CZ419291A3 - Benzene derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised - Google Patents

Benzene derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised Download PDF

Info

Publication number
CZ419291A3
CZ419291A3 CS914192A CS419291A CZ419291A3 CZ 419291 A3 CZ419291 A3 CZ 419291A3 CS 914192 A CS914192 A CS 914192A CS 419291 A CS419291 A CS 419291A CZ 419291 A3 CZ419291 A3 CZ 419291A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
cyclohexyl
active ingredient
cis
Prior art date
Application number
CS914192A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Claude Ing Breliere
Pierre Casellas
Serge Lavastre
Raymond Paul
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of CZ419291A3 publication Critical patent/CZ419291A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C225/18—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings the carbon skeleton containing also rings other than six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/35—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/38—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Vynález se týká nových benzenových derivátů, které mají účinek na imunitní systém, způsobu přípravy těchto derivátů a farmaceutických kompozic, které tyto deriváty obsahují jako účinnou látku.
Dosavadní stav techniky
Ve francouzském patentovém spisu 2 249 659 jsou popsané sloučeniny obecného vzorce
ve kterém a' znamená skupinu -Cí^-CI^- nebo skupinu -CH=CH-, r' znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy, r' znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy nebo r3 a r'4 mohou společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázané, tvořit heterocyklickou skupinu, r' znamená atom vodíku nebo atom halogenu, r' znamená bučí cyklohexylovou skupinu nebo v případě, kdy R2 znamená atom vodíku, fenylovou skupinu.
Tyto sloučeniny mají psychostimulační vlastnosti.
V rámci vynálezu byla nyní nalezena nová skupina benzeno2 vých derivátů, které mají neočekávatelné vlastnosti. Tyto sloučeniny ve skutečnosti mají účinnost na imunitní systém.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou benzenové deriváty obecného vzorce I
(I) ve kterém
R^ znamená atom vodíku nebo atom halogenu,
R2 znamená cyklohexylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,
R^ znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy,
R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlí kovými atomy,
A znamená skupinu -CO-Cr^-, skupinu -CHCOHJ-CI^-, skupinu -CH2-CH2/ skupinu CH=CH- nebo skupinu -C-.Ca adiční soli těchto derivátů s minerálními nebo organickými kyselinami.
V rámci vynálezu se atomem halogenu rozumí atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, přičemž vý3 hodným atomem halogenu je atom chloru.
Výhodnou cykloalkylovou skupinou je cyklohexylová skupina.
Obzvláště výhodnými sloučeninami jsou takto sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená atom chloru a R2 a každý znamená cykloalkylovou skupinu.
V případě, že A znamená vinylenovou skupinu, potom mají sloučeniny obecného vzorce I konfiguraci cis a trans a obě tyto konfigurace sloučenin obecného vzorce I tvoří rovněž součást vynálezu.
Adičními solemi s kyselinami se v rámci vynálezu rozumí soli, které se získají tím, že se sloučenina obecného vzorce I uvede v reakci s minerální nebo organickou kyselinou. Jakožto kyseliny, které jsou použitelné k tomuto účelu, lze zejména uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu jodovodíkovou, kyselinu jantarovou, kyselinu maleinovou, kyselinu fumarovou, kyselinu octovou, kyselinu benzoovou, kyselinu citrónovou, kyselinu glutamovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu p-toluensulfonovou a kyselinu naftalensulfonovou.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I.
Podstata tohoto způsobu spočívá v tom, že :
a) se provede kondenzační reakce formaldehydu a aminu obecného vzorce HNROR., ve kterém R, a R.
4 3 4 mají výše uvedené významy pro obecný vzorec I, buá s acetofenonem obecného vzorce II co-ch3 ve kterém a Rp mají výše uvedené významy pro obecný vzorec I, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu -CO-CHp-, nebo s fenylacetylenovým derivátem obecného vzorce III
55. CH (II) (III připraveným z acetofenonu obecného vzorce II, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu -C = C-,
b) se případně na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu -CO-CHp/ působí redukčním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu -CHOH-CHp-,
c) se případně sloučenina obecného vzorce I, ve kterém A znamená acetylenovou skupinu -C = C-, hydrogenuje vodíkem ve stavu zrodu za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu -CH=CH-, ve formě směsi isomeru cis a trans nebo se provede katalytická hydrogenace v přítomnosti kovového katalyzátoru na nosiči za vzniku ethylenicky nenasycené sloučeniny obecného vzor5 ce I ve formě cis, nebo se také sloučenina obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu dehydratuje za vzniku ethylenicky nenasycené sloučeniny obecného vzorce I ve formě trans, nebo
d) se případně hydrogenuje sloučenina obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu -CH=CH- nebo skupinu -C C-, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu -Cř^-Cr^z nebo
e) se případně připraví adiční sůl uvedením sloučeniny obecného vzorce I v reakci s příslušnou minerální nebo organickou kyselinou.
