JP2588977B2 - ベンゼン誘導体、その調製およびこれを含有する薬学的組成物 - Google Patents
ベンゼン誘導体、その調製およびこれを含有する薬学的組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、免疫系に対して活性な新規ベンゼン誘導体
に関する。更に、本発明は該化合物の調製、並びに該化
合物を含む薬学的組成物に関する。
に関する。更に、本発明は該化合物の調製、並びに該化
合物を含む薬学的組成物に関する。
フランス国特許第2 249 659号には、次式の化合物が
記載されている。
記載されている。
但し、上記式において、 ・Ａ′は−CH2−CH2−又は−CH＝CH−から選択される官
能基； ・Ｒ′１はシクロヘキシルまたはフェニル； ・Ｒ′２は水素原子またはハロゲン原子； ・Ｒ′３は水素原子またはC1〜C3のアルキル基； ・Ｒ′４はC1〜C3のアルキル基； 或いは、Ｒ′３およびＲ′４は、これらが結合してい
る窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成し得る。
能基； ・Ｒ′１はシクロヘキシルまたはフェニル； ・Ｒ′２は水素原子またはハロゲン原子； ・Ｒ′３は水素原子またはC1〜C3のアルキル基； ・Ｒ′４はC1〜C3のアルキル基； 或いは、Ｒ′３およびＲ′４は、これらが結合してい
る窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成し得る。
上記文献によれば、化合物１は精神刺激薬としての性
質を有している。
質を有している。
ヨーロッパ特許出願第224 163号には、次式の化合物
が記載されている。
が記載されている。
但し、式中の置換基は次のものを表わす。
・Ｒ″１およびＲ″２は水素、アルキル、シクロアルキ
ルまたはハロゲン； ・Ｒ″３およびＲ″４は水素またはアルキル； ・Ｒ″５はアルキルまたはシクロアルキルである。
ルまたはハロゲン； ・Ｒ″３およびＲ″４は水素またはアルキル； ・Ｒ″５はアルキルまたはシクロアルキルである。
上記特許出願の実施例に記載されている殆どの化合物
は、Ｒ″１＝ｔ−C4H9,R″３＝ＨおよびＲ″４＝CH3で
ある式２の構造を有している。
は、Ｒ″１＝ｔ−C4H9,R″３＝ＨおよびＲ″４＝CH3で
ある式２の構造を有している。
上記特許出願は、置換基Ｒ″2,R″３およびＲ″４が
次のものを表わすどのような化合物も記載されていな
い：即ち、Ｒ″3,R″４＝Ｈおよび／またはＲ″２＝シ
クロアルキル又はフェニル。
次のものを表わすどのような化合物も記載されていな
い：即ち、Ｒ″3,R″４＝Ｈおよび／またはＲ″２＝シ
クロアルキル又はフェニル。
前記特許出願の記載によれば、この化合物類は植物性
病原菌に対して殺菌活性を有する。
病原菌に対して殺菌活性を有する。
本発明によって、ベンゼン誘導体の新規な族が予期さ
れない性質を有することが見出だされた。事実、これら
の化合物は免疫系において有用な性質を有する。
れない性質を有することが見出だされた。事実、これら
の化合物は免疫系において有用な性質を有する。
本発明は次式の化合物と、その鉱酸または有機酸との
塩に関する。
塩に関する。
上記式において、 ・R1はハロゲン原子； ・R2はシクロヘキシル； ・R3はシクロヘキシル； ・R4は水素原子、１〜６個の炭素原子を含むアルキル又
はシクロヘキシル； ・Ａは−CO−CH2−、 −CH（Cl）−CH2−、 −CH（OH）−CH2−、 −CH2−CH2−、 −CH＝CH−および−Ｃ≡Ｃ− から選択される官能基である。
はシクロヘキシル； ・Ａは−CO−CH2−、 −CH（Cl）−CH2−、 −CH（OH）−CH2−、 −CH2−CH2−、 −CH＝CH−および−Ｃ≡Ｃ− から選択される官能基である。
本発明に従えば、ハロゲン原子はフッ素、塩素臭素ま
たはヨウ素を意味するものと理解され、なかでも塩素が
好ましい。
たはヨウ素を意味するものと理解され、なかでも塩素が
好ましい。
シクロアルキルのうち、シクロヘキシルが好ましい基
である。
である。
従ってR1が塩素原子で、R2およびR3の夫々がシクロヘ
キシルである化合物（Ｉ）が特に好ましい。
キシルである化合物（Ｉ）が特に好ましい。
Ａがビニレン基であるとき、シス型およびトランス型
の化合物（Ｉ）は何れも本発明の必須の一部をなす。
の化合物（Ｉ）は何れも本発明の必須の一部をなす。
Ａが塩化エチレンまたはヒドロキシエチレンであると
き、化合物（Ｉ）は不整炭素を有する。これら化合物の
ラセミ体および光学活性異性体は、何れも本発明の必須
の一部をなす。
き、化合物（Ｉ）は不整炭素を有する。これら化合物の
ラセミ体および光学活性異性体は、何れも本発明の必須
の一部をなす。
本発明による式（Ｉ）の化合物の塩には、塩酸塩、蓚
酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、燐酸二水素
塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン
酸塩、グルタミン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩およびナフタレン−２−スルホ
ン酸塩のような薬学的に許容され得る塩に加えて、ピク
リン酸、蓚酸または例えばマンデル酸またはカンファー
スルホン酸のような光学活性酸のように、式（Ｉ）の化
合物の適切な分離または結晶化を可能とする鉱酸または
有機酸との塩が含まれる。
酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、燐酸二水素
塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン
酸塩、グルタミン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩およびナフタレン−２−スルホ
ン酸塩のような薬学的に許容され得る塩に加えて、ピク
リン酸、蓚酸または例えばマンデル酸またはカンファー
スルホン酸のような光学活性酸のように、式（Ｉ）の化
合物の適切な分離または結晶化を可能とする鉱酸または
有機酸との塩が含まれる。
更に、本発明は化合物（Ｉ）を調製する方法に関す
る。
る。
この方法は、 ａ）ホルムアルデヒド及びNHR3H4（但し、R3,R4は
（Ｉ）について上記で定義したもの）と、次式（II）の
アセトフェノンとの縮合反応を行なうことにより、Ａが
−CO−CH2−基である化合物（Ｉ）を得るか、 （但し、R1およびR2は、上記で定義したものである） 或いは、ホルムアルデヒド及び上記NHR3R4と次式（II
I）のフェニルアセチレン誘導体との縮合反応を行なう
ことにより、Ａが−Ｃ≡Ｃ−基である化合物（Ｉ）を得
る工程と、 （但し、R1およびR2は、上記で定義したものである） ｂ）適切であるときには、 Ａが−CHOH−CH2−基である化合物（Ｉ）を調製する
ために、Ａが−CO−CH2−基である化合物（Ｉ）を還元
剤と反応させる工程と、 ｃ）適切であるときには、 Ａが−CHCl−CH2−基である化合物（Ｉ）を調製する
