SU795474A3 - Способ получени производных 6-карбо-КСифлАВОНА или иХ фАРМАцЕВТичЕСКи пРи-ЕМлЕМыХ СОлЕй - Google Patents

Description

;54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХб-КАРБОКСИФЛАВОНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ

1

Изобретение относитс  к способу получени  новых соединений-производных 6-карбоксифлавона формулы (1) .

OR,

где Кд-СООН-группа или - COOR группа , где R.- С -С -алкил, К -Ц-C4-aл-t5 кил, незамещенный, или замещенный Ц-Cg-алкоксигруппой, и R -C -С алкил , или их фармацевтически приемлемых солей.

Эти соединени  обладают антиашлер-20 гической активностью.

Способ основан на известной реакции получени  флавонов из бензоатов о-оксиацетоксифенонов или о-окси-ttf-метоксиацетофенонов циклизацией в 25 рисутствии кислотного катализатоа 1.

Целью изобретени   вл етс  получение новых соединений, облс1дающих биологически активными свойствами. 30

Эта цель достигаетс  тем, что со .единение формулы (П) ,п ,

10

где R( , Rj и ft имеют указанные значени , подвергают циклизации в присутствии кислоты при температуре кипени  реакционной среды с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли или пр необходимости соединени  формулы fj), где Ку-СООКд. группа, щелочным гидролизом перевод т в соединение формулы (, где R;| -СООН группа, и выдел ют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

Приемлемыми с фармацевтической точки зрени  сол ми служат либо соли с неорганическими основани ми, такими как гидрат окиси натри , кали , кальци  или алюмини , или органическими основани ми, такими, как лизин, триэтиламин , триэтаноламин, дибензиламин , метилбензилами , ди-(2-этилгексилМмин , пиридин, N-этилпипёридин, N , N-диэтиламиноэтиламин, N-этилморфо лин, jV-фенэтиламин, N-бенэил-р-фенэтиламин , N-бeнзил-N,N-диметиламин и другие органические амины. В качестве кислотного катализатор используют предпочтительно сол ную, йодистоводородную, серную или муравь ную кислоту. Процесс предпочтительно провод т в среде инертного растворител , метанола, этанола, диэтилового эфира, тетрагидрофурана, бензола, то луола, уксусной кислоты или их смесей . Дл  гидролиза -СООКд группы в карбоксигруппу используют, например гидрат окиси натри  или кали  и процесс провод т в таком растворителе, как во;та или низший алифатический спирт, при температуре от комнатной до . Соединени  формулы (1) обладают ан тиаллергической активностью. Следовательно, их можно испольювать дл  предотвращени  приступов i лечени , например бронхиальной аст да, аллергического ринита, сенной л хорадки и дерматита. Эти соединени  обладают важным преимуществом, так как имеют высокую активность в качестве антиаллергических агентов при стоматическом применении, как это ;показано в Приводимой таблице, где приведено воздействие соединени  фор мулы (1 относительно известного соединени  6-карбокси-2-изопропоксифлавона (К 10149) . Антиаллергической активности соединени  К 10149 присвоено значение равное 1. 6-Карбокси-2-изопропокси-5-метил (3,42-6,317 флавон 4,65 Антиаллергическа  активность опре дел етс  посредством тестов, св занных с подавлением роста IgE-промежуточных ПКА, соответственно со способом Гуза Дж-и Блэра А.М.Дж.Н с использованием гомоцитотропически антител, развитие которых в крови крысы вызываетс  в соответствии со способом Мота И. Испытываемые соеди нени  примен ютс  peros. за 15 мин перед применением антигена в 3 и более раз превышающие единичную дозу . Дл  каждой дозы используютс  по крайней мере 8 крыс. Коэффициент воздействи , вычисл етс  в соответствии со способом Фин не . Соединени  формулы ( обладают, кроме того, спазмолитической активностью , например соединение 6-карбокси-2-изопропокси-5-метилфлавон обладает спазмолитической активностью на спазмы трахеи морской свинки (вызванные ацетилхолином), котора  в три раза превышает активность соединени  К 10149. Соединени  формулы (1) можно примен ть известными способами, например стоматически и при помощи подкожного введени  с ежедневной дозой , в предпочтительном варианте 0,25-15 мг/кг, или при помощи ингал ции , в предпочтительном варианте с ежедневной дозой 0,25-100 мг, в предпочтительном варианте 0,5-25 мг, или при помощи местного применени . Вид фармацевтических композиций, содержащих соединени ,  вл ющиес  предметом изобретени , вместе с приемлемыми с фармацевтической точки зрени  носител ми или разбавител ми будет, конечно, зависеть от способа применени . Композиции можно составл ть с использованием известных ингредиентов. Например, эти соединени  можно примен ть в виде водных или масл нистых растворов или суспензий, аэрозолей, а а также порошков, таблеток, пилюль, желатиновых капсул, сиропов или кре- мов, а также примочек дл  местного использовани . Таким образом, при стоматическом способе применени  фармацевтические композиции, содержащие эти соединени , в предпочтительном варианте имеют форму таблеток, пилюль или желатиновых капсул, которые содержат активное вещество вместе с разбавител ми такими, как например, лактоза, декстроза, цукроза, маннит, сорбит, целлюлоза смазочные материалы, например , Si02, тальк, стеаринова  кислота , стеараты магни  и кальци , и/или полиэтиленгликоли, или они могут также содержать такие св зывающие вещества, как крахмал, желатина, метилцеллюлоза , карбоксиметилцеллюлоза , гуммиарабик, трагакант, поливинилпирролидон , расщепл ющие агенты, такие, как крахмал, алгинова  кислота , алгинаты, натриевый крахмал гликол та , смеси, вызывающие бурное - выделение газа) красители, дезодораторы , смачивающие агенты такие, как лецитин, полйсорбаты, лаурилсульфаты, и, в общем случае, нетоксические и фармакологически неактивные материалы , которые используютс  при составлении фармакологической композиции. Все указанные фармакологические операции можно осуществл ть известными способами, например, при помощи смешени , гранулировани , штамповки, таблеток, покрыти  сахаром или п- крыти  пленкой.

