Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 4-/N-acetylo/-aminotetra- hydro-l,3,5-triazynodionu-2,6 posiadajacych wlas¬ nosci przeciwbólowe a w pewnych przypadkach wykazujacych dodatkowo wlasnosci przeciwzapal¬ ne i/lub stanowiacych -inhibitory syntezy prosta- glandyn.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku objete sa wzorem ogólnym 1, w którym R1 oznacza rodnik Ci.e-alkilowy lub C,_fl-cykloalki- lowy, a R2 oznacza rodnik C^-alkilowy podsta¬ wiony rodnikiem C^-alkoksylowym, rodnik C5_8- -cykloalkilowy lub C8_6-alkenylowy„ rodnik C5_10- -alkilowy, w którym laczacy atom wegla w po¬ zycji a jest drugorzedowy, rodnik benzylowy lub l-/fenylo/etylowy, albo rodnik fenylowy ewentu¬ alnie podstawiony w pierscieniu podstawnikiem takim jak atom chlorowca, rodnik C^-alkilowy lub C^-alkoksy, albo R1 oznacza rodnik n-propy- lowy lub etylowy a Rf oznacza rodnik n-propylo- wy, albo R1 oznacza rodnik izopropylowy, a R* o- znacza rodnik 3,3-dwumetylobutylowy. Powyzszy wzór obejmuje te zwiazki równiez w postaci soli dopuszczalnych farmaceutycznie.Niektóre zwiazki o wzorze 1, w zaleznosci od rodzaju R1 i R2, moga zawierac jeden lub wiecej niesymetrycznych atomów wegla, dzieki czemu mo¬ ga istniec w postaciach racemicznych i optycznie czynnych. Zatem wynalazek obejmuje wytwarza¬ nie zwiazków o wzorze 1 w postaciach recemicz- 10 li nych i optycznie czynnych wykazujacych wyzej wspomniane wlasnosci uzyteczne. Wiadomo przy tym dobrze, jak otrzymuje sie postacie optycznie czynne z odpowiedniego racematu lub w synte¬ zie z optycznie czynnych substratów, oraz jak oznacza sie ich wlasnosci farmakologiczne w ty¬ powych testach opisanych dalej.Gdy R1 oznacza rodnik C1-8-alkilowy, korzystny jest np. rodnik metylowy, etylowy, izopropylowy, n-propylowy lub izobutylowy^ a gdy oznacza rod¬ nik Ct-§-cykloalkilowy, korzystny jest np. rod¬ nik cykloheksylowy. /&dy R2 oznacza rodnik C^-alkilowy podstawio¬ ny rodnikiem Ci_4-alkoksy, korzystny jest np. rod¬ nik 2-metoksy- lub 2-etoksy-etylowy, a gdy ozna¬ cza rodnik Cs_6-alkenylowy, korzystny jes np. rod¬ nik allilowy lub 2-metyloallilowy.Gdy R2 oznacza rodnik C8_8-cykloalkilowy, ko¬ rzystny jest np. rodnik cyklopropylowy, cyklobu- tylowy, cyklopentylowy, cykloheksylowy lub nor- bornylowy; a gdy oznacza rodnik C5-ia-alkilowy, w którym laczacy atom wegla w pozycji a jest drugorzedowy, korzystny jest np. rodnik pentylo- wy-2, pentylowy-3, heksylowy-3 lub heptylowy-4, przy tym z tych ostatnich szczególnie korzystny jest rodnik pentylowy-3.Gdy rodnik fenylowy R2 zawiera podstawnik w pierscieniu, korzystnie jest to — atom fluoru, chloru lub bromu w przypad¬ ku podstawnika chlorowcowego, 109 995109 995 3 4 — rodnik metylowy w przypadku podstawnika Ci_4-alkilowego, albo — rodnik metoksy w przypadku podstawnika Ci_4-alkoksy.Konkrentymi znaczeniami R2 jako rodnika fe- nylowego ewentualnie podstawionego przykladowo sa: fenyl, 4-chlorofenyl, 4-metylofenyl i 3-meto- ksyfenyl.Gdy oba symbole R1 i R2 oznaczaja rodniki alki¬ lowe, korzystnie suma atomów wegla