"Nouveaux dérivés du pipéridine-4 éthanol"
La présente invention concerne de nouveaux dérivés du pipéridine-4 éthanol, utiles notamment comme sédatifs du système nerveux central et plus particulièrement comme inducteurs de sommeil.
On sait que les substances dépressives du système nerveux central sont d'emploi courant en clinique humaine comme médicaments sédatifs. Ces substances qualifiées de médicaments neuroleptiques appartiennent à deux familles chimiques, celle des dérivés de la phénothiazine, d'une part, et celle des dérivés de la butyrophénone, d'autre part. Tous ces dérivés présentent la caractéristique de posséder notamment l'ensemble des activités pharmacodynamiques suivantes : activité sédative, activité dépressive neuro-musculaire, activité anti-agressive et activité catatonisante.
On sait qu'un produit possédant l'ensemble de ces quatre propriétés est un médicament utile pour le traitement de syndromes psychiatriques graves tels que les agitations psychomotrices, les psychoses aigûes et les délires chroniques. Dans
tous les cas, l'expérience a montré que la puissance de l'effet du médicament est d'autant plus grande que l'effet catatonisant est lui-même très important.
Cependant, l'usage s'est répandu d'utiliser ces médicaments à faibles doses, pour traiter non plus des syndromes psychiatriques gravissimes, mais, par exemple, des troubles du sommeil liés à des états anxieux. Dans cette indication, il est toutefois impossible d'éviter l'apparition de sympt8mes en relation directe avec l'activité pharmacodynamique des produits précités et notamment des états de rigidité musculaire, dits syndromes extrapyramidaux. Ces sympt8mes gênants et imprévisibles exposent le malade à des troubles du comportement qui ne sont
pas admissibles pour le traitement d'états anxieux légers.
Pour le traitement de ces troubles du sommeil, on dispose bien entendu du groupe des médicaments barbituriques, mais les inconvénients de ces produits, notamment leur lente élimination qui rend souvent l'éveil difficile, incline à utiliser non pas des hypnotiques mais des inducteurs de sommeil.
A cet égard, des substances neuroleptiques qui seraient peu catatonisantes et sans effet dépresseur neuro-musculaire aux doses qui diminuent la motilité spontanée et qui provoquent l'anxiolyse, pourraient constituer d'excellents inducteurs de sommeil.
Il a maintenant été trouvé que les composés de formule générale :
<EMI ID=1.1>
dans laquelle Z représente le pont carbonyle - C - ou le pont
0
dioxolanne-1,3 ylidène-2
<EMI ID=2.1>
u
représente un atome d'hydro-
gène ou un groupe carbamoyle - CO - NHR', R' représentant un radical alkyle contenant 1 à 8 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle mono- ou polycyclique contenant 3 à B atomes de carbone, et les sels de ces composés avec les acides pharmaceutiquement acceptables répondent aux critères exposés ci-dessus et conviennent donc très bien comme incucteurs de sommeil pour le traitement des troubles du sommeil. Ils provoquent en effet un état de sédation (diminution de la motilité spontanée) et une diminution de l'agressivité à des doses où l'on n'observe ni dépression neuro-musculaire (test de la traction) ni catatonie.
Les composés de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène peuvent être préparés par réaction.du pipéridine-4 éthanol de formule :
<EMI ID=3.1>
avec un halogénure de formule :
<EMI ID=4.1>
X représentant un atome d'halogène et Z ayant la même signification que ci-dessus.
Cette condensation est avantageusement effectuée au sein d'un solvant inerte tel qu'un hydrocarbure aromatique (par exemple le benzène, le toluène ou le xylène), un alcool (par exemple le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol), une cétone (par exemple l'acétone, la méthyléthylcétone ou la méthylisobutylcétone). On opère généralement à une température située entre 20[deg.]C et la température de reflux du mélange réactionnel, éventuellement en présence d'un accepteur basique, minéral (par exemple un carbonate de métal alcalin) ou organique (par exemple une amine tertiaire comme la triéthylamine). La rapidité et le rendement de la réaction sont particulièrement élevés lorsque l'halogénure de formule (III) est un iodure. Celui-ci peut Être avantageusement formé "in situ" en utilisant le chlorure (III) correspondant en présence d'un iodure de métal alcalin.
Les composés de formule (I) dans laquelle R représente un groupe carbamoyle - CO - NHR' peuvent Être préparés à partir des composés de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, par application des méthodes connues permettant de transformer un alcool en carbamate. On peut en particulier faire réagir sur l'alcool (formule I, R = H) un isocyanate de formule R'N = C = 0, R' étant tel que défini ci-dessus ou bien transformer l'alcool en chloroformiate par action du phosgène, puis faire réagir sur le chloroformiate obtenu une amine de formule R' - NH , R' étant tel que défini ci-dessus.
La réaction de l'alcool, c'est-à-dire du composé de formule (I) où R représente l'hydrogène, avec l'isocyanate
R' = N = C = 0 est effectuée au sein d'un solvant inerte, de préférence un solvant peu polaire tel qu'un hydrocarbure aromatique
(par exemple le benzène, le toluène ou le xylène) ou un éther
(par exemple le dioxanne ou le tétrahydrofuranne). On opère généralement à une température située entre 20[deg.]C et la température de reflux du mélange réactionnel, éventuellement en présence d'une petite quantité de triéthylamine.