ために、Ａが−CHOH−CH2−基である化合物（Ｉ）を不
活性溶媒中で塩素化剤と反応させる工程と、 ｄ）適切であるときには、 Ａが−CH＝CH−基である化合物（Ｉ）をシス異性体お
よびトランス異性体の混合物の形で調製するために、発
生期の水素を用いて、Ａがアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−であ
る化合物（Ｉ）の水素化を行なうか、或いはシス形のエ
チレン型の化合物（Ｉ）を調製するために、支持された
金属触媒の存在下でＡがアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−である
化合物（Ｉ）の水素化を行なうか、或いはトランス形の
エチレン型化合物（Ｉ）を調製するために、Ａが−CHOH
−CH2−基である化合物（Ｉ）の脱水を行なう工程と、 ｅ）適切であるときには、 Ａが−CH2−CH2−基である本発明の化合物（Ｉ）を調
製するために、Ａが−CH＝CH−基または−Ｃ≡Ｃ−基で
ある化合物（Ｉ）の水素化を行なう工程と、 ｆ）最後に、もし必要ならば、適切な鉱酸または有機酸
を添加することによって、化合物（Ｉ）の塩を調製する
工程とを具備している。
（Ｉ）について上記で定義したもの）と、次式（II）の
アセトフェノンとの縮合反応を行なうことにより、Ａが
−CO−CH2−基である化合物（Ｉ）を得るか、 （但し、R1およびR2は、上記で定義したものである） 或いは、ホルムアルデヒド及び上記NHR3R4と次式（II
I）のフェニルアセチレン誘導体との縮合反応を行なう
ことにより、Ａが−Ｃ≡Ｃ−基である化合物（Ｉ）を得
る工程と、 （但し、R1およびR2は、上記で定義したものである） ｂ）適切であるときには、 Ａが−CHOH−CH2−基である化合物（Ｉ）を調製する
ために、Ａが−CO−CH2−基である化合物（Ｉ）を還元
剤と反応させる工程と、 ｃ）適切であるときには、 Ａが−CHCl−CH2−基である化合物（Ｉ）を調製する
ために、Ａが−CHOH−CH2−基である化合物（Ｉ）を不
活性溶媒中で塩素化剤と反応させる工程と、 ｄ）適切であるときには、 Ａが−CH＝CH−基である化合物（Ｉ）をシス異性体お
よびトランス異性体の混合物の形で調製するために、発
生期の水素を用いて、Ａがアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−であ
る化合物（Ｉ）の水素化を行なうか、或いはシス形のエ
チレン型の化合物（Ｉ）を調製するために、支持された
金属触媒の存在下でＡがアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−である
化合物（Ｉ）の水素化を行なうか、或いはトランス形の
エチレン型化合物（Ｉ）を調製するために、Ａが−CHOH
−CH2−基である化合物（Ｉ）の脱水を行なう工程と、 ｅ）適切であるときには、 Ａが−CH2−CH2−基である本発明の化合物（Ｉ）を調
製するために、Ａが−CH＝CH−基または−Ｃ≡Ｃ−基で
ある化合物（Ｉ）の水素化を行なう工程と、 ｆ）最後に、もし必要ならば、適切な鉱酸または有機酸
を添加することによって、化合物（Ｉ）の塩を調製する
工程とを具備している。
出発物質のアセトフェノン（II）は公知であり、Gaz
z.Chim.Ital.,1949,volume79,453−457およびJ.Am.Che
m.Soc.,1947,volumu69,1651−1652に記載されたような
公知の方法で調製される。同様に、NHR3R4も公知であ
り、商業的に入手可能である。
z.Chim.Ital.,1949,volume79,453−457およびJ.Am.Che
m.Soc.,1947,volumu69,1651−1652に記載されたような
公知の方法で調製される。同様に、NHR3R4も公知であ
り、商業的に入手可能である。
本発明による方法の縮合反応工程ａ）がアセトフェノ
ン（II）に対して行われるとき、この反応はアルコール
又はジメトキシエタンのような溶媒中の酸性媒質中で行
われる。
ン（II）に対して行われるとき、この反応はアルコール
又はジメトキシエタンのような溶媒中の酸性媒質中で行
われる。
特に、まず五塩化燐をアセトフェノン（II）と反応さ
せ、加水分解することにより次式のクロロフェニルエチ
レン型誘導体を調製し、 次いで、塩基性媒質中で化合物（IV）の脱ハロゲン化
水素を行うことにより、アセトフェノン（II）からフェ
ニルアセチレン誘導体（III）を得ることができる。
せ、加水分解することにより次式のクロロフェニルエチ
レン型誘導体を調製し、 次いで、塩基性媒質中で化合物（IV）の脱ハロゲン化
水素を行うことにより、アセトフェノン（II）からフェ
ニルアセチレン誘導体（III）を得ることができる。
また、アセトフェノン（II）から出発してセミカルバ
ゾン中間体（Ｖ）を調製し、次いでI.LALEZARI等（Ange
w.Chem.,Internat.Ed.,1970,9（６）,p.464）により記
述された方法を適用することも可能である。即ち、熱の
作用下および酸性媒質中で前記中間体を酸化セレンと反
応させ、次いで形成されたセレノジアゾール中間体（V
I）を分解することにより、次の反応式に従ってフェニ
ルアセチレン誘導体（III）が得られる。
ゾン中間体（Ｖ）を調製し、次いでI.LALEZARI等（Ange
w.Chem.,Internat.Ed.,1970,9（６）,p.464）により記
述された方法を適用することも可能である。即ち、熱の
作用下および酸性媒質中で前記中間体を酸化セレンと反
応させ、次いで形成されたセレノジアゾール中間体（V
I）を分解することにより、次の反応式に従ってフェニ
ルアセチレン誘導体（III）が得られる。
本発明による方法の工程ａ）がフェニルアセチレン誘
導体（III）に対して行われるとき、この反応は熱の作
用下およびジオキサンまたはジメトキシエタンのような
不活性溶媒中で行われる。縮合反応を容易にするため
に、触媒として塩化第一銅または塩化第二銅のような金
属塩を用いることが可能である。
導体（III）に対して行われるとき、この反応は熱の作
用下およびジオキサンまたはジメトキシエタンのような
不活性溶媒中で行われる。縮合反応を容易にするため
に、触媒として塩化第一銅または塩化第二銅のような金
属塩を用いることが可能である。
本発明の工程ｂ）において、還元剤は好ましくはハロ
ゲン化金属（例えば、ナトリウムボロハイドライド）で
あり、該反応は好ましくはアルコール性溶媒中において
10℃以下の温度で行われる。
ゲン化金属（例えば、ナトリウムボロハイドライド）で
あり、該反応は好ましくはアルコール性溶媒中において
10℃以下の温度で行われる。
工程ｃ）においては、塩素化剤として例えば塩化チオ
ニル、ホスゲン、或いはオキシ塩化燐または五塩化燐の
ようなハロゲン化燐を用いることが可能である。
ニル、ホスゲン、或いはオキシ塩化燐または五塩化燐の
ようなハロゲン化燐を用いることが可能である。
この反応は、熱の作用下に、クロロホルム又はジクロ