При лечении аллергической астмы соединени  формулы (1) можно также примен ть при помощи ингал ции. При таком использовании соответствующие композиции могут содержать суспензию или раствор активного ингредиента, в пред почтительном варианте в виде соли такой , как соль натри , в воде дл  применени  при помощи известных распылителей , в качестве альтернативы, композиции могут содержать суспензию или раствор активного ингредиента в извес koM ожиженном метательном материале, таком,как дихлбрдифто.рметан или дН слортетрафторэтан; при этом композици  примен етс  из контеййера,где содержитс  под давлением, т.е. в аэрозольном устройстве. Если медикамент нерастворим в метательном материа; 1е , то иногда в композицию можно просто добавить такой растворитель , как этанол, дипропиленгликоль, изопропиловый миристат и/или поверхностно-активный агент, чтобы суспендировать медикамент в метательной среде. Поверхностно-активным агентом может быть любое из известных соединений , которое примен етс  дл  этих целей, например лецитин. Эти соединени  можно также примен ть в виде порошков при помощи соответствующего, инжекторного устройства) в этом случает тонко измельченный порошок ак (Тивного соединени  можно смешивать с .таким разбавл ющим материалом, как лактоза.

Соединени  формулы (Г можно примен ть также при помощи подкожных внутривенных инъекций, которые производ тс  известными способами.

Кроме того, эти соединени  можно использовать в композици х дл  наружного применени , например в виде кре мов, примочек«или паст. Дл  всех 9ТИХ композиций активный ингредиент можно смешивать с известными масл нистыми или эмульгирующими добавками.

Пример 1. Метил-З-ацетил-4-оксибензоат (б г) в диоксане (100 млподвергают взаимодействию с 2-изопропокси-5-метклбензоилхлоридом (10 г) в присутствии пиридина (10 мл) при , комнатной температуре; реакци  протекает в течение 16 ч. После разбавлени  водой выпавший осадок извлекают этилацетатом и органический раствор промывают 5%-ным раствором NaHCCXj и водой, затем выпаривают, досуха . Получают  «тйл-3-ацетил-4-(2-изопропокси-5-метилбензоилокси )бензоат (13 г, масл ниста  жидкость), который раствор ют в метилэтилкетоне (200 мл ) и обрабатывают безводным карбонатом кали  (22 г) при перемешивании , при температуре дефлегмировани  в течение 4ч..

После охлаждени  реакционную смесь разбавл ют смесью льда и воды, а затем экстрагируют этилацетатом:

органический раствор промывают водой и выпаривают досуха. Остаток 12,7 г) перекристаллизовывают из метанбла и получают 8,1 г (2-окси-5-карбометоксибензоил )- 2-изопропокси-5-метилбензоил )метан с т.пл. 85-8бс, который кип т т в течение 15 мин с 30 мл 99%-ной муравьиной кислоты. После охлаждени  и разбавле ,1и  водой, осадок экстрагируют хлороформом и органический раствор про-; мывают водой до тех пор, пока он не станет нейтральным, а затем выпаривают досуха. Остаток кристаллизуют из метанола и получают 6,3 г б-карбометокси-2-изопропокси-5-метилфлавон с т.пл. 149-151 С, который гидролизуют 1%-ным раствором КОН в 95%-ном этаноле (95 мл) при температуре кипени  в течение 30 мин. После охлаждени  реакционную смесь подкисл ют 23%-ным раствором НС до выпавший осадок отфильтровывают и промывают этанолом и водой и получают 5,9 г б-карбокси-2-изопропокси-5-мётилфлавон с т.пл. 209-210 С.

По этому способу можно получить следующие соединени : 6-карбокси-2-изопропокси-3-метилфавон с т.пл.198200 С , б-карбокси-2-из6пропокси-3-пропилфлавон с т.пл. 296-298 с; б-карбркси-2-изопропокси-5-этилфлавон с т.пл. 203-205 С; б-карбокси-2-изопропокси-5-пропилфлавон с т.пл. 23б-337 С 6-карбокси-2-аллилокси-5-метилфлавон с т.пл. 216-217 с.

Пример 2. Раствор метил-3-ацетил-4-оксибензоата (б г и метил-2-метокси-5-метилбензоата (12 Г ) в диоксане (40 мл) медленно добавл ют при перемешивании при комнатной тем- пературе в 50%-Hyio (4,5 г) суспензию гидрида натри , в диоксане (40 мл). Смесь перемешивают в течение 3 ч при , охлаждают, затем разбавл ют петролейным эфиром (100 мл) и фильтруют Собранный осадок раствор ют в воде, подкисл ют уксусной кислотой и экстра ,гируют этилацетатом.

Claims (1)

1. Органическую фазу промывают 5%-ным карбонатом кали  и водой, затем выпаривают досуха и кристаллизуют из этанола , образуетс  (2-окси-5-карбометоксибензоил )- (2-метокси-5-метилбензоил ) метан (7,9 г т.пл. 145-147 с) , ко .торый затем дефлегмируют в течение 15 мин с 99%-ной муравьиной кислотой (28 мл). После охлаждени  и разбавлени  водой, фильтрации, собранный осадок кристаллизуют из ацетона, в резултате чего образуетс  б-карбометокси-2-метокси-5-метилфлавон (б г) с т.пл. 154-15бс, который гидролизуют 1%-ным раствором гидрата окиси кали  (100 мл) в 95%-ном этаноле при температуре дефлегмации в течение 30 мин. Смесь охлаждают, подкисл ют 23%-ной НС1 до рН 3, осадок фильтруют, промывают 95%-ным этанолом и водой; после кристаллизации из этанола Овразуетс  6-карбокси-2-метокси-5 -метилфлавон (5,3 г) с т.пл, 246-247°С. Пример 3. б7Карбокси-2-|13опропокси-5-метилфлавон (3,35 г) обра батывают гор чим водньом раствором, содержащим NaHCO(880 мг). Небольшую нерастворившуюс  часть кислоты от (Рильтровывают, а прозрачный раствор концентрируют под вакуумом почти досуха . 0 реЗ льтате перекристаллизации из ацетона {250 мл) получают натриевую соль б-карбокси-2-изопропокси-5-метилфлавона (3,15 г) с т.пл. зоо°с. пример 4. Дл  получени  10000 табЛеток, кажда  -весом 150 мг и содепжаща  500 мг активного соединени  используют композицию соста ва, г: б-карбокси 2-изопропокси-5-метилфлавон 500, лактоза 710, пшеничный крахмал 237,5, порошкообразный тальк 37,5, стеарат магни  15. б-Карбокси-2-йзопропокси-5-метилфлавон , лактозу и половину пшеничног крахмала перемешивают. Затем смесь. просеивают через сито с размером, отверстий 0,5 мм. Пшеничный крахмал (18 г) суспендируют в теплой воде (180 мл). Полученна  паста используетс  дл  гранул ции порошка. Гранулы сушат, просеивают на сите с размером  чеек 1,4 мм, затем добавл ют оставшеес  количество крахмала, талька и стеарата магни , все это тщательно перемешивают и из- полученной смеси . изготовл ют таблетки с использование штампов диаметров 8 мм. Пример 5. Состав аэрозол ,% б-карбокси-2-йзопропокси-5-метилфлавон- 2, этанол 10; лецитин 0,2/ смесь 1дихлордифторметана и дихлортетрафтор этана (70:30 смесь) до 100%. Формула изобретени  Способ получени  производных 6-карбоксифлавона общей формулы/) О R. ORa ООН-группа или -COOR -rpynna, где R -C -С -алкил; Rj,-C -С -алкил, незамещенный или замещенный С -С -алкоксигруппоП , а Рэ,-С -С -алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийс  тем, что соединение формулы (II) где R , Rj, R имеют указанные значени , или его соль подвергают циклизации/ в присутствии кислоты при температуре кипени  реакционной среды с последующим выделением целевого про-.дукта в свободном виде или в виде соли или при необходимости соединение формулы (О, где R,,-С00R.-группа, подвергают щелочному гидролизу- и выдел ют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Эльдерфильд Р. Гетероцикличес-1 кие соединени . М./ Иностранна  литература , 1954, т. 2, с. 180-182.