CS208463B2 - Method of making the 4-/n-acetyl/amino-tetrahydro-1,3,5-triazine-2,6-dions - Google Patents
Method of making the 4-/n-acetyl/amino-tetrahydro-1,3,5-triazine-2,6-dions Download PDFInfo
- Publication number
- CS208463B2 CS208463B2 CS781045A CS104578A CS208463B2 CS 208463 B2 CS208463 B2 CS 208463B2 CS 781045 A CS781045 A CS 781045A CS 104578 A CS104578 A CS 104578A CS 208463 B2 CS208463 B2 CS 208463B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- protons
- isopropyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 title description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- -1 1- (phenyl) phenyl Chemical group 0.000 claims description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 4
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 4
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 3
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- POCMNKFWUVZVHV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate;toluene Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 POCMNKFWUVZVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKVZMKDXJFCMMD-UVWUDEKDSA-L (5ar,8ar,9r)-5-[[(2r,4ar,6r,7r,8r,8as)-7,8-dihydroxy-2-methyl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-8-one;azanide;n,3-bis(2-chloroethyl)-2-ox Chemical compound [NH2-].[NH2-].Cl[Pt+2]Cl.ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl.COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 WKVZMKDXJFCMMD-UVWUDEKDSA-L 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GEWRKGDRYZIFNP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,3,5-triazine-2,4-dione Chemical compound OC1=NC=NC(O)=N1 GEWRKGDRYZIFNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GYUMXYINZOCWFH-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfanyl-3-propan-2-yl-1,3,5-triazinane-2,4-dione Chemical compound CSC1NC(=O)N(C(C)C)C(=O)N1 GYUMXYINZOCWFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- DATAGRPVKZEWHA-YFKPBYRVSA-N L-Theanine Natural products CCNC(=O)CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O DATAGRPVKZEWHA-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219745 Lupinus Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPKWISPSNKCALW-UHFFFAOYSA-I [Al+3].[Na+].[OH-].[Na+].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-] Chemical compound [Al+3].[Na+].[OH-].[Na+].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-] RPKWISPSNKCALW-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- SKXMRERNVONWRM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;cyclopropanamine Chemical compound CC([O-])=O.[NH3+]C1CC1 SKXMRERNVONWRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- RHFUXPCCELGMFC-UHFFFAOYSA-N n-(6-cyano-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)-n-phenylmethoxyacetamide Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C1N(C(=O)C)OCC1=CC=CC=C1 RHFUXPCCELGMFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012262 resinous product Substances 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940026510 theanine Drugs 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D251/40—Nitrogen atoms
- C07D251/42—One nitrogen atom
- C07D251/46—One nitrogen atom with oxygen or sulfur atoms attached to the two other ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob výroby 4-(N-acetyl)amino-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dionů
Vynález se týká způsobu výroby nových 4-(N-acetyl)amino-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dionů, vykazujících analgetické vlastnosti. Některé z výěe uvedených sloučenin mimoto vykazují protizánětlivé vlastnosti nebo/a jsou inhibitory prostaglandin-syntetázy.
Předmětem vynálezu je způsob výroby 4-(N-acetyl)amino-tetrahydro-l,3,5-triazin-2,6-dionů obecného vzorce I
O H ^COCH3
R-N У-N v
O (I)
kterém znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nesoucí alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dále představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, jejíž vazebný alfa-uhlík je sekundární, benzylovou skupinu, 1-(fenyl)ethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou substituentem vybraným ze skupiny zahrnující atomy halogenů a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
R* 1 znamená n-propylovou nebo ethylovou skupinu a
R2 představuje n-propylovou skupinu, nebo r! znamená isopropylovou skupinu a
R2 představuje 3,3-dimethylbutylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s bázemi, vyznačující se tím, že se асеtyluje sloučenina obecného vzorce II
Ο. Η
C'? i;:; ve kterém Ο
2
R a R mmj shora uvedený význam, reakcí s acetylačním činidlem vybraný o ze skupiny zahrnující acetylchlorid, acety1bromid a acetanhyúrid, načež se výsledné sloučenina obecného vzorce I popřípadě převede . reakcí s vhodnou bází na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s bází.
Je zřejmé, že určité sloučeniny obecného vzorce I, v závislosti na charakteru zbytků r1 a r2, obstůj aí-espon jeden as^etrický atom UhHku a mohou proto existovat v racemlctá a v opticky aktivních formách.
Je třeba zdůraznit, že vynález zahrnuje věechny racemické a opticky aktivní formy těchto sloučenin, které íoíí níže popsané užitečné vlastnosti, přičemž je obecně známo, jak lze získat opticky aktivní formy rozštěpením odp^^daícího racemátu nebo provedením syntézy za použití opticky aktivního výchozího oaetriálu a jak je možno zjistit jejich farmakologické vlastnosti za pouští níže uvedených standardních testů.
Violou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku ve významu symbolu r' je například skupina m^e^l^ý^loviá, ethylová, n-propylová, isopropylová nebo isobutylová.
Viodnou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nesoucí alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu symbolu r2, je například 2-methoxy- nebo ^etho^ethylo^ skupina ‘ a vhodnou alkenylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku ve významu tohoto symbolu je například skupina allylová nebo 2-eeehyllelyloiá.