ロエタンのような溶媒中で行われる。
ロエタンのような溶媒中で行われる。
本発明の工程ｄ）において、発生期の水素による水素
化は、酢酸中の亜鉛との反応によって行われる。或い
は、例えばｐ−トルエンスルホン酸のような脱水剤は、
トルエン中で媒質の還流温度で用いられる。或いは、硫
酸バリウム若しくは炭酸カルシウム上に担持されたパラ
ジウム、又はラニーニッケルのような担持された金属触
媒の存在下に、完全な又は部分的なアルコール性溶媒中
で水素化が行われるときには、この工程は反応を容易に
するために、キノリンの存在下で行うことができる。こ
の方法で行われる接触水素化は、シス型の化合物（Ｉ）
のみを生成する（Catalytic Hydrogenation−R.L.Augus
tine−New York:Marcel Dekker,1965,p.69−71）。
化は、酢酸中の亜鉛との反応によって行われる。或い
は、例えばｐ−トルエンスルホン酸のような脱水剤は、
トルエン中で媒質の還流温度で用いられる。或いは、硫
酸バリウム若しくは炭酸カルシウム上に担持されたパラ
ジウム、又はラニーニッケルのような担持された金属触
媒の存在下に、完全な又は部分的なアルコール性溶媒中
で水素化が行われるときには、この工程は反応を容易に
するために、キノリンの存在下で行うことができる。こ
の方法で行われる接触水素化は、シス型の化合物（Ｉ）
のみを生成する（Catalytic Hydrogenation−R.L.Augus
tine−New York:Marcel Dekker,1965,p.69−71）。
本発明方法の工程ｅ）において、反応は触媒、例えば
酸化白金の存在下に行われる。
酸化白金の存在下に行われる。
式（Ｉ）の化合物は、通常の技術に従って遊離塩基ま
たは塩の形で単離される。
たは塩の形で単離される。
式（Ｉ）の化合物が遊離塩基の形で得られるときは、
有機溶媒中において選択された酸で処理することによっ
て、塩の形成が行われる。この遊離塩基の処理に際して
は、例えばイソプロパノールのようなアルコール中に溶
解し、これを同じ溶媒中の選択された酸溶液と反応させ
ることにより対応の塩を得、これを通常を技術に従って
単離する。この方法で調製される塩の例は、塩酸塩、臭
素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、燐酸二水素塩、メタンス
ルホン酸塩、メチル硫酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩、フ
マル酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩である。
有機溶媒中において選択された酸で処理することによっ
て、塩の形成が行われる。この遊離塩基の処理に際して
は、例えばイソプロパノールのようなアルコール中に溶
解し、これを同じ溶媒中の選択された酸溶液と反応させ
ることにより対応の塩を得、これを通常を技術に従って
単離する。この方法で調製される塩の例は、塩酸塩、臭
素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、燐酸二水素塩、メタンス
ルホン酸塩、メチル硫酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩、フ
マル酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩である。
反応が完了したとき、式（Ｉ）の化合物はその塩の一
つ、例えば塩酸塩または蓚酸塩の形で単離される。その
場合、必要であれば、該塩を水酸化ナトリウムまたはト
リエチルアミンのような無機塩基もしくは有機塩基、或
いはナトリウムもしくはカリウムの炭酸塩もしくは炭酸
水素塩のようなアルカリ金属の炭酸塩もしくは炭酸水素
塩で中和することにより、遊離塩基を調製し得る。
つ、例えば塩酸塩または蓚酸塩の形で単離される。その
場合、必要であれば、該塩を水酸化ナトリウムまたはト
リエチルアミンのような無機塩基もしくは有機塩基、或
いはナトリウムもしくはカリウムの炭酸塩もしくは炭酸
水素塩のようなアルカリ金属の炭酸塩もしくは炭酸水素
塩で中和することにより、遊離塩基を調製し得る。
本発明の化合物について、免疫活性試験を行なった。
特に、これらはJ.Salamero et al.,Eur.J.Immunol.,198
7,17,843−848に従って、ブタのサイログロブリンで誘
導されたマウス自己免疫性甲状腺炎の実験モデルに関し
てイン・ビボで研究された。ブタ−サイログロブリンに
対する抗体のレベルは、20日の間連続的に治療した後
に、ELISA法によって測定された。本発明の化合物は、
これによって治療された動物中における抗体産生の顕著
な減少を誘導することが発見された。
特に、これらはJ.Salamero et al.,Eur.J.Immunol.,198
7,17,843−848に従って、ブタのサイログロブリンで誘
導されたマウス自己免疫性甲状腺炎の実験モデルに関し
てイン・ビボで研究された。ブタ−サイログロブリンに
対する抗体のレベルは、20日の間連続的に治療した後
に、ELISA法によって測定された。本発明の化合物は、
これによって治療された動物中における抗体産生の顕著
な減少を誘導することが発見された。
式（Ｉ）の化合物の毒性は低く、特にその急性毒性
は、免疫活性を低減するために望ましい治療領域での薬
剤としての使用に適合する。限定を意味するものではな
く、例示として記述すれば次の通りである：即ち、例え
ばリューマチ様多発性関節炎、紅斑性エリテマトーデ
ス、多発性硬化症および糖尿病のような自己免疫性成分
による疾患、或いは、移植拒絶反応、移植片と生体との
反応、臓器移植状況（肝臓、腎臓、心臓、膵臓、骨髄）
および乾癬である。
は、免疫活性を低減するために望ましい治療領域での薬
剤としての使用に適合する。限定を意味するものではな
く、例示として記述すれば次の通りである：即ち、例え
ばリューマチ様多発性関節炎、紅斑性エリテマトーデ
ス、多発性硬化症および糖尿病のような自己免疫性成分
による疾患、或いは、移植拒絶反応、移植片と生体との
反応、臓器移植状況（肝臓、腎臓、心臓、膵臓、骨髄）
および乾癬である。
このような用途のために、式（Ｉ）の化合物またはそ
の薬学的に許容され得る塩の有効量が、前記治療を必要
とする哺乳動物に投与される。
の薬学的に許容され得る塩の有効量が、前記治療を必要
とする哺乳動物に投与される。
シス−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−３−（３−
クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）プロパン−３−
エニルアミンまたはその薬学的に許容され得る塩、なか
でも塩酸塩は特に好ましい。
クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）プロパン−３−
エニルアミンまたはその薬学的に許容され得る塩、なか
でも塩酸塩は特に好ましい。
