CS208463B2 - Method of making the 4-/n-acetyl/amino-tetrahydro-1,3,5-triazine-2,6-dions - Google Patents

Method of making the 4-/n-acetyl/amino-tetrahydro-1,3,5-triazine-2,6-dions Download PDF

Info

Publication number
CS208463B2
CS208463B2 CS781045A CS104578A CS208463B2 CS 208463 B2 CS208463 B2 CS 208463B2 CS 781045 A CS781045 A CS 781045A CS 104578 A CS104578 A CS 104578A CS 208463 B2 CS208463 B2 CS 208463B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
formula
protons
isopropyl
alkyl
Prior art date
Application number
CS781045A
Other languages
English (en)
Inventor
Edward D Brown
Walter Hepworth
Ian T Kay
Original Assignee
Ici Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Ltd filed Critical Ici Ltd
Publication of CS208463B2 publication Critical patent/CS208463B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/42—One nitrogen atom
    • C07D251/46—One nitrogen atom with oxygen or sulfur atoms attached to the two other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

(54) Způsob výroby 4-(N-acetyl)amino-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dionů
Vynález se týká způsobu výroby nových 4-(N-acetyl)amino-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dionů, vykazujících analgetické vlastnosti. Některé z výěe uvedených sloučenin mimoto vykazují protizánětlivé vlastnosti nebo/a jsou inhibitory prostaglandin-syntetázy.
Předmětem vynálezu je způsob výroby 4-(N-acetyl)amino-tetrahydro-l,3,5-triazin-2,6-dionů obecného vzorce I
O H ^COCH3
R-N У-N v
O (I)
kterém znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nesoucí alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dále představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, jejíž vazebný alfa-uhlík je sekundární, benzylovou skupinu, 1-(fenyl)ethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atomy halogenů a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
R* 1 znamená n-propylovou nebo ethylovou skupinu a
R2 představuje n-propylovou skupinu, nebo r! znamená isopropylovou skupinu a
R2 představuje 3,3-dimethylbutylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s bázemi, vyznačující se tím, že se асеtyluje sloučenina obecného vzorce II
Ο. Η
C'? i;:; ve kterém Ο
2
R a R mmj shora uvedený význam, reakcí s acetylačním činidlem vybraný o ze skupiny zahrnující acetylchlorid, acety1bromid a acetanhyúrid, načež se výsledné sloučenina obecného vzorce I popřípadě převede . reakcí s vhodnou bází na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s bází.
Je zřejmé, že určité sloučeniny obecného vzorce I, v závislosti na charakteru zbytků r1 a r2, obstůj aí-espon jeden as^etrický atom UhHku a mohou proto existovat v racemlctá a v opticky aktivních formách.
Je třeba zdůraznit, že vynález zahrnuje věechny racemické a opticky aktivní formy těchto sloučenin, které íoíí níže popsané užitečné vlastnosti, přičemž je obecně známo, jak lze získat opticky aktivní formy rozštěpením odp^^daícího racemátu nebo provedením syntézy za použití opticky aktivního výchozího oaetriálu a jak je možno zjistit jejich farmakologické vlastnosti za pouští níže uvedených standardních testů.
Violou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku ve významu symbolu r' je například skupina m^e^l^ý^loviá, ethylová, n-propylová, isopropylová nebo isobutylová.
Viodnou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nesoucí alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu symbolu r2, je například 2-methoxy- nebo ^etho^ethylo^ skupina ‘ a vhodnou alkenylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku ve významu tohoto symbolu je například skupina allylová nebo 2-eeehyllelyloiá.
Vhodnou cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku ve významu symtolu R je například skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová nebo norbonylová a vhodnou alkylovou skupinou s 5 až 10 atomy uhlíku, jejíž vazebný alfa-uhlík je sekundární, je například skupina 2-pentylová, 3-pentylová, 2-hexylová, 3-hexylová nebo 4-heptylová, z nichž je zvláště výhodná 3-pentylová skupina.
Vhodným substitueniem fenylové skupiny ve významu symbolu R* je například v případě halogenového stbstitteitt atom fluoru, chloru nebo bromu a v případě alkylového substitu^ntu s 1 až 4 atomy uhlíku skupina methylová.
Kookkétními vhodnými, popřípadě substittovεiými fenylovými skupinami ve významu symp bolu R* jsou například fenylové, 4-chloгfekylOiá a 4-eet^hrlfekylová skupina.
2
Je výhodné, znameneja--i oba symboly R1 a R alkylové skupiny, které dohromady obsahují 4 nebo více atomů uhlíku.