Vhodnou cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 atomy uhlíku ve významu symtolu R je například skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová nebo norbonylová a vhodnou alkylovou skupinou s 5 až 10 atomy uhlíku, jejíž vazebný alfa-uhlík je sekundární, je například skupina 2-pentylová, 3-pentylová, 2-hexylová, 3-hexylová nebo 4-heptylová, z nichž je zvláště výhodná 3-pentylová skupina.
Vhodným substitueniem fenylové skupiny ve významu symbolu R* je například v případě halogenového stbstitteitt atom fluoru, chloru nebo bromu a v případě alkylového substitu^ntu s 1 až 4 atomy uhlíku skupina methylová.
Kookkétními vhodnými, popřípadě substittovεiými fenylovými skupinami ve významu symp bolu R* jsou například fenylové, 4-chloгfekylOiá a 4-eet^hrlfekylová skupina.
2
Je výhodné, znameneja--i oba symboly R1 a R alkylové skupiny, které dohromady obsahují 4 nebo více atomů uhlíku.
Vhodnými edičními solemi sloučenin obecného vzorce I s bázemi jsou například soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako soli sodné, draselné, vápenaté nebo hořečnaté, soli hliníku, například disůl s hydroxidem hlinitým, soli mědi nebo příslušné komplexy, nebo soJLi s organickými bázemi poskytujícími farmaceuticky upotřebitelný kationt, například soli s triethkooaaminem nebo benzylamlnem.
Specifické skupiny nových sloučenin podle vynálezu, které jsou zvláět zajímavé, tvoří ty nové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém (a) R1 znamená elkylvvou skupinu s příýým ř^cemn obsctauj^án 1 až 6 atomů u^l-zífeu, například lupinu oíthylovlu, ethylovou netu a r2 přefote^je alkyllvou skupinu
5 až 10 atomy uhlíku, v níž vazebný alfa-uhlík je sekundární;
2 (b) R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R představuje 2-pentylovou skupinu nebo alkylovou skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, v níž vazebný alfa-uhlík je sekundární, například skupinu 3-hexylovou nebo 4-heptylovou;
(c) R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R2 představuje alkylovou skupinu se 6 až 10 atomy Alíku, v níž vazebný alfa-uhlík je sekundární;
(d) R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R2 představuje fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou shora uvedeným způsobem, benzylovou nebo 1-(fenyl)ethylovou skupinu;
o .
(e) R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, a o
(f) R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R představuje alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nesoucí alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i farmaceutlcjfy upotřebitelné ediční soli těchto sloučenin g bázemi.
Výhodné skupiny nových sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž (a) R^ znamená isopropylovou nebo n-propylovou skupinu, nebo (b) R představuje 3-pentylovou, 3-hexylovou nebo cyklohexylovou skupinu, jakož i farmaceuticky upotřebitelné adiční soli těchto sloučenin s bázemi.
Další výhodné skupiny nových sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž oba 12 symboly R a R mají významy uvedené bezprostředně výše v odstavcích (a) a (b), a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s bázemi.
Specifické nové sloučeniny obecného vzorce I jsou popsány dále v příkladech a z nich pak jsou zvlášt výhodnými látkami 1-isopropyl-4-(N-acetyl)eyklopropylamino-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dion, 1-isopropyl-4-[(N-acetyl )-3-pentylamino] tetrahydro-1,3,3-triazin-2,6-dion a 1-i8opropyl-4-(N-acetyl)cyklohexylaminotetrahydro-1,3,5~triazin-2,6-dion, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s bázemi.
Zvláší vhodným acetylačním činidlem pro práci způsobem podle vynálezu je například acetylhalogenid, jako acetylchlorid nebo acetylbromid, nebo acetanhydrid.
Způsob podle vynálezu je možno uskutečnit v přítomnosti ředidla nebo rozpouštědla, například uhlovodíku, jako toluenu nebo xylenu. S výhodou se používá nadbytek acetylačního činidla, které může současně sloužit i jako ředidlo nebo rozpouštědlo.
V každém z těchto případů se reakce účelně provádí při teplotě v rozmezí například od 15 do 150 °C, s výhodou při zvýšené teplotě v rozmezí například od 80 do 150 °C.
Je pochopitelné, že se v případě použití acetanhydridu jako acetylačního činidla rovněž tvoří kyselina octová, kterou je možno účelně odstraňovat destilací.
Výchozí látky obecného vzorce II je možno získat, jak je popsáno v příkladech provedení, reakcí aminu obecného vzorce R2NH2 s 4-alkylthio-1,3,5-triazinovým derivátem obecného vzorce III,
2C8463
(III) ve kterém r3 znamená alkylovou stopinu . s 1 až 4 atomy uhlíto, napřikLad stopinu methylovou.
o
Anin obecného vzorce RcNHg se účelné používá ve formě své soli s alkemovou kyselinou s 1 až4-atomy uhlíku, například ve formě své soli s kyselinou octovou, a reakce se výhodně provádí při teplotě v rozmezí například od 100 do 250 °C. Účelně je možno použít vhodné rozpouštědlo nebo ředidlo, například dimethylfomiamid.