上記式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得
る塩は、治療すべき哺乳動物の体重1kg当り0.01〜100mg
の一日投与量、好ましくは0.1〜50mg/kgの一日投与量で
使用され得る。ヒトにおいては、治療すべき患者の年齢
または治療の型に応じて、一日当り0.5〜4000mg、特に
2.5〜1000mgの投与が非常に好ましい。
る塩は、治療すべき哺乳動物の体重1kg当り0.01〜100mg
の一日投与量、好ましくは0.1〜50mg/kgの一日投与量で
使用され得る。ヒトにおいては、治療すべき患者の年齢
または治療の型に応じて、一日当り0.5〜4000mg、特に
2.5〜1000mgの投与が非常に好ましい。
式（Ｉ）の化合物は、一般的には投与単位の形態で投
与される。この投与単位は、好ましくは活性主成分が薬
学的に許容され得る賦形剤と混合された薬学的組成物と
して処方される。
与される。この投与単位は、好ましくは活性主成分が薬
学的に許容され得る賦形剤と混合された薬学的組成物と
して処方される。
従って、その別の側面に例えば、本発明は活性主成分
として式（Ｉ）の化合物の少なくとも一つ、またはその
薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物としての免
疫抑制剤に関する。
として式（Ｉ）の化合物の少なくとも一つ、またはその
薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物としての免
疫抑制剤に関する。
経口投与、舌下投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内
投与、経皮投与または直腸内投与のための本発明の免疫
抑制剤において、活性主成分は従来の薬学的に許容され
得る賦形剤と混合された投与単位の形態で、動物および
ヒトに投与され得る。投与単位の適切な形態には、錠
剤、カプセル、粉末、顆粒および経口的に摂取される溶
液または懸濁液のような経口投与剤、舌下およびバッカ
ル投与のための製剤、経皮投与、皮下投与、筋肉内投与
または静脈内投与のための製剤、および直腸内投与のた
めの製剤が含まれる。
投与、経皮投与または直腸内投与のための本発明の免疫
抑制剤において、活性主成分は従来の薬学的に許容され
得る賦形剤と混合された投与単位の形態で、動物および
ヒトに投与され得る。投与単位の適切な形態には、錠
剤、カプセル、粉末、顆粒および経口的に摂取される溶
液または懸濁液のような経口投与剤、舌下およびバッカ
ル投与のための製剤、経皮投与、皮下投与、筋肉内投与
または静脈内投与のための製剤、および直腸内投与のた
めの製剤が含まれる。
夫々の投与単位は、薬学的に許容され得る賦形剤と組
み合わされた形で0.5〜1000mg、好ましくは2.5〜200mmg
の活性主成分を含有し得る。この投与単位は、一日に１
〜４回投与され得る。
み合わされた形で0.5〜1000mg、好ましくは2.5〜200mmg
の活性主成分を含有し得る。この投与単位は、一日に１
〜４回投与され得る。
固形組成物が錠剤の形で調製されるときは、活性主成
分はゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、アラビアゴム等のような薬学的担体と混合
される。この錠剤はショ糖または他の適当な物質でコー
ティングされ得、或いは持続活性もしくは遅延活性を有
するように、および所定量の活性成分を連続的に放出す
るように処理され得る。
分はゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、アラビアゴム等のような薬学的担体と混合
される。この錠剤はショ糖または他の適当な物質でコー
ティングされ得、或いは持続活性もしくは遅延活性を有
するように、および所定量の活性成分を連続的に放出す
るように処理され得る。
ゼラチンカプセル形態の製剤は、活性成分を稀釈剤と
混合し、得られた混合物をゼラチンの軟カプセルまたは
硬カプセル中に充填することによって得られる。
混合し、得られた混合物をゼラチンの軟カプセルまたは
硬カプセル中に充填することによって得られる。
水分散性の粉末または顆粒は、ポリビニルピロリドン
のような湿潤剤または懸濁剤に加えて、甘味剤または調
味剤を含有し得る。
のような湿潤剤または懸濁剤に加えて、甘味剤または調
味剤を含有し得る。
直腸内投与は、直腸温度で溶融するバインダー、例え
ばカカオバター又はポリエチレングリコールを用いて調
製された座薬を用いて行われる。
ばカカオバター又はポリエチレングリコールを用いて調
製された座薬を用いて行われる。
非経腸的投与は、薬理学的に適合する分散剤および／
または湿潤剤、例えばポリエチレングリコールまたはブ
チレングリコールを含有する水性懸濁液、等張生理食塩
水溶液または減菌された注射溶液を用いて行われる。
または湿潤剤、例えばポリエチレングリコールまたはブ
チレングリコールを含有する水性懸濁液、等張生理食塩
水溶液または減菌された注射溶液を用いて行われる。
シロップまたはエリキシールの形態の製剤は、好まし
くは無色の甘味剤、防腐剤としてのメチルパラベン若し
くはプロピルパラベン、香料および適切な着色剤と組み
合わせた形で、活性成分を含有し得る。
くは無色の甘味剤、防腐剤としてのメチルパラベン若し
くはプロピルパラベン、香料および適切な着色剤と組み
合わせた形で、活性成分を含有し得る。
また、望ましい場合には、上記の活性主成分を一以上
の賦形剤または添加剤と共にマイクロカプセルとして処
方することもできる。
の賦形剤または添加剤と共にマイクロカプセルとして処
方することもできる。
更に、本発明は式（Ｉ）の化合物またはその調剤的に
許容され得る塩の少なくとも一つと共に、他の活性成分
を含有する薬学的組成物としての免疫抑制剤に関する。
本発明で選択され得る他の活性成分の例は、免疫抑制
剤、細胞増殖抑制剤、特にはチクロスポリン（ciclospo
rin）、アザチオプリン、メソトレキセート、シクロホ
スファミドまたはクロランブシルのような代謝拮抗剤で
ある。抗拒絶モノクローナル抗体（anti−rejection mo
noclonal antibody）、例えば抗CD3抗体もまた、式Ｉの
化合物またはその薬学的に許容され得る塩と共に投与さ
れ得る。
許容され得る塩の少なくとも一つと共に、他の活性成分
を含有する薬学的組成物としての免疫抑制剤に関する。
本発明で選択され得る他の活性成分の例は、免疫抑制
剤、細胞増殖抑制剤、特にはチクロスポリン（ciclospo
rin）、アザチオプリン、メソトレキセート、シクロホ
スファミドまたはクロランブシルのような代謝拮抗剤で
ある。抗拒絶モノクローナル抗体（anti−rejection mo
noclonal antibody）、例えば抗CD3抗体もまた、式Ｉの
化合物またはその薬学的に許容され得る塩と共に投与さ
れ得る。
以下の実施例は本発明を例示するものであり、本発明
の限定を意味するものではない。
の限定を意味するものではない。
実施例 １ Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−３−（３−クロロ