Vhodnými edičními solemi sloučenin obecného vzorce I s bázemi jsou například soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako soli sodné, draselné, vápenaté nebo hořečnaté, soli hliníku, například disůl s hydroxidem hlinitým, soli mědi nebo příslušné komplexy, nebo soJLi s organickými bázemi poskytujícími farmaceuticky upotřebitelný kationt, například soli s triethkooaaminem nebo benzylamlnem.
Specifické skupiny nových sloučenin podle vynálezu, které jsou zvláět zajímavé, tvoří ty nové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém (a) R1 znamená elkylvvou skupinu s příýým ř^cemn obsctauj^án 1 až 6 atomů u^l-zífeu, například lupinu oíthylovlu, ethylovou netu a r2 přefote^je alkyllvou skupinu
5 až 10 atomy uhlíku, v níž vazebný alfa-uhlík je sekundární;
2 (b) R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R představuje 2-pentylovou skupinu nebo alkylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, v níž vazebný alfa-uhlík je sekundární, například skupinu 3-hexylovou nebo 4-heptylovou;
(c) R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R2 představuje alkylovou skupinu se 6 až 10 atomy Alíku, v níž vazebný alfa-uhlík je sekundární;
(d) R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R2 představuje fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou shora uvedeným způsobem, benzylovou nebo 1-(fenyl)ethylovou skupinu;
o .
(e) R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, a o
(f) R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R představuje alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nesoucí alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i farmaceutlcjfy upotřebitelné ediční soli těchto sloučenin g bázemi.
Výhodné skupiny nových sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž (a) R^ znamená isopropylovou nebo n-propylovou skupinu, nebo (b) R představuje 3-pentylovou, 3-hexylovou nebo cyklohexylovou skupinu, jakož i farmaceuticky upotřebitelné adiční soli těchto sloučenin s bázemi.
Další výhodné skupiny nových sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž oba 12 symboly R a R mají významy uvedené bezprostředně výše v odstavcích (a) a (b), a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s bázemi.
Specifické nové sloučeniny obecného vzorce I jsou popsány dále v příkladech a z nich pak jsou zvlášt výhodnými látkami 1-isopropyl-4-(N-acetyl)eyklopropylamino-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dion, 1-isopropyl-4-[(N-acetyl )-3-pentylamino] tetrahydro-1,3,3-triazin-2,6-dion a 1-i8opropyl-4-(N-acetyl)cyklohexylaminotetrahydro-1,3,5~triazin-2,6-dion, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s bázemi.
Zvláší vhodným acetylačním činidlem pro práci způsobem podle vynálezu je například acetylhalogenid, jako acetylchlorid nebo acetylbromid, nebo acetanhydrid.
Způsob podle vynálezu je možno uskutečnit v přítomnosti ředidla nebo rozpouštědla, například uhlovodíku, jako toluenu nebo xylenu. S výhodou se používá nadbytek acetylačního činidla, které může současně sloužit i jako ředidlo nebo rozpouštědlo.
V každém z těchto případů se reakce účelně provádí při teplotě v rozmezí například od 15 do 150 °C, s výhodou při zvýšené teplotě v rozmezí například od 80 do 150 °C.
Je pochopitelné, že se v případě použití acetanhydridu jako acetylačního činidla rovněž tvoří kyselina octová, kterou je možno účelně odstraňovat destilací.
Výchozí látky obecného vzorce II je možno získat, jak je popsáno v příkladech provedení, reakcí aminu obecného vzorce R2NH2 s 4-alkylthio-1,3,5-triazinovým derivátem obecného vzorce III,
2C8463
(III) ve kterém r3 znamená alkylovou stopinu . s 1 až 4 atomy uhlíto, napřikLad stopinu methylovou.
o
Anin obecného vzorce RcNHg se účelné používá ve formě své soli s alkemovou kyselinou s 1 až4-atomy uhlíku, například ve formě své soli s kyselinou octovou, a reakce se výhodně provádí při teplotě v rozmezí například od 100 do 250 °C. Účelně je možno použít vhodné rozpouštědlo nebo ředidlo, například dimethylfomiamid.
1 4-AllqyLthiosloučeniny obecného vzorce III je možno vyrobit dobře známými způsoby syntézy analogických 1,3,5-triazin-2,6-dionů, například jak je popsáno v britských patentových spisech č. 1 435 585 nebo 1 397 888.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou mírně kyselé a reagují se slabými bázemi., například s kyselými uhličitany alkalických kovů, za vzniku odpooídejících solí s alkaliclými kovy·
Žádané farmaceuticky upotřebitelné adiční soli nových sloučenin obecného vzorce I lze tedy připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I s vhodnou bází.
Aaagetické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I je možno prokázat standardním testem, při němí se měří inhibice bolestivého svíjení u щУ1, vyvolaného intraperitoneálnd injekcí aietyliholinu» za použiti postupu, který popEsa! Haaceet a Bucceet (European J. Rharmacology, 1975, JO, 280).