wynosi w nich cztery lub wiecej.Korzystnymi solami addycyjnymi z zasadami zwiazków o wzorze 1 sa np. sole metali alkalicz¬ nych lub sole metali ziem alkalicznych, takie jak sodowe, potasowe, wapniowe lub magnezowe, albo sole glinowe, np. dwusole wodorotlenku glinowego, sole lub kompleksy z miedzia, albo sole z zasada¬ mi organicznymi dostarczajacymi kationu dopu¬ szczalnego pod wzgledem farmaceutycznym, np. z trójetanoloamina lub benzyloaimina.Korzystne zwiazki o wzorze 1, wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku, mozna ujac w naste¬ pujace grupy: a/ R1 oznacza rodnik Ci.o-alkilowy o prostym lancuchu, np. metyl, etyl lub n-propyl, albo R1 oznacza rodnik C8_e-cykloalkilowy, a R2 oznacza rodnik Ci.o-alkilowy, w którym laczacy atom we¬ gla w pozycji alfa jest drugorzedowy, b/ R1 oznacza rodnik Ci^-alkilowy lub C8_e- -cykloalkilowy, a R2 oznacza rodnik pentylowy-2 lub C6_i0-alkilowy, w którym laczacy atom wegla w pozycji alfa jest drugorzedowy, np. heksyl-3 lub heptyl-4, c/ R1 oznacza rodnik Ci_6-alkilowy lub C8_6- -cykloalkilowy, a R2 oznacza rodnik C6_i0-alkilo- wy, w którym laczacy atom wegla w pozycji alfa jest drugorzedowy, d/ R1 oznacza rodnik Ci_e-alkilowy lub C8_fl- -cykloalkilowy, a R2 oznacza rodnik fenylowy ltlb • fenylo-Ci_4-alkilowy, z których oba moga byc pod¬ stawione jak wyzej podano, e/ R1 oznacza rodnik Ci_6-alkilowy lub C8_6- -cykloalkilowy, a R2 oznacza rodnik C8_6-cyklo- alkilowy, f/ R1 oznacza rodnik Ci_8-alkilowy lub C8_6- -cykloalkilowy, a R2 oznacza rodnik C8_6-alkeny- lowy lub Ci_4-alkilowy podstawiony rodnikiem Ci_4-alkoksy.Grupy te obejmuja takze sole addycyjne wymie¬ nionych zwiazków.Szczególnie korzystne sa nowe zwiazki o wzo¬ rze 1, w którym a/ R1 oznacza izopropyl lub n-propyl, albo b/ R2 oznacza pentyl-3, heksyl-3 lub cykloheksyl a pozostaly z symboli R1 i R2 w obrebie tych grup ma dowolne z wyzej okreslonych znaczen.Grupy te-, obejmuja takze sole addycyjne wymie¬ nionych zwiazków. W obrebie dwóch ostatnich grup /a/ i /b/ korzystne sa zwlaszcza zwiazki o wzorze 1, w którym oba symbole R1 i R2 maja znaczenia podane w tych grupach /a/ i /b/, oraz ich sole.Z konkretnych nowych zwiazków, opisanych w przytoczonych dalej przykladach, wymienia sie zwlaszcza l-izopropylo-4-[N-acetylo/-cyklopropyloamino- tetrahydro-l,3,5^triazynodion-2,6, l-izopropylo-4-|[N-acetylo/-pent-3-yloamino]- -tetrahydro-l,3,5-triazynodion-2,6 i 5 l-izopropylo-4-[N-acetylo/-cykloheksyloamino- tetrahydro-l,3,5-triazynodion-2,6 oraz ich sole do¬ puszczalne farmaceutycznie.Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania nowych zwiazków o wyzej zdefiniowanym wzorze 1 polega na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenia, przegrupowuje sie pod wplywem ciepla w temperaturze ~w zakresie od 60 do 200°C.Przegrupowanie korzystnie prowadzi sie w obec¬ nosci wysokowrzacego rozcienczalnika lub rozpu¬ szczalnika, np. w ksylenie.