−４−シクロヘキシルフェニル）プロパン−２−イニル
アミン塩酸塩CM31739 Ａ）３−クロロ−４−シクロヘキシル−１−エチニルベ
ンゼン 五塩化リン129gを少量づつ、30分にわたって、３−ク
ロロ−４−シクロヘキシルアセトフェノン118.3gに加え
る。温度を、一時間にわたって、105℃に徐々に上昇さ
せ、次いで、この温度で混合液を一時間半加熱し、さら
に115℃で一時間半加熱する。生成したガム状物をエチ
ルエーテルで抽出し、このエーテル層を５％水酸化ナト
リウム溶液で洗浄し、乾燥・濃縮して３−クロロ−４−
シクロヘキシル−α−クロロスチレン107gを得る。この
生成物をエタノール450mlに溶解し、次いで、この溶液
を水酸化カリウム94gの存在下で、24時間還流する。こ
のエタノールのバルクを濃縮し、水に移し、エチルエー
テルで抽出し、このエーテル層を乾燥・濃縮し、粗製物
72.5gを得る。減圧蒸留により、液体41.7gを得る。
−４−シクロヘキシルフェニル）プロパン−２−イニル
アミン塩酸塩CM31739 Ａ）３−クロロ−４−シクロヘキシル−１−エチニルベ
ンゼン 五塩化リン129gを少量づつ、30分にわたって、３−ク
ロロ−４−シクロヘキシルアセトフェノン118.3gに加え
る。温度を、一時間にわたって、105℃に徐々に上昇さ
せ、次いで、この温度で混合液を一時間半加熱し、さら
に115℃で一時間半加熱する。生成したガム状物をエチ
ルエーテルで抽出し、このエーテル層を５％水酸化ナト
リウム溶液で洗浄し、乾燥・濃縮して３−クロロ−４−
シクロヘキシル−α−クロロスチレン107gを得る。この
生成物をエタノール450mlに溶解し、次いで、この溶液
を水酸化カリウム94gの存在下で、24時間還流する。こ
のエタノールのバルクを濃縮し、水に移し、エチルエー
テルで抽出し、このエーテル層を乾燥・濃縮し、粗製物
72.5gを得る。減圧蒸留により、液体41.7gを得る。
沸点:4mmHg（＝533Pa）において102〜104℃ Ｂ）CM31739 ジオキサン30ml中に上記で調製した３−クロロ−４−
シクロヘキシル−１−エチニルベンゼン16.4gを含む溶
液、パラホルムアルデヒド4.5gおよび塩化第一銅0.15g
を60℃に加熱し、次いで、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキ
シルアミン9.3gを一時間半にわたって加える。この温度
を60℃で１時間維持する。反応が完了したならば、冷却
した混合液をエーテルで稀釈し、水、次いで、希塩酸で
処理する。さらに、この酸性溶液を希水酸化ナトリウム
溶液でアルカリ化し、エーテルで抽出する。この有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥し、さらに濃縮する。粗製の塩
基から塩酸塩を調製し、水で洗浄し、次いで、アセトニ
トリルから２回再結晶して期待する化合物8.4gを得る。
シクロヘキシル−１−エチニルベンゼン16.4gを含む溶
液、パラホルムアルデヒド4.5gおよび塩化第一銅0.15g
を60℃に加熱し、次いで、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキ
シルアミン9.3gを一時間半にわたって加える。この温度
を60℃で１時間維持する。反応が完了したならば、冷却
した混合液をエーテルで稀釈し、水、次いで、希塩酸で
処理する。さらに、この酸性溶液を希水酸化ナトリウム
溶液でアルカリ化し、エーテルで抽出する。この有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥し、さらに濃縮する。粗製の塩
基から塩酸塩を調製し、水で洗浄し、次いで、アセトニ
トリルから２回再結晶して期待する化合物8.4gを得る。
融点:175℃ 実施例 ２ シス−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−３−（３−
クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）プロパン−２−
エニルアミン塩酸塩CM31748 酢酸エチル100mlおよびメタノール5ml中に、実施例１
で塩基の形で調製した化合物13.1gおよび５％パラジウ
ム含有硫酸バリウム1.2gを含む溶液を、通常の温度およ
び気圧で水素添加する。吸収された水素原子の容量は、
650mlである。溶液を濾過および濃縮した後、残渣をエ
チルエーテルに溶解し、塩化水素をバブリングすること
により塩酸塩を沈殿させる。アセトニトリルから再結晶
して、期待する化合物5.6gを得る。
クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）プロパン−２−
エニルアミン塩酸塩CM31748 酢酸エチル100mlおよびメタノール5ml中に、実施例１
で塩基の形で調製した化合物13.1gおよび５％パラジウ
ム含有硫酸バリウム1.2gを含む溶液を、通常の温度およ
び気圧で水素添加する。吸収された水素原子の容量は、
650mlである。溶液を濾過および濃縮した後、残渣をエ
チルエーテルに溶解し、塩化水素をバブリングすること
により塩酸塩を沈殿させる。アセトニトリルから再結晶
して、期待する化合物5.6gを得る。
収率:43％ この化合物のNMRスペクトル分析は、60MHzでジメチル
スホキシド中で行った。
スホキシド中で行った。
実施例 ３ シス−およびトランス−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メ
チル−３−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）プロパン−２−エニルアミン塩酸塩 酢酸100mlおよび水70ml中に、実施例１で調製したCM3
1739 6gおよび亜鉛6gを含む溶液を１時間還流する。冷
却後、濃水酸化ナトリウム溶液を加え、さらにこの混合
液をエチルエーテルで抽出する。このエーテル層を水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮して、生
成物5.2gを得る。塩酸を加えることにより、この塩酸塩
を調製し、エチルエーテル中に得、アセトンで洗浄す
る。沈殿物としてシス異性体2.8gを回収する。濾液を濃
縮し、アセトンから結晶化し、アセトニトリルから再結
晶して、さらにトランス化合物（CM31751）1.3gを得
る。
チル−３−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニ
ル）プロパン−２−エニルアミン塩酸塩 酢酸100mlおよび水70ml中に、実施例１で調製したCM3
1739 6gおよび亜鉛6gを含む溶液を１時間還流する。冷
却後、濃水酸化ナトリウム溶液を加え、さらにこの混合
液をエチルエーテルで抽出する。このエーテル層を水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮して、生