Při tomto testu vykaz^í sloučeniny obecného vzorce I obecně významnou účinnost při orálním podání v dávce 50 mg/kg nebo . nií^zí, bez projevů jakých^oH zřetelných toxických účinků při podání účinné dávky, a výhodné sloučeniny obecného vzorce I, jako například 1^в^гору!^- [(N-acetyD-3-penyyamiino] tetrahydíO-l ,3,5-trijzin-2l6-diln» vykaz^í výraznou účinnost při orálním podání v . dávce 5 mg/kg nebo ještě mnohem nižší.
Kromě analgetických vlastností vykazují určité sloučeniny . obecného vzorce I rovněž oгotizánёtliíé vlastnost, které je možno prokázat za pobití některého z následnících standardních testů, popřípadě za pouužtí obou těchto testů:
(a) Pomocnou látkou vyvolaná artritida u krys, za pouužtí postupu analogického postupu, který popsal B. B. Nowboodd (British Jouraal of Pharmacology» 1963, 21, 127);
(b) Karageninem vyvolaný edém u krys, za pot^žtí postupu analogického postupu, který popsali C. A. Wiiner a spol. [Proceedings of the Society of Ecpprimeenal Biology (New York), '1962, U! . 544].
Obecně vykazují sloučeniny. obecného vzorce I, m^aicí protizánětlivé vlastnosti, účinnost při některém z výše uvedených testů nebo při obou těchto testech v orálně podané dávce 50 mg/kg .nebo . nižší, která se aplikuje jako denní dávka po dobu 14 dnů v testu (a) a jako jednorázová dávka v testu (b), a to bez zjevných známek toxicity po podání účinné dávky.
Novými sloučeninami obecného vzorce I, vykaz^ícími protizánětlivé účinky, jsou například 1-ethyl-4-(N-jietyl)-n-poopylímnno-» 1-n-proρyl-4-(N-aittyl)-n-poopylminl- a 1-i8cpilpyl“4-(N-acetyl)ienzyУιaIliniletriahУdOl113,5-trijzin-2»6-diln.
Určité ze sloučenin obecného vzorce I rovněž vykaz^í vlastnosti inhibitorů enzymu orlstjgljndin-syntetázy. Tuto vlastnost je možno prokázat standardním testem in vitro, při němž se používá orlstjglandin-syntttázj izolovaná ze semeniých váčků berana.
Ty sloučeniny obecného vzorce I, které inhibují prostaglandin-syntetázu, jsou v tomto ohledu úči.nné i.n vitro v koncentraci 10“3M nebo nižší. Hepjpreznta^vní složeninou obec ného vzorce I, inhibující prostaglandin-sy^tetázu, je například 1-isopropyl-4-(N-acetyl)benzylaminnotetrahydro-l ,3,5-triazin-2,S-dicn.
Je známo, že inhibitory prostaglandin-syntetázy, jako například indomeehacin nebo fluftnmπloiá kyselina, jsou klinicky účinné při léčbě nepříznivých stavů spojených s ·abnormálně vysokou hladinou prostaglandinů v tkáni, jako ·jsou d/smenn^ho-ca nebo mentorhagie, a při léčbě· bolestivých zánětlivých chorob kloubů, jako jsou například arthritis a ósteoarthritis.
K dosažení shora uvedených farmakologických účinků u teplokrevných živočichů je možno sloučeniny obecného vzorce I aplikovat následujícím způsobem:
(a) k dosažení analgetických účinků v orálně· aplikované denní dávce například 0,1 až mg na kilogram tělesné hmottnssi (u člověka se toto dávkování rovná celkové denní dávce například 2,5 až 625 mg);
(b) k dosažení protizánětlivých účinků v orálně aplikované denní dávce například 1 až 50 mg sloučeniny· obecného vzorce I, maaící · protizánětlivé vlastnost, na kilogram tělesné hmotnost (u člověka se toto dávkování rovná celkové denní dávce například 25 až·1 250 mg);
(c) k inhibici prostaglandin-syntetázy in vivo v denní dávce například·1 až 50 mg sloučeniny obecného vzorce I, která inhibuje prostaglandin-syntetázu, na kilogram tělesné hmotnosti (u člověka se toto dávkování rovná · celkové denní dávce například 25 až 1 250 mg).
Sloučeniny obecného vzorce I se účelně aplikují ve formě obvyklých farmaceutických prostředků a jako takové je · lze poiAŽťva-t například k léčbě bolestivých ’z^ě tlivých chorob kloubů, jako jsou arthritis·a tsteotcrhhitis.
