HU211155A9 - Benzene derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Benzene derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU211155A9 HU211155A9 HU95P/P00491P HU9500491P HU211155A9 HU 211155 A9 HU211155 A9 HU 211155A9 HU 9500491 P HU9500491 P HU 9500491P HU 211155 A9 HU211155 A9 HU 211155A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- cyclohexyl
- pharmaceutical compositions
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 87
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical class C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- -1 methanesulfonal Chemical compound 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000007659 semicarbazones Chemical class 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RKRJTJLDGZJTGZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorocyclohexyl)-1-phenylethanone Chemical compound ClC1CCCCC1CC(=O)C1=CC=CC=C1 RKRJTJLDGZJTGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTYNWUIIAXXZFO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-cyclohexyl-4-ethynylbenzene Chemical compound ClC1=CC(C#C)=CC=C1C1CCCCC1 NTYNWUIIAXXZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 1-propanol Substances CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- PPHPRJQYDNAYPQ-UHFFFAOYSA-N N1N=CC=C1.[Se] Chemical compound N1N=CC=C1.[Se] PPHPRJQYDNAYPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGVKXDPPPSLISR-UHFFFAOYSA-N n-ethylcyclohexanamine Chemical compound CCNC1CCCCC1 AGVKXDPPPSLISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHAFIUUYXQFJEW-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethenylbenzene Chemical group ClC(=C)C1=CC=CC=C1 XHAFIUUYXQFJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONNLBKGHSSVTFN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(1-chloroethenyl)-1-cyclohexylbenzene Chemical compound ClC1=CC(C(=C)Cl)=CC=C1C1CCCCC1 ONNLBKGHSSVTFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJTTUOLQLCQZEA-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-(4-hydroxybutyl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCCCO)C3=CC=CC=C3C2=C1 UJTTUOLQLCQZEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- NNFATPCTFBFHSI-UHFFFAOYSA-N ClC1CCCCC1CC(C1=CC=CC=C1)=NNC(=O)N Chemical compound ClC1CCCCC1CC(C1=CC=CC=C1)=NNC(=O)N NNFATPCTFBFHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical group OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027336 Menstruation delayed Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000800132 Mus musculus Thyroglobulin Proteins 0.000 description 1
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical group ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000003409 anti-rejection Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004087 cytostatic antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 244000053095 fungal pathogen Species 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005965 immune activity Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I manganese(3+) 5,10,15-tris(1-methylpyridin-1-ium-4-yl)-20-(1-methylpyridin-4-ylidene)porphyrin-22-ide pentachloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Mn+3].C1=CN(C)C=CC1=C1C(C=C2)=NC2=C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)C([N-]2)=CC=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C(C=C2)N=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C2N=C1C=C2 OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- BAXACEZNMYBEIU-UHFFFAOYSA-N n-[3-(3-chloro-4-cyclohexylphenyl)prop-2-ynyl]-n-cyclohexylcyclohexanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC(C#CCN(C2CCCCC2)C2CCCCC2)=CC=C1C1CCCCC1 BAXACEZNMYBEIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHFWUROKOAYJAL-UHFFFAOYSA-N n-[3-(3-chloro-4-cyclohexylphenyl)prop-2-ynyl]-n-ethylcyclohexanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCC1N(CC)CC#CC(C=C1Cl)=CC=C1C1CCCCC1 FHFWUROKOAYJAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCEZJDNMIAAQRW-UHFFFAOYSA-N n-[3-(3-chloro-4-cyclohexylphenyl)prop-2-ynyl]-n-methylcyclohexanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCC1N(C)CC#CC(C=C1Cl)=CC=C1C1CCCCC1 NCEZJDNMIAAQRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJJHANIIXRFFDJ-UHFFFAOYSA-N n-[3-(3-chloro-4-cyclohexylphenyl)propyl]-n-ethylcyclohexanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCC1N(CC)CCCC(C=C1Cl)=CC=C1C1CCCCC1 CJJHANIIXRFFDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSHBXSSYUNZEKK-UHFFFAOYSA-N n-ethylcyclohexanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCNC1CCCCC1 BSHBXSSYUNZEKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002175 thyroglobulin Drugs 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
- C07C225/18—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings the carbon skeleton containing also rings other than six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
- C07C211/35—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
- C07C215/38—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány új benzolszármazékokra vonatkozik, amelyek az immunrendszerre hatnak. A találmány vonatkozik a vegyületek előállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre is.
A 2 249 659. számú francia szabadalmi leírásban (1) általános képletű vegyületeket ismertetnek, ahol A' jelentése -CH2-CH2- vagy -CH=CH- csoport, Rj'jelentése ciklohexil- vagy fenilcsoport,
R2'jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
R3'jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
R4'jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy R3' és R4' a kapcsolódó nitrogénatommal együtt heterociklusos csoportot alkothat.
A dokumentum szerint az (1) általános képletű vegyületeknek pszichostimuláló hatásuk van.
A 224 163 számú európai szabadalmi bejelentés (2) általános képletű vegyületeket ismertet, ahol az egyes szubsztituensek jelentése a következő lehet:
R1 és R2 jelentése hidrogénatom, alkil-, cikloalkilcsoport vagy halogénatom,
R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, R5'jelentése alkil- vagy cikloalkilcsoport.
A szabadalmi bejelentésben példával bemutatott vegyületek legnagyobb része olyan (2) általános képletű vegyület, ahol
R^jelentése terc-C4H9 csoport. R3'jelentése hidrogénatom és
R4'jelentése CHj-csoport.
Az említett szabadalmi bejelentésben nem ismertetnek egyetlen olyan vegyületet sem. ahol R3 és R4 jelentése hidrogénatom és/vagy ahol R2 jelentése cikloalkil- vagy fenilcsoport.