Výchozí acetofenony obecného vzorce II jsou buď známými sloučeninami nebo se připraví známými metodami, které jsou například popsané v Gazz. Chim. Ital. 1949, sv. 79, 453-457 a v J. Am. Chem. Soc. 1947, sv. 69, 1651-1652. Stejně tak aminy obecného vzorce HNRgR^ jsou známými sloučeninami, které jsou na trhu komerčně dostupné.
V případě, že se kondenzace ve stupni a) způsobu podle vynálezu provádí za použití acetofenonů obecného vzorce II, potom se tato reakce provádá v alkoholickém rozpouštědle v kyselém prostředí.
Fenylacetylenový derivát obecného vzorce III může být získán z acetofenonů tak, že se nejdříve připraví chlorfenylethylenový derivát obecného vzorce IV
Cl
působením chloridu fosforečného na acetofenon obecného vzorce II a hydrolýzou, načež se provede dehydrohalogenace sloučeniny obecného vzorce IV v bazickém prostředí.
Z acetofenonu obecného vzorce II lze rovněž připravit semikarbazonový meziprodukt obecného vzorce V a potom použít pracovní postup, popsaný I. Lalezari-m a kol. (Angew. Chem., Internát.Ed, 1970, 9(6), str. 464), při kterém se na sloučeninu obecného vzorce V působí oxidem seleničitým a to za tepla a v kyselém prostředí, načež se za tepla rozloží vytvořený selenodiazolový meziprodukt obecného vzorce VI za vzniku fenylacetylenového derivátu obecného vzorce
III. Tento postup je ilustrován následujícím reakčním schématem:
CH.
O (II) + Η2Ν-ΝΗ-ϋ-ΝΗ2 , HC1 R.
-C=N-NH-C-MH.
ÍJ (V)
Se
SeO-> R2
(VI) } (III) + N.
V případě, že se stupeň a) způsobu podle vynálezu provádí za použití fenylacetylenového derivátu obecného vzorce III, potom se reakce provádí za tepla v inertním rozpouštědle, jakým je dioxan nebo dimethoxyethan; za účelem lepšího průběhu kondenzační reakce lze rovněž použít jako katalyzátor sůl kovu, jakou je například chlorid mědný nebo chlorid mědnatý.
Ve stupni b) způsobu podle vynálezu se jako redukční činidlo s výhodou použije hydrid kovu, jakým je například borohydrid sodný, a reakce se s výhodou provádí v alkoholickém rozpouštědle při teplotě nižší než 10 °C.
Ve stupni c) způsobu podle vynálezu se hydrogenace vodíkem ve stavu zrodu může provést za použití systému zinek kyselina octová; dehydratačním činidlem může například být kyselina p-toluensulfonová použitá v toluenu a dehydratace se provádí při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem; v případě katalytické hydrogenace prováděné v přítomnosti kovového katalyzátoru na nosiči, lze například jako katalyzátor použít paladium na síranu barnatém nebo na uhličitanu vápenatém anebo Raneyův nikl, přičemž se hydrogenace provádí v alkoholickém rozpouštědle nebo v rozpouštědle, jehož část je tvořena alkoholem, a může rovněž probíhat v přítomnosti chinolinu za účelem lepšího průběhu hydrogenační reakce, přičemž takto provedená katalytická hydrogenace vede výlučně ke sloučeninám obecného vzorce I majícím konfiguraci cis (Catalytic Hydrogenation - R.L.Augustine -New York: Marcel Dekker, 1965, str. 69-71).