Vynález ilustrují následující· příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomeeuue. Výtěžky uváděné v příkladech nutně nep^edstaviu j·maxirnmině dosaaitelné výtěžky.
Příklad · 1
4,0 g 1-isoprtpyl-4-cykltprtpylcminotetrahydro-1,3>5-triczit-2,б-ěitnu se 3 hodiny zahřívá k·varu pod zpětným chladičem v · 50 ml acetanhydridu. Nadbytek acetanhydridu se odpaří ve vakuu a odparek se trituruje s n-hexanem, obsahujícím malé množiv! etheru..'
Vyloučený hnědý pevný produkt se oddělí a překrystaluje se ze smmsi tetrachoomethanu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C), čímž se ve výtěžku 55 % získá 1-isopropyl-4-(N--acetyl)cykltpгtpylaminctetrahydrot1,3,5-triczit-2,6-dion o teplotě tání 118 až 119 °C.
Výclrozí maateiál se připraví následujícím způsobem:
6,0 g 1-issprtpyl-4-Inettylthho-tetrεhLydro-1,3,5-triazin-2,ó-dionu (získaného postupem popsaným v britském paten-tavém spisu č. 1 435 585) se spolu s 17,85 · g cyklopropylaminacetátu 3 · hodiny zahřívá za míchání na 150 °C. Reakční směs se oclhLadí, přidá se k ní 150 ml vody, vyloučený bílý pevný produkt se odděěí, promyje se vodou a vysuší se. Získá se 1-isopropyl-4-cySlopropylcminctetrChydro-1,3j5-triazin-2,6-ěitt o teplotě tání 237 až 239 °C.
Příklad
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se acetylací sloučeniny obecného vzorce II acetanhydridem získají následující sloučeniny obecného vzorce I, ve výtěžku 60 až 90 %.
sloučenina číslo R1 82 teplota tání (°C)
1 n-propyl n-propyl 117 až 118
2 isopropyl allyl 108 až 109
3 ethyl n-propyl 129 až 131
4 ' isopropyl 2-methylallyl 96 až 97
5 isopropyl benzyl 152 až 153
6 isopropyl fenyl 199 až 201
7 isopropyl 2-methoxyethyl 77 až 78
8 isopropyl 3,3-dimethylbutyl 138 až 139
Potřebné výchozí látky obecného vzorce II se získají analogickým způsobem jako v příkladu 1 reakcí odpovídající 4-methylthiosloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R3 představuje me týlovou skupinu, s osmi až desetinásobným molárním nadbytkem příslušného aminu ve formě acetátu. Takto připravené výchozí látky jsou shrnuty do následujícího přehledu:
výchozí látka číslo R1 R2 teplota tání (°C)
1 n-propyl n-propyl 249 až 250
2 isopropyl allyl 182 až 183
3 ethyl n-propyl 248 až 250
4 isopropyl 2-methylallyl 181 až 182
5 isopropyl benzyl 251 až 254
6 isopropyl íenyl 272 až 274
7 isopropyl 2-methoxyethyl 98 až 100
8 isopropyl 3,3-dimethylbutyl 216 až 218
Příklad 3
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II s nadbytkem acetanhydridu získají ve výtěžku 40 až 90 % následující sloučeniny, obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená isopropylovou skupinu:
sloučenina číslo R2 teploja^tání
9 cyklohexyl 129 až 131 sirupovitý a? produkt
10 1-fenylethyl
11 3-pentyl 85 až 88
12 3-hexyl sirupovitý M produkt D'
13 4-heptyl sirupovitý \ produkt 1
14 4-chlorfenyl 248 až 250
15 4-methylfenyl 214 až 216
Poznámky:
Sirupovité produkty jsou podle chromatografie na tenké vrstvě (silikagel, rozpouštědlový systém kyselina octová - ethylacetát - toluen v objemovém poměru 2:80:18) homogenní a mají následující charakteristická NMR spektru (měřeno při 60 MHz v roztoku v deuterochloroformu, za použití tetraměthylsilanu jko vnitrního standardu):
(a) hodnoty delta (ppm):1,4, 1.5 [dublet, 6 protonů, (CH>)2CH], 1,77 1,9[dublet, 3 protony, CHjCHPh], 2,0 [singlet, 3 protony, N.COCH-^], 4,7 - 5,3 [multiplet, 1 přoton, (CH^CH], 6,5 - 6,9 [kvartet, 1 proton, CH^CHPh], 7,26 [singlet, 5 aromatických protonů];
(b) hodnoty delta (pp- J00 MHz): 0,86 - 1,0 [triplet, 6 protonů, CH^ÍCH^^CHGH^CH^],
1,15 - 1,35 [multiplet, 2 protony, CH^CIhjC^CHC^CH^], 1,42 - 1,50 dublet, 6 protonů, (CH3)2CH], 1,65 - 2,35 [multiplet, 4 protony, CH3CH2CH2CHCH2CH3 ], 2,43 [singlet, 3 protony, N.COCH3J, 4,05 - 4,40 [multiplet, 1 proton, CHyCH^CI^CH^H^, 4,8 - 5,2 [multiplet, 1 proton, (CH3)2CHj;
(c) hodnoty delta (ppm): 0,7 - 1,1 [triplet, 6 protonů, CH3CH2CH2CH-], 1,1 - 1.,7 [ mul tiplet, 4 protony, CH3CH2CH2CH], 1 ,42 - 1 ,53 [dublet, 6 protonů, (CH^CH], 1 ,77 - 2,35 [multiplet, 4 protony, CH3CH2CH2CH], 2,47 [singlet, 3 protony, N.COCH3], 4,05 - 4,60 [multiplet, 1 proton, CH3CH2CH2CH], 4,73 - 5,40 [multiplet, 1 proton, (CH3)2CHJ.