A szabadalmi leírás szerint az ismertetett vegyületek fungicid hatásúak növények patogén gombáival szemben.
A találmány szerint olyan új benzolszármazék-csoportot találtunk, amely váratlan tulajdonságokkal rendelkezik: ezek a vegyületek figyelemreméltó módon az immunrendszerre hatnak.
A találmány tárgya (I) általános képletű vegyületek, ahol
R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
R2 jelentése ciklohexil- vagy fenilcsoport,
R3 jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport,
A jelentése -CO-CH2-, -CH(C1)-CH2-, -CH(OH)CH2, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CsC- csoport, és szerves vagy szervetlen savakkal alkotott addíciós sóik.
A találmány szerint halogénatomon fluor-, klór-, bróm vagy jódatomot értünk, előnyös a klóratom.
A cikloalkilcsoportok közül előnyös a ciklohexilcsoport.
Az olyan (1) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése klóratom és R2 és R3 jelentése is cikloalkilcsoport, különösen előnyösek.
Amikor A jelentése viniléncsoport, a cisz- és transz-konfigurációjú (I) általános képletű vegyületek is a találmány körébe tartoznak.
Amikor Ajelentése klór-etilén- vagy hidroxi-etiléncsoport, az (I) általános képletű vegyületek aszimmetriás szénatomot tartalmaznak. Ezen vegyületek racemátjai, valamint optikailag aktív izomerjei ugyancsak a találmány körébe tartoznak.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek sói magában foglalják azon szerves vagy szervetlen savakkal alkotott sókat, amelyek az (I) általános képletű vegyületek megfelelő elválasztására vagy kristályosítására alkalmasak, például a pikrinsavval, oxálsavval vagy optikailag aktív savval, például mandulasavval vagy kámforszulfonsavval alkotott sókat, továbbá azon savakkal alkotott sókat, amelyekkel gyógyászatilag alkalmazható sók keletkeznek. Ilyenek például a hidroklorid, a hidrobromid, a szukcinát, a szulfát, a hidrogén-szulfát, a dihidrogén-szulfát, a metánszulfonál, a metil-szulfát, az acetát, a benzoát, a citrát, a glutamát, a maleát, a fumarát, a paratoluolszulfonát, a 2-naftil-szulfonát.
A találmány vonatkozik az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárásra is.
Az eljárást úgy végezzük, hogy
a) kondenzációs reakciót végzünk formaldehiddel és egy HNR3R4 általános képletű aminnal, ahol R3 és R4 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletnél, vagy egy (II) általános képletű acetofenonnal, ahol R1 és R2 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletnél, és egy olyan (1) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol Ajelentése -CO-CH2- csoport, vagy egy (III) általános képletű fenil-acetilén-származékkal, ahol R1 és a R2 jelentése a fenti, és egy olyan (I) általános képletű találmány szerinti vegyületet állítunk elő, ahol Ajelentése -CsC- csoport;
b) adott esetben egy olyan (I) általános, képletű vegyületet, ahol A jelentése -CO-CH2- csoport, redukálószerrel reagáltatunk, és így olyan (I) általános képletű találmány szerinti vegyületet állítunk elő, ahol A jelentése -CHOH-CH2- csoport;
c) adott esetben egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol A jelentése -CHOH-CH2- csoport, inért oldószerben klórozószerrel reagáltatunk, és így olyan (1) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol Ajelentése -CHC1-CH2- csoport;
d) adott esetben egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol A jelentése -C=C-acetilén-csoport, naszcens hidrogénnel hidrogénezünk, és így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol Ajelentése -CH=CH- csoport, cisz- és transz-izomer elegy formájában, vagy hordozóra vitt fémkatalizátor jelenlétében végezzük a hidrogénezést, és így az (I) általános képletű etilénszármazékot cisz-alakban állítjuk elő, vagy az (I) általános képletű vegyületet, ahol Ajelentése -CHOH-CH2- általános képletű csoport, dehidratáljuk, és így az (I) általános képletű etilénszármazékot transz-alakban állítjuk elő;
e) adott esetben az olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol Ajelentése -CH=CH- vagy -C=C- csoport, hidrogénezzük, és így olyan találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol Ajelentése -CH2-CH2-csoporl;
HU 211 155 A9
f) végül kívánt esetben az (I) általános képletű vegyület addíciós sóját állítjuk elő megfeleló szerves vagy szervetlen sav addfciójával.
A kiindulási vegyületként használt (II) általános képletú acetonofenonok ismert vegyületek, ezeket isméit eljárással állíthatjuk elő (lásd például Gazz. Chim. Ital. 1949, 75», 453, 457 és J. Am. Chem. Soc. 1947, 69, 1651-1652). Hasonlóképpen a HNR’R4 általános képletú aminok is ismertek és kereskedelmi forgalomban kaphatók.
Amikor a találmány szerinti eljárás a) lépésében a kondenzációs reakciót a (II) általános képletű acetofenonnal végezzük, akkor savas közegben oldószerben, például alkoholban vagy dimetoxi-etánban dolgozunk.
A (ΙΠ) általános képletú fenil-acetilén-származékot a (II) általános képletű acetofenonból például úgy állíthatjuk elő, hogy először egy (IV) általános képletű klór-feniletilén-származékot állítunk elő úgy, hogy a (Π) általános képletű acetofenont foszfor-pentakloriddal reagáltatjuk, majd hidrolízisnek vetjük alá, azután a (IV) általános képletű vegyületet bázisos közegben dehidro-halogénezési reakcióba visszük.
A (II) általános képletű acetofenonból egy (V) általános képletű intermedier szemikarbazont is előállíthatunk, majd az I. Lalezari és munkatársai [Angew. Chem., Internál. Ed., 1970, 9 (6), 464. oldal] irodalmi helyen leírt eljárással a vegyületet melegen savas közegben szelén-oxiddal reagáltatjuk, majd a kapott (VI) általános képletű szeleno-diazol intermediert melegen elbontjuk, és így a (III) általános képletű fenilacetilénszármazékhoz jutunk. A reakciót az 1. reakcióvázlaton szemléltetjük.