Stupeň d) způsobu podle vynálezu může být proveden v přítomnosti katalyzátoru, jakým je například oxid platičitý.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I byly podrobeny testům prokazujícím jejich imunosupresní účinnost. Zejména byly tyto sloučeniny studovány in vivo na experimentálním modelu autoimunitní tyreoiditidy u myší, indukované vepřovým tyreoglobulinem (TgP), postupem podle J.Salamero a kol. (Eur,J.Immunol., 1987,17,843-848). Množství anti8 tyreoglobulinových protilátek se při tomto testu měří metodou ELISA (enzymatické imunosorpční stanovení) 20 dnů po podání testovaných sloučenin. Bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu způsobují u pokusných zvířat výrazné snížení tvorby protilátek.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s minerálními nebo organickými kyselinami jsou jen málo toxické, přičemž zejména jejich akutní toxicita je slučitelná s jejich použitím ve funkci léčiv v terapeutické oblasti všude tam, kde je žádoucí snížit imunitní reakci organismu. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou být například použity pro léčení nemocí s autoimunitní složkou, jakými jsou zejména revmatoidní polyartritida, lupus erythematodes a cukrovka, jakož i lupénka, a pro potlačení odmítavé reakce organismu po transplantacích orgánů, například po transplantaci jater, ledvin, slinivky břišní a kostní dřeně.
Za účelem uvedeného použití se savcům, kteří uvedený typ terapie potřebují, podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo některé z jejích farmaceuticky přijatelných solí.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být použity v denních dávkách od 0,01 do 50 mg na každý kilogram tělesné hmotnosti léčeného savce, výhodně v denních dávkách od 0,1 do 20 mg/kg uvedené tělesné hmotnosti. U lidí se uvedená dávka může výhodně pohybovat od 0,5 do 4000 mg/den, zejména od 2,5 do 1000 mg/den, a to v závislosti na věku léčeného pacienta nebo na skutečnosti, zda se jedná o profylaktické nebo symptomatické léčení.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se výhodně podávají ve formě dávkovači jednotky. Tyto dávkovači jednotky jsou výhodně formulovány ve formě farmaceutických kompozic, ve kterých je účinná látka obsažena ve směsi s farmaceutickou pomocnou látkou.
Předmětem vynálezu jsou tedy také farmaceutické kompozice, které jako účinnou látku obsahují alespoň jednu ze sloučenin obecného vzorce I nebo alespoň jednu z jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu pro perorální, sublingvální, subkutánní, intramuskulární, intravenózní, transdermické nebo rektální podání mohou být uvede né účinné látky podávány ve formě dávkovačích jednotek ve směsi s klasickými farmaceutickými nosiči, a to jak zvířatům tak i lidem. Vhodné unitární aplikační formy zahrnují formy pro perorální podání, například tablety, želatinové tobolky, prášky, granule a orální roztoky a suspenze, formy pro.sublinvální a bukální podání, formy pro transdermické, intramus kulární nebo intravenozní podání a formy pro rektální podání .
Každá unitární dávka může obsahovat 0,5 až 1000 mg, výhodně 2,5 až 200 mg, účinné látky v kombinaci s farmaceutickým nosičem. Tato unitární dávka může být podávána 1 až
4-krát denně.
Při přípravě pevné kompozice ve formě tablet se účinná látka smísí s farmaceutickým vehikulem, jakým je například želatina, škrob, laktóza, stearát hořečnatý, talek a arabská guma. Tyto tablety mohou být potom zapouzdřeny do sacharózy nebo do jiné vhodné povlakové látky anebo mohou být zpracovány tak, aby měly retardovanou nebo prolongovanou účinnost a aby plynule uvolňovaly předem stanovené množství účinné látky.
Želatinové tobolky se získají tak, že se účinná látka smísí s ředidlem a získaná směs se nalije do měkkých nebo tvrdých želatinových tobolek.
Prášky nebo granule dispergovatelné ve vodě mohou obsahovat účinnou látku ve směsi s dispergačními činidly, smáčedly nebo suspendačními činidly, například s polyvinyl10 pyrrolidonem, jakož i ve směsi se sladidly a korektory chuti.
Při rektálním podání se používají čípky, které se připraví za použití pojiv tajících při teplotě rekta, jakými jsou například kakaové máslo nebo polyethylenglykoly.
Při parenterálním podání se používají vodné sterilní suspenze, sterilní isotonické fysiologické roztoky nebo sterilní a injikovatelné roztoky, které obsahují farmakologicky kompatibilní dispergační činidla a/nebo smáčedla, například propylenglykol nebo butylenglykol.
Farmaceutický přípravek ve formě sirupu nebo elixíru může obsahovat účinnou látku společně se sladidlem, kterým je výhodně nekalorické sladidlo, antiseptickým činidlem tvořeným methylparabenem a propylparabenem, a s činidlem dávajícím preparátu požadovanou chut a barvu.