Potřebné výchozí materiály obecného vzorce II se získají analogickým způsobem jako v příkladu 1. reakcí 1-isopropyl-4-methylthio-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dionu s 1,5 až
2,0 molámím nadbytkem příslušného aminu ve formě acetátu. Takto připravené výchozí látky jsou shrnuty do následující tabulky:
výchozí látka číslo R2 teplota tání (°C)
9 cyklohexyl 253 až 258
10 1-fenylethyl 169 až 171
11 3-pentyl 253 až 256
12 3-hexyl sirupovitý produkt 1
13 4-heptyl sirupovitý produkt
14 4~chlorfenyl 248 až 250
15 4-methylfenyl 286 až 288
Poznámkyť
Sirupovité produkty jsou podle chromatografie na tenké vrstvě homogenní (silikagel, rozpouštědlový systém kyselina octová - ethylacetát - toluen v objemovém poměru 2:35:63) a mají následující charakteristická NMR spektra [měřeno při 60 MHz v roztoku v deuterochloroformu za použití tetramethylsilanu jako vnitřního standardu]:
(a) hodnoty delta (ppm): (60 MHz): 0,77 - 1,17 [triplet, 6 protonů, CH3CH2CH2.CHCH2CH3], , 1,42 a 1,52 [dublet, 6 protonů, (CH3)2CH], 1,17 - 2,07 [multiplet, 6 protonů, CH3CH2CH2.CHCH2CH3J, 3,62 - 3,32 [široký multiplet, 1 proton, CH3CH2CH2.CHCH2CH3], 4,72 až 5,37 [multiplet, 1 proton, (CH3)2CH], 8,17 [široký dublet, 1 proton, NH];
(b) hodnoty delta (ppm) (60 MHz): 0,7 - 9,1 [triplet, 6 protonů, CH3GH2CH2GH], 1,1 - 1,9 [multiplet, 8 protonů, CH3CH2CH2CH], 1,4 - 1,53 [dublet, 6 protonů, (CH^CH], 3,6 - 4,3 [Široký multiplet, 1 proton, CH3CH2CH2CH], 4,7 - 5,3 [multiplet, 1 proton (CH3)2CH]e
Příklad 4
Připraví se suspenze 10 rnool 1-isopropyl-4-(N-acetyl)cyklohexylaminotGtrahydro~1,3,5“ -triazin-2,6-dionu ve směsi 50 ml vody a 10 ml 1,2-dimethoxyethanu a k této suspenzi se za míchání přidá roztok 10 mnol kyselého uiičitanu sodného v 50 ml vody.
Po jednohodinové reakci při teplotě místnosti se výsledný roztok zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Triturací pevného odparku s malým mroostvím i^-dimethoxy ethanu se v prakticky Pivním výtěžku získá sodná sůl 1-isopropyl-4-((N-acetyl)cyklohexylaminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dionu ve formě bílé pevné látky s uspokojivou m^l^roai^i^^lýzou.
