CS263982B1 - 4-(aminoalkoxy)dibenzo(b,e)thiepin-ll(6H)-ony a jejich hydrochloridy - Google Patents
4-(aminoalkoxy)dibenzo(b,e)thiepin-ll(6H)-ony a jejich hydrochloridy Download PDFInfo
- Publication number
- CS263982B1 CS263982B1 CS88870A CS87088A CS263982B1 CS 263982 B1 CS263982 B1 CS 263982B1 CS 88870 A CS88870 A CS 88870A CS 87088 A CS87088 A CS 87088A CS 263982 B1 CS263982 B1 CS 263982B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- thiepin
- dibenzo
- hydrochlorides
- mixture
- benzene
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení spadá do oboru synthetických
léčiv. Jeho· předmětem jsou 4-(aminoalkoxy)dibe!nzo/b,e/thiepin-ll(6H)-ony
a jejich
hydrochloridy, přičemž aminoskupina je
buď dimethylamino nebo methylaminoskupina
a alkyl představuje —(CH2)3— nebo·
— (CH2)4—. Tyto látky a jejich hydrochloridy
vykazují ve farmakologických a biochemických
modelech aktivitu, která pro
ně naznačuje antidepresivní a cerebrotektivní
účinnost pro pacienty, zvláště vyšších
věkových kategorií. Látky se připraví buď
reakcemi alkalických solí 4-hydroxydibenzo/b,e/thiepin-ll(6H)-onu
s 3-dimethylaminoalkylhalogenidy,
nebo reakcemi 4-(bromalkoxy)dibenzo/b,e/thiepin-ll(6H)-onů
s methylaminem.
Připravené báze se neutralizací
chlorovodíkem nebo kyselinou chlorovodíkovou
převedou na hydrochloridy.
Description
Vynález se týká 4-(aminoalkoxy)dibenzo/b,e/thiepin-ll(6H)-onů obecného vzorce I
ve kterém R značí atom vodíku nebo methyl a n značí 3 nebo 4, a jejich hydrochloridů.
Látky podle vynálezu vykazují aktivitu ve farmakologických a biochemicko-farmakologických modelech, které jsou považovány za prediktivní pro účinnost antidepresivní a pro cerebrální aktivaci u pacientů, zvláště vyšších věkových kategorií. Lze je tedy považovat za antidepresiva a geronto-psychofarmaka. Typickou látkou podle vynálezu je 4-(3-dimethylaminopropoxy)-dlbenzo/to,e/thiepin-ll(6H)-on, který byl testován ve formě hydrochloridů. Jeho· akutní toxicita u myší při orálním podání je relativně nízká; LDso činí 473 mg/kg. V testu maximálního elektrošoku u myší vykazuje látka ochranný účinek vůči křečím v orální dávce 100 mg/kg u 50% zvířat. Látka má dále antireserpinovou účinnost v testu na krysách, při kterém se hodnotí inhibiční účinek vůči vzniku žaludečních vředů, vyvolávaným reserpiinem. V orální dávce 50 mg/ /kg vykazuje látka signifikantní Inhibiční účinek (při současném podání s reserpinem]. Dále byl testován antihypoxický účinek látky v testu dusíkové anoxie u myší; orální dávka 200 mg/kg zvyšovala dobu přežití zvířat na dvojnásobek doby přežití kontrolní skupiny. Tento výsledek naznačuje cerebroprotektivní účinek látky, který se může uplatnit při poruchách řádného okysličení mozkové tkáně u starých lidí s příznaky mozkové sklerosy.
Látky obecného vzorce I jsou přístupné hlavně dvěma syntetickými postupy. V případě terciárních aminů, tj. látek vzorce I, kde R — CH3, je metodou volby postup vycházející z 4-hydroxydibenzo/b,e/thiepin-ll(6H)-onu, který se převede působením kovového· alkoxidu v prostředí příslušného· nižšího alifatického alkoholu na příslušnou kovovou sůl, která potom reaguje za zvýšené teploty s dimethylaminoalkylíialogenidy, s výhodou s 3-dimethylaminopropylchloridem nebo 4-dimethylaminobutylbromidem. Reakce se provádí s výhodou při teplotě příslušného rozpouštědla, tj. zejména methanolu nebo ethanolu. Po skončené reakci se filtrací odstraní vzniklý chlorid nebo bromid alkalického kovu a filtrát se zpracuje na bázi vzorce I (R = CH3). Tato poskytne neutralizací chlorovodíkem nebo kyselinou chlorovodíkovou příslušný hydrochlorid. Výchozí 4-hydroxydibenzo/b,e/thiepin-ll(6H)-on ještě nebyl v literatuře popsán a získá se demethylací známého· 4-methoxydibenzo/b,e/thiepin-ll(6H)-onu (Valenta V. et al.: Collect. Czech. Chem. Commun. 47, 984, 1982), jak je to popsáno v· příkladu. Z kovových alkoxidů se používá s výhodou methoxid nebo ethoxid sodný.
Pro sekundární aminy podle vynálezu (I, R — H) je výhodná synthesa, která spočívá v reakci 4-(bromalkoxy)dibenzo/b,e/thiepin-ll(6H)onů s methylaminem ve vodném alkoholu při teplotě místnosti. Výchozí bromalkoxysloučeniny rovněž nejsou známé a proto je v příkladu popsána příprava 4-(4-brombutoxy) dibenzo/b,e/thiepin-ll (6H) -onu reakcí draselné soli 4-hydroxydibenzo/b,e/thiepin-ll(6H)-onu s 1,4-dibrombutanem.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou nové a jejich identita byla zajištěna analytickými i spektrálními metodami. Následující příklady mají za úkol pouze ilustrovat možnosti přípravy látek podle vynálezu a uvést jejich charakteristická fysikálně-chemická data (teploty tání).
Příklad 1
4- (3-dimethylaminopropoxy) dibenzo/b,e/thiepin-ll(6H)-on (I, R = CH3, n = 3) ·
Rozpuštěním 1,9 g kovového sodíku v 80 ml absolutního ethanolu se připraví roztok ethoxidu sodného, ke kterému se přidá 6,4 g hydrochloridů 3-dimethylaminopropylchloridu a po 10 min. míchání 7,3 g 4-hydroxydibenzo/b,e/thiepin-ll(6H)-onu. Směs se potom vaří 11 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vyloučená sůl odsaje a promyje benzenem a ethanolem. Filtrát se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a odpaří se za sníženého tlaku do sucha. Zbytek se rozdělí mezi vodu a benzen, vodná fáze se zalkalizuje vodným amoniakem a báze se extrahuje benzenem. Extrakt se vysuší bezvodým uhličitanem draselným a odpaří se za sníženého tlaku. Odparek představuje 8,6 g (88%) surové žádané báze, která stáním krystalizuje; t. t. 63 až 65 CC (cyklohexan). Neutralizací chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru se převede na hydrochlorid, který z této směsi krystalizuje a v čistém stavu taje při 172 až 175 °C.
Použitý výchozí 4-hydroxydibenzo/b,e/thiepin-ll(6H)-oin je látkou novou, která se připraví — jak bylo· uvedeno v popise — ze známého 4-methoxydibenzo/b,e/thiepin-ll(6H)-onu následujícím způsobem:
Směs 29,7 g 4-methoxydiibenzo/b,e/thiepln-ll(6H)-onu a 89 g hydrochloridů pyridinu se za míchání zahřívá 45 min v lázni o teplotě 225 až 235 °C. Po ochlazení na 60 “C se směs zředí 400 g vody a ledu a po 1 h stání se vyloučený pevný produkt odfiltruje. Rozpustí se v 500 ml vroucího ethanolu, roztok se zfiltruje s aktivním uhlím a filtrát se od3
263382 paří. Zbytek se krystalizuje z 250 ml ethanolu. Získá se 24,7 g (88 °/o J 4-hydroxydlbenzo(b,e)thiepin-ll(6H J-onu, který taje při 180 až 185 CIC. Zcela čistá látka se získá rekrystalizací z methanolu, t. t. 186 .až 189 °C.
Příklad 2
4- (4-m&thylaminobutoxy J dibenzo/b,e/thiepin-ll(6H)-on (I, R = Η, n = 4)
K roztoku 10,1 g 4-(4-brombutoxy)dibenzo/b,e/thiepin-ll(6H)-onu ve 450 ml ethanolu se přidá 105 ml 41% vodného roztoku methylaminu a směs se míchá 7 h při teplotě místnosti. Po stání přes noc se přidá dalších 95 ml roztoku methylaminu a v míchání se pokračuje dalších 8 h. Ethanol se odpaří za sníženého tlaku, k zbytku se přidá přebytek 10% roztoku hydroxidu sodného a produkt se extrahuje benzenem. Extrakt se promyje 10% roztokem hydroxidu sodného a vodou a báze se převede třepáním do 3M.-HC1. Kyselá vodná vrstva se oddělí, zalkalizuje se vodným amoniakem a uvolněná báze se izoluje extrakcí chloroformem. Zpracováním extraktu se získá 7,0 g (80 %) žádané báze, která stáním krystalizuje a taje při 73 až
Claims (1)
- pRedmEt78 °C. Zcela čistá látka se získá krystalizací ze směsi cyklohexanu a hexanu, t. t. 75 až 78 °C. Neutralizací chlorovodíkem ve směsi methanolu a etheru se získá hydrochlorid, který krystalizuje z methanolu a v čistém stavu taje při 215 až 218 °C.Použitý výchozí 4-(4-brombutoxy Jdibenzo/b,e/thiepin-ll(6H)-on je látkou novou, která se připraví — jak bylo naznačeno v popise — z 4-hydroxydlbenzo/b,e/thiepin-ll(6H)-onu (jeho příprava je popsána v příkladu 1) dále uvedeným postupem:K roztoku 2,6 g hydroxidu draselného a 9,7 g 4-hydroxydibenzo/b,e/thiepiií-ll(6Hj-onu ve 100 ml methanolu se přidá 17,6 g 1,4-dibrombutanu a směs se vaří za míchání10,5 h pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozdělí mezi vodu a benzen, benzenová vrstva se promyje 10% roztokem hydroxidu sodného vodou, vysuší se síranem draselným a odpaří se za sníženého tlaku. Krystalizací zbytku ze směsi benzenu a petroletheru se získá 10,1 g (67%) žádaného 4- (4-brombutoxy )dibenzo/b,e/thlepin-ll(6H)-onu tajícího' při 121 až 124 °C. Zcela čistá látka se získá rekrystalizací ze směsi benzenu a petroletheru, t. t. 123 až 126 QC.VYNALEZU4- (aminoalkoxy) dibenzo/b,e/>thiepin-ll(6H)-ony obecného vzorce I ve kterém R značí atom vodíku nebo methyl a n značí 3 nebo 4, a jejich hydrochloridy.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS88870A CS263982B1 (cs) | 1988-02-12 | 1988-02-12 | 4-(aminoalkoxy)dibenzo(b,e)thiepin-ll(6H)-ony a jejich hydrochloridy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS88870A CS263982B1 (cs) | 1988-02-12 | 1988-02-12 | 4-(aminoalkoxy)dibenzo(b,e)thiepin-ll(6H)-ony a jejich hydrochloridy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS87088A1 CS87088A1 (en) | 1988-09-16 |
| CS263982B1 true CS263982B1 (cs) | 1989-05-12 |
Family
ID=5341692
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS88870A CS263982B1 (cs) | 1988-02-12 | 1988-02-12 | 4-(aminoalkoxy)dibenzo(b,e)thiepin-ll(6H)-ony a jejich hydrochloridy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS263982B1 (cs) |
-
1988
- 1988-02-12 CS CS88870A patent/CS263982B1/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS87088A1 (en) | 1988-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0170213B1 (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| EP0159566A1 (en) | Novel piperazine derivatives, processes for production thereof, and pharmaceutical compositions comprising said compounds as active ingredient | |
| JPS60358B2 (ja) | ベンゾモルフアン化合物の製法 | |
| CS271343B2 (en) | Method of new diphenylamine derivatives production | |
| US5231092A (en) | Hexahydroazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| SK3872000A3 (en) | 3-SUBSTITUTED TETRAHYDROPYRIDOPYRIMIDINONE DERIVATIVES, METHODì (54) FOR PRODUCING THE SAME, AND THEIR USE | |
| IL31735A (en) | 3,4-dihydroisoquinoline derivatives | |
| FR2593818A1 (fr) | Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US4612312A (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| JPH05213751A (ja) | 一連のアレコロンおよびイソアレコロンのニコチン様活性 | |
| EP0228825A1 (en) | 6,7,8,9-Tetrahydro-10-methylpyrido [1,2-a]indol-9-amines and derivatives thereof | |
| CZ419291A3 (en) | Benzene derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised | |
| CZ325196A3 (en) | Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process | |
| KR20010031297A (ko) | 2-치환된 1,2-벤즈이소티아졸 유도체 및 세로토닌 길항제(5-ｈｔ1ａ, 5-ｈｔ1ｂ 및 5-ｈｔ1ｄ)로서의 그의 용도 | |
| CS263982B1 (cs) | 4-(aminoalkoxy)dibenzo(b,e)thiepin-ll(6H)-ony a jejich hydrochloridy | |
| KR910003711B1 (ko) | 2-(n-피롤리디노)-3-이소부톡시-n-치환된 페닐-n-벤질-프로필아민의 제조방법 | |
| JPH0625191B2 (ja) | １−［２−（フエニルメチル）フエニルピペラジン化合物、その製造方法および医薬組成物 | |
| CA1336514C (en) | Cyclo-octane neuroprotective agents | |
| Beetz et al. | Inhibitors of blood platelet aggregation. Activity of some 1H-benz [de] isoquinolinecarboximidamides on the in vivo blood platelet aggregation induced by collagen | |
| US5109006A (en) | Certain pharmaceutically active 6H-imidazo[1,2-a]pyridine-5-ones | |
| FR2681320A1 (fr) | Derives de n-(4,7dimethoxyindan-2-yl)-1-(phenylcarbonyl)-n-propyl-piperidine-4-methanamine, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| US4010268A (en) | Derivatives of hexahydrodibenzofuran-3-one, their preparation and use in pharmaceutical compositions | |
| US5512566A (en) | Tricyclic compounds having affinity for the 5-HT1A receptor | |
| US3957871A (en) | Chemical compounds and the process for preparing same | |
| NO137964B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk virksomme norbornanderivater |