1 4-AllqyLthiosloučeniny obecného vzorce III je možno vyrobit dobře známými způsoby syntézy analogických 1,3,5-triazin-2,6-dionů, například jak je popsáno v britských patentových spisech č. 1 435 585 nebo 1 397 888.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou mírně kyselé a reagují se slabými bázemi., například s kyselými uhličitany alkalických kovů, za vzniku odpooídejících solí s alkaliclými kovy·
Žádané farmaceuticky upotřebitelné adiční soli nových sloučenin obecného vzorce I lze tedy připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I s vhodnou bází.
Aaagetické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I je možno prokázat standardním testem, při němí se měří inhibice bolestivého svíjení u щУ1, vyvolaného intraperitoneálnd injekcí aietyliholinu» za použiti postupu, který popEsa! Haaceet a Bucceet (European J. Rharmacology, 1975, JO, 280).
Při tomto testu vykaz^í sloučeniny obecného vzorce I obecně významnou účinnost při orálním podání v dávce 50 mg/kg nebo . nií^zí, bez projevů jakých^oH zřetelných toxických účinků při podání účinné dávky, a výhodné sloučeniny obecného vzorce I, jako například 1^в^гору!^- [(N-acetyD-3-penyyamiino] tetrahydíO-l ,3,5-trijzin-2l6-diln» vykaz^í výraznou účinnost při orálním podání v . dávce 5 mg/kg nebo ještě mnohem nižší.
Kromě analgetických vlastností vykazují určité sloučeniny . obecného vzorce I rovněž oгotizánёtliíé vlastnost, které je možno prokázat za pobití některého z následnících standardních testů, popřípadě za pouužtí obou těchto testů:
(a) Pomocnou látkou vyvolaná artritida u krys, za pouužtí postupu analogického postupu, který popsal B. B. Nowboodd (British Jouraal of Pharmacology» 1963, 21, 127);
(b) Karageninem vyvolaný edém u krys, za pot^žtí postupu analogického postupu, který popsali C. A. Wiiner a spol. [Proceedings of the Society of Ecpprimeenal Biology (New York), '1962, U! . 544].
Obecně vykazují sloučeniny. obecného vzorce I, m^aicí protizánětlivé vlastnosti, účinnost při některém z výše uvedených testů nebo při obou těchto testech v orálně podané dávce 50 mg/kg .nebo . nižší, která se aplikuje jako denní dávka po dobu 14 dnů v testu (a) a jako jednorázová dávka v testu (b), a to bez zjevných známek toxicity po podání účinné dávky.
Novými sloučeninami obecného vzorce I, vykaz^ícími protizánětlivé účinky, jsou například 1-ethyl-4-(N-jietyl)-n-poopylímnno-» 1-n-proρyl-4-(N-aittyl)-n-poopylminl- a 1-i8cpilpyl“4-(N-acetyl)ienzyУιaIliniletriahУdOl113,5-trijzin-2»6-diln.
Určité ze sloučenin obecného vzorce I rovněž vykaz^í vlastnosti inhibitorů enzymu orlstjgljndin-syntetázy. Tuto vlastnost je možno prokázat standardním testem in vitro, při němž se používá orlstjglandin-syntttázj izolovaná ze semeniých váčků berana.
Ty sloučeniny obecného vzorce I, které inhibují prostaglandin-syntetázu, jsou v tomto ohledu úči.nné i.n vitro v koncentraci 10“3M nebo nižší. Hepjpreznta^vní složeninou obec ného vzorce I, inhibující prostaglandin-sy^tetázu, je například 1-isopropyl-4-(N-acetyl)benzylaminnotetrahydro-l ,3,5-triazin-2,S-dicn.
Je známo, že inhibitory prostaglandin-syntetázy, jako například indomeehacin nebo fluftnmπloiá kyselina, jsou klinicky účinné při léčbě nepříznivých stavů spojených s ·abnormálně vysokou hladinou prostaglandinů v tkáni, jako ·jsou d/smenn^ho-ca nebo mentorhagie, a při léčbě· bolestivých zánětlivých chorob kloubů, jako jsou například arthritis a ósteoarthritis.
K dosažení shora uvedených farmakologických účinků u teplokrevných živočichů je možno sloučeniny obecného vzorce I aplikovat následujícím způsobem:
(a) k dosažení analgetických účinků v orálně· aplikované denní dávce například 0,1 až mg na kilogram tělesné hmottnssi (u člověka se toto dávkování rovná celkové denní dávce například 2,5 až 625 mg);
(b) k dosažení protizánětlivých účinků v orálně aplikované denní dávce například 1 až 50 mg sloučeniny· obecného vzorce I, maaící · protizánětlivé vlastnost, na kilogram tělesné hmotnost (u člověka se toto dávkování rovná celkové denní dávce například 25 až·1 250 mg);
(c) k inhibici prostaglandin-syntetázy in vivo v denní dávce například·1 až 50 mg sloučeniny obecného vzorce I, která inhibuje prostaglandin-syntetázu, na kilogram tělesné hmotnosti (u člověka se toto dávkování rovná · celkové denní dávce například 25 až 1 250 mg).