成物5.2gを得る。塩酸を加えることにより、この塩酸塩
を調製し、エチルエーテル中に得、アセトンで洗浄す
る。沈殿物としてシス異性体2.8gを回収する。濾液を濃
縮し、アセトンから結晶化し、アセトニトリルから再結
晶して、さらにトランス化合物（CM31751）1.3gを得
る。
融点:198℃ このトランス化合物のNMRスペクトル分析は、60MHzで
ジメチルスホキシド中で行った。
ジメチルスホキシド中で行った。
実施例 ４ Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−３−（３−クロロ
−４−シクロヘキシルフェニル）プロパン−２−イニル
アミン塩酸塩CM31738 Ａ）３−クロロ−４−シクロヘキシルアセトフェノンセ
ミカルバゾン セミカルバジド塩酸塩73.59gおよび酢酸ナトリウム5
4.12gを蒸留水600mlに溶解する。この混合液を撹拌した
後、３−クロロ−４−シクロヘキシルアセトフェノン14
2gのエタノール600ml溶液を室温ですばやく添加する。
この混合液を50℃で２時間加熱し、次いで、室温で一昼
夜撹拌する。形成された結晶を濾別し、水、アセトン、
さらにエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥してセミカ
ルバゾンの白色結晶169.50％を得る。
−４−シクロヘキシルフェニル）プロパン−２−イニル
アミン塩酸塩CM31738 Ａ）３−クロロ−４−シクロヘキシルアセトフェノンセ
ミカルバゾン セミカルバジド塩酸塩73.59gおよび酢酸ナトリウム5
4.12gを蒸留水600mlに溶解する。この混合液を撹拌した
後、３−クロロ−４−シクロヘキシルアセトフェノン14
2gのエタノール600ml溶液を室温ですばやく添加する。
この混合液を50℃で２時間加熱し、次いで、室温で一昼
夜撹拌する。形成された結晶を濾別し、水、アセトン、
さらにエチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥してセミカ
ルバゾンの白色結晶169.50％を得る。
収率:96％ Rf（塩化メチレン／メタノール:95/5）:0.4 セミカルバゾンの構造はNMRスペクトルの分析により
確認される。Ｂ）３−クロロ−４−シクロヘキシル−１
−エチニルベンゼン 微細に粉砕された酸化セレン26gおよび前工程で得ら
れたセミカルバゾン58.7gの懸濁液を氷酢酸400ml中で調
製する。この懸濁液を油浴により60℃で１時間、さらに
80℃で２時間加熱し、セミカルバゾン中間体を形成させ
る。このセミカルバゾンが完全に分解され、窒素の放出
が終わるまで、３時間半、油浴の温度を150℃に上昇さ
せる。酢酸を減圧下で蒸発させて除き、残渣をエーテル
600mlに溶解し、この混合液を濾過し、沈殿したセレン
を取り除き、濾液を水で４回、５％水酸化ナトリウム水
溶液で１回、そして水で２回洗浄する。この濾液を硫酸
ナトリウムおよび炭酸カルシウムで乾燥し、減圧下で蒸
発させ、さらに、油状の残渣を0.01mmHg（1.33Pa）で蒸
留し、無色の油状物を24.8g得る。
確認される。Ｂ）３−クロロ−４−シクロヘキシル−１
−エチニルベンゼン 微細に粉砕された酸化セレン26gおよび前工程で得ら
れたセミカルバゾン58.7gの懸濁液を氷酢酸400ml中で調
製する。この懸濁液を油浴により60℃で１時間、さらに
80℃で２時間加熱し、セミカルバゾン中間体を形成させ
る。このセミカルバゾンが完全に分解され、窒素の放出
が終わるまで、３時間半、油浴の温度を150℃に上昇さ
せる。酢酸を減圧下で蒸発させて除き、残渣をエーテル
600mlに溶解し、この混合液を濾過し、沈殿したセレン
を取り除き、濾液を水で４回、５％水酸化ナトリウム水
溶液で１回、そして水で２回洗浄する。この濾液を硫酸
ナトリウムおよび炭酸カルシウムで乾燥し、減圧下で蒸
発させ、さらに、油状の残渣を0.01mmHg（1.33Pa）で蒸
留し、無色の油状物を24.8g得る。
収率:57％ Ｃ）CM31738 ジメトキシエタン50ml中に、前工程で調製された化合
物13.46gおよび塩化第二銅0.25gを含む溶液を室温で撹
拌する。ジメトキシエタン35ml中に、35％ホルムアルデ
ヒド水溶液9gおよびＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルア
ミン9.42gを含む混合液を滴加する。この混合液を70℃
で１時間15分加熱し、この溶媒を減圧下蒸発させ除く。
この残渣をエーテルに溶解し、この混合液を５％水酸化
ナトリウム水溶液で洗浄する。水で洗浄し、さらに硫酸
ナトリウムで乾燥し、乾燥状態まで濃縮する。無水エー
テル中で塩酸を添加することにより塩酸塩を形成し、こ
れを濾別し、エチルエーテルで洗浄して乾燥する。形成
された固体を塩化メチレンに溶解し、未反応のＮ−エチ
ル−Ｎ−シクロヘキシルアミンを除去するため、この溶
液を水で２回洗浄し、さらに減圧下で乾燥・濃縮する。
得られた残渣を無水アセトン／エーテル混合液から結晶
化し、白色結晶22.7gを得る。
物13.46gおよび塩化第二銅0.25gを含む溶液を室温で撹
拌する。ジメトキシエタン35ml中に、35％ホルムアルデ
ヒド水溶液9gおよびＮ−エチル−Ｎ−シクロヘキシルア
ミン9.42gを含む混合液を滴加する。この混合液を70℃
で１時間15分加熱し、この溶媒を減圧下蒸発させ除く。
この残渣をエーテルに溶解し、この混合液を５％水酸化
ナトリウム水溶液で洗浄する。水で洗浄し、さらに硫酸
ナトリウムで乾燥し、乾燥状態まで濃縮する。無水エー
テル中で塩酸を添加することにより塩酸塩を形成し、こ
れを濾別し、エチルエーテルで洗浄して乾燥する。形成
された固体を塩化メチレンに溶解し、未反応のＮ−エチ
ル−Ｎ−シクロヘキシルアミンを除去するため、この溶
液を水で２回洗浄し、さらに減圧下で乾燥・濃縮する。
得られた残渣を無水アセトン／エーテル混合液から結晶
化し、白色結晶22.7gを得る。
収率:93％ 融点:169℃ この化合物の構造は、NMRスペクトルの分析により確
認される。
認される。
実施例 ５ シス−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−３−（３−
クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）プロパン−２−
エニルアミン塩酸塩CM31747 実施例４において塩基の形で得られた化合物18.1gを
酢酸エチル140mlおよびメタノール5mlに溶解する。大気
圧下、５％パラジウム含有硫酸バリウムの存在下で水素
添加を行う。水素添加を１時間40分後に終了し、その際
に吸収された水素の容量は1.24である。触媒を濾別
し、溶媒を蒸発させて除き、組成物17gを得る。この組
成物をシリカ250g上で、展開液として塩化メチレン／メ
タノール混合液（97/3）を使用してクロマトグラフにか
けて、遊離塩基14gを得る。この遊離塩基をエチルエー
テルから塩酸塩の形で結晶化する。濾過および乾燥した
後、期待する化合物12.22gを塩酸塩の形で得る。
クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）プロパン−２−
エニルアミン塩酸塩CM31747 実施例４において塩基の形で得られた化合物18.1gを
酢酸エチル140mlおよびメタノール5mlに溶解する。大気
圧下、５％パラジウム含有硫酸バリウムの存在下で水素
添加を行う。水素添加を１時間40分後に終了し、その際
に吸収された水素の容量は1.24である。触媒を濾別
し、溶媒を蒸発させて除き、組成物17gを得る。この組
成物をシリカ250g上で、展開液として塩化メチレン／メ
タノール混合液（97/3）を使用してクロマトグラフにか
けて、遊離塩基14gを得る。この遊離塩基をエチルエー
テルから塩酸塩の形で結晶化する。濾過および乾燥した
後、期待する化合物12.22gを塩酸塩の形で得る。
収率:61％ 融点:192℃ この化合物の構造は、NMRスペクトルの分析により確
認される。
認される。
実施例 ６ N,N−ジシクロヘキシル−３−（３−クロロ−４−シ
クロヘキシルフェニル）−プロパン−２−イニルアミン
塩酸塩CM31740 この化合物は、実施例１に説明した方法に従って、ジ
シクロヘキシルアミンおよびパラホルムアルデヒドを３
−クロロ−４−シクロヘキシル−１−エチニルベンゼン
と反応させることにより調製される。
クロヘキシルフェニル）−プロパン−２−イニルアミン
塩酸塩CM31740 この化合物は、実施例１に説明した方法に従って、ジ
シクロヘキシルアミンおよびパラホルムアルデヒドを３
−クロロ−４−シクロヘキシル−１−エチニルベンゼン
と反応させることにより調製される。
融点:165℃ 実施例 ７ シス−N,N−ジシクロヘキシル−３−（３−クロロ−
４−シクロヘキシルフェニル）−プロパン−２−イニル
アミン塩酸塩CM31750 この化合物は、実施例２に説明した方法に従って、実
施例６で調製したCM31740から、塩基の形で調製され
る。
４−シクロヘキシルフェニル）−プロパン−２−イニル
アミン塩酸塩CM31750 この化合物は、実施例２に説明した方法に従って、実
施例６で調製したCM31740から、塩基の形で調製され
る。
実施例 ８ Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−３−（３−クロロ
−４−シクロヘキシルフェニル）プロピルアミン塩酸塩
SR45596A この化合物は、実施例４で調製されたCM31738から得
られる。
−４−シクロヘキシルフェニル）プロピルアミン塩酸塩
SR45596A この化合物は、実施例４で調製されたCM31738から得
られる。
実施例４で調製された塩酸塩4gをメタノール1mlおよ
び酢酸エチル28mlに溶解し、パラジウム含有硫酸バリウ
ム0.18gを添加する。
び酢酸エチル28mlに溶解し、パラジウム含有硫酸バリウ
ム0.18gを添加する。
反応溶液を水素雰囲気下で７時間放置する。次いで、
触媒を濾別し、溶液を減圧下で乾燥状態まで濃縮する。
この残渣を塩化メチレンに溶解し、シリカカラムで、展
開液として塩化メチレン／メタノール混合液（97/7 v/
v、次いで90/10 v/v）を使用してクロマトグラフにかけ
る。
触媒を濾別し、溶液を減圧下で乾燥状態まで濃縮する。
この残渣を塩化メチレンに溶解し、シリカカラムで、展
開液として塩化メチレン／メタノール混合液（97/7 v/
v、次いで90/10 v/v）を使用してクロマトグラフにかけ
る。
溶媒を蒸発させ除いた後に、得られた油をエーテルに
稀釈し、次いでエーテル中で塩酸を添加して、塩を結晶
化する。生成物1.5gが得られる。
稀釈し、次いでエーテル中で塩酸を添加して、塩を結晶
化する。生成物1.5gが得られる。
融点:165℃ 実施例 ９ １−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−
３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミノ）プロパ
ン−１−オン塩酸塩SR46232A ３−クロロ−４−シクロヘキシルアセトフェノン23.6
g、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミン塩酸塩16.3
g、パラホルムアルデヒド6gおよび塩酸3.5mlをジメトキ
シエタン200ml中で８時間還流する。この溶液を蒸発さ
せ除き、残渣をエチルエーテル700mlに溶解し、得られ
た固体を塩化メチレンに溶解し、この混合液を水で洗浄
し、濾過する。この濾液を硫酸ナトリウムで乾燥する。
得られた黄色油状物を酢酸エチル500mlに溶解し、結晶
の形で白色固体21.5gを得る。
３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミノ）プロパ
ン−１−オン塩酸塩SR46232A ３−クロロ−４−シクロヘキシルアセトフェノン23.6
g、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミン塩酸塩16.3
g、パラホルムアルデヒド6gおよび塩酸3.5mlをジメトキ
シエタン200ml中で８時間還流する。この溶液を蒸発さ
せ除き、残渣をエチルエーテル700mlに溶解し、得られ
た固体を塩化メチレンに溶解し、この混合液を水で洗浄
し、濾過する。この濾液を硫酸ナトリウムで乾燥する。
得られた黄色油状物を酢酸エチル500mlに溶解し、結晶
の形で白色固体21.5gを得る。
融点:154〜156℃ 実施例10 １−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−
３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミノ）プロパ
ン−１−オール塩酸塩SR46233A 実施例９で調製したプロパノン4.12gをメタノール100
ml中で４℃に冷却する。硼水素化ナトリウム0.13gを小
わけして加え、この溶液を５℃〜10℃の温度で30分間維
持し、さらに、１時間にわたって室温に戻す。メタノー
ルを蒸発させて除き、残渣を水に溶解し、次いで、酢酸
エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥する。
塩酸を加えることにより、塩酸塩を調製する。結晶化し
た白色固体をエーテルで洗浄し、期待する生成物を3.23
gを得る。
３−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミノ）プロパ
ン−１−オール塩酸塩SR46233A 実施例９で調製したプロパノン4.12gをメタノール100
ml中で４℃に冷却する。硼水素化ナトリウム0.13gを小
わけして加え、この溶液を５℃〜10℃の温度で30分間維
持し、さらに、１時間にわたって室温に戻す。メタノー
ルを蒸発させて除き、残渣を水に溶解し、次いで、酢酸
エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥する。
塩酸を加えることにより、塩酸塩を調製する。結晶化し
た白色固体をエーテルで洗浄し、期待する生成物を3.23