Amikor a találmány szerinti eljárás a) lépését a (III) általános képletű fenil-acetilén-származékkal végezzük, akkor a reakciót melegen, inért oldószerben, például dioxánban vagy dimetoxi-etánban végezzük. A kondenzációs reakció megkönnyítésére katalizátorként fémsőt, például réz(I)-kloridot vagy réz(II)-kloridot használhatunk.
Az eljárás b) lépésében redukálószerként előnyösen fémhidridet, például nátrium-bórhidridet használunk, a reakciót előnyösen alkoholos oldószerben, 10 *C alatti hőmérsékleten végezzük.
A c) lépésben klórozószerként tionil-kloridot, foszgént vagy foszfor-kloridot, például foszfor-oxi-kloridot vagy foszfor-pentakloridot használhatunk.
A reakciót melegen végezzük oldószerben, például kloroformban vagy diklór-etánban.
Az eljárás d) lépésében a naszcens hidrogénnel végzett hidrogénezést végezhetjük cinkkel ecetsavas közegben, vagy a dehidratálószer lehet például paratoluolszulfonsav toluolban a közeg forráspontjának hőmérsékletén, vagy amikor a hidrogénezést hordozóra vitt fémkatalizátorral, például bárium-szulfátra vagy kalcium-karbonátra vitt palládiummal vagy Raney-nikkellel végezzük alkoholos oldószerben vagy olyan oldószerben, amely legalább részben alkoholt tartalmaz, a reakció megkönnyítésére kinolint használhatunk, az így elvégzett katalitikus hidrogénezés kizárólag ciszkonfigurációjú (I) általános képletű vegyülelekhez vezet (lásd Catalytic Hydrogenation - R. L. Augustine, New York, Marcel Dekkel, 1965, 69-71. oldal)
Az eljárás e) lépését katalizátor jelenlétében is végezhetjük, például platina-oxidot használhatunk.
Az (I) általános képletű vegyületet ismert eljárással szabad bázis vagy só formájában izoláljuk,
Amikor az (I) általános képletű vegyületet szabad bázis formájában kapjuk meg, a sóképzést savas reakcióval szerves oldószerben végezzük. Ha a szabad bázist, amelyet például valamely alkoholban, például izopropanolban feloldunk, a kívánt sav ugyanazon oldószerrel készített oldatával reagáltatjuk, a megfelelő sót állítjuk elő, amelyet ismert eljárással izolálunk. így például a hidrokloridot, a hidrogénbromidot, a szulfátot, a hidrogén-szulfátot, a dihidrogén-szulfátot, a metánszulfonátot, a metil-szulfátot, az oxalátot, a maleátot, a fumarátot, a naftil-2-szulfonátot fgy állítjuk elő.
A reakció végén az (I) általános képletű vegyületeket izolálhatjuk valamely sója formájában is, például hidrokloridja vagy oxalátja formájában. Ebben az esetben, ha szükséges, a szabad bázist úgy állíthatjuk elő, hogy a kapott sót szerves vagy szervetlen bázissal, például nátrium-hidroxiddal vagy trietil-aminnal vagy alkálifém-karbonáttal vagy -hidrogén-karbonáttal, például nátriumvagy kálium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük.
A találmány szerinti vegyületeknek megvizsgáltuk immunszuppresszív hatását. így például megvizsgáltuk az in vivő hatást egérnél sertés tiroglobulin (TgP) által indukált pajzsmirigy-gyulladási kísérlettel (amelyet J. Salaméra és munkatársai, Eur. J. Immunoi., 1987, 17, 843-848 írt le). A sertés anti-tiroglobulin antitest mennyiséget az ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) eljárással mértük 20 nappal a kezelés után. Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti vegyületek a kezelt állatoknál az antitest termelés lényeges csökkenését váltják ki.
Az (I) általános képletű vegyületek kevéssé toxikusak, pontosabban akut toxicitásuk kompatibilis a gyógyszerként történő alkalmazásukkal az olyan gyógyászati területeken, ahol az immunaktivitás csökkentése kívánatos. Ezek közül példaként, de nem korlátozó céllal, a következőket említhetjük: autoimmunkomponenst tartalmazó betegségek, például a rheumatoid poliarthritis, a bőrpírTal járó Iupus, a sclerosis multiplex, a diabetes, az átültetési kilökődési reakciók, az átültetett szerv reakciója a gazdaszervezettel szemben, a szervátültetési szituációk (máj, vese, szív, hasnyálmirigy, csontvelő), a psoriasis.
Ilyen alkalmazáshoz az ilyen kezelésre szorult emlősnek hatékony mennyiségű (I) általános képletű vegyületet vagy annak valamely gyógyászatilag alkalmazható sóját adagoljuk.
Különösen előnyös a cisz-N-ciklohexil-N-eti 1-3-(3klór-4-ciklohexil-fenil)-propén-2-il-amin és annak gyógyászatilag alkalmazható sói, főként a hidrogénkloridja.
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmazható sóikat napi 0,01-100 mg/kg testtömeg kezelendő emlős dózisban, előnyösen napi 0,150 mg/kg dózisban használhatjuk. Embernél a dózis
HU 211 155 A9 előnyösen 0,5-4000 mg/nap, különösen előnyösen
2.5- 1000 mg a kezelendő személy életkorának és a kezelés fajtájának függvényében (vagyis, hogy megelőző vagy gyógyító-e a kezelés).
Az (I) általános képletű vegyületeket általában egységnyi dózis formájában adagoljuk. Ezek az egységek előnyösen gyógyszerkészítmény formájában vannak kiszerelve, melyben a hatóanyagot valamely gyógyszerészeti vivőanyaggal összekeverjük.