Sloučeniny obecného vzorce I se účelně aplikují ve formě obvyklých farmaceutických prostředků a jako takové je · lze poiAŽťva-t například k léčbě bolestivých ’z^ě tlivých chorob kloubů, jako jsou arthritis·a tsteotcrhhitis.
Vynález ilustrují následující· příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomeeuue. Výtěžky uváděné v příkladech nutně nep^edstaviu j·maxirnmině dosaaitelné výtěžky.
Příklad · 1
4,0 g 1-isoprtpyl-4-cykltprtpylcminotetrahydro-1,3>5-triczit-2,б-ěitnu se 3 hodiny zahřívá k·varu pod zpětným chladičem v · 50 ml acetanhydridu. Nadbytek acetanhydridu se odpaří ve vakuu a odparek se trituruje s n-hexanem, obsahujícím malé množiv! etheru..'
Vyloučený hnědý pevný produkt se oddělí a překrystaluje se ze smmsi tetrachoomethanu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C), čímž se ve výtěžku 55 % získá 1-isopropyl-4-(N--acetyl)cykltpгtpylaminctetrahydrot1,3,5-triczit-2,6-dion o teplotě tání 118 až 119 °C.
Výclrozí maateiál se připraví následujícím způsobem:
6,0 g 1-issprtpyl-4-Inettylthho-tetrεhLydro-1,3,5-triazin-2,ó-dionu (získaného postupem popsaným v britském paten-tavém spisu č. 1 435 585) se spolu s 17,85 · g cyklopropylaminacetátu 3 · hodiny zahřívá za míchání na 150 °C. Reakční směs se oclhLadí, přidá se k ní 150 ml vody, vyloučený bílý pevný produkt se odděěí, promyje se vodou a vysuší se. Získá se 1-isopropyl-4-cySlopropylcminctetrChydro-1,3j5-triazin-2,6-ěitt o teplotě tání 237 až 239 °C.
Příklad
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se acetylací sloučeniny obecného vzorce II acetanhydridem získají následující sloučeniny obecného vzorce I, ve výtěžku 60 až 90 %.
| sloučenina číslo | R1 | 82 | teplota tání (°C) |
| 1 | n-propyl | n-propyl | 117 až 118 |
| 2 | isopropyl | allyl | 108 až 109 |
| 3 | ethyl | n-propyl | 129 až 131 |
| 4 ' | isopropyl | 2-methylallyl | 96 až 97 |
| 5 | isopropyl | benzyl | 152 až 153 |
| 6 | isopropyl | fenyl | 199 až 201 |
| 7 | isopropyl | 2-methoxyethyl | 77 až 78 |
| 8 | isopropyl | 3,3-dimethylbutyl | 138 až 139 |
Potřebné výchozí látky obecného vzorce II se získají analogickým způsobem jako v příkladu 1 reakcí odpovídající 4-methylthiosloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R3 představuje me týlovou skupinu, s osmi až desetinásobným molárním nadbytkem příslušného aminu ve formě acetátu. Takto připravené výchozí látky jsou shrnuty do následujícího přehledu:
| výchozí látka číslo | R1 | R2 | teplota tání (°C) |
| 1 | n-propyl | n-propyl | 249 až 250 |
| 2 | isopropyl | allyl | 182 až 183 |
| 3 | ethyl | n-propyl | 248 až 250 |
| 4 | isopropyl | 2-methylallyl | 181 až 182 |
| 5 | isopropyl | benzyl | 251 až 254 |
| 6 | isopropyl | íenyl | 272 až 274 |
| 7 | isopropyl | 2-methoxyethyl | 98 až 100 |
| 8 | isopropyl | 3,3-dimethylbutyl | 216 až 218 |
Příklad 3
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II s nadbytkem acetanhydridu získají ve výtěžku 40 až 90 % následující sloučeniny, obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená isopropylovou skupinu:
| sloučenina číslo | R2 | teploja^tání |
| 9 | cyklohexyl | 129 až 131 sirupovitý a? produkt |
| 10 | 1-fenylethyl | |
| 11 | 3-pentyl | 85 až 88 |
| 12 | 3-hexyl | sirupovitý M produkt D' |
| 13 | 4-heptyl | sirupovitý \ produkt 1 |
| 14 | 4-chlorfenyl | 248 až 250 |
| 15 | 4-methylfenyl | 214 až 216 |
Poznámky:
Sirupovité produkty jsou podle chromatografie na tenké vrstvě (silikagel, rozpouštědlový systém kyselina octová - ethylacetát - toluen v objemovém poměru 2:80:18) homogenní a mají následující charakteristická NMR spektru (měřeno při 60 MHz v roztoku v deuterochloroformu, za použití tetraměthylsilanu jko vnitrního standardu):
(a) hodnoty delta (ppm):1,4, 1.5 [dublet, 6 protonů, (CH>)2CH], 1,77 1,9[dublet, 3 protony, CHjCHPh], 2,0 [singlet, 3 protony, N.COCH-^], 4,7 - 5,3 [multiplet, 1 přoton, (CH^CH], 6,5 - 6,9 [kvartet, 1 proton, CH^CHPh], 7,26 [singlet, 5 aromatických protonů];
(b) hodnoty delta (pp- J00 MHz): 0,86 - 1,0 [triplet, 6 protonů, CH^ÍCH^^CHGH^CH^],
1,15 - 1,35 [multiplet, 2 protony, CH^CIhjC^CHC^CH^], 1,42 - 1,50 dublet, 6 protonů, (CH3)2CH], 1,65 - 2,35 [multiplet, 4 protony, CH3CH2CH2CHCH2CH3 ], 2,43 [singlet, 3 protony, N.COCH3J, 4,05 - 4,40 [multiplet, 1 proton, CHyCH^CI^CH^H^, 4,8 - 5,2 [multiplet, 1 proton, (CH3)2CHj;
(c) hodnoty delta (ppm): 0,7 - 1,1 [triplet, 6 protonů, CH3CH2CH2CH-], 1,1 - 1.,7 [ mul tiplet, 4 protony, CH3CH2CH2CH], 1 ,42 - 1 ,53 [dublet, 6 protonů, (CH^CH], 1 ,77 - 2,35 [multiplet, 4 protony, CH3CH2CH2CH], 2,47 [singlet, 3 protony, N.COCH3], 4,05 - 4,60 [multiplet, 1 proton, CH3CH2CH2CH], 4,73 - 5,40 [multiplet, 1 proton, (CH3)2CHJ.
