PL109995B1 - Method of producing derivatives of 4-/n-acetylo/aminotetrahydro-1,3,5-triazynodione-2,6 - Google Patents
Method of producing derivatives of 4-/n-acetylo/aminotetrahydro-1,3,5-triazynodione-2,6 Download PDFInfo
- Publication number
- PL109995B1 PL109995B1 PL1978211162A PL21116278A PL109995B1 PL 109995 B1 PL109995 B1 PL 109995B1 PL 1978211162 A PL1978211162 A PL 1978211162A PL 21116278 A PL21116278 A PL 21116278A PL 109995 B1 PL109995 B1 PL 109995B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- radical
- propyl
- formula
- alkyl
- protons
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- -1 3,3-dimethylbutyl radical Chemical class 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N C[CH]C Chemical group C[CH]C HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical group [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical group C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical group [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BFKVXNPJXXJUGQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CCCC Chemical group [CH2]CCCC BFKVXNPJXXJUGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 6
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 3
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 101100327316 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) cdc18 gene Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WOPHAXVWACNHPM-UHFFFAOYSA-N 2-(methylthio)-1,3,5-triazine Chemical class CSC1=NC=NC=N1 WOPHAXVWACNHPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJXPWUAAAAXJBX-UHFFFAOYSA-N 2-methylallyl radical Chemical compound [CH2]C(C)=C LJXPWUAAAAXJBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical compound [CH2]C(C)C KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206575 Chondrus crispus Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVFHNPHLUPYMCH-UHFFFAOYSA-N [CH2]COCC Chemical compound [CH2]COCC NVFHNPHLUPYMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCCC1 Chemical compound [CH]1CCCCC1 YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- SKXMRERNVONWRM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;cyclopropanamine Chemical compound CC([O-])=O.[NH3+]C1CC1 SKXMRERNVONWRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D251/40—Nitrogen atoms
- C07D251/42—One nitrogen atom
- C07D251/46—One nitrogen atom with oxygen or sulfur atoms attached to the two other ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 4-/N-acetylo/-aminotetra- hydro-l,3,5-triazynodionu-2,6 posiadajacych wlas¬ nosci przeciwbólowe a w pewnych przypadkach wykazujacych dodatkowo wlasnosci przeciwzapal¬ ne i/lub stanowiacych -inhibitory syntezy prosta- glandyn.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku objete sa wzorem ogólnym 1, w którym R1 oznacza rodnik Ci.e-alkilowy lub C,_fl-cykloalki- lowy, a R2 oznacza rodnik C^-alkilowy podsta¬ wiony rodnikiem C^-alkoksylowym, rodnik C5_8- -cykloalkilowy lub C8_6-alkenylowy„ rodnik C5_10- -alkilowy, w którym laczacy atom wegla w po¬ zycji a jest drugorzedowy, rodnik benzylowy lub l-/fenylo/etylowy, albo rodnik fenylowy ewentu¬ alnie podstawiony w pierscieniu podstawnikiem takim jak atom chlorowca, rodnik C^-alkilowy lub C^-alkoksy, albo R1 oznacza rodnik n-propy- lowy lub etylowy a Rf oznacza rodnik n-propylo- wy, albo R1 oznacza rodnik izopropylowy, a R* o- znacza rodnik 3,3-dwumetylobutylowy. Powyzszy wzór obejmuje te zwiazki równiez w postaci soli dopuszczalnych farmaceutycznie.Niektóre zwiazki o wzorze 1, w zaleznosci od rodzaju R1 i R2, moga zawierac jeden lub wiecej niesymetrycznych atomów wegla, dzieki czemu mo¬ ga istniec w postaciach racemicznych i optycznie czynnych. Zatem wynalazek obejmuje wytwarza¬ nie zwiazków o wzorze 1 w postaciach recemicz- 10 li nych i optycznie czynnych wykazujacych wyzej wspomniane wlasnosci uzyteczne. Wiadomo przy tym dobrze, jak otrzymuje sie postacie optycznie czynne z odpowiedniego racematu lub w synte¬ zie z optycznie czynnych substratów, oraz jak oznacza sie ich wlasnosci farmakologiczne w ty¬ powych testach opisanych dalej.Gdy R1 oznacza rodnik C1-8-alkilowy, korzystny