A találmány tárgya tehát továbbá gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy annak valamely gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazzák.
A találmány szerinti orális, szublingvális, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, transzdermális vagy rektális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítményekben a hatóanyagot adagolási egységek formájában alkalmazzuk állatoknak és embereknek, szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagokkal összekeverve. A megfelelő adagolási egységfonnák közül megemlítjük az orális adagolásra alkalmas formákat, például a tablettákat, a kapszulákat, porokat, granulátumokat, és orális oldatokat vagy szuszpenziókat, a szublingvális és bukális adagolásra alkalmas formákat, a transzdermális adagolásra alkalmas formákat, a szubkután, íntramuszkuláris vagy intravénás adagolásra alkalmas formákat, valamint a rektális adagolásra alkalmas formákat.
Az egyes dózisegység 0,5-1000 mg, előnyösen
2.5- 100 mg hatóanyagot és valamely gyógyszerészeti hordozóanyagot tartalmazhat. Az ilyen egységnyi dózist naponta l^t alkalommal adagolhatjuk.
Amikor szilárd készítményt állítunk elő tabletta alakban, úgy járunk el, hogy a hatóanyagot gyógyszerészeti vivőanyaggal, például zselatinnal, keményítővel, laktózzal, magnéziumsztearáttal, (alkummal, gumi arábikummal vagy hasonlóval összekeverjük. A tablettákat bevonhatjuk szacharózzal vagy egyéb megfelelő anyaggal, vagy kezelhetjük ezeket oly módon, hogy hatásukat hosszabb idő alatt vagy késleltetve adják le, és folyamatosan egy előre meghatározol! mennyiségű hatóanyagot szabadítsanak fel.
Kapszulát úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot hígítószerrel összekeverjük és a keveréket lágy vagy kemény kapszulába töltjük.
A vízben diszpergálható porok vagy granulátumok a hatóanyagot diszpergálószerrel, nedvesítőszerrel vagy szuszpendálódást elősegítő szerrel, például polivinil-pirrolidonnal, továbbá édesítőszerrel vagy ízjavítóval összekeverve tartalmazhatják.
Rektális adagoláshoz kúpokat alkalmazunk, ezeket a rektális hőmérsékleten olvadó kötőanyagokkal, például kakaóvajjal vagy polietilén-glikollal készítjük el.
Parenterális adagoláshoz vizes szuszpenziót, izotóniás sóoldatot vagy steril és injektálható oldatot használunk, ezek gyógyászatilag alkalmazható diszpergálószereket és/vagy nedvesítőszereket, például propilénglikolt vagy butilén-glikolt tartalmaznak.
A szirup vagy elixír formájú készítmények a hatóanyagot édesítőszerrel, amely előnyösen kalóriamentes, fertőtlenítőszerként metil-parabennel vagy propilparabennel, valamint ízesítőszerrel és megfelelő színezékkel együtt tartalmazhatják.
A hatóanyagot kiszerelhetjük mikrokapszulák formájában is, adott esetben egy vagy több hordozó- vagy adalékanyaggal együtt.
A találmány az olyan gyógyszerkészítményekre is vonatkozik, amelyek egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy annak valamely gyógyászatilag alkalmazható sóját és egy vagy több egyéb hatóanyagot tartalmaznak. Az egyéb hatóanyag közül választhatjuk például az immunszuppresszorokat, a citosztatikumokat vagy antimetabolitokat, mint amilyen például a ciklosporin, az azatioprin, a metotrexát, a ciklofoszfamid vagy a klorambucil. Az (I) általános képletű vegyülettel vagy annak valamely gyógyászatilag alkalmazható sójával együtt adagolhatunk egy monoklonális kilökődésgátló antitestei, például egy anti-CDj antitestet is.
Találmányunkat a következőkben példákkal illusztráljuk, de nem korlátozzuk azokra.
1. példa
N-cikIohexil-N-metil-3-{3-klór-4-ciklohexil-fenil)2-propinil-amin-hidmklorid CM 31 739
A) lépés: 3-Klór-4-ciklohexil-l-etinil-benzol
129 g foszfor-pentakloridot kis adagokban 30 perc alatt hozzáadunk 118,3 g 3-klór-4-ciklohexil-acetofenonhoz. Egy óra alatt az elegy hőmérsékletét fokozatosan 105 ’C-ra növeljük, majd az elegyet ezen a hőmérsékleten másfél órán keresztül, majd 115 ’C-on további másfél órán keresztül melegítjük. A kapott gumiszerű anyagot dietil-éterrel extraháljuk, az éteres fázist 5%-os nátriumhidroxiddal mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. 107 g 3klór-4-ciklohexil-a-klór-sztirolt kapunk. Ezt a terméket 450 ml etanolban feloldjuk, majd visszafolyató hűtő alatt 24 órán keresztül 94 g kálium-hidroxid jelenlétében forraljuk. Az alkohol legnagyobb részét lepároljuk, majd vízzel helyettesítjük, dietil-éterrel extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk a kapott terméket. 72,5 g nyers terméket kapunk. Vákuumban végzett desztilláció után 41,7 g folyadékot kapunk. Forráspont: 102-104 ’C 4 Hgmm-en (533 Pa).
B) lépés: CM 31 739
16,4 g előző lépésben előállított 3-klór-4-cikIohexil-l-etinil-benzolt, 4,5 g paraformaldehidet és 0,15 g réz(II)kloridot tartalmazó oldatban 60 ’C-ra melegítünk, majd fél óra alatt hozzáadunk 9,3 g N-metil-Nciklohexil-amínt. Az elegy hőmérsékletét egy órán keresztül 60 ’C-on tartjuk. A reakció befejeződése után az elegyet kihűtjük, vizet, majd híg sósavoldatot adunk hozzá. A savas oldatot azután híg nátriumhidroxid oldattal lúgosítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A hidrokloridot a nyers bázisból állítjuk elő, vízzel mossuk, majd kétszer kristályosítjuk acetonitrilből. 8,4 g kívánt vegyületet kapunk. O. p.: 175 ’C.
2. példa
Cisz-N-ciklohexil-N-metil-3-(3-klór-4-ciktohexil-fenil)-2-pmpenil-aniin-hidroklorid CM 31 748 Normál hőmérsékleten és nyomáson hidrogéne4
HU 211 155 A9 zünk egy 13,1 g 1. példa szerint előállított vegyületet bázis formában, 1,2 g 5%-os bárium-szulfátra vitt palládiumot, 100 ml etil-acetátot és 5 ml metanolt tartalmazó oldatot. Az elnyelt hidrogén térfogata 650 ml. Az oldatot leszűrjük, majd bepároljuk, a maradékot etiléterrel felvesszük és a hidrokloridot sósavgázbuborékoltatással kicsapatjuk. A terméket acetonitrilből átkristályosítjuk, és így 5,6 g kívánt vegyületet kapunk. Kitermelés: 43%. A vegyület NMR spektrumát 60 MHz-nél dimetilszulfoxidban vettük fel.
| Kémiai eltolódás (ppm) | Küllem | Integráció | Attribúció |
| 0,75 és 3,75 között | tömör | 25 H | 2-ciklohexil |
| 3,85 | multiplett | 2H | CHz-N |
| 6,2 Jcisz = 11 Hz JCH-CHj = 6 Hz | duplett triplett | IH | -CH=CH- CHj-N |
| 6,5 és 7,5 között | tömör | 4H | 3H aromás -CH=CH CH2- |
3. példa
Cisz- és transz-N-ciklohexil-N-metil-3-(3-klór-4ciklohexitfenil)-2-propenil-amin-hidroklorid Visszafolyató hűtő alatt egy órán keresztül forralunk 6 g 1. példa szerint előállított CM 31 739 számú vegyületet, 6 g cinket, 100 ml ecetsavban oldva és 70 ml vizet tartalmazó oldatot. Lehűtés után koncentrált nátrium-hidroxidot adunk az oldathoz, majd etiléterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. 5,2 g terméket kapunk. A hidrokloridot úgy állítjuk elő, hogy etil-éteres sósavat adunk hozzá és acetonnal mossuk. 2,8 g cisz-izomert nyerünk ki, ez kicsapódik. A szűrletet bepároljuk, majd acetonból kristályosítjuk, acetonitrilből átkristályosítjuk, és így 1,3 g transz-vegyületet kapunk (CM 31 751).
O. p.: 198 ’C. A transz-vegyület NMR spektrumát 60 MHz dimetil-szulfoxidban vettük fel.
| Kémiai eltolódás (ppm) | Küllem | Integráció | Attribúció |
| 0,9 és 3,4 között | tömör | 25 H | 2-ciklohexil n-ch3 |
| 3,75 | multiplett | 2H | -CHj-N |
| 6,55 | multiplett | 2 H transz | H c=c \ H |
| 7 és 7,5 között | tömör | 3 H | aromás H |
4. példa
N-ciklohexil-N-etil-3-(3-klór-4-ciklohexil-fenil)-2propinilamin-hidroklorid CM 31 738 A) lépés: (3-klór-4-ciklohexil)-acetofenon-szemikarbazon
73,59 g szemikarbazid-hidrogén-kloridot és 54,12 g nátrium-acetátot feloldunk 600 ml desztillált vízben. Az elegyet keverjük, majd gyorsan szobahőmérsékleten hozzáadjuk 142 g 3-klór-4-ciklohexil-acetofenon 600 ml etanollal készített oldatát. A reakcióelegyet 2 órán keresztül 50 ‘C-on melegítjük, majd szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. A képződött kristályokat leszívatjuk, vízzel, acetonnal, majd etil-éterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk. 169,50 g fehér színű szemikarbazon kristályt kapunk. Kitermelés: 96%. Rf (diklór-metán/metanol 95:5 térfogatarányú elegyével): 0,4. A szemikarbazon szerkezetét az NMR spektrum analízise igazolja.
B) lépés: 3-klár-4-ciklohexil-l-etinil-benzol 400 ml jégecetben szuszpenziót készítünk 26 g finomra őrölt szelén-oxidból és 58,7 g előző lépésben előállított szemikarbazonból. Az elegyet olajfürdőn egy órán keresztül 60 *C-on, majd 2 órán keresztül 80 *C-on melegítjük. így az intermedier szelén-diazol képződik. A fürdő hőmérsékletét 3,5 órán keresztül a szelén-diazol teljes bomlásáig és a nitrogénfejlődés befejeződéséig 150 ’C-on tartjuk. Ezután az ecetsavat vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 600 ml éterrel felvesszük, leszűrjük, és így a kicsapódott szelént eltávolítjuk, majd négyszer vízzel, egyszer 5%-os vizes nátrium-hidroxiddal és kétszer vízzel mossuk. Nátrium-szulfát és kálium-karbonát felett megszárítjuk, vákuumban ledesztilláljuk, majd az olajos maradékot 0,01 Hgmm nyomáson (1,33 Pa) ledesztilláljuk. 24,8 g színtelen olajat kapunk. Kitermelés: 57%.