Účinná látka podle vynálezu může být rovněž formulována ve formě mikrokapslí, případně v kombinaci s jedním nebo několika nosiči nebo přísadami.
Vynález se rovněž týká farmaceutických kompozic obsahujících alespoň jednu ze sloučenin obecného vzorce I nebo jednu z jejich farmaceuticky přijatelných solí v kombinaci s další účinnou látkou. Jako tato další účinná látka může být použita imunosupresně účinná látka, cytostaticky účinná látka nebo antimetabolit, zejména ciclosporín, azathioprin, methotrexat, cyclophosphamid nebo chlorambucil. Společně se sloučeninou obecného vzorce I nebo s některou z jejích farmaceuticky přijatelných solí může být rovněž podána monoklonální protilátka snižující odmítavou reakci organismu, například protilátka anti-CD3.
V následující části' popisu bude vylález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, které mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových
1 nároku.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-Cyklohexyl-N-methyl-3-(3-chlor-4-cyklohexylfenyl)-3-propinylaminhydrochlorid
CM 31739
Stupeň A)
3-Chlor-4-cyklohexylethiny1-1-benzen
K 118,3 g 3-chlor-4-cyklohexylacetofenonu se v průběhu 30 minut po malých porcích přidá 129 g chloridu fosforečného. Během jedné hodiny se postupně zvýší teplota až na 105 °C, načež se reakční směs zahřívá při této teplotě po dobu jedné hodiny a třiceti minut a potom ještě při teplotě 115 °C znovu po dobu jedné hodiny a třiceti minut. Vytvořený gumovitý produkt se extrahuje diethyletherem, etherová fáze se promyje 5% vodným roztokem hydroxidu sodného, vysuší a zahustí. Získá se 107 g 3-chlor-4-cyklohexyl-alfa-chlorstyrenu. Tento produkt se rozpustí ve 450 ml ethanolu a získaný roztok se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin v přítomnosti 94 g hydroxidu sodného. Hlavní část alkoholu se zahustí a nahradí vodou, načež se po extrakci diethyletherem, vysušení a zahuštění získá 72,5 g surového produktu. Po destilaci za sníženého tlaku se získá 41,7 g kapalného produktu.
Teplota varu: 102-104 °C za tlaku 533 Pa .
2
Stupeň B)
CM 31739
Roztok obsahující 16,4 g 3-chlor-4-cyklohexylethinyl1-benzenu, připraveného v předcházejícím stupni, ve 30 ml dioxanu, 4,5 g paraformaldehydu a 0,15 g chloridu mšdného se zahřeje na teplotu 60 °C, načež se v průběhu 30 minut přidá 9,3 g N-methyl-N-cyklohexylaminu. Teplota se udržuje na 60 °C po dobu jedné hodiny. Po ukončení reakce se směs ochladí a zředí etherem, načež se k ní přidá voda a potom zředěný roztok kyseliny chlorovodíkové. Kyselý roztok se potom zalkalizuje zředěným vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje etherem. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a potom zahustí.
Hydrochlorid se připraví z uvedené surové báze. Po promytí vodou a dvojnásobné krystalizaci z acetonitrilu se získá 8,4 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 175 °C.
Příklad 2
Cis-N-cyklohexyl-N-methyl-3-(3-chlor-4-cyklohexylfenyl) -3-propenylamin
CM 31748
Za normální teploty a normálního tlaku se provede hydrogenace roztoku obsahujícího 13,1 g sloučeniny připravené v příkladu 1 ve formě báze, 1,2 g paladia na síranu barnatém (5%) ve 100 ml ethylacetátu a 5 ml methanolu. Absorbovaný objem vodíku činí 650 ml. Po odfiltrování hydrogenačního katalyzátoru a zahuštění filtrátu se zbytek vyjme etherem a hydrochlorid se vysráží probubláváním plynného chlorovodíku. Po rekrystalizaci z acetonitrilu se získá 5,6 g požadované sloučeniny.
3
Výtěžek: 43 %
Nukleární magnetickorezonanční spektrum tohoto produktu bylo zaznamenáno při 60 MHz v dimethylsulfoxidu:
Chemický posun Konfigurace Integrace Náleží k:
mezi 0,75 a 3,5 blok 25 H 2 cyklohexyl NCH
3,85 multiplet 2 H ch2-n
6,2 Jcis = 11 Hz dublet tripletu 1 H -ch=ch-ch2-n
JCH-CH2 = 6 Hz
mezi 6,5 a 7,5 blok 4 H 3H aromatické
-ch=ch-ch2-
Příklad 3
Cis a trans-N-cyklohexyl-N-methyl-3-(3-chlor-4-cyklohexylfenyl)-3-propenylaminhydrochlorid
Roztok obsahující 6 g CM 31739, připraveného v příkladu 1, a 6 g zinku ve 100 ml kyseliny octové a 70 ml vody se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Po ochlazení se přidá koncentrovaný roztok hydroxidu sodného a směs se extrahuje diethyletherem. Etherová fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Získá se
5,2 g produktu.