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 mozna dogodnie otrzymac przez poddanie reakcji zwiazku 4-alkilo- aminowego o wzorze 3, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenia, z ketenem, korzystnie w temperaturze pokojowej, w rozcienczalniku lub rozpuszczalniku, np. w chlorku metylenu. W wie¬ lu przypadkach korzystnie jest wyjsciowe zwiazki o wzorze 2 wytworzyc in situ i stosowac je w spo¬ sobie wedlug wynalazku bez oczyszczania.Z kolei zwiazki o wzorze 3 mozna wytworzyc poddajac reakcji odpowiednia amine R2.NH2, ko¬ rzystnie w postaci soli octanowej, z pochodna 4-metylotio-l,3,5-triazyny o wzorze 4, w tempe¬ raturze w zakresie np. 100—250°C, korzystnie w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak np. dwu- metyloformamid.Zwiazki o wzorze 4 wytwarza sie dobrze zna¬ nymi metodami, podobnie jak wytwarza sie ana¬ logi l,3,5-triazynodionów-2,6 np. wedlug brytyj¬ skiego opisu patentowego 1 435 585 lub 1 397 888.Zwiazki o wzorze 1 maja charakter slabo kwa¬ sowy, reaguja wiec ze slabymi zasadami, np. wo¬ doroweglanem metalu alkalicznego, z wytworze¬ niem odpowiedniej soli metalu alkalicznego.Nastepnie, gdy nowy zwiazek o wzorze 1 wy¬ magany jest w postaci dopuszczalnej farmaceu¬ tycznie soli addycyjnej z zasada, zwiazek ten pod¬ daje sie reakcji z odpowiednia zasada.Przeciwbólowe wlasnosci zwiazków o wzorze 1 mozna wykazac na podstawie testu polegajacego na oznaczeniu hamowania spazmów u myszy, wy¬ wolanych przez wstrzykniecie dootrzewnowo ace¬ tylocholiny. Badanie to opisali Hackett i Buckett w European J. Pharmacology, 1975, 30, 280. Ogól¬ nie zwiazki o wzorze 1 wykazuja w tym badaniu wyrazna ,-akytwnosc w dawce doustnej 50 mg/kg lub mniejszej, bez jakichkolwiek widocznych ob¬ jawów toksycznych przy dawkach aktywnych. Ko¬ rzystne zwiazki o wzorze 1, np. nowy 1-izoprópylo- -4-|[/N-acetylo/-pent-3-yloamino]tetrahydro-l,3,5- -triazynodion-2,6, wykazuja wyrazna aktywnosc w dawce doustnej 5 mg/kg lub znacznie mniej¬ szej.Niezaleznie od wlasnosci przeciwbólowycn nie¬ które zwiazki o wzorze 1 posiadaja równiez wla¬ snosci przeciwzapalne, które mozna wykazac w jednym lub obu ponizszych testach: a/ na szczurach, u których wywolano zapalenie 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60109 995 stawów, postepujac wedlug: B. B. Newbould, Bri- tish Journal of Pharmacology, 1963, 21, 127. b/ na szczurach, u których wywolano obrzek carragenina /Chondrus crispus/, C. A. Winter et al., Proceedings of the Society of Experimental Biology /New York/, 1962, 111, 544.Na ogól zwiazki o wzorze 1 posiadajace wlas¬ nosci przeciwzapalne wykazuja akytwnosc w jed¬ nym lub obu tych testach przy dawce 50 mg/kg lub mniejszej, podawanej jako dawka dzienna przez 14 dni w tescie /a/ lub w pojedynczej daw¬ ce w tescie /b/, bez widocznych efektów toksycz¬ nych przy dawce aktywnej.Z nowych zwiazków dobre wlasnosci przeciw¬ zapalne posiadaja np. l-etylo-4-/N-acetylo/-n-pro- pyloamino-, l-n-propylo-4-/N-acetylo/-n-propylo- amino- o l-izopropylo-4-/N-acetylo/-benzyloamino- -tetrahydro-1,3,5-triazynodiony-2,6.Jak wyzej wspomniano, niektóre ze zwiazków o wzorze 1 posiadaja takze zdolnosc inhibitowa- nia enzymatycznej syntetazy prostaglandyn. Zdol¬ nosc te mozna wykazac .na podstawie testu in vitro stosujac syntetaze prostaglandyny wyodreb¬ niona z baranich pecherzyków nasiennych. Ogól¬ nie te zwiazki o wzorze 1, które hamuja synteze prostaglandyn wykazuja te aktywnosc in vitro w stezeniu 10"3M lub mniejszym. Z nowych zwiaz¬ ków wykazujacych hamujace dzialanie' w stosun¬ ku do syntetazy prostaglandyn mozna wymienic przykladowo l-izopropylo-4-/N-acetylo/-benzylo- aminotetrahydro-1,3,5-triazynodion-2,6.Wiadomo, ze inhibitory syntetazy prostaglan¬ dyn, np. indometacyna czy kwas flufenamowy, sa klinicznie skuteczne w leczeniu niepomyslnych ob- jowów zwiazanych z nienormalnie wysokim po¬ ziomem prostaglandyn w tkankach, np. przy nie¬ prawidlowej lub bolesnej miesiaczce, obfitym krwawieniu podczas miesiaczki, a takze w lecze¬ niu bolesnych stanów zapalnych, jak zapalenie stawów lub zapalenie kostnostawowe patologiczne.W odniesieniu do zwierzat cieplokrwistych zwia¬ zki o wzorze 1 stosuje sie nastepujaco: a/ w celach usmierzajacych, w dawkach doust¬ nych np. 0,1—25 mg/kg /w odniesieniu do ludzi odpowiada to calodziennej dawce np. 2,5—625 mg/. 15 b/ w celach przeciwzapalnych, w dawkach do¬ ustnych dziennie np. 1—50 mg/kg zwiazku o wzo¬ rze 1 posiadajacego wlasnosci przeciwzapalne /w odniesieniu do ludzi odpowiada to calodziennej dawce np. 25—1250 mg/.Zwiazki o wzorze 1 dogodnie podaje sie w po¬ staci typowych srodków farmaceutycznych.Przyklad I. Roztwór 12,0 g l-izopropylo-3- -acetylo-4-cykloheksyloaminotetrahydro-l,3,5-tria- zynodionu-2,6 w 150 ml suchego toluenu ogrzewa¬ no przez 16 godzin pod chlodnica zwrotna. Na¬ stepnie ochlodzono, dodano 50 ml toluenu i prze¬ myto kolejno 10% /wag./obj./ kwasem solnym /3X80 ml/, woda /80 ml/ i nasyconym roztworem chlorku sodowego /80 ml/. Roztwór toluenowy wysuszono siarczanem magnezu i odparowano. Po¬ zostalosc przekrystalizowano z mieszaniny chlorek metylenu/eter naftowy o t. wrz. 40—60°C, otrzy¬ mujac 2,0 g l-izapropylo-4-/N-acetylo/-cykloheksy- loaminotetrahydro-l,3,5-triazynodionu-2,6 tempera¬ tura topnienia 129—131°C.Zwiazek wyjsciowy otrzymano nastepujaco: Przez roztwór 10,0 g l-izopropylo-4-cykloheksy- !baminotetrahydro-l,3,5-triazynodionu-2,6 w 150 ml chlorku metylenu przepuszczano gazowy keten wytworzony z acetonu, poddajac go pyrolizie w 600—700°C w przyrzadzie' opartym na opisanym przez Williamsa i Hurda w J. Org. Chem., 1946, 5, 122—125/, dopóki reakcja nie zaszla do konca.Trwalo to godzine i 40 minut, co stwierdzono na podstawie wyników chromatografii cienkowarstwo¬ wej /S02.*kwas octowy/ octan etylu /toluen, 2:35: :63 objetosciowo/. Nastepnie nadmiar ketenu usu¬ nieto z mieszaniny reakcyjnej przez przepuszcza¬ nie argonu przez 15 minut, po czym odparowano, otrzymujac 14,2 g l-izopropylo-3-acetylo-4-cyklo- heksyloaminotetrahydro-l,3,5-triaizynoddonu-2,6 o wystarczajacej czystosci do dalszej reakcji. Czy¬ sta próbke 0,4 g o temp. topn. 105—107°C, otrzy¬ mano przez potraktowanie 2,2 g surowego produk¬ tu mieszanina eteru i eteru naftowego /t. wrz. 40—60°C/.W podobnym postepowaniu otrzymano z wydaj- 45 nosciami 10—40% nastepujace zwiazki o wzorze 1: 20 25 30 35 40 Nr zwiazku 1 l 1 2 3 . 4 5 6 1 7 8 9 10 R1 2 n-propyl i-propyl etyl i-propyl i-propyl i-propyl i-propyl i-propyl i-propyl i-propyl R* 3 n-propyl allil n-propyl 2-metyloallil benzyl fenyl 2-metoksymetyl 3,3-dwumetylobutyl cyklopropyl l-/fenylo/etyl Temperatura topnienia /°C/ 4 117—118 108—109 129—131 96—97 152—153 199—201 77—78 138—139 118—119 syrop uwaga /a/109 995 1 1 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 7 2 i-propyl i-propyl i-propyl i-propyl i-propyl n-propyl i-propyl i-propyl i-propyl n-propyl i-propyl 8 3 pentyl-3 heksyl-3 heptyl-4 4-chlorofenyl 4-metylofenyl cykloheksyl 2,4-dwumetylopentyl-3 egzo-norbornyl-2 pentyl-2 pentyl-3 nonyl-5 4 85—88 syrop uwaga /b/ syrop uwaga /c/ 248—250 214^-216 piana uwaga /d/ 124—126 /z eteru/ piana ^ uwaga /e/ zywica uwaga /f/ 95—98 /z eteru/ 69—70 Uwagi. Analiza chromatografii cienkowarstwo¬ wej wykazala, ze zwiazki niekrystaliczne byly ho¬ mogeniczne /SiOt: kwas octowy/octan etylu/toluen, 2:80 .'18 objetosciowo/ i posiadaly nastepujace cha¬ rakterystyczne widma NMR /oznaczone w CDC18, stosujac jako wzorzec wewnetrzny tetrametylosilan /TMS/: /a/ 6 /ppm/ /60MH*/: 1,4, 1,5 ([dublet /d/, 6 pro¬ tonów, /CHi/fCH]; 1,77, 1,9 |[dublet /d/, 3 protony, C^jeHPh/; 2,0 [singlet /s/, 3 protony, N.COCHJ; 4,7—5,3 {-multiplet /m/, 1 proton, /CHj/^CH]; 6,5— •M [kwartet /q/, 1 proton, CH8CHPh]; ([Singlet /s/, 5 protony aromatyczne]; /b/ 5 /ppm/ /100MHZ/: 0,86—1,0 |[t, 6 protonów, CH8/CH2/2CHCHf-CH8]; 1,15—1,35 /m, 2 protony, CH8CH2CHgCHCH2CH/ 1,42—1,50 [d, 6 protonów, /CH8/tCH]: 1,65—2,35 /m, 4 protony, CHfCHiCH2 CHCHfCH8/; 2,43 /s, 3 protony, N.COCH/; 4,05— 4,40 i[m, 1 proton. CHf/CH2/2CHCH2CH8]; 4,8—5,2 i[m, 1 proton, /CH8/2CH]; /c/ 6 /ppm/ /60MHZ/: 0,7—1,1 /t, 6 protonów, CH,CH2CH2CH/; 1,1—1,7 /m, 4 protony, CH8CH2 CHtCH/; 1,42—1,53 [d, 6 protonów, /CH8/2CH]; 1,77 —2,35 /m, 4 protony, CH8CH2CH2CH/; 2,47 /s, 3 protony, N.COCH,/; 4,05—4,60 /m, 1 proton, CH, CH2CH/; 4.73—5,40 |[m, 1 proton, /CHi/jCH]; /d/ 6 /ppm/ /100MH*/: 0,8/1,15 /t, 3 protony, CH8.CH2/; 1,18—2,15 /m, 12 protonów, CH8.CH2+ -h-rfCHj/-/; 2,43 /s, 3 protony, COCHj/; 3,78—4,32 /m, 3 protony, wzór 5/; /e/ 6 /ppm/ /100MHZ/: 1,50 |[d, 6 protonów, /CHj/jCH],; 2,22 /s, 3 protony, COCH,/; 2,30+2,42 /2s, 2 protony, norbornylo Cl- i C4-H/; 4,0 /t, 25 30 35 45 55 1 proton, norbornylo C2-endo-H/; 5,0 [septuplet, 1 proton, /CH8/2CHJ; 11,1 [szerokie s, 1 proton, -NH-/; /f/ fi /ppm/ /100MHz/: 0,83—1,07 [t, 3 protony, CHa/CHg/J; 1,12—1,68 l[^d, 6 protonów, /CH8/,CH; + + d, 3 protony, CH^aL/CH^CH,; + m, 2 protony, CH8.CH.CH2CH2CH8]; 1,72—2,3 /m, 2 protony, CH8CH.CH2CH2CH8/; 2,45 /s, 3 protony, COCH8/; 4,28^,67 /sekstuplet, 1 proton, CH8.CH/CH2/2CH8]; 4,78—5,27 |[septuplet, 1 proton, /CH8/2CH].Odpowiednie zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 o- trzymano w reakcji pochodnej 4-alkiloaminowej o wzorze 3 z ketenem, podobnie jak to opisano wyzej. Na ogól otrzymane w ten sposób zwiazki byly w postaci syropu i zasadniczo homogeniczne, co wykazala chromatografia cienkowarstwowa.W sposobie wedlug wynalazku stosowano je bez oczyszczania. Wytwarzanie wymaganych zwiazków o wzorze 3 ilustruje ponizszy sposób: Przez 3 godziny ogrzewano w 150°C, przy mie¬ szaniu, 6,0 g l-izopropylo-4-metylotiotetrahydro- -l,3,5-triazynodionu~2,6 /otrzymanego w sposób po¬ dany w brytyjskim opisie patentowym 1435 585/ i 17,85 g octanu cyklopropyloaminy. Nastepnie mieszanine schlodzono i dodano 150 ml wody. Wy¬ tworzony bialy osad oddzielono, przemyto woda i wysuszono. Otrzymano l-izopropylo-4-cyklopro- pyloaminotetrahydro-l,3,5-triazynodion-2,6, temp. topn. 237—239aC.W podobnym postepowaniu otrzymano dalsze zwiazki o wzorze 3 /z odpowiednich 4-metylotio- -zwiazków o wzorze 4, poddajac je reakcji z nad¬ miarem odpowiedniej aminy/ Nr zwiazku 1 2 3 Ri 2 n-propyl i-propyl etyl R* 3 n-propyl allil n-propyl Temperatura topnienia /°C/ 4 | 249—250 182—183 248—250 |109 995 10 1 1 4 : 5 6 ! 7 i 8 1 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20, | 21 2 i-propyl i-propyl i-propyl i-propyl | i-propyl ( i-propyl i-propyl i-propyl i-propyl i-propyl i-propyl i-propyl (n-propyl i-propyl i-propyl i-propyl i-propyl i-propyl 3 2-metyloallil benzyl fenyl ( 2~metoksymetyl 3,3-dwumetylobutyl cykloheksyl l-/fenylo/etyl pentyl-3 heksyl-3 heptyl-4 4-chlorofenyl 4-metylofenyl cykloheksyl 2,4-dwumetylopentyl-3 egzo-norbornyl-2 pentyl-2 ^pentyl-3 nonylr5 " 4 ] ~^~ ~~ i— 181—182 i 251—054 1 272—274 | I 98—100 216—218 253—258 169—171 253^256 syrop uwaga /a/ syrop uwaga /b/ 248—250 286—288 277—278 254—256 295 /z etanolu/ zywica /c/ 203—204 zywica /d/ | Uwagi: Wedlug wyników chromatografii cienko¬ warstwowej /Si02: kwas octowy/octan etylu/toluen, 2:35^63, objetosciowo/ syropy byly homogeniczne i wykazywaly nastepujace charakterystyczne wid¬ ma NMR /oznaczone w CDC18 przy uzyciu TMS jako wzorca wewnetrznego/: /a/ 60MHZ: 8 /ppm/: 0,77—1,17 /t, 6 protonów, CH8CH2CH2.CHCH8CH8/; 1,42 i 1,52 /d, 6 protonów, /CH8/2CH]; 1,17—2,07 /m, 6 protonów, CH8CH2CH2..CHCH2CH,/, 3,62—4,32 [m /szerokie/, lp, CH8CH? CHjCHCH^CH^; 4,72—5,37...[ni, 1 proton, JCHJJL]; 8,17 [d szerokie, 1 proton,'NH]; /b/ 60MHZ: 8 /ppm/ 0,7—9,1 /t, 6 protonów, CH8CH2CH2CH/, 1,1—1,9 /m, 8 protonów, CH8CH2 CH2CH/; 1,4—1,53 [d, 6 protonów, /CH8/2CH]; 3,6— 4,3 Im, szerokie, 1 proton, CH8CH2CH2CH]; 4,7—5,3 [m, 1 proton, /CH8/2CH]; Id 90 MHz: 8 0,7—1,05 [%, 3 protony, CH8CH./ /CHt/tCHJ; 1,1—1,72 [d, 6 protonów, /CH8/2.CH; + + m, 4 protony, CHg.CH/CH^-CHa; +d, 3 proto¬ ny, CH8CH./CH2/2CH8]; 3,78—4,2 (iszerokie m, 1 pro¬ ton, CH8CH./CH2/2CH8]; 4,73—5^a [septuplet, 1 pro¬ ton, /CH8/2.CH]; /100MHZ/; /d/ 60 MHZ: 8 0,8—1,1. J[szerokie t, 6 protonów, CH8/CH2/8CHJ; 1,2—1,7 i[rair12 protonów, CHj/CHj/a CH; + d, 6 protonów, /CH8/2CHJ; 3,76, 4,27 tsze- rokie m, 1 proton, CH8/CH2/aCH.]; 4,87—5,32 [sep¬ tuplet, 1 proton, /CHa/aCI^]; /100MHz/.Przyklad II. Przygotowano zawiesine z 10 raM l-izopropylo-4-/N-acetylo/cykloheksyloaminotetra- hydro-l,3,5-triazynodionu-2,6 i mieszaniny 150 ml wody z 10 ml 1,2-dwumetoksyetanu. Do tak otrzy¬ manej zawiesiny dodano podczas mieszania 10 mM wodoroweglanu sodu w 50 ml wody. Po godzinie utrzymywania w temperaturze pokojowej roztwór przesaczono i odparowano pod próznia. Stala po¬ zostalosc roztarto z niewielka iloscia 1,2-dwumeto¬ ksyetanu, otrzymujac z wydajnoscia ilosciowa sól sodowa l-izopropylo/-N-acetylo/cykloheksy^pamin9r tetrahydro-l,3,5-triazynodionu-2,6 w postaci bialej 35 j5 substancji stalej, dla której otrzymano zadowala¬ jace wyniki mikroanalizy.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4- -/N-acetylo/aminotetrahydro-l,3,5-triazynodionu- -2,6 o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza rodnik Ci_8-alkilowy lub C8_6-cykloalkilowy, a R2 oznacza rodnik C5_i0-alkilowy, w któym laczacy atom wegla w pozycji a jest drugorzedowy, albo rodnik . C7_8-cykloalkilowy lub l-/fenylo/etylowy, albo R1 oznacza rodnik n-propylowy lub etylowy a R2 oznacza rodnik n-propylowy, albo R1 oznacza rodnik izopropylowy a R2* oznacza rodnik 3,3-dwu- metylobutylowy, ewentualnie w postaci farmaceu¬ tycznie dopuszczalnych soli addacyjnych z zasada¬ mi, znamienny tym; ze zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenia, pod¬ daje sie przegrupowaniu pod wplywem ciepla w temperaturze w zakresie od 60°C do 200°C i otrzy¬ many produkt ewentualnie przeprowadza sie w znany sposobów*/fasirmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z zasada. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze przegrupowanie przeprowadza sie w obecnosci wy- sokowrzacego rozcienczalnika lub rozpuszczalnika. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek wyjsciowy o wzorze 2, w którym R1 oznacza rodnik izopropylowy Jub n-Dropylowy a R2 oznacza rodnik pentylowy-3. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4- -/N-acetylo/aminotetrahydro-l,3,5-triazynodionu- 2,6 o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza rodnik Ci_8-alkilowy lub C8-8-cykloalkilowy, a R2 oznacza rodnik C^-alkilowy podstawiony rodni¬ kiem C^-alkoksylowym, rodnik C8_8-cykloalkilo- wy lub C8_8-alkenylowy lub benzylowy albo rod¬ nik fenylowy ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, rodnikiem C^-alkilowym lub CU4- 45 •5109 995 11 -alkoksylowym, ewentualnie w postaci farmaceu¬ tycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z zasa¬ dami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenia, poddaje sie przegrupowaniu pod wplywem ciepla w temperaturze w zakresie od 60°C do 200°C 12 i otrzymany produkt ewentualnie przeprowadza sie w znany sposób w farmaceutycznie dopuszczal¬ na sól addycyjna z zasada. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze przegrupowanie przeprowadza sie w obecnosci wy- sokowrzacego rozcienczalnika lub rozpuszczalnika. 1 Vn R—N ,)-N 0 tu, R 3 H 1 VN 2 R - N /-NHR 0 WZÓR 3 WZÓR 1 0 COChL R'- / 2 0 Q Vn H R1 - N ,)-SChU hu O WZÓR U WZÓR 2 o WZÓR 5 Bltk 240/81r. 105 egz. A4 Cena 45 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL