FI64152C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-n-acetyl)aminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dioner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-n-acetyl)aminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dioner Download PDFInfo
- Publication number
- FI64152C FI64152C FI780529A FI780529A FI64152C FI 64152 C FI64152 C FI 64152C FI 780529 A FI780529 A FI 780529A FI 780529 A FI780529 A FI 780529A FI 64152 C FI64152 C FI 64152C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- isopropyl
- protons
- triazine
- propyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 2
- -1 1- (phenyl) ethyl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- YTFXKURWTLWPKK-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazinane-2,4-dione Chemical class O=C1NCNC(=O)N1 YTFXKURWTLWPKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 101100294102 Caenorhabditis elegans nhr-2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 7
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 5
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- GKCVIYUQKOYNEK-UHFFFAOYSA-N 6-(cyclopropylamino)-3-propan-2-yl-1,3,5-triazinane-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)N(C(C)C)C(=O)NC1NC1CC1 GKCVIYUQKOYNEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYUMXYINZOCWFH-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfanyl-3-propan-2-yl-1,3,5-triazinane-2,4-dione Chemical compound CSC1NC(=O)N(C(C)C)C(=O)N1 GYUMXYINZOCWFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 2
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940080018 acetylcholine injection Drugs 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical class NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GEWRKGDRYZIFNP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,3,5-triazine-2,4-dione Chemical class OC1=NC=NC(O)=N1 GEWRKGDRYZIFNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- KNCIFQJCNRTBFM-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1-(cyclopropylamino)-1,3,5-triazinane-2,4-dione Chemical compound C(C)(=O)N1C(N(CNC1=O)NC1CC1)=O KNCIFQJCNRTBFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNACXBFVLLFWFL-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1,3,5-triazinane-2,4-dione Chemical class NN1C(=O)NCNC1=O HNACXBFVLLFWFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXWGDSHYWCXMGJ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)N1C(N(C(NC1=O)NC1CCCCC1)C(C)=O)=O Chemical compound C(C)(C)N1C(N(C(NC1=O)NC1CCCCC1)C(C)=O)=O QXWGDSHYWCXMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKXMRERNVONWRM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;cyclopropanamine Chemical compound CC([O-])=O.[NH3+]C1CC1 SKXMRERNVONWRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D251/40—Nitrogen atoms
- C07D251/42—One nitrogen atom
- C07D251/46—One nitrogen atom with oxygen or sulfur atoms attached to the two other ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
I- "Tl KUULUTUSJULKAISU //-1 CO
iB] (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT o4lOZ
c (45> :; :1 :;:3 ^ ^ (51) Kv.ik.3/int.ci.3 C 07 D 2^1/46 (21) Patenttihakemus — Patentansöknlng 700529 (22) Hakamlspilvi — Ansttkningtdtg 17-02.78 (FI) (23) Alkupilvt — Giltighet*d*j 17-02.78 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offentlig 22.08.78
Patentti· ja rekisterihallitut (44\ NJhtivikalpanon ja kuuL|ulkalaun pvm. — 30.06.83
Patent· och registerstyrelsen ' Araöksn utlagd och utl.ikrliwn publlctrad (32)(33)(31) Pyydttty atuoikeui—Begird prlorltet 21.02.77
Englanti-England(GB) 7183/77 (71) Imperial Chemical Industries Limited, Imperial Chemical House,
Millbank, London SW1P 3JF, Englanti-England(GB) (72) Edward Douglas Brown, Macclesfield, Cheshire, Walter Hepworth,
Macclesfield, Cries hi re, Ian Trevor Kay, Wokingham, Berkshire,
Englanti-England (GB) (7*0 0y Kolster Ah (5*0 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten *+-(H-asetyyli)amino-tetrahydro~l,3,5-triatsiini-2,6-dionien valmistamiseksi -Eörfarande för framställning av terapeutir.kt användbara U-(N-acetyl)-ami not c trahy dro-i,3,5-tri aa in-2,6-di on e r
Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti käytettävien 4-(N-asetyyli)aminotetrahydro-1,3,5-triatsiini-2,6-dionien valmistamiseksi. Näillä yhdisteillä on analgeettista vaikutusta, ja joillakin näistä on myös tulehduksenvastaista vaikutusta, ja/tai ne ovat prostaglandiinisyntetaasin estoaineita.
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten tetrahydro-i , 3,5-triats.iini-2,6-dioni johdannaisten valmistamiseksi , joiden kaava on
0 H
}- N
1 / \ __COCH ^ R-N )-3
>-N R
0 1 2 jossa R on C1_6alkyyli; ja R on C-^alkyyli, johon on liittynyt C1_4alkoksiryhmä, C^.gSykloalkyyli- tai C3_6alkenyyliryhmä, Cg_10 alkyyliryhmä, jossa liittävä «-atomi on sekundaarinen, bentsyyli-tai 1-(fenyyli)etyyliryhmä tai fenyyliryhmä, jossa on mahdollises- 2 64152 ti halogeeni-, C, .alkyyli- tai C, .alkoksisubstituentteja; tai 1 2~q 1 R on n-propyyli tai etyyli, ja R on n-propyyli; tai R on iso- 2 propyyli, ja R on 3,3-dimetyylibutyyli,tai niiden farmaceutti-sesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
On huomattava, että tietyillä kaavan I mukaisilla yhdisteillä on ainakin yksi asymmetrinen hiiliatomi, ja ne voivat siten esiintyä rasemaatteina tai optisesti aktiivisina muotoina; tällai- 1 2 siä yhdisteitä ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R , R tai 3 R on radikaali, jossa on asymmetrinen hiiliatomi. Keksintö koskee sellaisia raseemisia ja optisesti aktiivisia yhdisteitä, joilla on jäljempänä esitetyt hyödylliset ominaisuudet. Alalla on hyvin tunnettua, miten optisesti aktiivisia yhdisteitä valmistetaan resolvoimalla vastaavia rasemaatteja tai käyttämällä synteesissä lähtöaineina optisesti aktiivisia yhdisteitä; samoin on tunnettua, miten jäljempänä kuvatuin standardikokein voidaan määrittää näiden yhdisteiden farmakologiset ominaisuudet.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden emäsadditiosuoloista mainittakoon erityisesti alkalimetalli- tai maa-alkalimetallisuolat, kuten natrium-, kalium-, kalsium- tai magnesiumsuolat, aluminiumsuolat, esimerkiksi aluminiumhydroksidi-disuola, kuparisuolat tai kupari-kompleksit tai orgaanisen emäksen kanssa muodostetut farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, esimerkiksi trietanoliamiinin tai bent- syyliamiinin suolat.
Kun R on -alkyyli, niin se on erityisesti esimerkiksi metyyli, etyyli, isopropyyli, n-propyyli tai isobutyyli.
2
Kun R on -alkyyli, johon on liittynyt C^_14~alkoksi, niin se on erityisesti esimerkiksi 2-metoksi- tai 2-etoksietyyli; ja kun se on C^g-alkenyyli, niin se on esimerkiksi allyyli tai 2-metyyliallyyli.
2
Kun R on C^g-sykloalkyyli, se on erityisesti esimerkiksi syklopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli tai norbornyyli; ja kun se on Cg_1Q-alkyyli, jossa liittävät -hiili- atomi on sekundäärinen, niin se on esimerkiksi pent-2-yyli, pent-3- yyli, heks-2-yyli- heks-3-yyli tai hept-4-yyli, joista varsinkin pent-3-yyli on edullinen.
2
Kun R on fenyyli niin sen substituentin ollessa halogeeni se on esimerkiksi fluori, kloori tai bromi ja substituentin ollessa C1_4~alkyyli se on esimerkiksi metyyli; ja substituentin ollessa alkoksi se on esimerkiksi motoksi.
2
Kun R on mahdollisesti substituoitu fenyyli, niin se on esimerkiksi fenyyli, 4-kloorifenyy1i, 4-metyylifenyyli tai J-metoksi-fenyyli.
3 64152 1 2
Kun R ja R ovat kumpikin alkyyliryhmiä, niin on edullista, että niiden yhteenlaskettu hiiliatomien luku on vähintään 4.
Edullisia uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden ryhmiä muodostavat sellaiset, joissa (a) R^ on isopropyyli tai n-propyyli; tai 2 (b) R on pent-3-yyli, heks-3-yyli tai sykloheksyyli? 1 2 3a kussakin ryhmässä töinen symboleista R ja R merkitsee edellä määriteltyä, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät emäsaddi-tiosuolat.
Erityisiä kaavan I mukaisia yhdisteitä kuvataan jäljempänä esimerkeissä, ja näistä ovat edullisia varsinkin 1-isopropyyli-4-(N-asetyyli-syklopropyyliaminotetrahydro-1,3,5-triatsiini-2,6-dio- ni. 1-isopropyyli-4-/lN-asetyyli)-pent-3-yyliamino7~tetrahydro-1, 3,5-triatsiini-2,6-dioni ja 1-isopropyyli-4-(N-asetyyli)-syklo-heksyyliaminotetrahydro-1,3-5-triatsiini-2,6-dioni, ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät emäsadditiosuolat.
Keksinnön mukaiselle manetelmälle on tunnusomaista, että (a) kaavan
°a_H
y—N
R1-N V-NHR2 n
>-N
0 mukainen yhdiste asetyloidaan saattamalla se reagoimaan asetylointi-aineen kanssa; tai (b) kaavan 0 /C0^ /-\ r1‘V-^~nhr2 iv o mukainen yhdiste saatetaan lämmön vaikutuksesta toisiintumaan, jolloin näissä kaavoissa R^ ja, R^ merkitsevät edellä määriteltyä, minkä jälkeen haluttaessa muodostaa farmaseuttisesti hyväksyttävä emäsadditiosuola kaavan I mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan sopivan emäksen kanssa.
4 64152
Erityisen sopiva asetylointiaine on esimerkiksi asetyyli-halogenidi, kuten asetyylikloridi tai -bromidi, tai etikkahappo-anhydridi.
Reaktiovaihtoehto a) voidaan suorittaa .laimentimen tai liuottimen, kuten hiilivedyn, esimerkiksi tolueenin tai ksyleenin läsnäollessa. On edullista käyttää asetylointiainetta ylimäärin, jolloin se voi toimia liuottimena tai laimentimena. Joka tapauksessa reaktio suoritetaan sopivasti lämpötila-alueella 15-150°C, edullisesti korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi 80-150°C:ssa.
On huomattava, että käytettäessä asetylointiaineena happo-anhydridiä, muodostuu myös etikkahappoa, joka voidaan sopivasti poistaa tislaamalla.
Lähtöainetta II voidaan valmistaa, kuten esimerkeissä 2 kuvataan, saattamalla kaavan R .NI^ mukainen amiini reagoimaan kaavan
%_H
r1‘0~sr3 0 mukaisen 4-alkyvlitio-1,3-5-triatsiini-johdannaisen kanssa, jossa 3 2 kaavassa R on _^-alkyyli, esimerkiksi metyyli. Kaavan R -NH^ mukaista amiinia käytetään sopivasti C^_^-alkaanihapon suolana, esimerkiksi asetaattina, ja reaktio suoritetaan edullisesti esimerkiksi 100-250°C:ssa. Sopivasti voidaan reaktiossa käyttää liuotinta tai laimenninta, kuten dimetyyliformamidia.
Kaavan III mukaisia 4-alkyylitio-yhdisteitä voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä, joita käytetään analogisten 1,3,5-triatsiini-2.6-dionien valmistuksessa; näitä menetelmiä on kuvattu esimerkiksi GB-patenttijulkaisuissa n:o 1 435 585 ja n:o 1 397 888.
Menetelmävaihtoehdon b) mukainen toisilntumisreaktio suoritetaan edullisesti kuumentamalla esimerkiksi 60-200°C:seen. ja se Voidaan suorittaa korkealla kiehuvan laimentimen tai liuottimen, esimerkiksi ksyleenin läsnäollessa.
Il 64152 5
Tarvittava kaavan IV mukainen lähtöaine voidaan saada saattamalla kaavan II mukainen yhdiste reagoimaan keteenin kanssa, edullisesti huoneen lämpötilassa tai sen lähellä, laimentimessa tai liuottimessa, esimerkiksi metyleenikloridissa. Kaikissa tapauksissa on sopivinta muodostaa kaavan IV mukainen yhdiste in situ, ja käyttää sitä puhdistamatta menetelmässä (b).
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on heikko happoluonne, ja ne voidaan saattaa reagoimaan heikon emäksen, esimerkiksi alkali-metallivetykarbonaatin kanssa vastaavien alkalimetallisuolojen muodostamiseksi.
Kun tarvitaan farmaseuttisesti hyväksyttävää emäsadditio-suolaa, saatetaan uusi kaavan I mukainen yhdiste reagoimaan sopivan emäksen kanssa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden analgeettiset ominaisuudet voidaan osoittaa standardikokeilla, joissa mitataan intraperito-neaalisti hiirille annetun asetyylikoliini-injektion aiheuttamien vääntelyiden esto käyttäen Hackett'in ja Buckett'in (European J. Pharmacology, 1975, 30, 280) menetelmää. Yleensä kaavan I mukaisilla yhdisteillä on merkitsevä aktiivisuus tässä kokeessa suun kautta otettuna annoksella 50 mg/kg tai alle ilman, että aktiivisella annoksella esiintyy mitään ilmeistä myrkkyvaikutusta, ja edullisilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä, esimerkiksi 1-isopro-pyyli-4-^/TN-asetyyli)-pent-3-yyliamino7-tetrahydro-1,3,5-triat-siini-2,6-dionilla on merkitsevää aktiivisuutta suun kautta annoksella 5 mg/kg ja paljon alle.
Hiirillä asetyylikoliini-injektiokokeessa saatiin seuraavat, analgeettista aktiivisuutta osoittavat tulokset: I----[ ---—------- 1 2 * R R ED60 mg/kg isopropyyli syklopropyyli 1,0 n-propyyli n-propyyli 0,7 isopropyyli allyyli 0,7 etyyli n-propyyli 0,5 isopropyyli 2-metyyliallyyli 0,5 isopropyyli bentsyyli 0,5 isopropyyli fenyyli <3 6 64152 12 * R R ED60 rag/kg i-propyl 2-metoksietyyli 0,5 i-propyl 3,3-dimetyylibutyyli <5 i-propyl sykloheksyyli <0,5 i-propyl pent-3-yyli 0,03 i-propyl 4-metyylifenyyli <2 i-propyl 4-kloorifenyyli <2 i-propyl 1-(fenyyli)etyyli <5 i-propyl hept-3-yyli <1 i-propyl heks-3-yyli <0,5 n-propyyli sykloheksyyli <5 i-propyl 2,4-dimetyylipent-3-yyli <5 i-propyl eks-norborn-2-yyli <5 i-propyl pent-2-yyli <2 n-propyyli pent-3-yyli <2 isopropyl non-5-yyli 5 * Oraalinen annos, joka tarvitaan hiirien (3 eläintä 5:stä) vääntelyn estämiseen 60-120 sek intraperitoneaalisen asetyyli-koliini-injektion jälkeen.
Samalla koemenetelmällä asetyylisalisyylihapon tehokas oraalinen annos (ED60) oli 50-100 mg/kg.
Analgeettisten ominaisuuksien lisäksi useilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on tulehduksenvastaista vaikutusta, joka voidaan osoittaa jommallakummalla tai molemmilla seuraavista standar-dikokeista: (a) rotilla keinotekoisesti aiheutettu niveltulehdus, jonka kokeen on kuvannut B.B. Newbould, British Journal of Pharmacology, 1963, 21, 127; (b) karrageenilla aiheutettu turvotus rotilla, jonka kokeen ovat kuvanneet C.A. Winter et ai., Proceedings of the Society of Experimental Biology (New York), 1962, 111, 544.
l· 7 64152
Yleensä kaavan I mukaisilla yhdisteillä oli tulehduksen-vastaista aktiivisuutta molemmissa tai toisessa näistä kokeista oraaliannoksella 50 mg/kg tai alle, kun yhdisteitä annettiin kokeessa (a) 14 päivän ajan tämä päivittäinen annos tai kokeessa (b) yksi ainoa annos. Myrkkyvaikutusta ei aktiivisella annoksella voitu todeta.
Karrageenilla aiheutetussa rotan jalan turvotuskokeessa saatiin seuraavat kokeet: 1 2 3 R R R Oraalinen annos Jalan turvotuksen mg/kg tilavuuden kasvun estyminen (%) i-Pr Ph CH3 100 j 38 n-Pr n-Pr CH3 50 ! 43 i-Pr Ph CH3 100 i 38 n-Pr n-Pr CH3 50 43
Et n-Pr CH3 50 62 i-Pr PhCH2 CH3 10 33 Näillä annoksilla ei havaittu myrkkyvaikutusta.
Samalla menetelmällä asetyylisalisyylihapolla saatiin oraalisella annoksella 100 mg/kg 30 %:n turpoamisen estyminen.
Hyvä tulehduksenvastainen vaikutus on esimerkiksi 1-etyyli- 4-(N-asetyyli)-n-propyyliamino-, 1-n-propyyli-4-(N-asetyyli)-n-propyyliamino- ja 1-isopropyyli-4-(N-asetyyli)-bentsyyli-amino-tetrahydro-1,3,5-triatsiini-2,6-dionilla.
Joillakin kaavan I mukaisilla yhdisteillä on prostaglandii-nisyntetaasi-entsyymin estovaikutusta. Tämä ominaisuus voidaan osoittaa in vitro standardikokeella, jossa käytetään pässin rakku-larauhasesta eristettyä prostaglandiinisyntetaasia. Sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka ovat prostaglandiinisyntetaasin -3 estoaineita, inhiboivat in vitro yleensä pitoisuuksina 10 -m tai alle. Esimerkkinä sellaisesta kaavan I mukaisesta yhdisteestä, jolla on prostaglandiinisyntetaasia ehkäisevää vaikutusta on 1-isopropyyli-4- (N-asetyyli)-bentsyyliaminotetrahydro-1,3,5-triatsiini-2, 6-dioni.
8 64152
Tiedetään, että prostaglandiinisyntetaasi-inhibiittoreita, esimerkiksi indometasiinia tai flufenamiinihappoa, voidaan käyttää kliinisesti käsiteltäessä tautitiloja, joihin liittyy epänormaalin korkea prostaglandiinipitoisuus kudoksissa. Niitä voidaan esimerkiksi käyttää käsiteltäessä kivuliaita ja runsaita kuukautisia, kipua tuottavia tulehduksellisia niveltauteja, kuten niveltulehdusta ja luuniveltulehdusta.
Edellä mainittujen farmakologisten vaikutusten aikaansaamiseksi lämminverisillä eläimillä kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa lääkkeeksi seuraavasti: (a) analgeettisen vaikutuksen saamiseksi päivittäin oraalisesti esimerkiksi 0,1-25 mg/kg kaavan I mukaista aktiivista ainetta (ihmisillä tämä vastaa päivittäistä kokonaisannosta 2,5 -625 mg); (b) tulehduksenvastaisen vaikutuksen saamiseksi päivittäin oraalisesti esimerkiksi 1-50 mg/kg kaavan I mukaista aktiivista ainetta, jolla on tulehduksenvastaista vaikutusta (ihmisillä tämä vastaa päivittäistä kokonaisannosta 25-1 250 mg); (c) prostaglandiinisyntetaasi-estovaikutuksen saamiseksi in vivo päivittäin esimerkiksi 1-50 mg/kg kaavan I mukaista aktiivista ainetta, jolla on prostaglandiinisyntetaasi-estovai-kutus (ihmisillä tämä vastaa päivittäistä kokonaisannosta 25-1 250 mg).
Edellä mainittu päivittäinen kokonaisannos voidaan sopivasti antaa jaettuna, jolloin jaetut annokset eivät välttämättä ole yhtä suuria. Aktiivinen aineosa voidaan myös korvata sopivalla kaavan I mukaisen yhdisteen emäsadditiosuolalla.
Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä. Niissä ilmoitetut saannot eivät välttämättä edusta suurinta mahdollista saavutettavaa saantoa.
Esimerkki 1 1-isopropyyli-4-syklopropyyliaminotetrahydro-1,3,5-triat-siini-2,6-dionia (4,0 g) kuumennettiin palautusjäähdyttäen etikka-
II
9 64152 happoanhydridissä (50 ml) kolme tuntia. Ylimääräinen etikkahappo-anhydridi tislattiin pois tyhjössä, ja saatua jäännöstä triturci-tiin n-heksaanissa, joka sisälsi hieman eetteriä. Muodostunut ruskea kiinteä aine erotettiin ja kiteytettiin hiilitetrakloridm ja petrolieetterin (kp. 60-80°C) seoksesta, jolloin saatiin 1-isopro-pyyli-4-(N-asetyyli)syklopropyyliaminotetrahydro-1 ,3,5-triätsiini- 2,6-dionia 55 %:n saannolla, sp. 118-119°C.
Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: 1 -isopropyyli-4-metyylitiotetrahydro-1 , 3,5-triat-siini-2,6-dionia (6,0 g) (saatu GB-patenttijulkaisussa I 435 585 kuvatulla tavalla) ja syklopropyyliamiiniasetaattia (17,85 g) kuumennettiin ja sekoitettiin yhdessä 15C°C:ssa kolme tuntia. Seos jäähdytettiin, ja siihen lisättiin vettä (150 mi). Muodostunut valkea sakka erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 1-isopropyyli-4-syklopropyyiiaminotetrahydro-1,3,5-triatsiini-2,6-dionia, sp. 237-233°C.
Esimerkki 2
Esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä asetyloimalla kaavan II mukainen yhdiste etikkahappoanhydridillä valmistettiin seuraa-vat kaavan I mukaiset yhdisteet 60 - 90 %:n saannoilla.
Yhdiste n:o R1 sp. (°C) 1 n-propyyli n-propyyli 117-118 2 isopropyyli allyyli 108-109 3 etyyli n-propyyli 129-131 4 isopropyyli 2-metyyliallyyli 96-97 5 isopropyyli bentsyyli 152-153 6 isopropyyli fenyyli 199-201 7 isopropyyli 2-metoksietyyli 77-78 8 isopropyyli 3,3-dimetyyli- butyyli 138-139
Tarvittavat kaavan II mukaiset lähtöaineet valmistettiin analogisesti esimerkissä 1 kuvatun menetelmän kanssa saattamalla 3 sopiva kaavan III mukainen 4-metyylitio-yhdiste, jossa R on metyyli, reagoimaan 8-10 -kertaisen mooliylimäärän kanssa sopivaa amiinia asetaattina.
ίο 6 415 2 a rj Välituote n:o R R sp. (°C) 1 n-propyyli n-propyyli 249-250 2 isopropyyli allyyli 182-183 3 etyyli n-propyyli 248-250 4 isopropyyli 2-metyyliallyyli 181-182 5 isopropyyli bentsyyli 251-254 6 isopropyyli fenyyli 272-274 7 isopropyyli 2-metoksifenyyli 98-100 8 isopropyyli 3,3-dimetyylibutyyli 216-218
Esimerkki 3 Käyttäen samankaltaista menetelmää kuin esimerkissä 1 kuvattu, valmistettiin seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet joissa R1 on isopropyyli, 40 - 90 %:n saannoilla saattamalla kaavan II mukainen yhdiste reagoimaan ylimäärän kanssa etik-kahappoanhydridiä:
Yhdiste n:o R^ sp. (°C) 9 sykloheksyyli 129-131 10 1-(fenyyli)etyyli siirappi
Aiuom. (a)7 11 pent-3-yyli 85-88 12 heks-3-yyli siirappi ZHuom. (b)7 13 hept-4-yyli siirappi
ZlJuom. (c).7
14 4-kloorifenyyli 248-25Q
15 4-metyylifenyyli 214-216
Huom.: siirapit olivat ohutkerroskromatografia-analyysin (SiO„: etikkahappo/etyyliasetaatti/tolueeni 2:80:18 v/v) mukaan homogeenisia, ja niillä oli seuraavat tyypilliset NMR-spektrit Z"60 MHz, CDClg-liuos ja sisäisenä standardina tetrametyylisilaani (TMS)7: (a), S (ppm): 1,4, 1,5 /dubletti (d), 6 protonia, (CH3)2CH7; 1,77, 1,9 /"dubletti Cd), 3 protonia, CHgCHPh/; 2,0 Zsingletti (s), 3 protonia, N.COCH^·, 4,7 - 5,3 Zmultipletti (m), 1 protoni (CH3)2CH7; 6,5 - 6,9 ^kvartetti (q), 1 protoni, CH^CHPh.7; 7,26 Zsingletti (s), 5 aromaattista protonia^; li 64152 11 (b) , (f (ppm) (100 MHz): 0,86 - 1,0 Zt, 6 protonia, CH3(CH2)2CHCH2CH3-7; 1,15 - 1,35 (m, 2 protonia, CH3CK2CH2CKCH2CH3); 1,42 - 1,50 Zd, 6 protonia, (CH3)2CH7; 1 ,65 - 2,35 (m, 4 protonia, CH3CH2CH2CHCH2GH3); 2,43 (s, 3 protonia, N.CQCH3); 4,05 - 4,40 /m, 1 protoni, CHg(CH2)2CHCH2CH37; 4,8 - 5,2 /m, 1 protoni, (CH3)2CH/; (c) , (f (ppm): 0,7 - 1,1 (t, 6 protonia, CH3CH2CH2CH-); 1,1 - 1,7 (m, 4 protonia, CH3CH2CH2CH); 1 ,42 1 , 53 Zd, 6 protonia, (CH3)2CH7; 1,77 - 2,35 (m, 4 protonia, CHgCHjCHjCH); 2,47 (s, 3 protonia, N.COCHg); 4,05 - 4,60 (m, 1 protoni, CH3CH2CH2CH); 4,73 - 5,40 Zm, 1 protoni, (CH„)„CH7.
Tarvittavat kaavan II mukaiset lähtöaineet valmistettiin analogisesti esimerkissä 1 kuvatun menetelmän kanssa saattamalla 1-isopropyyli-4-metyylitiotetrahydro-1,3,5-triatsiini-2,6-dioni reagoimaan 1,5 - 2,0 -kertaisen mooliylimäärän kanssa sopivaa amiinia asetaattina: Välituote n:o sp. (°C)
9 sykloheksyyli 253-25R
10 1-(fenyyli)etyyli) 169-171 11 pent-3-yyli 253-256 12 heks-3-yyli siirappi Z*Huom. (a)7 13 hept-4-yyli siirappi /Huom. (b 17 14 4-kloorifenyyli 248-250 15 4-metyylifenyyli 286-288
Huom.: siirapit olivat ohutkerroskromatografia-analyysin (Si02: etikkahappo/etyyliasetaatti/tolueeni 2:35:63 v/v) mukaan homogeenisia, ja niillä oli seuraavat tyypilliset NMR-spektrit Z60 MHz, CDClg-liuos ja sisäisenä standardina TMS?: (a) , S (ppm): 1,77 - 1,17 (t, 6 protonia, CH3CH2CH2. CHCH2CH3); 1,42 ja 1,52 #, 6 protonia, (CH3)?CH7v 1,17 - 2,07 (m, 6 protonia, CH3CH2CH2CH3); 3,62 - 4,32 Zm(leveä), lp, CH3CH2CH2 .CHCH^H^ ; 4,72 - 5,37 Cm, 1 protoni, (CH^CItf, 8,17 Zd(leveä), 1 protoni, ΝΗ7; (b) cf (ppm): 0,7 - 9,1 (t, 6 protonia, CH3CH2CH2CH) ; 1,1 - 12 64152 1,9 (m, 8 protonia, CH^CH^CH^CH); 1,4-1,53 /d, 6 protonia, (CH3)2ch7; 3,6-4,3 /m (leveä), 1 protoni, CH3CH2CH2CH/; 4,7 - 5,3 /m, 1 protoni,
Esimerkki 4
Valmistettiin 1-isopropyyli-4-(N-asetyyli)sykloheksyyli-aminotetrahydro-i,3,5-triatsiini-2,6-dionin (10 mmoolia) suspensio veden (50 ml) ja 1,2-dimetoksietaanin (10 ml) seokseen. Suspensioon lisättiin sitten sekoittaen natriumvetykarbonaattia (10 mmoolia) vedessä (50 ml) . Tunnin seisotuksen jälkeen huoneen, lämpötilassa liuos suodatettiin ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Kiinteää jäännöstä trituroitiin pienessä määrässä 1,2-dimetoksi-etaania, jolloin saatiin käytännöllisesti katsoen kantitatiiviseila saannolla 1-isopropyyli-4-(N-asetyyli)sykloheksyyliaminotetrahydro- 1,3,5-triatsiini-2,6-dionin natriumsuolaa valkeana kiinteänä aineena, jonka mikroanalyysi vastasi rakennetta.
Esimerkki 5 1-isopropyyli-3-asetyyli-4-sykloheksyyliaminotetrahydro-1 f 3,5-triatsiini-2,6-dionin (12,0 g) liuosta kuivassa tolueeni ssa (150 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Liuoksen jäähdyttyä siihen lisättiin vielä tolueenia (50 ml) ja se pestiin peräkkäin 10-%:isella (paino/tilav.) kloorivetyhapolla (3 x 80 ml), vedellä (80 ml) ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella (80 ml). Tolueeniliuos kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Saatu jäännös kiteytettiin metyleenikloridi/petrolieetteri (kp. 40-60°C) seoksesta, jolloin saatiin 1-isopropyyli-4-(N-asetyyli)sykloheksyyli-aminotetrahydro-1,3,5-triatsiini-2,6-dionia (2,0 g), Sp. 129-13l°c.
Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: 1-i sopropyy1i-4-sykloheksyy1iaminote trahydro-1,3-5-triat-siini-2,6-dionin (10,0 g) liuokseen metyleenikloridissa (150 ml) johdettiin keteenikaasua /valmistettu pyrolyysin avulla asetonista 600-700°C:ssa laitteistolla, joka perustuu Williams'in ja Hurd'in kuvaamaan (J.Org.Chem.,1946,_5,122-125/7, kunnes reaktio oli päät-tynyt /1 tunti 40 min. Reaktion päättyminen määritettiin ohutker-roskromatografisesti (sama systeemi kuin esimerkin 3 toisessa osassa)_7. Ylimääräinen keteeni poistettiin johtamalla reaktio-
II
15 641 52 liuokseen argonia 15 minuutin ajan. Liuos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin l-isopropyyli-3-asetyyli-4-sykloheksyyliaminotetrahydro-l,3,5-triatsiini-2,6-dionia (14,2 g) riittävän puhtaana jatkoreaktioihin.
Puhdas näyte (0,4 g), sp. 105-107°C, saatiin trituroimalla epäpuhtasta tuotetta (2,2 g) eetterin ja petrolieetterin (kp. 40-60°C) seoksessa. Esimerkki 6 Käyttämällä samankaltaista menetelmää kuin esimerkissä 1 valmistettiin seuraavat kaavan 1 mukaiset yhdisteet 30-75 $:n saannoilla saattamalla sopiva kaavan I mukainen yhdiste reagoimaan etikkahappoanhydridiyli-määrän kanssa:
Yhdiste R1 R2 ep.
n:o (°c) 1 n-propyyli sykloheksyyli vaahto (a) 2 isopropyyli 2,4-dimetyylipent-3-yyli 124-126 (eetteristä) 3 isopropyyli ekso-norhom-2-yyli vaahto (h) 4 isopropyyli pent-2-yyli loimi (c) 5 n-propyyli pent-3-yyli 95-98 (eetteristä) 6 isopropyyli non-5-yyli 69-70
Huom: Ei-kitsiset yhdisteet olivat homogeenisia, mikä todettiin ohutkerroskromatografieesti (sama systeemi kuin esimerkin 3 ensimmäisessä osassa), ja niillä oli seuraavat tyypilliset NMR-spektrit /100 MHz, CDClj-liuos ja sisäisenä standardina TMS/: (a) S 0,8-1,15 (t, 3 protonia, CHj.CHg); 1,18-2,15 (m, 12 protonia, CHj.CHg + -(CH2)5-)i 2,45 (s, 3 protonia, COCHj); 3,78-4,32 (m, 3 proto- nia* Cxfj.
(¾) 6 1,50 (d, 6 protonia, (CH,)2CH»): 2.22 (s, 3 protonia, COCH^); 2,30 + 2,42 (2s, 2 protonia, norhornyyli Cl- ja C4-H); 4,0 (t, 1 protoni, norbomyyli C2-endo-H); 5,0 (septupletti, 1 protoni, (CH,)2CB«); 11,1 (leveä s, 1 protoni, -NH-).
(c) 6 0,83-1,07 (t, 3 protonia, CHj(CH2)2)j 1,12-1,68 (d, 6 protonia, (CHj)2CH; + d, 5 protonia, CH^.CH.(CH^j^CH,: + m, 2 protonia, CHj.CH.CHgCHgCHj)* 1,72-2,3 (m, 2 protonia, CHj.CH.CHgCHgCH^); 2,45 (s, 3 protonia, COCH,){ 4,28-4,67 (sekstupletti, 1 protoni, CHj.CH(CH2)2CHj); 4,78-5,27 (septupletti, 1 protoni, (CHj)2CE).
Tarvittavat kaavan II mukaieet lähtöaineet saatiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla saattamalla 1-isopropyyli-(tai n-propyyli)-4-metyylitiotetrahydro-1,3»5-triatsiini-2,6-dioni reagoimaan sopiviin ase-taattina olevan alkyyliamiinin (käytetään ylimäärin) kanssa: 14 641 52 Välituote -1 2 n:o βΡ· (°C) 1 n-propyyli sykloheksyyli 277-279 2 isopropyyli 2,4-dimetyylipent-3-yyli 254-256 5 isopropyyli ekso-norbom-2-wli 295 (etanolista) 4 isopropyyli pent-2-yyli kumi (a) 5 n-propyyli pent-5-yyli 205-204 6 isopropyyli non-5-yyli kumi (b)
Huom: kumimaiset tuotteet olivat ohutkerroskromatografisesti homogeenisia (sama systeemi kuin esimerkin 5 toisessa osassa), ja niillä oli seuraavat tyypilliset NMR-spektrit (määritetty CDCl^-liuoksessa käyttäen sisäisenä standardina TMS): (a) 90 MHz : $0,7-1,05 (t, 5 protonia, CH^CH. (CH^^j); 1,1-1,72 (d, 6 protonia, (CH,)2.CH; + m, 4 protonia, CHj.CH(CH2)2CH5; + d, 3 protonia, CHjCH.(CH2)2CH5); 3,78-4,2 (leveä m, 1 protoni, CH,CH«(CHq)qCH^); 4*75-5,28 (septupletti, 1 protoni, (CH^.CH).
(b) 60 MHz : $0,8-1,1. (leveä t, 6 protonia, CH-^(CHq)^CH. ); 1,2-1,7 (m, 12 protonia, CHj(CH2)jCH, + d, 6 protonia, (CHj)20H·)? 5,76, 4,27 (leveä m, 1 protoni, CH^CH^jCH.); 4,87-5,52 (septupletti, 1 protoni, (CHjJgCH.)· I;
Claims (2)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten tetrahydro- 1,3,5-triatsiini-2,6-dionijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on
0 H coch3 r-n \—n: V/ N'· 0 . 1 2 jossa R on C^_galkyyli; ja R on C-^_^alkyyli, johon on liittynyt Cj^alkoksiryhmä, C2_gSykloalkyyli- tai C3_6alkenyyliryhmä, C5_^o alkyyliryhmä, jossa liittävä Λ-atomi on sekundaarinen, bentsyyli-tai 1-(fenyyli)etyyliryhmä tai fenyyliryhmä, jossa on mahdollisesti halogeeni-, C^_^alkyyli- tai C^_^alkoksisubstituentteja; tai on n-propyyli tai etyyli, ja R2 on n-propyyli; tai R^ on isopropyyli, 2 ja R on 3,3-dimetyylibutyyli, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä että (a) kaavan ° H ^- N R1-^_^ NHR2 II 0 mukainen yhdiste asetyloidaan saattamalla se reagoimaan asetylointi-aineen kanssa; tai (b) kaavan .COCH, 0 / J-IV 1 / \ O IV R-N V—NHR2 \--N 0 mukainen yhdiste saatetaan lämmön vaikutuksesta toisiintumaan, 1 2 jolloin näissä kaavoissa R ja R merkitsevät edellä määriteltyä, 16 641 52 minkä jälkeen haluttaessa muodostaa farmaseuttisesti hyväksyttävä emäsadditiosuola kaavan I mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan sopivan emäksen kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että asetylointiaine on etikkahappoanhyd-ridi, asetyylikloridi tai asetyylibromidi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB718377 | 1977-02-21 | ||
| GB7183/77A GB1599518A (en) | 1977-02-21 | 1977-02-21 | 1,3,5-triazine-2,6-diones and pharmaceutical compositions thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI780529A7 FI780529A7 (fi) | 1978-08-22 |
| FI64152B FI64152B (fi) | 1983-06-30 |
| FI64152C true FI64152C (fi) | 1983-10-10 |
Family
ID=9828208
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI780529A FI64152C (fi) | 1977-02-21 | 1978-02-17 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-n-acetyl)aminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dioner |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4156002A (fi) |
| JP (1) | JPS53105487A (fi) |
| AR (1) | AR220120A1 (fi) |
| AT (1) | AT358592B (fi) |
| AU (1) | AU519803B2 (fi) |
| BE (1) | BE864124A (fi) |
| CA (1) | CA1117867A (fi) |
| CH (1) | CH637646A5 (fi) |
| CS (2) | CS208463B2 (fi) |
| DD (1) | DD134091A5 (fi) |
| DE (1) | DE2807381A1 (fi) |
| DK (1) | DK67978A (fi) |
| ES (3) | ES467170A1 (fi) |
| FI (1) | FI64152C (fi) |
| FR (1) | FR2381034A1 (fi) |
| GB (1) | GB1599518A (fi) |
| GR (1) | GR62157B (fi) |
| HU (2) | HU176980B (fi) |
| IE (1) | IE46650B1 (fi) |
| IL (1) | IL54026A (fi) |
| IT (1) | IT1158652B (fi) |
| LU (1) | LU79092A1 (fi) |
| MW (1) | MW478A1 (fi) |
| NL (1) | NL7801921A (fi) |
| NO (1) | NO780576L (fi) |
| NZ (1) | NZ186406A (fi) |
| PL (2) | PL109995B1 (fi) |
| PT (1) | PT67668B (fi) |
| SE (1) | SE440775B (fi) |
| SU (2) | SU890976A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA78671B (fi) |
| ZM (1) | ZM1878A1 (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0005911B1 (en) * | 1978-05-26 | 1982-02-17 | Imperial Chemical Industries Plc | Analgesic 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazine-2,4-dione derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and process for their manufacture |
| GB8629567D0 (en) * | 1986-12-10 | 1987-01-21 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| US6348216B1 (en) * | 1996-06-10 | 2002-02-19 | Knoll Pharmaceutical Company | Ibuprofen and narcotic analgesic compositions |
| US6361794B1 (en) | 1996-06-12 | 2002-03-26 | Basf Corporation | Method of making ibuprofen and narcotic analgesic composition |
| BRPI1013642A2 (pt) * | 2009-02-13 | 2016-04-19 | Shionogi & Co | derivado de triazina e composição farmacêutica compreendendo o mesmo |
| RU2565073C2 (ru) * | 2010-08-10 | 2015-10-20 | Сионоги Энд Ко., Лтд. | Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью |
| US9212130B2 (en) | 2010-08-10 | 2015-12-15 | Shionogi & Co., Ltd. | Heterocyclic derivative and pharmaceutical composition comprising the same |
| US9550763B2 (en) | 2012-02-09 | 2017-01-24 | Shionogi & Co., Ltd. | Heterocyclic ring and carbocyclic derivative |
| TWI637949B (zh) | 2013-06-14 | 2018-10-11 | 塩野義製藥股份有限公司 | 胺基三衍生物及含有其等之醫藥組合物 |
| EP4308549A4 (en) * | 2021-03-17 | 2025-05-28 | Hansoh Bio LLC | Nitrogen-containing heterocyclic ketones, manufacturing processes and medicinal uses thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE329398B (fi) * | 1965-07-21 | 1970-10-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
| GB1543037A (en) * | 1975-02-05 | 1979-03-28 | Ici Ltd | Selective herbicidal triazine-diones |
| US4035365A (en) * | 1973-11-01 | 1977-07-12 | Imperial Chemical Industries Limited | Triazinediones |
| JPS5623425B2 (fi) * | 1973-11-09 | 1981-05-30 |
-
1977
- 1977-02-21 GB GB7183/77A patent/GB1599518A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-02-02 IE IE217/78A patent/IE46650B1/en unknown
- 1978-02-03 ZA ZA00780671A patent/ZA78671B/xx unknown
- 1978-02-07 NZ NZ186406A patent/NZ186406A/en unknown
- 1978-02-07 CA CA000296415A patent/CA1117867A/en not_active Expired
- 1978-02-08 AU AU33112/78A patent/AU519803B2/en not_active Expired
- 1978-02-09 ZM ZM18/78A patent/ZM1878A1/xx unknown
- 1978-02-12 IL IL54026A patent/IL54026A/xx unknown
- 1978-02-13 US US05/877,391 patent/US4156002A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-02-15 PL PL1978211162A patent/PL109995B1/pl unknown
- 1978-02-15 PL PL1978204641A patent/PL107871B1/pl unknown
- 1978-02-15 DK DK67978A patent/DK67978A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-02-15 HU HU78IE826A patent/HU176980B/hu unknown
- 1978-02-15 HU HU78IE836A patent/HU182653B/hu unknown
- 1978-02-16 GR GR55469A patent/GR62157B/el unknown
- 1978-02-16 PT PT67668A patent/PT67668B/pt unknown
- 1978-02-17 CS CS781045A patent/CS208463B2/cs unknown
- 1978-02-17 FI FI780529A patent/FI64152C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-02-20 SE SE7801930A patent/SE440775B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-02-20 NO NO780576A patent/NO780576L/no unknown
- 1978-02-20 FR FR7804760A patent/FR2381034A1/fr active Granted
- 1978-02-20 SU SU782587045A patent/SU890976A3/ru active
- 1978-02-20 BE BE185309A patent/BE864124A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-20 LU LU79092A patent/LU79092A1/xx unknown
- 1978-02-21 IT IT20500/78A patent/IT1158652B/it active
- 1978-02-21 AT AT127178A patent/AT358592B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-21 MW MW4/78A patent/MW478A1/xx unknown
- 1978-02-21 AR AR271164A patent/AR220120A1/es active
- 1978-02-21 NL NL7801921A patent/NL7801921A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-02-21 DE DE19782807381 patent/DE2807381A1/de not_active Ceased
- 1978-02-21 DD DD78203776A patent/DD134091A5/xx unknown
- 1978-02-21 ES ES467170A patent/ES467170A1/es not_active Expired
- 1978-02-21 JP JP1898978A patent/JPS53105487A/ja active Pending
- 1978-02-21 CH CH186378A patent/CH637646A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-28 ES ES476427A patent/ES476427A1/es not_active Expired
- 1978-12-28 ES ES476428A patent/ES476428A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-02-13 SU SU792723300A patent/SU867303A3/ru active
-
1980
- 1980-05-22 CS CS803610A patent/CS208464B2/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4110337A (en) | Triazolobenzodiazepines | |
| FI64152C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-n-acetyl)aminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dioner | |
| EP0005911B1 (en) | Analgesic 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazine-2,4-dione derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and process for their manufacture | |
| HU185938B (en) | Process for the preparation of 4,5-diaryl-alfa-1h-imidazol-2-alfa-polyhalogen-alkyl-methanamine derivatives and pharmaceutical compositions containing said compounds | |
| JPH01106839A (ja) | アルカジエン誘導体類、それらの製造、およびそれらを含有している薬学的組成物 | |
| IE49541B1 (en) | 4,5-dihydro-1-(3-mercapto-1-oxopropyl)-3-phenyl-1h-pyrazole-5-carboxylic acid and derivatives thereof | |
| AU2002331179B2 (en) | Aminopyrrole compounds as antiinflammatory agents | |
| JPS6341460A (ja) | 新規なジヒドロピリジン誘導体 | |
| AU2002331179A1 (en) | Aminopyrrole compounds as antiinflammatory agents | |
| US4438121A (en) | Isoquinoline amidoxime derivatives | |
| US5663365A (en) | Process for the preparation of pyrazolones | |
| US4612317A (en) | Tetrahydro-β-carboline dithioic acid derivatives and treatment of liver diseases | |
| HU206090B (en) | Process for producing new 1-phenyl-1,4-dihydro-3-amino-4-oxopyridazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| JPH02286663A (ja) | アゾール―１―アルカンアミドおよびそれらの製法 | |
| JPH01261375A (ja) | 置換イミダゾリノン類又はイミダゾリチオン類 | |
| HU198296B (en) | Process for producing new 2-pyridyl acetic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| CS241014B2 (en) | Method of 9-aminopyrido-(1,2-a)pyrimidine derivatives production | |
| EP0145304B1 (en) | Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof | |
| US3784547A (en) | Selected 5-substituted-5-phenylalkyl barbituric acids | |
| US3036065A (en) | Dioxo-azetidines | |
| Shafiee et al. | Syntheses of 2‐(2‐arylethyl)‐1‐methylimidazoles | |
| KR810001819B1 (ko) | 테트라하이드로-1,3,5-트리아진-2,6-디온유도체의 제조방법 | |
| CA1131635A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| JPS6019911B2 (ja) | １−アザエリスリナン誘導体 | |
| US5177219A (en) | N-phenyl-N'-thienylmethyl-bis-diamino-5-methylene-1,3-dioxane-4,6-dione compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LIMITED |