La transformation de l'alcool de formule I (R = H)
en chloroformiate au moyen du phosgène peut être effectuée à la température ambiante au sein d'un solvant inerte tel que le ben-zène, le toluène, le chlorure de méthylène et le chloroforme ; on isole les chloroformiates de formule :
<EMI ID=5.1>
sous forme de chlorhydrates.
La réaction des chloroformiates de formule (IV) avec
<EMI ID=6.1>
ture ambiante au sein d'un solvant inerte tel qu'un hydrocarbure aromatique (par exemple benzène, toluène, xylène), un éther (par exemple dioxanne, tétrahydrofuranne) ou un solvant chloré (par exemple chloroforme, chlorure de méthylène), de préférence en présence d'un accepteur basique minéral uu organique tels que ceux énumérés ci-dessus.
Les composés de formule (I) peuvent être transformés en sels d'addition par action d'acides minéraux ou organiques au sein d'un solvant approprié.
Tous les composés selon l'invention peuvent être purifiés par des méthodes physiques (distillation, cristallisation, chromatographie et procédés analogues) ou chimiques (formation de sel et régénération de la base ou procédés analogues).
Les exemples suivants dans lesquels les parties indiquées sont en poids, sauf mention contraire, illustrent de façon non limitative la préparation des composés selon l'invention. EXEMPLE 1 : (Fluoro-4 phényl)-1 /(hydroxy-2 éthyl)-4 pipéridino7
-4 butanone-1
On porte au reflux pendant 24 heures sous agitation une suspension de 30 parties de (fluoro-4 benzoyl)-3 chloropropane, 19,4 parties d'(hydroxy-2 éthyl)-4 pipéridine, 41,5 parties de carbonate de potassium anhydre et 22,5 parties d'iodure de sodium dans 1.000 parties en volume de méthylisobutylcétone. Après évaporation à sec, on reprend le résidu huileux obtenu par 400 parties d'eau et 400 parties en volume d'éther éthylique. On ex-trait la phase aqueuse deux fois avec chaque fois 300 parties en volume d'éther éthylique. Les fractions éthérées sont rassemblées et lavées à l'eau, puis extraites trois fois avec chaque fois
300 parties en volume d'acide chlorhydrique 2 N. Les solutions acides sont lavées avec 300 parties en volume d'éther éthylique, puis alcalinisées à pH 11 au moyen d'une solution d'hydroxyde de sodium 11 N. La base libérée est extraite trois fois avec chaque fois 200 parties en volume de chloroforme. Les fractions organiques rassemblées sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium, puis évaporées à sec sous pression réduite. L'huile brute obtenue est cristallisée dans 100 parties en volume d'acétonitrile. On obtient ainsi 13,5 parties de (fluoro-4 phényl)-1
<EMI ID=7.1>
de cristaux fondant à 102 - 103[deg.]C.
Le produit pur est obtenu par chromatographie sur
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
pipéridino/ -4 butanone-1 (chlorhydrate)
A une solution de 10,25 parties de (fluoro-4 phényl) <EMI ID=11.1> en volume de chloroforme, refroidie par un bain réfrigérant, on ajoute en l'espace de 30 minutes 172 parties en volume d'une solution toluénique à 20 % de phosgène. Durant l'addition, la température du milieu réactionnel est maintenue à environ 0[deg.]C. On laisse ensuite sous agitation pendant 15 heures à la température ambiante, puis élimine l'excès de phosgène à la température ambiante sous pression réduite et concentre à.sec au bain-marie à environ
<EMI ID=12.1>
en volume de benzène ; on filtre, essore, lave au benzène, puis à l'éther et sèche sous vide à la température ambiante. On obtient
<EMI ID=13.1>
Le dosage perchlorique donne un poids moléculaire de 385 (M théorique = 392). Par réaction de ce composé avec les amines R' - NH-,, on obtient les carbamates de formule (I) correspondants.
<EMI ID=14.1>
lieu réactionnel au reflux pendant 5 heures. Après refroidissement, on extrait cinq fois la solution benzénique avec chaque fois 50 parties en volume d'une solution d'acide méthanesulfonique 0,5 N, lave les extraits acides à l'éther éthylique et alcalinise jusqu'à pH 9-10 par addition d'ammoniaque à 22[deg.] Bé. On extrait la base par trois fois 100 parties en volume d'éther éthylique, lave
à l'eau jusqu'à pH 7, sèche sur sulfate de magnésium et évapore
à sec sous pression réduite. On obtient 15,2 parties de (fluoro-4
<EMI ID=15.1>
à l'acétate d'éthyle puis à l'éther et les sèche sous vide à
50[deg.]C. On obtient ainsi 13 parties de maléate acide de (fluoro-4
<EMI ID=16.1>
none-1 que l'on recristallise dans l'isopropanol. Le sel pur fond à 129 - 130[deg.]C.
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
en volume de benzène, on ajoute 0,4 parties en volume de triéthylamine, puis 4,8 parties d'isocyanate de tert-butyle. On porte le mélange au reflux sous agitation et l'y maintient pendant 20 heu-res. On concentre à sec sous pression réduite, reprend le résidu dans 120 parties en volume d'hexane bouillant, filtre et laisse cristalliser. On essore, lave avec de l'hexane et sèche sous vi-
<EMI ID=19.1>
à 74[deg.]C.
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
volume de benzène sec, on ajoute 0,3 partie en volume de triéthylamine puis 4 parties d'isocyanate de cyclo-hexyle. On chauffe pen-
<EMI ID=22.1>
mélange bouillant de 200 parties en volume d'hexane et de 20 narties en volume de benzène, filtre la solution chaude et laisse
<EMI ID=23.1>
phie sur gel de silice (éluant : cyclohexane-benzène-diéthylamine 8:1:1). Point de fusion : 112[deg.]C.
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
Une suspension de 24,5 parties d'éthylènedioxy-1,1
(fluoro-4 phényl)-1 chloro-4 butane (obtenu à partir du (fluoro4 benzoyl)-3 chloropropane et de l'éthylène-glycol en présence d'acide p-toluène-sulfonique), de 13 parties d'(hydroxy-2 éthyl)
<EMI ID=27.1>
reflux pendant 24 heures sous agitation. Après refroidissement, on sépare l'insoluble par filtration et évapore le filtrat à sec sous pression réduite. On reprend le résidu par un mélange de
200 parties d'eau et 200 parties en volume d'éther éthylique. On extrait la phase aqueuse encore deux fois avec 200 parties en volume d'éther éthylique. On rassemble les fractions éthéiées et les sèche sur du sulfate de magnésium, puis on chasse le solvant organique sous vide. On obtient ainsi 35,4 parties d'une huile brute que l'on distille sous vide poussé. On obtient finalement
27,4 parties d'éthylènedioxy-1,1 (fluoro-4 phényl)-1 /(hydroxy-2
<EMI ID=28.1>
(Eb 0,04 : 157 - 164[deg.]C). Pour purifier ce produit, on le transforme en oxalate acide qui, après recristallisation, fond à 94[deg.]C. Titre : 99,8 % de pureté.
<EMI ID=29.1>
Les activités sédative, dépressive neuro-musculaire, anti-agressive et catatonisante des composés selon l'invention ont été étudiées en comparaison avec celles de la pipampérone, de la lévomépromazine et de l'halopéridol.
L'activité sédative d'un produit est objectivée par son pouvoir de diminuer la motilité spontanée des animaux selon la technique de COURVOISIER, S. et coll. Arch. int. Pharmacodyn., <EMI ID=30.1>
L'activité dépressive neuro-musculaire d'un produit est objectivée par son pouvoir de rendre l'animal incapable de produire un effort musculaire simple selon le test de la traction :
COURVOISIER, S. et coll., in Proceedings of the International Symposium on Psychotropic Drugs, Milan, May 9-11th 1957, Amsterdam, Elsevier Publishing Co, 1957.
L'activité anti-agressive est objectivée par l'absence de réaction de défense d'un couple d'animaux vis-à-vis d'un stimulus douloureux imprévu selon la technique de TEDESCHI, R. E.
<EMI ID=31.1>
L'activité catatonisante est objectivée par la création chez l'animal traité d'un état de rigidité musculaire caractéristique selon la technique de BOISSIER, J. R. et coll. Thérapie,
18 (1963), 1257.
Le tableau suivant rassemble les résultats obtenus
<EMI ID=32.1>
l'effet considéré chez 50 � des animaux.
<EMI ID=33.1>
On constate que, pour les composés selon l'invention, les doses catatonisantes sont très supérieures aux doses induisant la sédation. D'autre part, les composés selon l'invention sont peu
<EMI ID=34.1>
mazine. Ils sont plus actifs que la pipampérone (de dix à quarante fois pour le composé de l'exemple 3).
Les composés selon l'invention présentent l'avantage
<EMI ID=35.1>
PROPRIETES TOXICOLOGIQUE3
Les composés selon l'invention sont peu toxiques puisque les doses mortelles pour la souris se situent entre 350
<EMI ID=36.1>
le composé de l'exemple 1, c'est-à-dire à des doses très éloignées des doses actives.
APPLICATION THERAPEUTIQUE
Pour l'utilisation thérapeutique des nouveaux composés, la posologie dépend de l'effet recherché, de la voie d'administration et de la durée du traitement ; elle se situe généralement pour un adulte entre 10 et 100 mg de produit actif par jour, par voie orale, et entre 2 et 20 mg de produit actif par jour, par voie parentérale. Les composés selon l'invention peuvent être utilisés à l'état de bases ou à l'état de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables.
REVENDICATIONS
1 - Les composés de formule générale :
<EMI ID=37.1>
dans laquelle Z représente le pont carbonyle ou le pont dioxolanne
-1,3 ylidène-2, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe <EMI ID=38.1>
nant 1 à 8 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle mono- ou polycyclique contenant 3 à 8 atomes de carbone.