Potřebné výchozí materiály obecného vzorce II se získají analogickým způsobem jako v příkladu 1. reakcí 1-isopropyl-4-methylthio-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dionu s 1,5 až
2,0 molámím nadbytkem příslušného aminu ve formě acetátu. Takto připravené výchozí látky jsou shrnuty do následující tabulky:
| výchozí látka číslo | R2 | teplota tání (°C) |
| 9 | cyklohexyl | 253 až 258 |
| 10 | 1-fenylethyl | 169 až 171 |
| 11 | 3-pentyl | 253 až 256 |
| 12 | 3-hexyl | sirupovitý produkt 1 |
| 13 | 4-heptyl | sirupovitý produkt |
| 14 | 4~chlorfenyl | 248 až 250 |
| 15 | 4-methylfenyl | 286 až 288 |
Poznámkyť
Sirupovité produkty jsou podle chromatografie na tenké vrstvě homogenní (silikagel, rozpouštědlový systém kyselina octová - ethylacetát - toluen v objemovém poměru 2:35:63) a mají následující charakteristická NMR spektra [měřeno při 60 MHz v roztoku v deuterochloroformu za použití tetramethylsilanu jako vnitřního standardu]:
(a) hodnoty delta (ppm): (60 MHz): 0,77 - 1,17 [triplet, 6 protonů, CH3CH2CH2.CHCH2CH3], , 1,42 a 1,52 [dublet, 6 protonů, (CH3)2CH], 1,17 - 2,07 [multiplet, 6 protonů, CH3CH2CH2.CHCH2CH3J, 3,62 - 3,32 [široký multiplet, 1 proton, CH3CH2CH2.CHCH2CH3], 4,72 až 5,37 [multiplet, 1 proton, (CH3)2CH], 8,17 [široký dublet, 1 proton, NH];
(b) hodnoty delta (ppm) (60 MHz): 0,7 - 9,1 [triplet, 6 protonů, CH3GH2CH2GH], 1,1 - 1,9 [multiplet, 8 protonů, CH3CH2CH2CH], 1,4 - 1,53 [dublet, 6 protonů, (CH^CH], 3,6 - 4,3 [Široký multiplet, 1 proton, CH3CH2CH2CH], 4,7 - 5,3 [multiplet, 1 proton (CH3)2CH]e
Příklad 4
Připraví se suspenze 10 rnool 1-isopropyl-4-(N-acetyl)cyklohexylaminotGtrahydro~1,3,5“ -triazin-2,6-dionu ve směsi 50 ml vody a 10 ml 1,2-dimethoxyethanu a k této suspenzi se za míchání přidá roztok 10 mnol kyselého uiičitanu sodného v 50 ml vody.
Po jednohodinové reakci při teplotě místnosti se výsledný roztok zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Triturací pevného odparku s malým mroostvím i^-dimethoxy ethanu se v prakticky Pivním výtěžku získá sodná sůl 1-isopropyl-4-((N-acetyl)cyklohexylaminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dionu ve formě bílé pevné látky s uspokojivou m^l^roai^i^^lýzou.