Hydrochlorid se připraví přidáním kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru a promytím acetonem. Izoluje se 2,8 g isomeru cis ve formě sraženiny. Filtrát se zahustí a po krystalizaci z acetonitrilu se získá 1,3 g sloučeniny trans (CM 31751).
4
Teplota tání: 198 °C.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum sloučeniny trans bylo zaznamenáno při 60 MHz v dimethylsulfoxidu:
Chemický posun Konfigurace Integrace Náleží k:
mezi 0,9 a 3,4 blok 25 H 2 cyklohexyl N-CH
3,75 multiplet 2 H -CH2-N H
6,55 multiplet 2 H trans C = C H
mezi 7 a 7,5 blok 3 H H aromatický
Příklad 4
N-Xlyklohexyl-N-ethyl-S- ( 3-chlor-4-cyklohexylf enyl) -3-propinylamin
CM 31738
Stupeň A) (3-Chlorcyklohexyl-4)acetofenonsemikarbazon
73,59 g semikarbazidhydrochloridu a 54,12 g octanu sodného se rozpustí v 600 ml destilované vody. Po míchání směsi se rychle přidá při okolní teplotě 142 g 3-chlor-4-cyklo hexylacetofenonu rozpuštěného v 600 ml ethanolu. Směs se zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu 50 °C, načež se přes noc míchá při okolní teplotě. Vyloučené krystaly se odstředí, promyjí vodou, acetonem a potom diethyletherem a vysuší za vakua. Získá se 169,50 g bílých krystalů semikarbazonu.
5
Výtěžek produktu: 96 %,
Rf (dichlormethan-methanol v poměru 95:5): 0,4.
Chemická struktura získaného semikarbazonu je potvrzena nukleární magnetickorezonanční spektroskopickou analýzou.
Stupeň B)
3-Chlor-4-cyklohexyl-1-ethinylbenzen g oxidu seleničitého v jemně rozemleté formě a
58,7 g semikarbazonu získaného v předcházejícím stupni se suspenduje ve 400 ml ledové kyseliny octové. Takto získaná suspenze se potom zahřívá na olejové lázni na teplotu 60 °C po dobu jedné hodiny a potom na teplotu 80 °C po dobu dvou hodin. Takto se vytvoří selenodiazolový meziprodukt. Teplota olejové lázně se potom zvýší na 150 °C a směs se udržuje na této teplotě po dobu 3 hodin a 30 minut až do úplného rozložení selenodiazolu a ukončení vývoje dusíku. Kyselina octová se odpaří za vakua, zbytek se vyjme 600 ml etheru, zfiltruje za účelem odstranění vyloučeného selenu a čtyřikrát promyje vodou, jednou promyje 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a nakonec se ještě dvakrát promyje vodou. Po vysušení nad síranem sodným a uhličitanem draselným a odpaření za vakua se olejovitý zbytek destiluje za tlaku 1,33 Pa, přičemž se získá 24,8 g bezbarvého oleje.
Výtěžek: 57 %.
Stupeň C)
CM 31738
Roztok obsahující 13,46 g sloučeniny, připravené v předcházejícím stupni, a 0,25 g chloridu mědného v 50 ml dimethoxyethanu se míchá při okolní teplotě. Po kapkách se přidá směs obsahující 9 g 35% formaldehydu ve vodě a 9,42 g N-ethyl N-cyklohexylaminu ve 35 ml dimethoxyethanu. Směs se potom zahřívá na teplotu 70 °C po dobu jedné hodiny a 15 minut a potom se rozpouštědlo odpaří za vakua. Zbytek se vyjme etherem, promyje 5% vodným roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší nad síranem sodným a zahustí k suchu.
Hydrochlorid se vytvoří přidáním kyseliny chlorovodíkové v bezvodém etheru, odstředěním, promytím diethyletherem a vysušením. Vytvořený pevný produkt se rozpustí v dichlormethanu, promyje vodou za účelem odstranění nezreagovaného N-ethyl-N-cyklohexylaminu, načež se roztok vysuší a zahustí za vakua. Získaný zbytek se nechá vykrystalizovat ze směsi acetonu a etheru. Získá se 22,7 g bílých krystalů.