C) lépés : CM 31 738
13,46 g előző lépésben előállított vegyület és 0,25 g réz-klorid 50 ml dimetoxi-etánnal készített oldatát szobahőmérsékleten keveijük. Cseppenként hozzáadjuk 9 g 35%-os vizes formaldehid és 9,42 g N-etil-N-ciklohexil-amin 35 ml dimetoxietánnal készített oldatának keverékét. Az elegyet egy óra 15 percig 70 ’C-on melegítjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot éterrel felveszük, vizes 5%-on nátrium-hidroxid oldattal, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A hidrokloridot vízmentes éteres sósav hozzáadásával állítjuk elő, a kapott terméket leszívatjuk, etil-éterrel mossuk, megszárítjuk. A képződött csapadékot diklór-metánban feloldjuk, kétszer vízzel mossuk el nem reagált N-etil-ciklohexilamin eltávolítására, majd megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot aceton-éter elegyből kristályosítjuk. 22,7 g fehér kristályt kapunk. Kitermelés: 93%. O. p.: 169 ’C.
A vegyület szerkezetét az NMR spektrum analízise igazolja.
HU 211 155 A9
5. példa
Cisz-N-ciklohexi!-N-etil-3-(3-klór-4-ciklohexil-fenil)-2-propenil-amin-hidroklorid CM 3] 747 18,1 g 4. példa szerint előállított vegyületet szabad bázis formájában feloldunk 140 ml etil-acetát és 5 ml metanol elegyében. Atmoszferikus nyomáson hidrogénezést végzünk 0,9 g 5%-os bárium-szulfátra vitt palládium jelenlétében. A hidrogénezést egy óra 40 perc elteltével leállítjuk, a felvett hidrogén térfogata 1,24 1. A katalizátort leszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, és így 17 g nyers terméket kapunk. A terméket 250 g szilícium-dioxidon kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használjuk. 14 g szabad bázist kapunk, amely etil-éterből hidroklorid formájában kristályosodik. Szűrés és szárítás után 12,22 g kívánt vegyületet kapunk hidroklorid formában. Kitermelés: 61%. O. p.: 192 ’C.
A vegyület szerkezeiét az NMR spektrum analízise igazolja.
6. példa
N,N-diciklohexil-3-(3-klór-4-ciklohexil-fenil)-2· propinilamin-hidroklorid CM 31 740 A vegyületet az I. példában leírtak szerint állítjuk elő 3-klór-4-ciklohexil-l-etinil-benzol, diciklohexilamin és paraformaldehid reakciójával. O. p.: 165 C.
7. példa
Cisz-N,N-diciklohexil-3-( 3-klór-4-ciklohexil-fenil )2-propenil-amin-hÍdroklorid CM 31 750
A vegyületei a 2. példában leírtak szerint állítjuk elő a 6. példa szerint előállított CM 31 740 jelű vegyületből bázis formájában. O. p.: 166 ’C.
8. példa
N-ciklohexil-N-etil-3-(3-klór-4-ciklohexil-fenil)propil-aminhidroklorid SR 45 596A A vegyületet a 4. példa szerint előállított
CM 31 738 jelű vegyületből állítjuk elő. 4 g 4. példa szerint előállított vegyület hidrokloridot 1 ml metanol és 28 ml etil-acetát elegyében feloldunk és hozzáadunk 0,18 g palládiumra vitt báriumszulfátot. A reakcióelegyet 7 órán keresztül hidrogén atmoszférába helyezzük, majd a katalizátort leszűrjük és a közeget vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot diklór-metánnal felvesszük, szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként diklór-metán/metanol 93:7 térfogatarányú elegyét, majd 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk.
Bepárlás után a kapott olajat éterrel hígítjuk, majd sósavas éter hozzáadásával a só kikristályosodik. 1,5 g terméket kapunk. O. p.: 165 ’C.
9. példa
I -(3-klór-4-ciklohexil-fenil)-, 3-(N-ciklohexil-Netil-amino)- 1-propanort-hidroklorid SR 46 232A 23,6 g (3-klór-4-ciklohexil)-acetofenon, 16,3 g Nciklohexil-N-etil-amin-hidroklorid, 6 g paraformaldehid és 3,5 ml sósav 200 ml dimetoxi-etánnal készült elegyét 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 700 ml etil-éterrel felvesszük. A kapott szilárd anyagot diklórmetánnal felvesszük, vízzel mossuk, leszívatjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk. A kapott sárga olajat 500 ml etil-acetáttal felvesszük. 21,5 g fehér szilárd anyagot kapunk, amely kristályosodik. O. p: 154-156 ’C.
10. példa l-(3-k!ór-4-ciklohexil-fenil)-, 3-(N-ciklohexil-Netil-amino)-1 -propanol-hidroklorid SR 46 233A 4,12 g előző példa szerint előállított propánon
100 ml metanollal készített elegyét 4 ’C-ra lehűtjük. Kis részletekben hozzáadunk 0,13 g nátrium-bórhidridet 30 perc alatt, közben a hőmérsékletet 5 és 10 ’C között tartjuk, majd hagyjuk az elegy hőmérsékletét 1 óra alatt szobahőmérsékletig melegedni. A metanolt elpárologtatjuk, a maradékot vízzel felvesszük, etilacetáttal extraháljuk és a szerves oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk. A hidrokloridot sósavgáz hozzáadásával állítjuk elő. Fehér színű szilárd anyagot kapunk, amely kristályosodik, ezt éterrel mossuk. 3,23 g kívánt vegyületet kapunk. O. p.: 165-167 ’C.
11. példa
3-Klór-3-(3-klór-4-ciklohexil-fenil)-N-ciklohexil-Netilpropil-amin-hidroklorid SR 46 264A
6,2 g előző példa szerint előállított vegyület és 6,3 g tionil-klorid 150 ml kloroformmal készített elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 20 perc elteltével a gázfejlődés befejeződik, a reakcióelegyet bepároljuk, az olajos maradékot acetonnal mossuk, majd 150 ml etil-acetátot adunk hozzá. A kívánt tennék kristályosodik. 5,8 g vegyületet kapunk. Ο. p.: 174-176 ’C.
12. és 13. példa
A 9. és 10. példában leírtak szerint járunk el, és így sorrendben a következő vegyületeket állítjuk elő:
-(3-klór-4-ciklohexil-fenil)-3-N-ciklohexil-amino-1 propanon-oxalát, o. p.: 181-183 'C,
-(3-klőr-4-ciklohexil-fenil)-3-N-ciklohexil-amino-1 propanol-hidroklorid, o. p.: 264-266 ’C.
14. példa
Kapszulát készítünk a következő összetétellel:
CM 31 747 25 mg laktóz 110 mg magnézium-sztearát 5 mg
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom,R2 jelentése ciklohexil- vagy fenilcsoport,R·1 jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport,R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport,A jelentése -CO-CH2-, -CH(CI)-CH2-, -CH(OH)CH2, -CH2-CH2- -CH=CH-, -CsC- csoport, és szerves vagy szervetlen savakkal alkotott addíciós sóik.HU 211 155 A9
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek gyógyászatilag alkalmazható addíciós sói.
- 3. A cisz-N-ciklohexil-N-etil-3-(3-klór-4-ciklohexilfenil)-2-propenil-amin és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sói.
- 4. A cisz-N-ciklohexil-N-etil-3-(3-klór-4-ciklohexiIfenil)-2-propenil-amin-hidroklorid.
- 5. Eljárás az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a) kondenzációs reakciót végzünk formaldehiddel és egy HNR3R4 általános képletű aminnal, ahol R és R4 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletnél vagy egy (II) általános képletű acetofenonnal, ahol R1 és R2 jelentése ugyan az mint az (I) általános képletnél, és egy olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol A jelentése -CO-CH2- csoport, vagy egy (III) általános képletű fenil-acetilén-származékkal, ahol R1 és a R2 jelentése a fenti, és egy olyan (I) általános képletű találmány szerinti vegyületet állítunk elő, ahol A jelentése -C eCcsoport;b) adott esetben egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol Ajelentése -CO-CH2- csoport, redukálószerrel reagáltatunk, és így olyan (I) általános képletű találmány szerinti vegyületet állítunk elő, ahol A jelentése -CHOH-CH2- csoport;c) adott esetben egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol A jelentése -CHOH-€H2- csoport, inért oldószerben klórozószerrel reagáltatunk, és így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol Ajelentése -CHC1-CH2- csoport;d) adott esetben egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol A jelentése -C=C-acetilén-csoport, naszcens hidrogénnel hidrogénezünk, és így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol Ajelentése -CH-CH- csoport, cisz- és transz-izomer elegy formájában, vagy hordozóra vitt fémkatalizátor jelenlétében végezzük a hidrogénezést, és így az (I) általános képletű etilénszármazékot cisz-alakban állítjuk elő, vagy az (I) általános képletű vegyületet, ahol Ajelentése -CHOH-CH2- általános képletű csoport, dehidratáljuk, és így az (I) általános képletű etilénszármazékot transz-alakban állítjuk elő;e) adott esetben az olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol Ajelentése -CH=CH- vagy -CsC- csoport, hidrogénezzük, és így olyan találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol Ajelentése -CH2-CH2-csoport;f) végül kívánt esetben az (I) általános képletű vegyület addíciós sóját állítjuk elő megfelelő szerves vagy szervetlen sav addíciójával.
- 6. Gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként egy vagy több az 1„ 2„ 3. vagy 4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaznak.
- 7. A 6. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy dózisegység alakúak, amelyben a hatóanyag valamely gyógyszerészeti vivőanyaggal össze van keverve.
- 8. A 6. vagy 7. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy dózisegységenként 0,5-1000 mg hatóanyagot tartalmaznak.
- 9. A 7, vagy 8. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy dózisegységenként2,5-200 mg hatóanyagot tartalmaznak.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8817538A FR2641276B1 (fr) | 1988-12-30 | 1988-12-30 | Derives du benzene, leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211155A9 true HU211155A9 (en) | 1995-10-30 |
Family
ID=9373667
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00491P HU211155A9 (en) | 1988-12-30 | 1995-06-28 | Benzene derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5354781A (hu) |
| EP (1) | EP0376850B1 (hu) |
| JP (1) | JP2588977B2 (hu) |
| KR (1) | KR0178366B1 (hu) |
| AR (1) | AR247548A1 (hu) |
| AU (1) | AU618439B2 (hu) |
| CA (1) | CA2006896C (hu) |
| CZ (1) | CZ419291A3 (hu) |
| DE (1) | DE68905171T2 (hu) |
| DK (1) | DK174505B1 (hu) |
| ES (1) | ES2055138T3 (hu) |
| FI (1) | FI98811C (hu) |
| FR (1) | FR2641276B1 (hu) |
| GR (1) | GR3007357T3 (hu) |
| HK (1) | HK1000541A1 (hu) |
| HU (1) | HU211155A9 (hu) |
| IE (1) | IE63689B1 (hu) |
| IL (1) | IL92889A (hu) |
| NO (1) | NO171847C (hu) |
| NZ (1) | NZ232010A (hu) |
| PT (1) | PT92761B (hu) |
| ZA (1) | ZA899955B (hu) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2658821B1 (fr) * | 1990-02-28 | 1994-09-16 | Jouveinal Sa | Nouvelles propanamines, leurs proprietes pharmacologiques et leur application a des fins therapeutiques, notamment antidiarrheuiques. |
| FR2742051B1 (fr) * | 1995-12-06 | 1998-02-06 | Synthelabo | Utilisation de composes ayant une affinite pour le site de liaison du (3h)ifenprodil pour la fabrication de medicaments utiles dans la prevention et le traitement des neuropathies |
| FR2751645B1 (fr) * | 1996-07-29 | 1998-12-24 | Sanofi Sa | Amines pour la fabrication de medicaments destines a empecher la proliferation de cellules tumorales |
| FR2794742B1 (fr) * | 1999-06-11 | 2005-06-03 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives du benzene, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2887454B1 (fr) * | 2005-06-28 | 2009-06-05 | Sanofi Aventis Sa | Combinaisons antitumorales contenant des derives du taxane et des sigma ligands |
| DE102006031813B4 (de) | 2006-07-07 | 2011-04-28 | Christian-Albrechts-Universität Zu Kiel | Verwendung basischer Acetophenone als Hemmstoffe von NO-Synthasen |
| US11344511B2 (en) * | 2016-07-27 | 2022-05-31 | Case Western Reserve University | Compounds and methods of promoting myelination |
| US10918610B2 (en) * | 2017-12-22 | 2021-02-16 | Case Western Reserve University | Compounds and methods of promoting myelination |
| WO2020117654A1 (en) | 2018-12-03 | 2020-06-11 | Convelo Therapeutics, Inc. | Crystalline forms of multicyclic compounds and uses thereof |
| CA3192518A1 (en) | 2020-09-17 | 2022-03-24 | Xavier MANIERE | Compounds for treating virus infections |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1468761A (fr) * | 1965-08-05 | 1967-02-10 | Amines et esters carbamiques acétyléniques | |
| AT316516B (de) * | 1970-12-09 | 1974-07-10 | Sumitomo Chemical Co | Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkoholen und von deren Säureadditionssalzen |
| GB1430063A (en) * | 1972-03-24 | 1976-03-31 | Wallis Separators | Separator |
| US4104383A (en) * | 1973-11-02 | 1978-08-01 | C M Industries | Derivatives of phenylpropenylamine |
| GB1475314A (en) * | 1973-11-02 | 1977-06-01 | Cm Ind | Phenyl-propylamine derivatives |
| IT1113391B (it) * | 1979-05-09 | 1986-01-20 | Maggioni Farma | Derivati fenilcicloesanici ad attivita' antidepressiva |
| DE3019497A1 (de) * | 1980-05-22 | 1981-11-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Aminopropiophenon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide |
| DE3541181A1 (de) * | 1985-11-21 | 1987-05-27 | Basf Ag | Propylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide |
-
1988
- 1988-12-30 FR FR8817538A patent/FR2641276B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-12-22 NO NO895220A patent/NO171847C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-12-26 IL IL9288989A patent/IL92889A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-27 JP JP1345114A patent/JP2588977B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-28 DE DE8989403670T patent/DE68905171T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-28 ES ES89403670T patent/ES2055138T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-28 ZA ZA899955A patent/ZA899955B/xx unknown
- 1989-12-28 AR AR89315835A patent/AR247548A1/es active
- 1989-12-28 EP EP89403670A patent/EP0376850B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-29 DK DK198906745A patent/DK174505B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-12-29 PT PT92761A patent/PT92761B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-12-29 CA CA002006896A patent/CA2006896C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-29 IE IE420989A patent/IE63689B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-29 AU AU47379/89A patent/AU618439B2/en not_active Expired
- 1989-12-29 FI FI896342A patent/FI98811C/fi active IP Right Grant
- 1989-12-30 KR KR1019890020495A patent/KR0178366B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-01-04 NZ NZ232010A patent/NZ232010A/en unknown
-
1991
- 1991-05-24 US US07/707,229 patent/US5354781A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-31 CZ CS914192A patent/CZ419291A3/cs unknown
-
1993
- 1993-03-16 GR GR930400556T patent/GR3007357T3/el unknown
-
1994
- 1994-06-22 US US08/264,064 patent/US5449693A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-28 HU HU95P/P00491P patent/HU211155A9/hu unknown
-
1997
- 1997-11-10 HK HK97102146A patent/HK1000541A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4423044A (en) | 3,4-Dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical use thereof | |
| HU195479B (en) | Process for producing (/alkyl-sulfonamido/-phenyl)-alkyl-amines | |
| DE3435745A1 (de) | 2-(3-(4-(3-phenyl)-1-piperazinyl)propyl)-2,4-dihydro-3h-1,2,4-triazol-3-on verbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel | |
| EP0429344B1 (fr) | Dérivés de la pyridazine, procédé de préparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| JPS59108749A (ja) | ５−｛（ｒ）−１−ヒドロキシ−２−〔（ｒ）−（１−メチル−３−フエニルプロピル）アミノ〕エチル｝サルチルアミドまたはその薬理学的に許容される酸付加塩の製造方法 | |
| HU211155A9 (en) | Benzene derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0461986B1 (fr) | Dérivés d'hexahydroazépines, un procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FR2659323A1 (fr) | Derives de 4-(aminomethyl) piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| FR2535721A1 (fr) | Derives de la piperidinedione protecteurs du myocarde presentant une acticite antiarythmique, leur procede de preparation et les medicaments qui contiennent lesdits derives | |
| HU205344B (en) | Process for producing propaneamine derivatives | |
| RU2114839C1 (ru) | 2,3,4,5-тетрагидро-1н-3-бензазепины, фармацевтическая композиция, способ лечения и способы получения | |
| HU190710B (en) | Process for preparing 2-/4-piperazinyl/-4-phenyl-quinazoline derivatives | |
| EP0157762B1 (fr) | Nouvelles piperidinoguanidines substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| CA1102323A (en) | Diarylbutylpiperazines | |
| BE832036A (fr) | Nouveaux derives du piperidine-4 ethanol | |
| CH484160A (fr) | Procédé de préparation de pipérazines 1,4-disubstituées | |
| CH639971A5 (fr) | 1,2-dihydro-2h-1,4-benzodiazepine-2-ones 1,5-disubstituees, utiles notamment comme agents antianxiete et leur procede de preparation. | |
| HU181589B (hu) | Eljárás 7,8-dihidroxi-l-(szulfamoilfenil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-származékok előállítására |