gを得る。
融点:165〜167℃ 実施例11 ３−クロロ−３−（３−クロロ−４−シクロヘキシル
フェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルプロピル
アミン塩酸塩SR46264A クロロホルム150ml中に、実施例10で調製した化合物
6.2gおよび塩化チオニル6.3gを含む混合液を還流温度に
加熱する。20分後、ガスの放出が終了したならば、反応
溶媒を蒸発させて除き、油状の残渣をアセトンで洗浄
し、次いで酢酸エチル150mlを添加する。期待する生成
物を結晶化し、5.8gを得る。
フェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルプロピル
アミン塩酸塩SR46264A クロロホルム150ml中に、実施例10で調製した化合物
6.2gおよび塩化チオニル6.3gを含む混合液を還流温度に
加熱する。20分後、ガスの放出が終了したならば、反応
溶媒を蒸発させて除き、油状の残渣をアセトンで洗浄
し、次いで酢酸エチル150mlを添加する。期待する生成
物を結晶化し、5.8gを得る。
融点:174〜176℃ 実施例12および13 下記の化合物を実施例９および10にそれぞれ説明した
方法を使用することにより調製する。
方法を使用することにより調製する。
１−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−
Ｎ−シクロヘキシル−３−アミノ−プロパン−１−オン
シュウ酸塩 融点:181〜183℃ １−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−
Ｎ−シクロヘキシル−３−アミノ−プロパン−１−オー
ル塩酸塩 融点:264〜266℃ 実施例 14 カプセル剤の調製 CM31747 25mg 乳糖 110mg ステアリン酸マグネシウム 5mg
Ｎ−シクロヘキシル−３−アミノ−プロパン−１−オン
シュウ酸塩 融点:181〜183℃ １−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−
Ｎ−シクロヘキシル−３−アミノ−プロパン−１−オー
ル塩酸塩 融点:264〜266℃ 実施例 14 カプセル剤の調製 CM31747 25mg 乳糖 110mg ステアリン酸マグネシウム 5mg
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 213/00 7457−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 213/00 215/30 7457−4Ｈ 215/30 221/00 7457−4Ｈ 221/00 225/18 7457−4Ｈ 225/18 (72)発明者 レイモン・ポール フランス国、34980 サン・ジェリ・デ ュ・フェスク、リュ・デ・シャンテレー ル 75 (56)参考文献 特開 昭62−181242（ＪＰ，Ａ)
Claims (16)
- 【請求項１】次の式（Ｉ）の化合物又はその鉱酸若しく
は有機酸との塩。 上記式において、 ・R1はハロゲン原子； ・R2はシクロヘキシル； ・R3はシクロヘキシル； ・R4は水素原子、１〜６個の炭素原子を含むアルキル又
はシクロヘキシル； ・Ａは−CO−CH2−、−CH（Cl）−CH2−、−CH（OH）−
CH2−、−CH2−CH2、−CH＝CH−及び−Ｃ≡Ｃ−から選
択される官能基である。 - 【請求項２】請求項１の化合物の薬学的に許容され得る
塩。 - 【請求項３】シス−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−
３−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）プロ
パン−２−エニルアミン又はその薬学的に許容され得る
塩。 - 【請求項４】シス−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−
３−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）プロ
パン−２−エニルアミン塩酸塩。 - 【請求項５】ホルムアルデヒド及びNHR3R4［但し、R3、
R4は（Ｉ）について請求項１で定義したものである］と
次の式（II） ［但し、R1、R2は（Ｉ）について請求項１で定義したも
のである］ のアセトフェノンとの縮合反応を行うことにより、Ａが
−CH−CH2−基である化合物（Ｉ）を得るか、或いは、 ホルムアルデヒドとNHR3R4及び次の式（III） ［但し、R1、R2は（Ｉ）について請求項１で定義したも
のである］ のフェニルアセチレン誘導体との縮合反応を行うことに
より、Ａが−Ｃ≡Ｃ−基である化合物（Ｉ）を得る、請
求項１の化合物（Ｉ）の製造方法。 - 【請求項６】請求項５に記載の方法により得られたＡが
−CO−CH2−基である化合物（Ｉ）を更に還元剤と反応
させる、Ａが−CHOH−CH2−基である化合物（Ｉ）の製
造方法。 - 【請求項７】請求項６に記載の方法により得られたＡが
−CHOH−CH2−基である化合物（Ｉ）を更に不活性溶媒
中で塩素化剤と反応させる、Ａが−CHCl−CH2−基であ
る化合物（Ｉ）の製造方法。 - 【請求項８】請求項５に記載の方法により得られたＡが
アセチレン基、−Ｃ≡Ｃ−である化合物（Ｉ）を更に発
生期の水素を用いて水素化する、シス異性体及びトラン
ス異性体の混合物の形でのＡが−CH＝CH−基である化合
物（Ｉ）の製造方法。 - 【請求項９】請求項５に記載の方法により得られたＡが
アセチレン基、−Ｃ≡Ｃ−である化合物（Ｉ）を担持さ
れた金属触媒の存在下で水素化する、Ａが−CH＝CH−基
であるシス異性体の化合物（Ｉ）の製造方法。 - 【請求項１０】請求項５に記載の方法により得られたＡ
が−CHOH−CH−基である化合物（Ｉ）の脱水を行う、Ａ
が−CH＝CH−基であるトランス異性体の化合物（Ｉ）の
製造方法。 - 【請求項１１】請求項５、８、９又は10のいずれかに記
載の方法により得られたＡが−CH＝CH−基又は−Ｃ≡Ｃ
−で基である化合物（Ｉ）を水素化する、Ａが−CH2−C
H2−基である化合物（Ｉ）の製造方法。 - 【請求項１２】請求項５〜11のいずれかに記載の方法に
より得られた化合物（Ｉ）に鉱酸又は有機酸を添加す
る、化合物（Ｉ）の塩の製造方法。 - 【請求項１３】請求項１、２、３又は４のいずれかに記
載の化合物の少なくとも１つを活性主成分として含む免
疫抑制剤。 - 【請求項１４】活性主成分が薬学的に許容され得る賦形
剤と混合された投与単位の形態である請求項13に記載の
免疫抑制剤。 - 【請求項１５】投与単位当り0.5〜1000mgの活性主成分
を含有する請求項13又は14に記載の免疫抑制剤。 - 【請求項１６】投与単位当り2.5〜200mgの活性主成分を
含有する請求項14又は15に記載の免疫抑制剤。
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