Výtěžek: 93 %, teplota tání: 169 °C.
Struktura této sloučeniny je potvrzena nukleární magnetickorezonanční spektroskopickou analýzou.
Příklad 5
N-Cyklohexyl-N-ethyl(3-chlor-4-cyklohexylfenyl)-3-propenyl-aminhydrochlorid
CM 31747
18,1 g sloučeniny získané v příkladu 4 ve formě volné báze se rozpustí ve 140 ml ethylacetátu a 5 ml methanolu. Získaný roztok se hydrogenuje za atmosférického tlaku v přítomnosti 0,9 g 5% paladia na síranu barnatém. Hydrogenace se přeruší po jedné hodině a 40 minutách, kdy objem spotřebovaného vodíku činí 1,24 litru. Hydrogenační katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří a získá se 17 g surového produktu. Tento produkt se potom chromatografuje na 250 g silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v poměru 97:3. Získá se 14 g volné báze, která se se nechá vykrystalizovat ve formě hydrochloridu z diethyletheru. Po filtraci a vysušení se získá 12,22 g požadované sloučeniny ve formě hydrochloridu.
Výtěžek: 61 %.
Chemická struktura této sloučeniny byla potvrzena nukleární magnetickorezonanční spektroskopickou analýzou.
Příklad 6
N,N-dichlorhexyl-3-(3-chlor-4-cyklohexyl)-3-propinylamin CM 31740
Tato sloučenina se připraví postupem popsaným v příkladu 1 působením dicyklohexylaminu a paraformaldehydu na 3chlor-4-cyklohexyl-1-ethinylbenzen.
Teplota tání: 165 °C.
Příklad 7
N,N-dicyklohexyl-3-(3-chlor-4-cyklohexylfenyl)-3-propenylamin
CM 31750
Tato sloučenina se připraví postupem podle příkladu 2 z produktu CM 31740, připraveného v příkladu 6, ve formě báze. Teplota tání: 166 °C.
Příklad 8
Želatinová tobolka může například obsahovat:
CM 31747 laktóza stearát hořečnatý
25 mg
110 mg
5 mg.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    I__
    ΑΛ3Γ80V A231VNAA 0 dd dvgn ~---Ί
    1 . Benzenový derivát obecného vzorce I ve kterém znamená atom vodíku nebo atom halogenu,
    R2 znamená cyklohexylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,
    R^ znamená cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů a
    A znamená skupinu -CO-CK2~, skupinu -Cn(OH)-CH2“, skupinu -CH2-CH2~, skupinu -CH=CH- nebo skupinu -C== Cnebo některá z jeho adičních solí s minerálními nebo organickými kyselinami.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
    R, znamená atom chloru a R2 a R^ každý znamená cyklohexylovou skupinu.
  3. 3. Cis-N-cyklohexyl-N-ethyl(3-chlor-4-cyklohexylfenyl)-3propenylamin a jeho soli s minerálními nebo organickými kyselinami .
  4. 4. Cis-N-cyklohexyl-N-ethyl(3-chlor-4-cyklohexylfenyl)3-propenylaminhydrochlorid.
  5. 5. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 4,vyznačený tím, že
    a) se provede kondenzační reakce formaldehydu a aminu obecného vzorce HNR^R^, ve kterém R^ a R^ mají výše uvedené významy v nároku 1, buď s acetofenonem obecného vzorce II
    -CO-CH.
    (II ve kterém R1 a R2 mají výše uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu -CO-CH2~, nebo s fenylacetylenovým derivátem obecného vzorce III (III) připraveným z acetofenonu obecného vzorce II, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu -C=C-, načež
    b) se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu -CO-CH2-,redukuje redukčním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu -CHOH-CH2“, nebo
    c) se případně provede hydrogenace vodíkem ve stavu zrodu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A znamená acetylenovou skupinu -C = C-, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu -CH=CH- , ve formě směsi isomerú cis a trans, nebo se provede hydrogenace v přítomnosti kovového katalyzátoru na nosiči za vzniku ethylenicky nenasycené sloučeniny obecného vzorce I ve formě cis, nebo se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu -CHOH-CH2, dehydratuje za vzniku ethylenicky nenasycené sloučeniny obecného vzorce I ve formě trans, nebo
    d) se případně provede hydrogenace sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu -CH=CHnebo skupinu -CH = CH-, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu -CH2-CH2-, nebo
    e) se konečně případně připraví adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I přidáním příslušné minerální nebo organické kyseliny.