Příklad 5
Obdobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, se reakcí vždy příslušné sloučeniny obecného vzorce II s nadbytkem acetanhydridu získají ve výtěžku 30 až 75 % následující sloučeniny oappoídající obecnému vzorci I:
| sloučenina číslo | R 1 | R 2 | teplota tání (°C) |
| 1 | n-propil | cyklohexil | pěna (d) |
| 2 | isopropyl | 2,4^^βΟιγ1-3-pentyl | 124 až Γ26 (z etheru) |
| 3 | isopropyl | e xo- 2-no rbo rnyl | pěna (e^ |
| 4 | isopropyl | 2-pentyl | l ' pryskyřice 411 |
| 5 | n-propyl | 3-pentyl . | 95 až 98 (z etheru) |
| 6 | isopropyl | 5-nonyl | 69 až 70 |
| Poznámky: . | 1 | ||
| Nekryisalické sloučeniny jsou podle | cУrinnjooeafie na | tenké vrstvě, za pouužtí rozpouš- |
tědlového systému popsaného v první části příkladu 3, homogenní a пп) následnicí charakteristická NMR spektra [měřeno při J00 MHz v roztoku v deutericУlorofomu za pouuití tetrameehylsilanu jako vnitřního standard^: ' (d) delta 0,8 až 1,15 (triplet, 3 protony, CHyCH2), 1,18 až 2,15. (muutiplet, 12 protonů, CHyCHe + -(CH,e)^-) .2,43 (singlet, 3 protony, 3,78 až 4,32 (uuu1í[^p^(^·^, 3 protony,
(e) delta 1,50 (dublet, 6 protonů, (CH^^CH , 2,22 (sinelet, 3 protony, COCH^. 2,30 + 2,42 (dva sinelety, 2 protony, norboimil -C^- a C^-H), 4,0 (triplet, 1 proton, norlom^ -C^-endo-H), 5,0 (septuppet, 1 proton, (CH))eCH). 11,1 (široký singlet, 1 proton, -NH-);
(f) delta 0,83 áž 1,08 (triplet, 3 protony, CH)(CHh)2). 1,12 až 1,68 (dublet, 6 protonů, (CH-p^CH + dublet, 3 protony, CHyCH. (CHn^C^ + mutíppet, 2 protony, C). CH. CHeCH^CH)), 1,72 až 2,3 (muuttppet, 2 protony, CHyC^C-eCH-CC) j , 2,45 (singlet, 3 protony, COCC-j . 4,28 až 4,67 ‘sextuppet, 1 proton, (C)^CH-)» 4,78 až 5,27 (sextuplet, 1 proton, (CHVOJÍ).
PřisPušné výchozí matriáli obecného vzorce . II se připraví analogickým postupem, jaký je popsán v příkladu 1, reakcí 1-isopropiKnebo n-pripyl)-4-nethylthiotetraУldri-1,3»5-t^ez^^, 6-dionu s nadbytkem odpooídajícíУo alkyl aminu ve formě acetátu. Tyto meziprodukty jsou shrnuty do následujícího . přehledu.
| m^eí^]^:rod'^]^,t číslo | R1 | R2 | teplota tání (°C) |
| 1 | n-propyl | cyklohexyl | 277 ái 278 |
| 2 | isopropyl | 2,4-dimeeihy.-3-pentyl | 254 ai 256 |
| 3 | isopropyl | exo -2-no rbo myl | 295 ( z ethanolu) |
| 4 | isopropyl | 2-pentyl | pryskyřice |
| 5 | n-propyl | 3-pentyl | 203 ai 204 |
| 6 | istpropyl | 5-^^1 | prysk^ice 1 · 1 |
Poznámky:
Pryskyřičnaté produkty jsou podle chromatoorefie na tenké vrstvě, za použití rozpouštědlového systému popsaného v druhé části příkladu 3, hoaogernní t maj následující charakteristická NMR spektra (měřeno v roztoku v deuterochlorofomu za pouHtí tetrimethylsilenu jako vnitřního standardu):
(c) 90 Míz: delta 0,7 ai 1,05 (triplet, . 3 protony, CH^CH. (ΟΗ,ρ^ϋΗ^ 1,1 ai 1,72 (dublet, protonů, (Cípg.CH + auuitppet, 4 protony, CHh«CH(CHh ^CHj + dublet, 3 protony, aHjCCíCHHpgCHí’, 3,78 ai 4,2 . široký au^t-plet, 1 proton, OH-Ш. (CHg^CHý , 4,73 ai 5,28 .septuplet, 1 proton, (CHjK.CH);
(d) 60 MHz: delta 0,8 ai 1,1 (široký triplet, 6 protonů, CHj^Hg^CH), 1,2 ai 1,7 (mUiplet, 12 protonů, CHjCCH-gijCH + dublet, 6 protonů, (CHjOgCH;, 3,76, 4,27 (...široký aultiplet, 1 proton, · CHj(CHh)cCH., 4,87 ai 5,32 (septuppet, 1 proton, (CHh)lCH).
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby 4-C^-e^actj^l)ia^mioteti^sa^ydn5-l13,55-iriazin-^2|^£^-^d^i^c^nů obecného vzorce I, °\\ H , ГЧ xCOCH3R1 — N />—N ove kterém1 2 R znamená azylovou skupinu s 1 ai 6 atomy uhlíku a R (I) představuje alkylovol ·· skupinu s 1 ai 4 atomy uhlíku, nesoucí alktxyskupinu s 1 ai 4 atomy uhlíku, dále představuje cykloalkylov-u skupinu se 3 ai 8 atomy uhlíku, aleknylovou skupinu se 3 ai 6 atomy uhlíku, alkylovol skupinu s 5 ai 10 atomy uhlíku, jejíš vazebný alfa-uhlík je sekundární, be^yl^ou skupinu, 1 -(fenyl ^hylovou skupinu nebo f enyl skupinu, popřípadě substiuuovarnou sUtituentem vybraným ze skupiny zahJrnllící atomy halogenů a alkylové skupiny.s 1 ai 4 atomy. uhlíku, nebo r1 zna^(ená n—pr—pylovou nebo tthyl-v-u skupinu a R* představuje n-pr-pyl-vou skupiny nebo1 2R znamena istpr-pyl-vol skupinu a R představuje 3,3-dimethylbutyltvtu skupinu, ' a jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s bázemi, vyzneaujcí se tím, ie se acetyluje sloučenina obecného vzorce II,
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7183/77A GB1599518A (en) | 1977-02-21 | 1977-02-21 | 1,3,5-triazine-2,6-diones and pharmaceutical compositions thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS208463B2 true CS208463B2 (en) | 1981-09-15 |
Family
ID=9828208
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS781045A CS208463B2 (en) | 1977-02-21 | 1978-02-17 | Method of making the 4-/n-acetyl/amino-tetrahydro-1,3,5-triazine-2,6-dions |
| CS803610A CS208464B2 (en) | 1977-02-21 | 1980-05-22 | Method of making the 4-/n-acetyl/amino-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dions |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS803610A CS208464B2 (en) | 1977-02-21 | 1980-05-22 | Method of making the 4-/n-acetyl/amino-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dions |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4156002A (cs) |
| JP (1) | JPS53105487A (cs) |
| AR (1) | AR220120A1 (cs) |
| AT (1) | AT358592B (cs) |
| AU (1) | AU519803B2 (cs) |
| BE (1) | BE864124A (cs) |
| CA (1) | CA1117867A (cs) |
| CH (1) | CH637646A5 (cs) |
| CS (2) | CS208463B2 (cs) |
| DD (1) | DD134091A5 (cs) |
| DE (1) | DE2807381A1 (cs) |
| DK (1) | DK67978A (cs) |
| ES (3) | ES467170A1 (cs) |
| FI (1) | FI64152C (cs) |
| FR (1) | FR2381034A1 (cs) |
| GB (1) | GB1599518A (cs) |
| GR (1) | GR62157B (cs) |
| HU (2) | HU176980B (cs) |
| IE (1) | IE46650B1 (cs) |
| IL (1) | IL54026A (cs) |
| IT (1) | IT1158652B (cs) |
| LU (1) | LU79092A1 (cs) |
| MW (1) | MW478A1 (cs) |
| NL (1) | NL7801921A (cs) |
| NO (1) | NO780576L (cs) |
| NZ (1) | NZ186406A (cs) |
| PL (2) | PL109995B1 (cs) |
| PT (1) | PT67668B (cs) |
| SE (1) | SE440775B (cs) |
| SU (2) | SU890976A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA78671B (cs) |
| ZM (1) | ZM1878A1 (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE698T1 (de) * | 1978-05-26 | 1982-03-15 | Imperial Chemical Industries Plc | Analgetische 6-acylaminot etrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion-derivate, sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zu ihrer herstellung. |
| GB8629567D0 (en) * | 1986-12-10 | 1987-01-21 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| US6348216B1 (en) * | 1996-06-10 | 2002-02-19 | Knoll Pharmaceutical Company | Ibuprofen and narcotic analgesic compositions |
| US6361794B1 (en) | 1996-06-12 | 2002-03-26 | Basf Corporation | Method of making ibuprofen and narcotic analgesic composition |
| EP2399910B1 (en) | 2009-02-13 | 2014-04-02 | Shionogi&Co., Ltd. | Triazine derivatives as p2x3 and/or p2x2/3 receptor antagonists and pharmaceutical composition containing them |
| US9212130B2 (en) | 2010-08-10 | 2015-12-15 | Shionogi & Co., Ltd. | Heterocyclic derivative and pharmaceutical composition comprising the same |
| US9718790B2 (en) | 2010-08-10 | 2017-08-01 | Shionogi & Co., Ltd. | Triazine derivative and pharmaceutical composition having an analgesic activity comprising the same |
| US9550763B2 (en) | 2012-02-09 | 2017-01-24 | Shionogi & Co., Ltd. | Heterocyclic ring and carbocyclic derivative |
| TWI637949B (zh) | 2013-06-14 | 2018-10-11 | 塩野義製藥股份有限公司 | 胺基三衍生物及含有其等之醫藥組合物 |
| KR20230158532A (ko) * | 2021-03-17 | 2023-11-20 | 한서 바이오 엘엘씨 | 질소-함유 헤테로사이클릭 케톤, 이의 제조방법 및 의학적 용도 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE329398B (cs) * | 1965-07-21 | 1970-10-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
| GB1543037A (en) * | 1975-02-05 | 1979-03-28 | Ici Ltd | Selective herbicidal triazine-diones |
| US4035365A (en) * | 1973-11-01 | 1977-07-12 | Imperial Chemical Industries Limited | Triazinediones |
| JPS5623425B2 (cs) * | 1973-11-09 | 1981-05-30 |
-
1977
- 1977-02-21 GB GB7183/77A patent/GB1599518A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-02-02 IE IE217/78A patent/IE46650B1/en unknown
- 1978-02-03 ZA ZA00780671A patent/ZA78671B/xx unknown
- 1978-02-07 NZ NZ186406A patent/NZ186406A/en unknown
- 1978-02-07 CA CA000296415A patent/CA1117867A/en not_active Expired
- 1978-02-08 AU AU33112/78A patent/AU519803B2/en not_active Expired
- 1978-02-09 ZM ZM18/78A patent/ZM1878A1/xx unknown
- 1978-02-12 IL IL54026A patent/IL54026A/xx unknown
- 1978-02-13 US US05/877,391 patent/US4156002A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-02-15 HU HU78IE826A patent/HU176980B/hu unknown
- 1978-02-15 DK DK67978A patent/DK67978A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-02-15 HU HU78IE836A patent/HU182653B/hu unknown
- 1978-02-15 PL PL1978211162A patent/PL109995B1/pl unknown
- 1978-02-15 PL PL1978204641A patent/PL107871B1/pl unknown
- 1978-02-16 PT PT67668A patent/PT67668B/pt unknown
- 1978-02-16 GR GR55469A patent/GR62157B/el unknown
- 1978-02-17 CS CS781045A patent/CS208463B2/cs unknown
- 1978-02-17 FI FI780529A patent/FI64152C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-02-20 BE BE185309A patent/BE864124A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-20 SE SE7801930A patent/SE440775B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-02-20 NO NO780576A patent/NO780576L/no unknown
- 1978-02-20 LU LU79092A patent/LU79092A1/xx unknown
- 1978-02-20 FR FR7804760A patent/FR2381034A1/fr active Granted
- 1978-02-20 SU SU782587045A patent/SU890976A3/ru active
- 1978-02-21 DD DD78203776A patent/DD134091A5/xx unknown
- 1978-02-21 JP JP1898978A patent/JPS53105487A/ja active Pending
- 1978-02-21 ES ES467170A patent/ES467170A1/es not_active Expired
- 1978-02-21 NL NL7801921A patent/NL7801921A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-02-21 MW MW4/78A patent/MW478A1/xx unknown
- 1978-02-21 DE DE19782807381 patent/DE2807381A1/de not_active Ceased
- 1978-02-21 AR AR271164A patent/AR220120A1/es active
- 1978-02-21 CH CH186378A patent/CH637646A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-21 AT AT127178A patent/AT358592B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-21 IT IT20500/78A patent/IT1158652B/it active
- 1978-12-28 ES ES476427A patent/ES476427A1/es not_active Expired
- 1978-12-28 ES ES476428A patent/ES476428A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-02-13 SU SU792723300A patent/SU867303A3/ru active
-
1980
- 1980-05-22 CS CS803610A patent/CS208464B2/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5525632A (en) | Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR960016119B1 (ko) | 히드록시메틸기 및 치환된 페닐기에 의해 치환된 신규의 이미다졸리딘, 이들의 제조방법, 의약으로서 이들의 용도, 이들을 함유하는 제약조성물 및 이들의 제조를 위한 중간체 | |
| US5731353A (en) | Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| IE870466L (en) | Piperidinylmethylazoles and piperazinylmethylazoles | |
| HUT77436A (hu) | Purin- és guaninszármazékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására | |
| CZ244490A3 (en) | Derivatives of aminophenol and process for preparing thereof | |
| HUT62895A (en) | Process for producing benzomanphthyridinylsulfonyl compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| CS208463B2 (en) | Method of making the 4-/n-acetyl/amino-tetrahydro-1,3,5-triazine-2,6-dions | |
| ES2519441T3 (es) | Compuestos para tratar la impotencia | |
| US4293700A (en) | 2,6-Dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid esters and method for preparing same | |
| SU795469A3 (ru) | Способ получени производныхуРАцилА | |
| US5747529A (en) | Antineoplastic cyclolignan derivatives | |
| JPS6341460A (ja) | 新規なジヒドロピリジン誘導体 | |
| US2507337A (en) | 1, 5-dialkyl tetrazoles and preparation thereof | |
| US4156730A (en) | Pharmaceutically active compounds, preparation thereof, intermediates useful in such preparation and compositions containing the compounds | |
| US3957785A (en) | Bβ-Pyrimidino-aminomethyl-10α-ergoline and 10α-methoxyergoline derivatives | |
| NO882030L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av hydrazinderivater til anvendelse som antihypertensive midler. | |
| HU201006B (en) | Process for producing thioformamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| US4500708A (en) | Benzothiazine derivatives | |
| EP0058534A2 (en) | Hexahydro-1,2,4-triazine-3,5-dione derivatives and their use as feed additives | |
| JPS6245870B2 (cs) | ||
| KR810001819B1 (ko) | 테트라하이드로-1,3,5-트리아진-2,6-디온유도체의 제조방법 | |
| HUP9904282A2 (hu) | Eljárás 5-lipoxigenáz inhibitor hatású imidazolok előállítására, valamint intermedierjeik | |
| EP0349418B1 (fr) | Dérivés d'hydroxy-4 isoxazoles, leur procédé de préparation et compositions cosmétiques et pharmaceutiques les contenant | |
| KR790001575B1 (ko) | 1, 4-디하이드로피리딘-3, 5-디카복실산 디에스테르 유도체의 제조방법 |