Příklad 5
Obdobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, se reakcí vždy příslušné sloučeniny obecného vzorce II s nadbytkem acetanhydridu získají ve výtěžku 30 až 75 % následující sloučeniny oappoídající obecnému vzorci I:
sloučenina číslo R 1 R 2 teplota tání (°C)
1 n-propil cyklohexil pěna (d)
2 isopropyl 2,4^^βΟιγ1-3-pentyl 124 až Γ26 (z etheru)
3 isopropyl e xo- 2-no rbo rnyl pěna (e^
4 isopropyl 2-pentyl l ' pryskyřice 411
5 n-propyl 3-pentyl . 95 až 98 (z etheru)
6 isopropyl 5-nonyl 69 až 70
Poznámky: . 1
Nekryisalické sloučeniny jsou podle cУrinnjooeafie na tenké vrstvě, za pouužtí rozpouš-
tědlového systému popsaného v první části příkladu 3, homogenní a пп) následnicí charakteristická NMR spektra [měřeno při J00 MHz v roztoku v deutericУlorofomu za pouuití tetrameehylsilanu jako vnitřního standard^: ' (d) delta 0,8 až 1,15 (triplet, 3 protony, CHyCH2), 1,18 až 2,15. (muutiplet, 12 protonů, CHyCHe + -(CH,e)^-) .2,43 (singlet, 3 protony, 3,78 až 4,32 (uuu1í[^p^(^·^, 3 protony,
(e) delta 1,50 (dublet, 6 protonů, (CH^^CH , 2,22 (sinelet, 3 protony, COCH^. 2,30 + 2,42 (dva sinelety, 2 protony, norboimil -C^- a C^-H), 4,0 (triplet, 1 proton, norlom^ -C^-endo-H), 5,0 (septuppet, 1 proton, (CH))eCH). 11,1 (široký singlet, 1 proton, -NH-);
(f) delta 0,83 áž 1,08 (triplet, 3 protony, CH)(CHh)2). 1,12 až 1,68 (dublet, 6 protonů, (CH-p^CH + dublet, 3 protony, CHyCH. (CHn^C^ + mutíppet, 2 protony, C). CH. CHeCH^CH)), 1,72 až 2,3 (muuttppet, 2 protony, CHyC^C-eCH-CC) j , 2,45 (singlet, 3 protony, COCC-j . 4,28 až 4,67 ‘sextuppet, 1 proton, (C)^CH-)» 4,78 až 5,27 (sextuplet, 1 proton, (CHVOJÍ).
PřisPušné výchozí matriáli obecného vzorce . II se připraví analogickým postupem, jaký je popsán v příkladu 1, reakcí 1-isopropiKnebo n-pripyl)-4-nethylthiotetraУldri-1,3»5-t^ez^^, 6-dionu s nadbytkem odpooídajícíУo alkyl aminu ve formě acetátu. Tyto meziprodukty jsou shrnuty do následujícího . přehledu.
m^eí^]^:rod'^]^,t číslo R1 R2 teplota tání (°C)
1 n-propyl cyklohexyl 277 ái 278
2 isopropyl 2,4-dimeeihy.-3-pentyl 254 ai 256
3 isopropyl exo -2-no rbo myl 295 ( z ethanolu)
4 isopropyl 2-pentyl pryskyřice
5 n-propyl 3-pentyl 203 ai 204
6 istpropyl 5-^^1 prysk^ice 1 · 1
Poznámky:
Pryskyřičnaté produkty jsou podle chromatoorefie na tenké vrstvě, za použití rozpouštědlového systému popsaného v druhé části příkladu 3, hoaogernní t maj následující charakteristická NMR spektra (měřeno v roztoku v deuterochlorofomu za pouHtí tetrimethylsilenu jako vnitřního standardu):
(c) 90 Míz: delta 0,7 ai 1,05 (triplet, . 3 protony, CH^CH. (ΟΗ,ρ^ϋΗ^ 1,1 ai 1,72 (dublet, protonů, (Cípg.CH + auuitppet, 4 protony, CHh«CH(CHh ^CHj + dublet, 3 protony, aHjCCíCHHpgCHí’, 3,78 ai 4,2 . široký au^t-plet, 1 proton, OH-Ш. (CHg^CHý , 4,73 ai 5,28 .septuplet, 1 proton, (CHjK.CH);
(d) 60 MHz: delta 0,8 ai 1,1 (široký triplet, 6 protonů, CHj^Hg^CH), 1,2 ai 1,7 (mUiplet, 12 protonů, CHjCCH-gijCH + dublet, 6 protonů, (CHjOgCH;, 3,76, 4,27 (...široký aultiplet, 1 proton, · CHj(CHh)cCH., 4,87 ai 5,32 (septuppet, 1 proton, (CHh)lCH).