  6. 6. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 3.
  7. 7.
    Farmaceutická kompozice podle nároku 6, vyzná21 č e n á t í m, že má formu dávkovači jednotky, ve které je účinná látka smíšena s farmaceutickou pomocnou látkou.
  8. 8. Farmaceutická kompozice podle nároku 6 nebo 7, v y značená tím, že obsahuje 0,5 až 1000 mg účinné látky v dávkovači jednotce.
  9. 9. Farmaceutická kompozice podle nároku 7 nebo 8, v y značená tím, že obsahuje 2,5 až 200 mg účinné látky v dávkovači jednotce.
CS914192A 1988-12-30 1991-12-31 Benzene derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised CZ419291A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8817538A FR2641276B1 (fr) 1988-12-30 1988-12-30 Derives du benzene, leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ419291A3 true CZ419291A3 (en) 1993-05-12

Family

ID=9373667

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS914192A CZ419291A3 (en) 1988-12-30 1991-12-31 Benzene derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5354781A (cs)
EP (1) EP0376850B1 (cs)
JP (1) JP2588977B2 (cs)
KR (1) KR0178366B1 (cs)
AR (1) AR247548A1 (cs)
AU (1) AU618439B2 (cs)
CA (1) CA2006896C (cs)
CZ (1) CZ419291A3 (cs)
DE (1) DE68905171T2 (cs)
DK (1) DK174505B1 (cs)
ES (1) ES2055138T3 (cs)
FI (1) FI98811C (cs)
FR (1) FR2641276B1 (cs)
GR (1) GR3007357T3 (cs)
HK (1) HK1000541A1 (cs)
HU (1) HU211155A9 (cs)
IE (1) IE63689B1 (cs)
IL (1) IL92889A (cs)
NO (1) NO171847C (cs)
NZ (1) NZ232010A (cs)
PT (1) PT92761B (cs)
ZA (1) ZA899955B (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2658821B1 (fr) * 1990-02-28 1994-09-16 Jouveinal Sa Nouvelles propanamines, leurs proprietes pharmacologiques et leur application a des fins therapeutiques, notamment antidiarrheuiques.
FR2742051B1 (fr) * 1995-12-06 1998-02-06 Synthelabo Utilisation de composes ayant une affinite pour le site de liaison du (3h)ifenprodil pour la fabrication de medicaments utiles dans la prevention et le traitement des neuropathies
FR2751645B1 (fr) * 1996-07-29 1998-12-24 Sanofi Sa Amines pour la fabrication de medicaments destines a empecher la proliferation de cellules tumorales
FR2794742B1 (fr) * 1999-06-11 2005-06-03 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives du benzene, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2887454B1 (fr) * 2005-06-28 2009-06-05 Sanofi Aventis Sa Combinaisons antitumorales contenant des derives du taxane et des sigma ligands
DE102006031813B4 (de) 2006-07-07 2011-04-28 Christian-Albrechts-Universität Zu Kiel Verwendung basischer Acetophenone als Hemmstoffe von NO-Synthasen
EP3490556A4 (en) 2016-07-27 2020-04-15 Case Western Reserve University CONNECTIONS AND METHOD FOR PROMOTING MYELINIZATION
WO2019126702A1 (en) 2017-12-22 2019-06-27 Case Western Reserve University Compounds for promoting myelination
US20220024851A1 (en) 2018-12-03 2022-01-27 Convelo Therapeutics, Inc. Crystalline forms of multicyclic compounds and uses thereof
CA3192518A1 (en) 2020-09-17 2022-03-24 Xavier MANIERE Compounds for treating virus infections

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1468761A (fr) * 1965-08-05 1967-02-10 Amines et esters carbamiques acétyléniques
AT316516B (de) * 1970-12-09 1974-07-10 Sumitomo Chemical Co Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkoholen und von deren Säureadditionssalzen
GB1430063A (en) * 1972-03-24 1976-03-31 Wallis Separators Separator
US4104383A (en) * 1973-11-02 1978-08-01 C M Industries Derivatives of phenylpropenylamine
GB1475314A (en) * 1973-11-02 1977-06-01 Cm Ind Phenyl-propylamine derivatives