jest np. rodnik metylowy, etylowy, izopropylowy, n-propylowy lub izobutylowy^ a gdy oznacza rod¬ nik Ct-§-cykloalkilowy, korzystny jest np. rod¬ nik cykloheksylowy. /&dy R2 oznacza rodnik C^-alkilowy podstawio¬ ny rodnikiem Ci_4-alkoksy, korzystny jest np. rod¬ nik 2-metoksy- lub 2-etoksy-etylowy, a gdy ozna¬ cza rodnik Cs_6-alkenylowy, korzystny jes np. rod¬ nik allilowy lub 2-metyloallilowy.Gdy R2 oznacza rodnik C8_8-cykloalkilowy, ko¬ rzystny jest np. rodnik cyklopropylowy, cyklobu- tylowy, cyklopentylowy, cykloheksylowy lub nor- bornylowy; a gdy oznacza rodnik C5-ia-alkilowy, w którym laczacy atom wegla w pozycji a jest drugorzedowy, korzystny jest np. rodnik pentylo- wy-2, pentylowy-3, heksylowy-3 lub heptylowy-4, przy tym z tych ostatnich szczególnie korzystny jest rodnik pentylowy-3.Gdy rodnik fenylowy R2 zawiera podstawnik w pierscieniu, korzystnie jest to — atom fluoru, chloru lub bromu w przypad¬ ku podstawnika chlorowcowego, 109 995109 995 3 4 — rodnik metylowy w przypadku podstawnika Ci_4-alkilowego, albo — rodnik metoksy w przypadku podstawnika Ci_4-alkoksy.Konkrentymi znaczeniami R2 jako rodnika fe- nylowego ewentualnie podstawionego przykladowo sa: fenyl, 4-chlorofenyl, 4-metylofenyl i 3-meto- ksyfenyl.Gdy oba symbole R1 i R2 oznaczaja rodniki alki¬ lowe, korzystnie suma atomów wegla wynosi w nich cztery lub wiecej.Korzystnymi solami addycyjnymi z zasadami zwiazków o wzorze 1 sa np. sole metali alkalicz¬ nych lub sole metali ziem alkalicznych, takie jak sodowe, potasowe, wapniowe lub magnezowe, albo sole glinowe, np. dwusole wodorotlenku glinowego, sole lub kompleksy z miedzia, albo sole z zasada¬ mi organicznymi dostarczajacymi kationu dopu¬ szczalnego pod wzgledem farmaceutycznym, np. z trójetanoloamina lub benzyloaimina.Korzystne zwiazki o wzorze 1, wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku, mozna ujac w naste¬ pujace grupy: a/ R1 oznacza rodnik Ci.o-alkilowy o prostym lancuchu, np. metyl, etyl lub n-propyl, albo R1 oznacza rodnik C8_e-cykloalkilowy, a R2 oznacza rodnik Ci.o-alkilowy, w którym laczacy atom we¬ gla w pozycji alfa jest drugorzedowy, b/ R1 oznacza rodnik Ci^-alkilowy lub C8_e- -cykloalkilowy, a R2 oznacza rodnik pentylowy-2 lub C6_i0-alkilowy, w którym laczacy atom wegla w pozycji alfa jest drugorzedowy, np. heksyl-3 lub heptyl-4, c/ R1 oznacza rodnik Ci_6-alkilowy lub C8_6- -cykloalkilowy, a R2 oznacza rodnik C6_i0-alkilo- wy, w którym laczacy atom wegla w pozycji alfa jest drugorzedowy, d/ R1 oznacza rodnik Ci_e-alkilowy lub C8_fl- -cykloalkilowy, a R2 oznacza rodnik fenylowy ltlb • fenylo-Ci_4-alkilowy, z których oba moga byc pod¬ stawione jak wyzej podano, e/ R1 oznacza rodnik Ci_6-alkilowy lub C8_6- -cykloalkilowy, a R2 oznacza rodnik C8_6-cyklo- alkilowy, f/ R1 oznacza rodnik Ci_8-alkilowy lub C8_6- -cykloalkilowy, a R2 oznacza rodnik C8_6-alkeny- lowy lub Ci_4-alkilowy podstawiony rodnikiem Ci_4-alkoksy.Grupy te obejmuja takze sole addycyjne wymie¬ nionych zwiazków.Szczególnie korzystne sa nowe zwiazki o wzo¬ rze 1, w którym a/ R1 oznacza izopropyl lub n-propyl, albo b/ R2 oznacza pentyl-3, heksyl-3 lub cykloheksyl a pozostaly z symboli R1 i R2 w obrebie tych grup ma dowolne z wyzej okreslonych znaczen.Grupy te-, obejmuja takze sole addycyjne wymie¬ nionych zwiazków. W obrebie dwóch ostatnich grup /a/ i /b/ korzystne sa zwlaszcza zwiazki o wzorze 1, w którym oba symbole R1 i R2 maja znaczenia podane w tych grupach /a/ i /b/, oraz ich sole.Z konkretnych nowych zwiazków, opisanych w przytoczonych dalej przykladach, wymienia sie zwlaszcza l-izopropylo-4-[N-acetylo/-cyklopropyloamino- tetrahydro-l,3,5^triazynodion-2,6, l-izopropylo-4-|[N-acetylo/-pent-3-yloamino]- -tetrahydro-l,3,5-triazynodion-2,6 i 5 l-izopropylo-4-[N-acetylo/-cykloheksyloamino- tetrahydro-l,3,5-triazynodion-2,6 oraz ich sole do¬ puszczalne farmaceutycznie.Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania nowych zwiazków o wyzej zdefiniowanym wzorze 1 polega na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenia, przegrupowuje sie pod wplywem ciepla w temperaturze ~w zakresie od 60 do 200°C.Przegrupowanie korzystnie prowadzi sie w obec¬ nosci wysokowrzacego rozcienczalnika lub rozpu¬ szczalnika, np. w ksylenie.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 mozna dogodnie otrzymac przez poddanie reakcji zwiazku 4-alkilo- aminowego o wzorze 3, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenia, z ketenem, korzystnie w temperaturze pokojowej, w rozcienczalniku lub rozpuszczalniku, np. w chlorku metylenu. W wie¬ lu przypadkach korzystnie jest wyjsciowe zwiazki o wzorze 2 wytworzyc in situ i stosowac je w spo¬ sobie wedlug wynalazku bez oczyszczania.Z kolei zwiazki o wzorze 3 mozna wytworzyc poddajac reakcji odpowiednia amine R2.NH2, ko¬ rzystnie w postaci soli octanowej, z pochodna 4-metylotio-l,3,5-triazyny o wzorze 4, w tempe¬ raturze w zakresie np. 100—250°C, korzystnie w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak np. dwu- metyloformamid.Zwiazki o wzorze 4 wytwarza sie dobrze zna¬ nymi metodami, podobnie jak wytwarza sie ana¬ logi l,3,5-triazynodionów-2,6 np. wedlug brytyj¬ skiego opisu patentowego 1 435 585 lub 1 397 888.Zwiazki o wzorze 1 maja charakter slabo kwa¬ sowy, reaguja wiec ze slabymi zasadami, np. wo¬ doroweglanem metalu alkalicznego, z wytworze¬ niem odpowiedniej soli metalu alkalicznego.Nastepnie, gdy nowy zwiazek o wzorze 1 wy¬ magany jest w postaci dopuszczalnej farmaceu¬ tycznie soli addycyjnej z zasada, zwiazek ten pod¬ daje sie reakcji z odpowiednia zasada.Przeciwbólowe wlasnosci zwiazków o wzorze 1 mozna wykazac na podstawie testu polegajacego na oznaczeniu hamowania spazmów u myszy, wy¬ wolanych przez wstrzykniecie dootrzewnowo ace¬ tylocholiny. Badanie to opisali Hackett i Buckett w European J. Pharmacology, 1975, 30, 280. Ogól¬ nie zwiazki o wzorze 1 wykazuja w tym badaniu wyrazna ,-akytwnosc w dawce doustnej 50 mg/kg lub mniejszej, bez jakichkolwiek widocznych ob¬ jawów toksycznych przy dawkach aktywnych. Ko¬ rzystne zwiazki o wzorze 1, np. nowy 1-izoprópylo- -4-|[/N-acetylo/-pent-3-yloamino]tetrahydro-l,3,5- -triazynodion-2,6, wykazuja wyrazna aktywnosc w dawce doustnej 5 mg/kg lub znacznie mniej¬ szej.Niezaleznie od wlasnosci przeciwbólowycn nie¬ które zwiazki o wzorze 1 posiadaja równiez wla¬ snosci przeciwzapalne, które mozna wykazac w jednym lub obu ponizszych testach: a/ na szczurach, u których wywolano zapalenie 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60109 995 stawów, postepujac wedlug: B. B. Newbould, Bri- tish Journal of Pharmacology, 1963, 21, 127. b/ na szczurach, u których wywolano obrzek carragenina /Chondrus crispus/, C. A. Winter et al., Proceedings of the Society of Experimental Biology /New York/, 1962, 111, 544.Na ogól zwiazki o wzorze 1 posiadajace wlas¬ nosci przeciwzapalne wykazuja akytwnosc w jed¬ nym lub obu tych testach przy dawce 50 mg/kg lub mniejszej, podawanej jako dawka dzienna przez 14 dni w tescie /a/ lub w pojedynczej daw¬ ce w tescie /b/, bez widocznych efektów toksycz¬ nych przy dawce aktywnej.Z nowych zwiazków dobre wlasnosci przeciw¬ zapalne posiadaja np. l-etylo-4-/N-acetylo/-n-pro- pyloamino-, l-n-propylo-4-/N-acetylo/-n-propylo- amino- o l-izopropylo-4-/N-acetylo/-benzyloamino- -tetrahydro-1,3,5-triazynodiony-2,6.Jak wyzej wspomniano, niektóre ze zwiazków o wzorze 1 posiadaja takze zdolnosc inhibitowa- nia enzymatycznej syntetazy prostaglandyn. Zdol¬ nosc te mozna wykazac .na podstawie testu in vitro stosujac syntetaze prostaglandyny wyodreb¬ niona z baranich pecherzyków nasiennych. Ogól¬ nie te zwiazki o wzorze 1, które hamuja synteze prostaglandyn wykazuja te aktywnosc in vitro w stezeniu 10"3M lub mniejszym. Z nowych zwiaz¬ ków wykazujacych hamujace dzialanie' w stosun¬ ku do syntetazy prostaglandyn mozna wymienic przykladowo l-izopropylo-4-/N-acetylo/-benzylo- aminotetrahydro-1,3,5-triazynodion-2,6.Wiadomo, ze inhibitory syntetazy prostaglan¬ dyn, np. indometacyna czy kwas flufenamowy, sa klinicznie skuteczne w leczeniu niepomyslnych ob- jowów zwiazanych z nienormalnie wysokim po¬ ziomem prostaglandyn w tkankach, np. przy nie¬ prawidlowej lub bolesnej miesiaczce, obfitym krwawieniu podczas miesiaczki, a takze w lecze¬ niu bolesnych stanów zapalnych, jak zapalenie stawów lub zapalenie kostnostawowe patologiczne.W odniesieniu do zwierzat cieplokrwistych zwia¬ zki o wzorze 1 stosuje sie nastepujaco: a/ w celach usmierzajacych, w dawkach doust¬ nych np. 0,1—25 mg/kg /w odniesieniu do ludzi odpowiada to calodziennej dawce np. 2,5—625 mg/. 15 b/ w celach przeciwzapalnych, w dawkach do¬ ustnych dziennie np. 1—50 mg/kg zwiazku o wzo¬ rze 1 posiadajacego wlasnosci przeciwzapalne /w odniesieniu do ludzi odpowiada to calodziennej dawce np. 25—1250 mg/.Zwiazki o wzorze 1 dogodnie podaje sie w po¬ staci typowych srodków farmaceutycznych.Przyklad I. Roztwór 12,0 g l-izopropylo-3- -acetylo-4-cykloheksyloaminotetrahydro-l,3,5-tria- zynodionu-2,6 w 150 ml suchego toluenu ogrzewa¬ no przez 16 godzin pod chlodnica zwrotna. Na¬ stepnie ochlodzono, dodano 50 ml toluenu i prze¬ myto kolejno 10% /wag./obj./ kwasem solnym /3X80 ml/, woda /80 ml/ i nasyconym roztworem chlorku sodowego /80 ml/. Roztwór toluenowy wysuszono siarczanem magnezu i odparowano. Po¬ zostalosc przekrystalizowano z mieszaniny chlorek metylenu/eter naftowy o t. wrz. 40—60°C, otrzy¬ mujac 2,0 g l-izapropylo-4-/N-acetylo/-cykloheksy- loaminotetrahydro-l,3,5-triazynodionu-2,6 tempera¬ tura topnienia 129—131°C.Zwiazek wyjsciowy otrzymano nastepujaco: Przez roztwór 10,0 g l-izopropylo-4-cykloheksy- !baminotetrahydro-l,3,5-triazynodionu-2,6 w 150 ml chlorku metylenu przepuszczano gazowy keten wytworzony z acetonu, poddajac go pyrolizie w 600—700°C w przyrzadzie' opartym na opisanym przez Williamsa i Hurda w J. Org. Chem., 1946, 5, 122—125/, dopóki reakcja nie zaszla do konca.Trwalo to godzine i 40 minut, co stwierdzono na podstawie wyników chromatografii cienkowarstwo¬ wej /S02.*kwas octowy/ octan etylu /toluen, 2:35: :63 objetosciowo/. Nastepnie nadmiar ketenu usu¬ nieto z mieszaniny reakcyjnej przez przepuszcza¬ nie argonu przez 15 minut, po czym odparowano, otrzymujac 14,2 g l-izopropylo-3-acetylo-4-cyklo- heksyloaminotetrahydro-l,3,5-triaizynoddonu-2,6 o wystarczajacej czystosci do dalszej reakcji. Czy¬ sta próbke 0,4 g o temp. topn. 105—107°C, otrzy¬ mano przez potraktowanie 2,2 g surowego produk¬ tu mieszanina eteru i eteru naftowego /t. wrz. 40—60°C/.W podobnym postepowaniu otrzymano z wydaj- 45 nosciami 10—40% nastepujace zwiazki o wzorze 1: 20 25 30 35 40 Nr zwiazku 1 l 1 2 3 . 4 5 6 1 7 8 9 10 R1 2 n-propyl i-propyl etyl i-propyl i-propyl i-propyl i-propyl i-propyl i-propyl i-propyl R* 3 n-propyl allil n-propyl 2-metyloallil benzyl fenyl 2-metoksymetyl 3,3-dwumetylobutyl cyklopropyl l-/fenylo/etyl Temperatura topnienia /°C/ 4 117—118 108—109 129—131 96—97 152—153 199—201 77—78 138—139 118—119 syrop uwaga /a/109 995 1 1 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 7 2 i-propyl i-propyl i-propyl i-propyl i-propyl n-propyl i-propyl i-propyl i-propyl n-propyl i-propyl 8 3 pentyl-3 heksyl-3 heptyl-4 4-chlorofenyl 4-metylofenyl cykloheksyl 2,4-dwumetylopentyl-3 egzo-norbornyl-2 pentyl-2 pentyl-3 nonyl-5 4 85—88 syrop uwaga /b/ syrop uwaga /c/ 248—250 214^-216 piana uwaga /d/ 124—126 /z eteru/ piana ^ uwaga /e/ zywica uwaga /f/ 95—98 /z eteru/ 69—70 Uwagi. Analiza chromatografii cienkowarstwo¬ wej wykazala, ze zwiazki niekrystaliczne byly ho¬ mogeniczne /SiOt: kwas octowy/octan etylu/toluen, 2:80 .'18 objetosciowo/ i posiadaly nastepujace cha¬ rakterystyczne widma NMR /oznaczone w CDC18, stosujac jako wzorzec wewnetrzny tetrametylosilan /TMS/: /a/ 6 /ppm/ /60MH*/: 1,4, 1,5 ([dublet /d/, 6 pro¬ tonów, /CHi/fCH]; 1,77, 1,9 |[dublet /d/, 3 protony, C^jeHPh/; 2,0 [singlet /s/, 3 protony, N.COCHJ; 4,7—5,3 {-multiplet /m/, 1 proton, /CHj/^CH]; 6,5— •M [kwartet /q/, 1 proton, CH8CHPh]; ([Singlet /s/, 5 protony aromatyczne]; /b/ 5 /ppm/ /100MHZ/: 0,86—1,0 |[t, 6 protonów, CH8/CH2/2CHCHf-CH8]; 1,15—1,35 /m, 2 protony, CH8CH2CHgCHCH2CH/ 1,42—1,50 [d, 6 protonów, /CH8/tCH]: 1,65—2,35 /m, 4 protony, CHfCHiCH2 CHCHfCH8/; 2,43 /s, 3 protony, N.COCH/; 4,05— 4,40 i[m, 1 proton. CHf/CH2/2CHCH2CH8]; 4,8—5,2 i[m, 1 proton, /CH8/2CH]; /c/ 6 /ppm/ /60MHZ/: 0,7—1,1 /t, 6 protonów, CH,CH2CH2CH/; 1,1—1,7 /m, 4 protony, CH8CH2 CHtCH/; 1,42—1,53 [d, 6 protonów, /CH8/2CH]; 1,77 —2,35 /m, 4 protony, CH8CH2CH2CH/; 2,47 /s, 3 protony, N.COCH,/; 4,05—4,60 /m, 1 proton, CH, CH2CH/; 4.73—5,40 |[m, 1 proton, /CHi/jCH]; /d/ 6 /ppm/ /100MH*/: 0,8/1,15 /t, 3 protony, CH8.CH2/; 1,18—2,15 /m, 12 protonów, CH8.CH2+ -h-rfCHj/-/; 2,43 /s, 3 protony, COCHj/; 3,78—4,32 /m, 3 protony, wzór 5/; /e/ 6 /ppm/ /100MHZ/: 1,50 |[d, 6 protonów, /CHj/jCH],; 2,22 /s, 3 protony, COCH,/; 2,30+2,42 /2s, 2 protony, norbornylo Cl- i C4-H/; 4,0 /t, 25 30 35 45 55 1 proton, norbornylo C2-endo-H/; 5,0 [septuplet, 1 proton, /CH8/2CHJ; 11,1 [szerokie s, 1 proton, -NH-/; /f/ fi /ppm/ /100MHz/: 0,83—1,07 [t, 3 protony, CHa/CHg/J; 1,12—1,68 l[^d, 6 protonów, /CH8/,CH; + + d, 3 protony, CH^aL/CH^CH,; + m, 2 protony, CH8.CH.CH2CH2CH8]; 1,72—2,3 /m, 2 protony, CH8CH.CH2CH2CH8/; 2,45 /s, 3 protony, COCH8/; 4,28^,67 /sekstuplet, 1 proton, CH8.CH/CH2/2CH8]; 4,78—5,27 |[septuplet, 1 proton, /CH8/2CH].Odpowiednie zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 o- trzymano w reakcji pochodnej 4-alkiloaminowej o wzorze 3 z ketenem, podobnie jak to opisano wyzej. Na ogól otrzymane w ten sposób zwiazki byly w postaci syropu i zasadniczo homogeniczne, co wykazala chromatografia cienkowarstwowa.W sposobie wedlug wynalazku stosowano je bez oczyszczania. Wytwarzanie wymaganych zwiazków o wzorze 3 ilustruje ponizszy sposób: Przez 3 godziny ogrzewano w 150°C, przy mie¬ szaniu, 6,0 g l-izopropylo-4-metylotiotetrahydro- -l,3,5-triazynodionu~2,6 /otrzymanego w sposób po¬ dany w brytyjskim opisie patentowym 1435 585/ i 17,85 g octanu cyklopropyloaminy. Nastepnie mieszanine schlodzono i dodano 150 ml wody. Wy¬ tworzony bialy osad oddzielono, przemyto woda i wysuszono. Otrzymano l-izopropylo-4-cyklopro- pyloaminotetrahydro-l,3,5-triazynodion-2,6, temp. topn. 237—239aC.W podobnym postepowaniu otrzymano dalsze zwiazki o wzorze 3 /z odpowiednich 4-metylotio- -zwiazków o wzorze 4, poddajac je reakcji z nad¬ miarem odpowiedniej aminy/ Nr zwiazku 1 2 3 Ri 2 n-propyl i-propyl etyl R* 3 n-propyl allil n-propyl Temperatura topnienia /°C/ 4 | 249—250 182—183 248—250 |109 995 10 1 1 4 : 5 6 ! 7 i 8 1 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20, | 21 2 i-propyl i-propyl i-propyl i-propyl | i-propyl ( i-propyl i-propyl i-propyl i-propyl i-propyl i-propyl i-propyl (n-propyl i-propyl i-propyl i-propyl i-propyl i-propyl 3 2-metyloallil benzyl fenyl ( 2~metoksymetyl 3,3-dwumetylobutyl cykloheksyl l-/fenylo/etyl pentyl-3 heksyl-3 heptyl-4 4-chlorofenyl 4-metylofenyl cykloheksyl 2,4-dwumetylopentyl-3 egzo-norbornyl-2 pentyl-2 ^pentyl-3 nonylr5 " 4 ] ~^~ ~~ i— 181—182 i 251—054 1 272—274 | I 98—100 216—218 253—258 169—171 253^256 syrop uwaga /a/ syrop uwaga /b/ 248—250 286—288 277—278 254—256 295 /z etanolu/ zywica /c/ 203—204 zywica /d/ | Uwagi: Wedlug wyników chromatografii cienko¬ warstwowej /Si02: kwas octowy/octan etylu/toluen, 2:35^63, objetosciowo/ syropy byly homogeniczne i wykazywaly nastepujace charakterystyczne wid¬ ma NMR /oznaczone w CDC18 przy uzyciu TMS jako wzorca wewnetrznego/: /a/ 60MHZ: 8 /ppm/: 0,77—1,17 /t, 6 protonów, CH8CH2CH2.CHCH8CH8/; 1,42 i 1,52 /d, 6 protonów, /CH8/2CH]; 1,17—2,07 /m, 6 protonów, CH8CH2CH2..CHCH2CH,/, 3,62—4,32 [m /szerokie/, lp, CH8CH? CHjCHCH^CH^; 4,72—5,37...[ni, 1 proton, JCHJJL]; 8,17 [d szerokie, 1 proton,'NH]; /b/ 60MHZ: 8 /ppm/ 0,7—9,1 /t, 6 protonów, CH8CH2CH2CH/, 1,1—1,9 /m, 8 protonów, CH8CH2 CH2CH/; 1,4—1,53 [d, 6 protonów, /CH8/2CH]; 3,6— 4,3 Im, szerokie, 1 proton, CH8CH2CH2CH]; 4,7—5,3 [m, 1 proton, /CH8/2CH]; Id 90 MHz: 8 0,7—1,05 [%, 3 protony, CH8CH./ /CHt/tCHJ; 1,1—1,72 [d, 6 protonów, /CH8/2.CH; + + m, 4 protony, CHg.CH/CH^-CHa; +d, 3 proto¬ ny, CH8CH./CH2/2CH8]; 3,78—4,2 (iszerokie m, 1 pro¬ ton, CH8CH./CH2/2CH8]; 4,73—5^a [septuplet, 1 pro¬ ton, /CH8/2.CH]; /100MHZ/; /d/ 60 MHZ: 8 0,8—1,1. J[szerokie t, 6 protonów, CH8/CH2/8CHJ; 1,2—1,7 i[rair12 protonów, CHj/CHj/a CH; + d, 6 protonów, /CH8/2CHJ; 3,76, 4,27 tsze- rokie m, 1 proton, CH8/CH2/aCH.]; 4,87—5,32 [sep¬ tuplet, 1 proton, /CHa/aCI^]; /100MHz/.Przyklad II. Przygotowano zawiesine z 10 raM l-izopropylo-4-/N-acetylo/cykloheksyloaminotetra- hydro-l,3,5-triazynodionu-2,6 i mieszaniny 150 ml wody z 10 ml 1,2-dwumetoksyetanu. Do tak otrzy¬ manej zawiesiny dodano podczas mieszania 10 mM wodoroweglanu sodu w 50 ml wody. Po godzinie utrzymywania w temperaturze pokojowej roztwór przesaczono i odparowano pod próznia. Stala po¬ zostalosc roztarto z niewielka iloscia 1,2-dwumeto¬ ksyetanu, otrzymujac z wydajnoscia ilosciowa sól sodowa l-izopropylo/-N-acetylo/cykloheksy^pamin9r tetrahydro-l,3,5-triazynodionu-2,6 w postaci bialej 35 j5 substancji stalej, dla której otrzymano zadowala¬ jace wyniki mikroanalizy.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4- -/N-acetylo/aminotetrahydro-l,3,5-triazynodionu- -2,6 o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza rodnik Ci_8-alkilowy lub C8_6-cykloalkilowy, a R2 oznacza rodnik C5_i0-alkilowy, w któym laczacy atom wegla w pozycji a jest drugorzedowy, albo rodnik . C7_8-cykloalkilowy lub l-/fenylo/etylowy, albo R1 oznacza rodnik n-propylowy lub etylowy a R2 oznacza rodnik n-propylowy, albo R1 oznacza rodnik izopropylowy a R2* oznacza rodnik 3,3-dwu- metylobutylowy, ewentualnie w postaci farmaceu¬ tycznie dopuszczalnych soli addacyjnych z zasada¬ mi, znamienny tym; ze zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenia, pod¬ daje sie przegrupowaniu pod wplywem ciepla w temperaturze w zakresie od 60°C do 200°C i otrzy¬ many produkt ewentualnie przeprowadza sie w znany sposobów*/fasirmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z zasada. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze przegrupowanie przeprowadza sie w obecnosci wy- sokowrzacego rozcienczalnika lub rozpuszczalnika. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek wyjsciowy o wzorze 2, w którym R1 oznacza rodnik izopropylowy Jub n-Dropylowy a R2 oznacza rodnik pentylowy-3. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4- -/N-acetylo/aminotetrahydro-l,3,5-triazynodionu- 2,6 o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza rodnik Ci_8-alkilowy lub C8-8-cykloalkilowy, a R2 oznacza rodnik C^-alkilowy podstawiony rodni¬ kiem C^-alkoksylowym, rodnik C8_8-cykloalkilo- wy lub C8_8-alkenylowy lub benzylowy albo rod¬ nik fenylowy ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, rodnikiem C^-alkilowym lub CU4- 45 •5109 995 11 -alkoksylowym, ewentualnie w postaci farmaceu¬ tycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z zasa¬ dami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenia, poddaje sie przegrupowaniu pod wplywem ciepla w temperaturze w zakresie od 60°C do 200°C 12 i otrzymany produkt ewentualnie przeprowadza sie w znany sposób w farmaceutycznie dopuszczal¬ na sól addycyjna z zasada. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze przegrupowanie przeprowadza sie w obecnosci wy- sokowrzacego rozcienczalnika lub rozpuszczalnika. 1 Vn R—N ,)-N 0 tu, R 3 H 1 VN 2 R - N /-NHR 0 WZÓR 3 WZÓR 1 0 COChL R'- / 2 0 Q Vn H R1 - N ,)-SChU hu O WZÓR U WZÓR 2 o WZÓR 5 Bltk 240/81r. 105 egz. A4 Cena 45 zl PL PL PL PL PL PL PL
Claims (5)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4- -/N-acetylo/aminotetrahydro-l,3,5-triazynodionu- -2,6 o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza rodnik Ci_8-alkilowy lub C8_6-cykloalkilowy, a R2 oznacza rodnik C5_i0-alkilowy, w któym laczacy atom wegla w pozycji a jest drugorzedowy, albo rodnik . C7_8-cykloalkilowy lub l-/fenylo/etylowy, albo R1 oznacza rodnik n-propylowy lub etylowy a R2 oznacza rodnik n-propylowy, albo R1 oznacza rodnik izopropylowy a R2* oznacza rodnik 3,3-dwu- metylobutylowy, ewentualnie w postaci farmaceu¬ tycznie dopuszczalnych soli addacyjnych z zasada¬ mi, znamienny tym; ze zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenia, pod¬ daje sie przegrupowaniu pod wplywem ciepla w temperaturze w zakresie od 60°C do 200°C i otrzy¬ many produkt ewentualnie przeprowadza sie w znany sposobów*/fasirmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z zasada.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze przegrupowanie przeprowadza sie w obecnosci wy- sokowrzacego rozcienczalnika lub rozpuszczalnika.
3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek wyjsciowy o wzorze 2, w którym R1 oznacza rodnik izopropylowy Jub n-Dropylowy a R2 oznacza rodnik pentylowy-
4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4- -/N-acetylo/aminotetrahydro-l,3,5-triazynodionu- 2,6 o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza rodnik Ci_8-alkilowy lub C8-8-cykloalkilowy, a R2 oznacza rodnik C^-alkilowy podstawiony rodni¬ kiem C^-alkoksylowym, rodnik C8_8-cykloalkilo- wy lub C8_8-alkenylowy lub benzylowy albo rod¬ nik fenylowy ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, rodnikiem C^-alkilowym lub CU4- 45 •5109 995 11 -alkoksylowym, ewentualnie w postaci farmaceu¬ tycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z zasa¬ dami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenia, poddaje sie przegrupowaniu pod wplywem ciepla w temperaturze w zakresie od 60°C do 200°C 12 i otrzymany produkt ewentualnie przeprowadza sie w znany sposób w farmaceutycznie dopuszczal¬ na sól addycyjna z zasada.
5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze przegrupowanie przeprowadza sie w obecnosci wy- sokowrzacego rozcienczalnika lub rozpuszczalnika. 1 Vn R—N ,)-N 0 tu, R 3 H 1 VN 2 R - N /-NHR 0 WZÓR 3 WZÓR 1 0 COChL R'- / 2 0 Q Vn H R1 - N ,)-SChU hu O WZÓR U WZÓR 2 o WZÓR 5 Bltk 240/81r. 105 egz. A4 Cena 45 zl PL PL PL PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7183/77A GB1599518A (en) | 1977-02-21 | 1977-02-21 | 1,3,5-triazine-2,6-diones and pharmaceutical compositions thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL109995B1 true PL109995B1 (en) | 1980-06-30 |
Family
ID=9828208
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1978211162A PL109995B1 (en) | 1977-02-21 | 1978-02-15 | Method of producing derivatives of 4-/n-acetylo/aminotetrahydro-1,3,5-triazynodione-2,6 |
| PL1978204641A PL107871B1 (pl) | 1977-02-21 | 1978-02-15 | Sposob wytwarzania pochodnych 4-/n-acetylo/aminotemethod of producing derivatives of 4-/n-acetylo/aminotetrahydro-1,3,5-triazinodione-2,6 trahydro-1,3,5-triazynodionu-2,6 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1978204641A PL107871B1 (pl) | 1977-02-21 | 1978-02-15 | Sposob wytwarzania pochodnych 4-/n-acetylo/aminotemethod of producing derivatives of 4-/n-acetylo/aminotetrahydro-1,3,5-triazinodione-2,6 trahydro-1,3,5-triazynodionu-2,6 |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4156002A (pl) |
| JP (1) | JPS53105487A (pl) |
| AR (1) | AR220120A1 (pl) |
| AT (1) | AT358592B (pl) |
| AU (1) | AU519803B2 (pl) |
| BE (1) | BE864124A (pl) |
| CA (1) | CA1117867A (pl) |
| CH (1) | CH637646A5 (pl) |
| CS (2) | CS208463B2 (pl) |
| DD (1) | DD134091A5 (pl) |
| DE (1) | DE2807381A1 (pl) |
| DK (1) | DK67978A (pl) |
| ES (3) | ES467170A1 (pl) |
| FI (1) | FI64152C (pl) |
| FR (1) | FR2381034A1 (pl) |
| GB (1) | GB1599518A (pl) |
| GR (1) | GR62157B (pl) |
| HU (2) | HU176980B (pl) |
| IE (1) | IE46650B1 (pl) |
| IL (1) | IL54026A (pl) |
| IT (1) | IT1158652B (pl) |
| LU (1) | LU79092A1 (pl) |
| MW (1) | MW478A1 (pl) |
| NL (1) | NL7801921A (pl) |
| NO (1) | NO780576L (pl) |
| NZ (1) | NZ186406A (pl) |
| PL (2) | PL109995B1 (pl) |
| PT (1) | PT67668B (pl) |
| SE (1) | SE440775B (pl) |
| SU (2) | SU890976A3 (pl) |
| ZA (1) | ZA78671B (pl) |
| ZM (1) | ZM1878A1 (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0005911B1 (en) * | 1978-05-26 | 1982-02-17 | Imperial Chemical Industries Plc | Analgesic 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazine-2,4-dione derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and process for their manufacture |
| GB8629567D0 (en) * | 1986-12-10 | 1987-01-21 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| US6348216B1 (en) * | 1996-06-10 | 2002-02-19 | Knoll Pharmaceutical Company | Ibuprofen and narcotic analgesic compositions |
| US6361794B1 (en) | 1996-06-12 | 2002-03-26 | Basf Corporation | Method of making ibuprofen and narcotic analgesic composition |
| CN102395571B (zh) | 2009-02-13 | 2015-12-16 | 盐野义制药株式会社 | 三嗪衍生物及含有该三嗪衍生物的药物组合物 |
| DK2604595T3 (en) | 2010-08-10 | 2016-05-23 | Shionogi & Co | TRIAZINE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL RELATIONSHIP CONTAINING THIS AND PROVIDING ANALGETIC ACTIVITY |
| EP2604260B1 (en) | 2010-08-10 | 2017-05-10 | Shionogi&Co., Ltd. | Novel heterocyclic derivatives and pharmaceutical composition containing same |
| JP6124351B2 (ja) | 2012-02-09 | 2017-05-10 | 塩野義製薬株式会社 | 複素環および炭素環誘導体 |
| TWI637949B (zh) | 2013-06-14 | 2018-10-11 | 塩野義製藥股份有限公司 | 胺基三衍生物及含有其等之醫藥組合物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES329306A1 (es) * | 1965-07-21 | 1967-05-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Un metodo para producir un compuesto util como agente antiinflamatorio y uricosurico. |
| US4035365A (en) * | 1973-11-01 | 1977-07-12 | Imperial Chemical Industries Limited | Triazinediones |
| GB1543037A (en) * | 1975-02-05 | 1979-03-28 | Ici Ltd | Selective herbicidal triazine-diones |
| JPS5623425B2 (pl) * | 1973-11-09 | 1981-05-30 |
-
1977
- 1977-02-21 GB GB7183/77A patent/GB1599518A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-02-02 IE IE217/78A patent/IE46650B1/en unknown
- 1978-02-03 ZA ZA00780671A patent/ZA78671B/xx unknown
- 1978-02-07 CA CA000296415A patent/CA1117867A/en not_active Expired
- 1978-02-07 NZ NZ186406A patent/NZ186406A/en unknown
- 1978-02-08 AU AU33112/78A patent/AU519803B2/en not_active Expired
- 1978-02-09 ZM ZM18/78A patent/ZM1878A1/xx unknown
- 1978-02-12 IL IL54026A patent/IL54026A/xx unknown
- 1978-02-13 US US05/877,391 patent/US4156002A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-02-15 HU HU78IE826A patent/HU176980B/hu unknown
- 1978-02-15 PL PL1978211162A patent/PL109995B1/pl unknown
- 1978-02-15 PL PL1978204641A patent/PL107871B1/pl unknown
- 1978-02-15 DK DK67978A patent/DK67978A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-02-15 HU HU78IE836A patent/HU182653B/hu unknown
- 1978-02-16 PT PT67668A patent/PT67668B/pt unknown
- 1978-02-16 GR GR55469A patent/GR62157B/el unknown
- 1978-02-17 FI FI780529A patent/FI64152C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-02-17 CS CS781045A patent/CS208463B2/cs unknown
- 1978-02-20 NO NO780576A patent/NO780576L/no unknown
- 1978-02-20 SE SE7801930A patent/SE440775B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-02-20 FR FR7804760A patent/FR2381034A1/fr active Granted
- 1978-02-20 LU LU79092A patent/LU79092A1/xx unknown
- 1978-02-20 BE BE185309A patent/BE864124A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-20 SU SU782587045A patent/SU890976A3/ru active
- 1978-02-21 CH CH186378A patent/CH637646A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-21 IT IT20500/78A patent/IT1158652B/it active
- 1978-02-21 AR AR271164A patent/AR220120A1/es active
- 1978-02-21 ES ES467170A patent/ES467170A1/es not_active Expired
- 1978-02-21 MW MW4/78A patent/MW478A1/xx unknown
- 1978-02-21 NL NL7801921A patent/NL7801921A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-02-21 DD DD78203776A patent/DD134091A5/xx unknown
- 1978-02-21 JP JP1898978A patent/JPS53105487A/ja active Pending
- 1978-02-21 AT AT127178A patent/AT358592B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-21 DE DE19782807381 patent/DE2807381A1/de not_active Ceased
- 1978-12-28 ES ES476427A patent/ES476427A1/es not_active Expired
- 1978-12-28 ES ES476428A patent/ES476428A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-02-13 SU SU792723300A patent/SU867303A3/ru active
-
1980
- 1980-05-22 CS CS803610A patent/CS208464B2/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0245518A1 (en) | Isoflavone derivatives, salts thereof, and oncostatic and immunosuppressive agents | |
| NZ251804A (en) | Aromatic quinazoline derivatives and medicaments | |
| EP0059090A1 (en) | 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl-substituted heterocyclic compounds | |
| US4948892A (en) | Sulfonamid compound useful for treating cardiovascular disorders | |
| EP0074768A2 (en) | Alkanoylanilides | |
| PL109995B1 (en) | Method of producing derivatives of 4-/n-acetylo/aminotetrahydro-1,3,5-triazynodione-2,6 | |
| IE58394B1 (en) | New substituted bis-(4-aminophenyl)-sulfones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions | |
| EP0120558B1 (en) | Antihypertensive n-piperazinylalkanoylanilides | |
| US4061647A (en) | Thiazolidine derivatives | |
| McKay et al. | Amino Acids. II. Synthesis of Cyclic Guanidino Acids1 | |
| US4980356A (en) | 2-imino-6-polyfluoroalkoxybenzothiazole derivatives, and pharamaceutical compositions containing them and their treatment of medical conditions associated with the effects of glutamate | |
| CA1238045A (en) | Imidazo¬1,5-a|pyrimidine derivatives and process for their preparation | |
| EP0054936B1 (en) | Aroyl amino acids | |
| PL78658B1 (pl) | ||
| US6803463B2 (en) | Process for the preparation of pyrazolopyridine derivatives | |
| EP0229370B1 (en) | Guanidinobenzoic ester derivative, a process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same | |
| US4124587A (en) | 4-Hydroxy-3-sulfinyl-quinolin-2(1H)-ones | |
| US4127574A (en) | 4-Hydroxy-3-sulfonyl-quinolin-2(1H)-ones | |
| US4100286A (en) | 2-(Substituted heterocyclic amine)benzoic acids | |
| US4618610A (en) | Triazine derivatives, and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| EP0366006B1 (en) | Pyridylketoxime ether compound and pharmaceutical composition containing it | |
| US4435394A (en) | 3-Sulfonamido-benzophenonimine derivatives useful for treating virus infections | |
| CA1118445A (en) | N,n'-[bis(n-cyanoguanyl)] crystamine derivatives | |
| US3953461A (en) | Amino derivatives of thiazolo[5,4-b]pyridine-6-carboxylic acids and esters | |
| US6069257A (en) | Process for the production of tetrazolylbenzopyrans |