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby 4-C^-e^actj^l)ia^mioteti^sa^ydn5-l13,55-iriazin-^2|^£^-^d^i^c^nů obecného vzorce I, °\\ H , ГЧ xCOCH3
    R1 — N />—N o
    ve kterém
    1 2 R znamená azylovou skupinu s 1 ai 6 atomy uhlíku a R (I) představuje alkylovol ·· skupinu s 1 ai 4 atomy uhlíku, nesoucí alktxyskupinu s 1 ai 4 atomy uhlíku, dále představuje cykloalkylov-u skupinu se 3 ai 8 atomy uhlíku, aleknylovou skupinu se 3 ai 6 atomy uhlíku, alkylovol skupinu s 5 ai 10 atomy uhlíku, jejíš vazebný alfa-uhlík je sekundární, be^yl^ou skupinu, 1 -(fenyl ^hylovou skupinu nebo f enyl skupinu, popřípadě substiuuovarnou sUtituentem vybraným ze skupiny zahJrnllící atomy halogenů a alkylové skupiny.s 1 ai 4 atomy. uhlíku, nebo r1 zna^(ená n—pr—pylovou nebo tthyl-v-u skupinu a R* představuje n-pr-pyl-vou skupiny nebo
    1 2
    R znamena istpr-pyl-vol skupinu a R představuje 3,3-dimethylbutyltvtu skupinu, ' a jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s bázemi, vyzneaujcí se tím, ie se acetyluje sloučenina obecného vzorce II,
CS781045A 1977-02-21 1978-02-17 Method of making the 4-/n-acetyl/amino-tetrahydro-1,3,5-triazine-2,6-dions CS208463B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7183/77A GB1599518A (en) 1977-02-21 1977-02-21 1,3,5-triazine-2,6-diones and pharmaceutical compositions thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS208463B2 true CS208463B2 (en) 1981-09-15

Family

ID=9828208

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS781045A CS208463B2 (en) 1977-02-21 1978-02-17 Method of making the 4-/n-acetyl/amino-tetrahydro-1,3,5-triazine-2,6-dions
CS803610A CS208464B2 (en) 1977-02-21 1980-05-22 Method of making the 4-/n-acetyl/amino-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dions

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS803610A CS208464B2 (en) 1977-02-21 1980-05-22 Method of making the 4-/n-acetyl/amino-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dions

Country Status (32)

Country Link
US (1) US4156002A (cs)
JP (1) JPS53105487A (cs)
AR (1) AR220120A1 (cs)
AT (1) AT358592B (cs)
AU (1) AU519803B2 (cs)
BE (1) BE864124A (cs)
CA (1) CA1117867A (cs)
CH (1) CH637646A5 (cs)
CS (2) CS208463B2 (cs)
DD (1) DD134091A5 (cs)
DE (1) DE2807381A1 (cs)
DK (1) DK67978A (cs)
ES (3) ES467170A1 (cs)
FI (1) FI64152C (cs)
FR (1) FR2381034A1 (cs)
GB (1) GB1599518A (cs)
GR (1) GR62157B (cs)
HU (2) HU182653B (cs)
IE (1) IE46650B1 (cs)
IL (1) IL54026A (cs)
IT (1) IT1158652B (cs)
LU (1) LU79092A1 (cs)
MW (1) MW478A1 (cs)
NL (1) NL7801921A (cs)
NO (1) NO780576L (cs)
NZ (1) NZ186406A (cs)
PL (2) PL109995B1 (cs)
PT (1) PT67668B (cs)
SE (1) SE440775B (cs)
SU (2) SU890976A3 (cs)
ZA (1) ZA78671B (cs)
ZM (1) ZM1878A1 (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0005911B1 (en) * 1978-05-26 1982-02-17 Imperial Chemical Industries Plc Analgesic 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazine-2,4-dione derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and process for their manufacture
GB8629567D0 (en) * 1986-12-10 1987-01-21 Boots Co Plc Therapeutic agents
US6348216B1 (en) * 1996-06-10 2002-02-19 Knoll Pharmaceutical Company Ibuprofen and narcotic analgesic compositions
US6361794B1 (en) 1996-06-12 2002-03-26 Basf Corporation Method of making ibuprofen and narcotic analgesic composition
CA2752269C (en) * 2009-02-13 2016-08-30 Hiroyuki Kai Novel triazine derivative and pharmaceutical composition comprising the same
JP6075621B2 (ja) 2010-08-10 2017-02-08 塩野義製薬株式会社 新規複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
WO2012020749A1 (ja) 2010-08-10 2012-02-16 塩野義製薬株式会社 トリアジン誘導体およびそれを含有する鎮痛作用を有する医薬組成物
WO2013118855A1 (ja) 2012-02-09 2013-08-15 塩野義製薬株式会社 複素環および炭素環誘導体
TWI637949B (zh) 2013-06-14 2018-10-11 塩野義製藥股份有限公司 胺基三衍生物及含有其等之醫藥組合物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK117230B (da) * 1965-07-21 1970-03-31 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-phenyl- eller -cyclohexyl-5-(γ-carboxypropyl-, γ-hydroxy-n-butyl-, β-acetylethyl- eller γ-hydroxy-n-butyl)-barbitursyrer eller salte deraf.
GB1543037A (en) * 1975-02-05 1979-03-28 Ici Ltd Selective herbicidal triazine-diones
US4035365A (en) * 1973-11-01 1977-07-12 Imperial Chemical Industries Limited Triazinediones
JPS5623425B2 (cs) * 1973-11-09 1981-05-30

Also Published As

Publication number Publication date
IE46650B1 (en) 1983-08-10
PT67668A (en) 1978-03-01
IL54026A (en) 1983-06-15
FI64152C (fi) 1983-10-10
FR2381034A1 (fr) 1978-09-15
CS208464B2 (en) 1981-09-15
PL107871B1 (pl) 1980-03-31
NO780576L (no) 1978-08-22
ES476427A1 (es) 1979-04-16
US4156002A (en) 1979-05-22
IT7820500A0 (it) 1978-02-21
PL109995B1 (en) 1980-06-30
GB1599518A (en) 1981-10-07
SE7801930L (sv) 1978-08-22
PL204641A1 (pl) 1978-12-04
DD134091A5 (de) 1979-02-07
ZA78671B (en) 1978-12-27
JPS53105487A (en) 1978-09-13
HU176980B (hu) 1981-06-28
NL7801921A (nl) 1978-08-23
ES467170A1 (es) 1979-08-16
AR220120A1 (es) 1980-10-15
MW478A1 (en) 1980-02-13
FI64152B (fi) 1983-06-30
ZM1878A1 (en) 1981-06-22
ATA127178A (de) 1980-02-15
CH637646A5 (de) 1983-08-15
GR62157B (en) 1979-03-01
NZ186406A (en) 1984-08-24
AT358592B (de) 1980-09-25
IT1158652B (it) 1987-02-25
LU79092A1 (fr) 1979-05-25
SU890976A3 (ru) 1981-12-15
FR2381034B1 (cs) 1980-09-19
HU182653B (en) 1984-02-28
PT67668B (en) 1979-09-20
IE780217L (en) 1978-08-21
AU519803B2 (en) 1981-12-24
DE2807381A1 (de) 1978-08-24
ES476428A1 (es) 1979-05-01
FI780529A (fi) 1978-08-22
DK67978A (da) 1978-08-22
BE864124A (fr) 1978-08-21
AU3311278A (en) 1979-08-16
SU867303A3 (ru) 1981-09-23
CA1117867A (en) 1982-02-09
SE440775B (sv) 1985-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5525632A (en) Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR960016119B1 (ko) 히드록시메틸기 및 치환된 페닐기에 의해 치환된 신규의 이미다졸리딘, 이들의 제조방법, 의약으로서 이들의 용도, 이들을 함유하는 제약조성물 및 이들의 제조를 위한 중간체
US5731353A (en) Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
IE870466L (en) Piperidinylmethylazoles and piperazinylmethylazoles
HUT77436A (hu) Purin- és guaninszármazékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására
CZ244490A3 (en) Derivatives of aminophenol and process for preparing thereof
CS208463B2 (en) Method of making the 4-/n-acetyl/amino-tetrahydro-1,3,5-triazine-2,6-dions
ES2519441T3 (es) Compuestos para tratar la impotencia
US4293700A (en) 2,6-Dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid esters and method for preparing same
US5747529A (en) Antineoplastic cyclolignan derivatives
JPS6341460A (ja) 新規なジヒドロピリジン誘導体
SU795469A3 (ru) Способ получени производныхуРАцилА
US2507337A (en) 1, 5-dialkyl tetrazoles and preparation thereof
US4156730A (en) Pharmaceutically active compounds, preparation thereof, intermediates useful in such preparation and compositions containing the compounds
US3957785A (en) Bβ-Pyrimidino-aminomethyl-10α-ergoline and 10α-methoxyergoline derivatives
NO882030L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av hydrazinderivater til anvendelse som antihypertensive midler.
JPS6245870B2 (cs)
KR810001819B1 (ko) 테트라하이드로-1,3,5-트리아진-2,6-디온유도체의 제조방법
US4500708A (en) Benzothiazine derivatives
EP0058534A2 (en) Hexahydro-1,2,4-triazine-3,5-dione derivatives and their use as feed additives
FR2551756A1 (fr) Derives de 4,7-dihydropyrazolo (3,4-b)pyridine et composition pharmaceutique a action anti-hypertensive et de vasodilatation coronaire les renfermant
KR790001575B1 (ko) 1, 4-디하이드로피리딘-3, 5-디카복실산 디에스테르 유도체의 제조방법
EP0349418B1 (fr) Dérivés d'hydroxy-4 isoxazoles, leur procédé de préparation et compositions cosmétiques et pharmaceutiques les contenant
US20040229931A1 (en) 1-Aryl-3-(indol-5-yl) prop-2-en-1-ones, compositions containing them and use
US3954760A (en) Process for producing N1 -(α-butyrolactone- and N1 (α-