IT1113391B (it) * 1979-05-09 1986-01-20 Maggioni Farma Derivati fenilcicloesanici ad attivita' antidepressiva
DE3019497A1 (de) * 1980-05-22 1981-11-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminopropiophenon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
DE3541181A1 (de) * 1985-11-21 1987-05-27 Basf Ag Propylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide

Also Published As

Publication number Publication date
NO895220L (no) 1990-07-02
PT92761B (pt) 1996-01-31
FR2641276B1 (fr) 1991-07-12
EP0376850B1 (fr) 1993-03-03
DK174505B1 (da) 2003-04-28
PT92761A (pt) 1990-06-29
IL92889A0 (en) 1990-09-17
KR900009580A (ko) 1990-07-04
FI896342A0 (fi) 1989-12-29
GR3007357T3 (cs) 1993-07-30
DE68905171T2 (de) 1993-06-17
EP0376850A1 (fr) 1990-07-04
JPH032116A (ja) 1991-01-08
KR0178366B1 (ko) 1999-05-15
AU618439B2 (en) 1991-12-19
FI98811B (fi) 1997-05-15
DK674589A (da) 1990-07-01
HK1000541A1 (en) 1998-04-03
AU4737989A (en) 1990-07-05
JP2588977B2 (ja) 1997-03-12
HU211155A9 (en) 1995-10-30
ZA899955B (en) 1990-09-26
NZ232010A (en) 1992-03-26
AR247548A1 (es) 1995-01-31
US5354781A (en) 1994-10-11
DK674589D0 (da) 1989-12-29
DE68905171D1 (de) 1993-04-08
CA2006896C (en) 1998-06-02
US5449693A (en) 1995-09-12
ES2055138T3 (es) 1994-08-16
IE63689B1 (en) 1995-05-31
NO171847B (no) 1993-02-01
FI98811C (fi) 1997-08-25
FR2641276A1 (fr) 1990-07-06
IL92889A (en) 1994-02-27
NO171847C (no) 1993-05-12
NO895220D0 (no) 1989-12-22
CA2006896A1 (en) 1990-06-30
IE894209L (en) 1990-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3341594A (en) 1-(3, 5-dihydroxy-phenyl)-1-hydroxy-2-isopropylamino-ethane and salts thereof
CZ20032696A3 (cs) Thiohydantoiny a jejich použití při léčení cukrovky
KR19980074060A (ko) 신규한 치환된 3,4-디알콕시페닐 유도체
US4518712A (en) Piperazine derivative and analgesic composition containing the same
CZ419291A3 (en) Benzene derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised
GB2092144A (en) Novel indanyl derivaitves
US5166162A (en) Pyridylsulfonylurea and pyridylsulfonylthiourea compounds
US4064244A (en) Organic compounds
US5258405A (en) Urea derivatives and salts thereof in method for inhibiting the ACAT enzyme
JPS5817473B2 (ja) Ｎ − フクソカンプルビンサンアミドノセイホウ
US4703048A (en) Novel 1-benzhydryl-4-cinnamylpiperazine derivatives, and pharmaceutical compositions comprising said compounds as active ingredient for treating a cerebrovascular disease
US5137908A (en) 4-azahexacyclododecane compounds
EP0330340A1 (en) Therapeutic agents
US4614824A (en) Novel apovincaminic acid derivatives
US3467662A (en) 1-para-chlorophenyl-3-hydrazino - 1,5,6,7,8,8a-hexahydroimidazo(1,5-a)pyridine and process for its preparation
US4448973A (en) Therapeutically active 3-substituted amino-1-phenyl and substituted phenyl-2-pyrazolines
SU1438611A3 (ru) Способ получени производных 1,5-бензоксатиепина или его кислотно-аддитивных солей
US4645840A (en) Intermediates for preparing 1,2-dihydropyrido[3,4-b]-pyrazines
EP0668276A1 (en) 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivative, process for producing the same, and use thereof
US4425351A (en) Therapeutically useful oxygen derivatives of 3,7a-diazacyclohepta[j,k]fluorenes
US3946112A (en) Pharmaceutically useful bis-basic ester and thioester derivatives
SU795474A3 (ru) Способ получени производных 6-карбо-КСифлАВОНА или иХ фАРМАцЕВТичЕСКи пРи-ЕМлЕМыХ СОлЕй
CS255875B1 (en) Process for preparing new derivatives of 2-halogennicergoline
JPS60115582A (ja) ２Ｈ−アゼト〔２，１−ａ〕イソキノリン誘導体
JPH0157114B2 (cs)

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic