SE440775B - Forfarande for framstellning av 4-n-(acetyl)-amino-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dioner med analgetisk verkan - Google Patents
Forfarande for framstellning av 4-n-(acetyl)-amino-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dioner med analgetisk verkanInfo
- Publication number
- SE440775B SE440775B SE7801930A SE7801930A SE440775B SE 440775 B SE440775 B SE 440775B SE 7801930 A SE7801930 A SE 7801930A SE 7801930 A SE7801930 A SE 7801930A SE 440775 B SE440775 B SE 440775B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- radical
- formula
- process according
- propyl
- triazine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D251/40—Nitrogen atoms
- C07D251/42—One nitrogen atom
- C07D251/46—One nitrogen atom with oxygen or sulfur atoms attached to the two other ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
40 1801930-1-1 e *z där R1 är en C3_6-alkylradikal och R2 är en C1_¿-alkylradikal som bär en C1_4-alkoxiradikal, en C3_8~cykloalkyl- eller C3_6-alkenylradikal, en C5_10-alkylradikal, i vilken bindnings- -U~kolatomen är sekundär, en bensyl- eller 1-(fenyl)-etylradikal eller en fenylradikal, valfritt bärande en aromatisk substitu- ent, vald bland halogenatomer, C1_4-alkyl- och C1_4~alkoxiradi- kaler, eller R1 är en n-propyl- eller etylradikal och R2 är en n-propylradikal eller R1 är en' isopropylradikal och R2 är en 3,3-dimetylbutylradikal eller ett farmaceutiskt fördrag- n bart'basadditionssalt'därava Det skall inses att vissa av föreningarna med formeln I är i besittning av minst en assymetrisk kolatom och därför kan existera i racemiska och optiskt aktiva former, nämligen sådana föreningar 1 eller R2 är en radikal som innehåller en med formeln I, där R asymmetrisk kolatom. Det skall förstås att uppfinningen hänför sig till sådana racemiska och optiskt aktiva former, av sådana föreningar, som besitter de nedannämnda värdefulla egenskaperna, varvid det är välkänt från den allmänna tekniken på området, hur optiskt aktiva former kan framställas genom uppdelning av mot- svarande racemat eller genom syntes från optiskt aktiva start- material och hur deras farmakologiska egenskaper kan bestämmas med hjälp av de standardprov som närmare beskrives nedan.
En särskild betydelse för R1, då den är en C3_6-alkylradikal, är t.ex. en isopropyl-, n-propyl- eller isobutylradikal.
En särskild betydelse för R2, då den är en C1_4-alkylradikal som bär en C1_4-alkoxiradikal, är t.ex. en 2-metoxi- eller 2-etoxietylradikal, och då den är en C3_6-alkenylradikal, t.ex. en allyl- eller 2-metylallylradikal.
En särskild betydelse för R2, då den är en C3_8-cykloalkylradikal, är t.ex. en cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl- eller norbornylradikal, och då den är en C5_1o-alkylradikal där bindnings-U-kolatomen är sekundär, t.ex. en pent-2-yl-, pent-3- -yl-, hex-2~yl-, hex-3-yl- eller hept-4-yl-radikal, av vilka sistnämnda betydelser en pent-3-yl-radikal särskilt är att före- draga. 78019304; En särskild betydelse för en aromatisk substituent, som kan vara närvarande då R2 är en fenylradikal, är t.ex. då den är en halogensubstituent, en fluor-, klor- eller bromatom, då den är en C1_4-alkylsubstituent, en metylradikal och då den är en C -alkoxisubstituent, en metoxiradikal. 1-4 Särskilda betydelser för R2, då den är en valfritt substituerad fenylradikal, är t.ex. fanflr, 4-klorfenyl-, 4-metylfenyl- och 3-metoxifenylradikaler.
Ett speciellt basadditionssalt av en förening med formeln I är t.ex. ett alkalimetall- eller jordalkalimetallsalt, såsom ett natrium-, kalium-, kalcium- eller magnesiumsalt, ett aluminium- salt, t.ex. ett aluminiumhydroxid-disalt, ett kopparsalt eller ett komplex därmed, eller ett salt med en organisk bas som ger en farmaceutiskt fördragbar katjon, t.ex, trietanolamin eller bensylamid.
Föredragna grupper av nya föreningar med formeln I inkluderar sådana föreningar, där (a) R1 är en isopropyl- eller n-propylradikal och (b) R2 är en pent-3-yl-, hex-3-yl- eller cyklohexylradikal. och i varje grupp den andra av R1 och R2 har någon av de tidigare definierade betydelserna, tillsammans med farmaceutiskt fördrag- bara basadditionssalter därav.
Speciella nya föreningar med formeln I beskrivs närmare i nedan- stående utföringsexempel och av dessa är särskilt föredragna fö- reningar 1-isopropyl-4-(N-acetyl)-cyklopropylamino-tetrahydro- -1,3,5-triazin-2,6-dion, 1-isopropyl-4-[_(N-acetyl)-pent-3- -y1aming7 -tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dion och 1-isopropyl- -4-(N-acetyl)-cyklohexylamino-tetrahydro-1,3,5~triazin-2,6-dion samt farmaceutiskt fördragbara basadditionssalter därav.
Förfarandet enligt uppfinningen kännetecknas som följer: (a) acetylering av en förening med formeln 78019304:- 0 H FN 111 ~_ N >è NHRZ II >_N O genom reaktion med ett aCetY1eIin9Smede1- Ett särskilt lämpligt acetyleringsmedel är t.ex. en acetyl- halogenid, såsom en acetyl~klorid eller -bromid, eller ättik- syraanhydrid.
Reaktionen kan genomföras i närvaro av ett utspädnings- eller lösningsmedel, t.ex. ett kolväte, såsom toluen eller xylen.
Ett överskott av acetyleringsmedlet användes företrädesvis och kan som sådant tjäna som utspädnings- eller lösningsmedel. I vilket fall som helst genomföras reaktionen ändamålsenligt vid en temperatur inom området exempelvis 15 - 150°C och företrädes- vis vid förhöjd temperatur inom området t.ex. ao - 1so°c.
Det skall inses att, då ättiksyraanhydrid användes som acetyle- ringsmedel, ättiksyra också bildas och ändamålsenligt kan av- lägsnas genom destillation.
Startmaterialen med formeln II kan erhållas, såsom närmare beskrivs i nedanstående utföringsexempel, genom att en amin med formeln R2.NH2 bringas reagera med ett 4-alkyltio-1,3,5- -triazin-derivat med formeln o H a ' 7- N 111m />_ sR3 III >-N o där R3 är en C1_4-alkylradikal, t.ex. en metylradikal. Aminen med formeln R2-NH2 användes ändamålsenligt i form av sitt salt med en C1_4-alkansyra, t.ex. i form av sitt acetatsalt, och - 78019304» reaktionen genomföres ändamålsenligt vid en temperatur inom området t.ex. 100 - 250°C. Ett lämpligt lösningsmedel eller utspädningsmedel, t.ex. dimetylformamid, kan lämpligen användas. 4-alkyltio-föreningarna med formeln III kan framställas med hjälp av välkända procedurer försyntes av analoga 1,3,5-triazin- -2,6-dioner, t.ex. såsom beskrives i de brittiska patentskrif- terna 1 435 585 och 1 397 888. (b) Omlagring av en förening med formeln _O\ //COCH3 N 1:12- >-_ NHRZ Iv >_N 0// genom inverkan av Värme- Denna omlagring genomföras företrädesvis genom uppvärmning vid en temperatur inom omrâdet t.ex. 60 - 200°C och kan valfritt genomföras i närvaro av ett högkokande utspädnings- eller lös- ningsmedel, t.ex. xylen.
De erforderliga startmaterialen med formeln IV kan erhållas genom reaktion av en förening med formeln II med en keton, företrädesvis vid eller i närheten av rumstemperatur och i ett utspädnings- eller lösningsmedel, t.ex. metylenklorid. I många fall är det bekvämt att framställa föreningen med formeln IV in situ och att använda den utan någon särskild rening i förfaran- det (b).
Föreningarna med formeln I är måttligt sura och reagerar med svaga baser, t.ex. alkalimetallvätekarbonater, för att bilda motsvarande alkalimetallsalter, varefter, då ett farmaceutiskt fördragbart basadditionssalt skall framställas, en ny förening med formeln I bringas reagera med en lämplig bas. 7$0193Û4æ - De analgetiska egenskaperna hos föreningarna med formeln I kan påvisas med hjälp av ett standardprov för mätning av inhibering- en av konvulsioner hos möss, inducerade genom en intraperitoneal injektion av acetylcholin med användning av den av Hacket och Bucket beskrivna proceduren (European J. Pharmacology, gg (1975), 280). I allmänhet uppvisar föreningar med formeln I en betydande aktivitet vid detta prov vid en oral dos av SO mg/kg eller mindre, utan nâgra uppenbara toxiska effekter vid den aktiva dosen, och föredragna föreningar med formeln I, t.ex. 1-isopropyl-4-1_(N- -acetyl)-pent¥3-ylaminQ7-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dion, uppvisar en betydande aktivitet vid en oral dos av 5 mg/kg eller mindre.
Förutom analgetiska egenskaper är vissa av föreningarna med formeln I också i besittning av antiinflammatoriska egenskaper, vilka kan påvisas med användning av något av eller båda de föl- jande standardproven. (a) Adjuvantia-inducerad artrit hos råttor, med användning av en liknande procedur som den av B B Newbould beskrivna (British Journal of Pharmacology, ål (1963), 127), (b) Carrageenin-inducerat ödem hos råttor, med användning av en liknande procedur som den av C A Winter et al. beskrivna (Procee- dings of the Society of Experimental Biology (New York), lll (1962), 544).
I allmänhet visar föreningar med formeln I, som är i besittning av antiinflammatoriska egenskaper, aktivitet vid något av de ovan beskrivna proven vid en oral dos av 50 mg/kg eller mindre, admini- strerad i form av en daglig dos under 14 dagar vid prov (a) och Ii form av en enda dos vid prov (b), utan några uppenbara toxiska effekter vid den aktiva dosen.
Nya föreningar med formeln I som besitter bra.antiinflænmfixniska egenskaper är t.ex. 1-etyl-4-(N-acetyl)-n~propylamino-, 1-n-propyl- -4-(N-acetyl)-n-propylamino- och 1-isopropyl-4-(N-acetyl)-bensyl- amino-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dion. * 78019334: Vissa av föreningarna med formeln I har också egenskapen att inhibera enzymet prostaglandin-syntetas. Denna egenskap kan påvisas med hjälp av ett standardprov in vitro, som inbegriper användning av prostaglandin-syntetas som isolerats från seminal- vesikeln hos baggar. Sådana föreningar med formeln I, som inhi- berar prostaglandin-syntetas, gör i allmänhet detta vid en in vitro-koncentration av 10-3-molar eller lägre. En representativ förening med formeln I som inhiberar enzymet prostaglandin~ -syntetas är t.ex. 1-isopropyl-4-(N-acetyl)-bensylamino-tetra- hydro-1,3,5-triazin-2,6-dion.
Det är känt att inhibitorer för prostaglandin-syntetas, t,ex. indometaoin eller flufenamidsyra, är kliniskt effektiva vid behandling av onormala tillstånd, som sammanhänger med abnormt höga vävnadshalter av prostaglandin, t.ex. dysmenorrë eller menorragi, och vid behandling av smärtsamma inflammatoriska ledsjukdomar, t.ex. artrit och osteoartrit.
Då de används för att ge de ovannämnda farmakologiska effek- terna hos varmblodiga djur kan föreningarna med formeln I administreras på följande sätt. (a) För analgetiska effekter, i'en daglig oral dos av t.ex. 0,1 - 25 mg/kg av en aktiv beståndsdel med formeln I (då det gäller människor motsvarar detta en total daglig dos aktiv beståndsdel av t.ex. 2,5 - G25 mg), (b) för antiinflammatoriska effekter, i en daglig oral dos av t.ex. 1 - 50 mg/kg av en aktiv beståndsdel med formeln I som är i besittning av antiinflammatoriska egenskaper (då det gäller människor motsvarar detta en total daglig dos aktiv beståndsdel av t.ex. 25 - 1250 mg), (c) för att inhibera prostaglandin-syntetas in vivo, i en daglig dos av t.ex. 1 - 50 mg/kg av en aktiv beståndsdel med formeln I som har förmåga att inhibera prostaglandin-syntetas (då det gäller människor motsvarar detta en total daglig dos av t.ex. ~ 1250 mg). vaodsso-u « Den ovan angivna, totala dagliga dosen kan ändamålsenligt delas upp i mindre doser, men icke nödvändigtvis lika stora doser.
Föreningarna med formeln I används ändamålsenligt i form av konventionella farmaceutiska kompositioner vid behandling av smärtsamma inflammatoriska ledsjukdomar, såsom artrit och osteoartrit.
Uppfinningen belyses närmare med hjälp av, men är icke att betrakta som varande begränsad till, nedanstående utförings- exempel, i vilka utbyten, där sådana finns angivna, icke är att förstå som de nödvändigtvis maximalt uppnåbara.
Exempel 1 4,0 g 1-isopropyl-4-cyklopropylamino-tetrahydro-1,3,5-triazin- -2,6-dion upphettades under âterflöde i 50 ml ättiksyraanhydrid under 3 timmar. överskott av ättiksyraanhydrid avlägsnades därefter i vakuum och den rest som erhölls revs med n-hexan, innehållande en liten mängd eter. Det bruna fasta ämne som bildades avskildes och omkristalliserades från en blandning av koltetraklorid och petroleumeter (kokpunkt 60 - 80°C) för att ge 1-isopropyl-4-(N~acetyl)-cyklopropylamino-tetrahydro- -1,3,5-triazin-2,6-dion i 55-procentigt utbyte med en smält- punkt av 118 - 119°C.
Startmaterialet erhölls på följande sätt. 6,0 g 1-isopropyl-4-metyltiotetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dion (erhållen såsom beskrives i den brittiska patentskriften 1 435 585) och 17,85 g cyklopropylamin-acetat upphettades tillsammans och omrördes vid 150°C under 3 timmar. Bland- ningen kyldes därefter och 150 ml vatten tillsattes. Det vita fifiâa ämne som bildades uppsamlades, tvättades med vatten och torkades för att ge 1-isopropyl-4-cyklopropylamino-tetrahydro- -1,3,54triazin-2,6-dion, som hade en smältpunkt av 237 ~ 239°C. ' 9 g 78019304: Exempel 2 Pâ liknande sätt som det i exempel 1 beskrivna erhölls följan- de föreningar med formeln I, där R3 är en metylradikal, i utbyten av 60 - 90 % genom acetylering av en förening med formeln II med ättiksyraanhydrid.
Förening nr R1 R2 Smältpunkt °C 1 n-propyl n-propyl 117 -118 2 i-propyl allyl 108 - 109 3 etyl n~propyl 129 - 131 4 i-propyl 2-metylallyl 96 - 97 i-propyl bensyl 152 - 153 6 i-propyl fenyl 199 - 201 7 i-propyl 2-metoxietyl 77 - 78 8 i-propyl 3,3-dimetylbutyl 138 - 139 De nödvändiga startmaterialen med formeln II erhölls på analogt sätt med vad som beskrivits i exempel 1 genom omsättning av den lämpliga 4-metyltio-föreningen med formeln III, där R4 är en metylradikal, med ett 8-10-molart överskott av den lämpliga aminen i form av dess acetat.
Mellanprodukt nr R1 R2 Smältpunkt °C 1 n-propyl n-propyl 249 - 250 2 i-propyl allyl 182 - 183 3 etyl n-propyl 248 - 250 4 i-propyl 2-metylallyl 181 - 182 i-propyl bensyl 251 - 254 6 i-propyl fenyl 272 - 274 7 i-propyl 2-metoxietyl 98 - 100 8 i-propyl 3,3-dimetylbutyl 216 - 218 1eo19so-4- 1, Exemgel 3 Med användning av en liknande procedur som den i exempel 1 beskrivna erhölls följande föreningar med formeln I, där R1 är en isopropylradikal och R3 är en metylradikal, i utbyten av 40 - 90 %, genom omsättning av en förening med formeln II med ett överskott av ättiksyraanhydrid.
Förening nr R2 Smältpunkt OC cyklohexyl 129 - 131 1-(fenyl)etyl sirap Anm. (a) 11 pent-3-yl 85.- 88 12 hex-3-yl sirap Anm. (b) 13 hept-4-yl sirap _ Anm. (c) 14 b 4-klorfenyl 248 - 250 2 4-metylfenyl 214 - 216 Anm.: Sirapar visade sig vara homogena vid tunnskiktskromatografi- analys (SiO2: ättiksyra/etylacetat/toluen i volymförhållandet 2:80:18) och hade följande karakteristiska NMR-spektra (bestämda vid 60 MHz i CDCl3-lösning med användning av tetrametylsilan (TMS) som intern standard). (a) .g (ppm) = 1,4, 1,5 [auplott (a), 6 protonor, (cgyzcnj, 1,77 1,9 1 duplett (d), 3 protoner, C§3CHPh_/; 2,0 1 singlett (s), 3 protoner, N.C0CH3_/; 4,7 - 5,3 [_multiplett (m), 1 proton, (cH3)2c_H_]; 6,5 - 6,9 [kvartett (k), 1 proton, cH3cgPhj; 7,26 [_singlett (s), 5 aromatiska protoner_7; (b) Ä' (pçnn) (100 hfi§2): 0,86 - 1,0 [_t, 6 protoner, C§¿(CH2)2CHCH¿CH3_7; 1,15 - 1,35 (m, 2 protonor, cH3cH2cn2cHcH2cn3j; 1,42 - 1,50 [_d, 6 protoner, (C§3)2CH_7; 1,65 - 2,35 ¿_m, 4 protoner, cH3cn2cg2cncg2cH3j; 2,43 [s, 3 protoner, xmcocgaj; 4,05 - - 4,40 [m, 1 Proton, cH3(cH2)2cgcn2cH3j; 4,8 - 5,2 [m, 1 proton, (ma) 20517* _1,42 och 1,52 ( Ä, 6 protoner, (§§3)2CH); ' 780193044 (c) 8 (ppm): 0,7 - 1,1 (t, 6 protoner, C§3CH2CH2CH-); 1,1 - -1,7 (m, 4 protoner, CH3§§2CH2CH); 1,42 - 1,53 [_d, 6 protoner, (gg3)2cnj; 1,77 - 2,35 (m, 4 protøner, cxßcuzçgzcan 2,47 (s. 3 protoner, N.COCH3); 4,05 - 4,60 (m, 1 proton, CH3CH2CH2§§); 4,73 - 5,40 fm, 1 proton, (cnyzcgj.
De nödvändiga startmaterialen med formeln II erhölls på analogt sätt med vad som beskrivits i exempel 1 genom omsättning av 1-isopropyl-4-metyltiotetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dion med ett 1,5-2,0-molart överskott av den lämpliga aminen i form av dess acetat.
Mellanprodukt nr R2 Smältpunkt OC 9 cyklohexyl 253 - 258 1-(fenyl)etyl 169 - 171 11 pent-3-yl 253 - 256 12 hex-3-yl sirap Anm. (a) 13 hept-4-yl sirap Anm. (b) 14 4-klorfenyl 248 - 250 4-metylfenyl 286 - 288 Anm.: Sirapar visade sig vara homogena vid tunnskiktskromatografi- analys (SiO2 : ättiksyra/etylacetat/toluen i volymförhâllandet 2:35:63) och hade följande karakteristiska NMR-spektra (bestämda vid 60 MHz i CDCl3-lösning med användning av TMS som intern standard). (a) ¿§ (ppm): 0,77 - 1,17 (t, 6 protoner, §§3CH2CH2.CHCH2§§3); 1,17 - 2,07 (m, 6 pro- toner, CH C§2C§2.CH§§2CH3); 3,62 - 4,32 (m (bred), 1 p, 3 CH3CH2CH2.§§CH2CH3); 4,72 - 5,37 (m, 1 proton, (CH3)2C§), 8,17 (d (bred), 1 proton, NH); (b) Ö (ppm): 0,7 ~ 9,1 (t, 6 protoner, §§3CH2CH2CH); 1,1 - 1,9 7ao193o-4 - ,2 (m, 8 protoner, CH3§§2§§2CH); 1,4 - 1,53 (d, 6 protoner, (§§3)2CH); 3,6 - 4,3 (m (bred), 1 proton, CH3CH2CH2C§); 4,7 - 5,3 (m, 1 proton, (CH3)2C§).
Exempel 4 , En suspension av 10 mM 1-isopropyl-4-(N-acetyl)-cyk1ohexylamino~ -tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dion i en blandning av 50 ml vatten och 10 ml 1,2-dimetoxietan framställdes, Därefter sattes 10 mM natriumvätekarbonat i 50 ml vatten till den omrörda suspensionen.
Efter 1 timme vid rumstemperatur filtrerades lösningen och filtratet indunstades i vakuum. Den fasta återstoden revs därefter med en liten mängd 1,2-dimetoxietan för att ge natriumsaltet av 1-isopropyl-4-(N-acetyl)-cyklohexylamino- -tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dion i praktiskt taget kvantitativt utbyte i form av ett vitt fast ämne med tillfredsställande mikroanalys.
Exempel 5 En lösning av 12,0 g 1-isopropyl~3-acetyl-4-cyklohexylamino- tetrahydro-1,3,5-dion i 150 ml torr toluen upphettades under återflöde 16 timmar. Efter kylning tillsattes ytterligare 50 ml toluen Ochlösningen tvättades efter vartannat med 3 x 00 ml -procentig (vikt/volym) saltsyra, 80 ml vatten och 80 ml mät- tad natriumkloridlösning. Toluenlösningen torkades därefter över MgSO4 och indunstades. Den erhållna resten kristalliserades frân metylenklorid/petroleumeter (kokpunkt 40 - 6000) för att ge 2,0 g 1-isopropyl-4-(N-acetyl)-cyklohexylaminotetrahydro- -1,3,5-triazin-2,6-dion med en smältpunkt av 129 - 131°C.
Startmaterialet erhölls på följande sätt.
Katengas (alstrad genom pyrolys av aceton vid en temperatur av 600 - 700°C med användning av en apparat baserad på den av Williams & Hurd i J.Org. Chem., 1946, ä, 122-125, beskrivna) bringades passera genom en lösning av 10,0 g 1-isopropyl-4- -cyklohexylaminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dion i 150 ml metylenklorid tills reaktionen var fullständig (1 timme och 40 minuter i enlighet med vad som kunde bedömas med hjälp av ” '?8U193G~læ 13 tunnskiktskromatografi-analys (samma system som det i andra delen av exempel 3 beskrivnab. överskott av keten avlägsnades därefter genom att argongas bringades passera genom reaktions- lösningen under 15 minuter. Lösningen indunstades därefter för att ge 14,2 g 1-isopropyl-3-acetyl-4-cyklohexylaminotetrahydro- -1,3,5-triazin-2,6-dion med tillfredsställande renhet för fort- satt reaktion. Ett rent prov (0,4 g) med en smältpunkt av 105 - - 107°C erhölls genom rivning av det fasta råmaterialet (2,2 g) med en blandning av eter och petroleumeter (kokpunkt 40 - 60°C).
Exempel 6 Med användning av en liknande procedur som den i exempel 1 beskrivna erhölls följande föreningar med formeln I, där R är en metylradikal, i utbyten inom området 30 - 75 % genom att den lämpliga föreningen 'med formeln I bringades reagera med ett överskott av ättiksyraanhydrid.
Förening nr R1 R2 Smältpunkt OC 1 n-Pr cyklohexyl skum (a) 2 i-Pr 2,4-dimetyl-pent- 124 - 126 -3-yl (frân eter) 3 i-Pr exo-norborn- skum (b) -2-yl 4 i-Pr pent-2-yl gummi (c) n-Pr pent-3-yl 95 - 98 (från eter) 6 i-Pr non-5-yl 69 - 70 Anm.: De icke-kristallina föreningarna var homogena i enlig- het med vad som kunde bedömas med hjälp av tunnskiktskromato- grafi-analys (system som i första delen i exempel 3) och hade följande karakteristiska NMR-spektra (bestämda vid 100 MHz i CDCI3-lösning med användning av TMS som intern standard). (a) å o,s -1,1s (t, 3 protoner, ggycnzn 1,16 -_ 2,15 (m, 12 protoner, CH3§§2 + -(§§2)5-); 2,43 (s, 3 protoner, COQ§3); 3,78 - 4,32 (m, 3 protoner,<:¥
Claims (6)
1. Analogiförfarande för framställning av ett tetrahydro-1,3,5- -triazin-2,6-dion-derivat med formeln ° \__ NH co.cn3 R1 Å? N'//I I 2 \\\ 2 ...__ N R // i vilken R1 är en C3_6-alkylradikal och R2 är en C+_4-alkyl- radikal som bär en C1_4-alkoxiradikal, en C3_8-cykloalkyl- eller C3_6-alkenylradikal, en C5_10-alkylradikal, i vilken den förbindande drkolatomen är sekundär, en bensyl- eller 1-(fenyl)- ~etylradikal, eller en fenylradikal, valfritt bärande en aro- matisk substituent, vald från halogenatomer, C1_4-alkyl- och C1_4-alkoxiradikaler, eller i vilken R1 är en n-propyl- eller etylradikal och R2 är en n-propylradikal, eller i vilken R är en isopropylradikal och R2 är en 3,3~dimetylbutylradikal, eller ett farmaceutiskt accetabelt salt, därav, k ä n n e - t e c k n a t av a) acetylering av en förening med formeln F, H . . 1 2 . 1 vilken R och R har ovan angivna betydelser, genom reaktion med ett acetyleringsmedel, eller b) omlagring av en förening med formeln CO.CH O 3 R1_ N -- NH 1 Iv f \ N R2 10 15 20 I? i vilken R1 och R2 har ovan angivna betydel av värme, varefter, då ett farmaceutiskt ac tionssalt erfordras, 78019304; ser, genom inverkan ceptabelt basaddi- en förening med formeln I bringas reagera med en lämplig bas med användning av en konventionell procedur.
2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e acetyleringsmedlet är ättiksyraanhydrid, ac acetylbromid.
3. Förfarande enligt krav 1 eller 2, k att acetyleringen genomförs i närvaro av et medel eller -lösningsmedel.
4. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e omlagringen genomförs i närvaro av ett utsp lösningsmedel.
5. Förfarande enligt kraven 1 - 4, k ä n n att omlagringen genomförs vid en temperatur
6. Förfarande enligt något av föregående kr n a t av att i startmaterialet R är en is R2 är en cyklopropyl-, pent-3-yl-, hex-3-yl radikal. -- --»----- V c k n a t av att etylklorid eller ä n n e t e c k n a t av t kolväte-utspädnings- c k n a t av att ädningsmedel eller e c k n a t av 2oo°c. et av 60 - k ä n n e t e c k - opropylradikal och - eller cyklohexyl- aV,
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB7183/77A GB1599518A (en) | 1977-02-21 | 1977-02-21 | 1,3,5-triazine-2,6-diones and pharmaceutical compositions thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE7801930L SE7801930L (sv) | 1978-08-22 |
SE440775B true SE440775B (sv) | 1985-08-19 |
Family
ID=9828208
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7801930A SE440775B (sv) | 1977-02-21 | 1978-02-20 | Forfarande for framstellning av 4-n-(acetyl)-amino-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dioner med analgetisk verkan |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4156002A (sv) |
JP (1) | JPS53105487A (sv) |
AR (1) | AR220120A1 (sv) |
AT (1) | AT358592B (sv) |
AU (1) | AU519803B2 (sv) |
BE (1) | BE864124A (sv) |
CA (1) | CA1117867A (sv) |
CH (1) | CH637646A5 (sv) |
CS (2) | CS208463B2 (sv) |
DD (1) | DD134091A5 (sv) |
DE (1) | DE2807381A1 (sv) |
DK (1) | DK67978A (sv) |
ES (3) | ES467170A1 (sv) |
FI (1) | FI64152C (sv) |
FR (1) | FR2381034A1 (sv) |
GB (1) | GB1599518A (sv) |
GR (1) | GR62157B (sv) |
HU (2) | HU182653B (sv) |
IE (1) | IE46650B1 (sv) |
IL (1) | IL54026A (sv) |
IT (1) | IT1158652B (sv) |
LU (1) | LU79092A1 (sv) |
MW (1) | MW478A1 (sv) |
NL (1) | NL7801921A (sv) |
NO (1) | NO780576L (sv) |
NZ (1) | NZ186406A (sv) |
PL (2) | PL109995B1 (sv) |
PT (1) | PT67668B (sv) |
SE (1) | SE440775B (sv) |
SU (2) | SU890976A3 (sv) |
ZA (1) | ZA78671B (sv) |
ZM (1) | ZM1878A1 (sv) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2962124D1 (en) * | 1978-05-26 | 1982-03-25 | Ici Plc | Analgesic 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazine-2,4-dione derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and process for their manufacture |
GB8629567D0 (en) * | 1986-12-10 | 1987-01-21 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
US6348216B1 (en) * | 1996-06-10 | 2002-02-19 | Knoll Pharmaceutical Company | Ibuprofen and narcotic analgesic compositions |
US6361794B1 (en) | 1996-06-12 | 2002-03-26 | Basf Corporation | Method of making ibuprofen and narcotic analgesic composition |
ES2474490T3 (es) * | 2009-02-13 | 2014-07-09 | Shionogi & Co., Ltd. | Derivados de triazina como antagonistas de receptores P2X3 y/o P2X2/3 y composición farmacéutica que los contiene |
CN103153968B (zh) | 2010-08-10 | 2016-02-03 | 盐野义制药株式会社 | 三唑衍生物及含有其的具有镇痛作用的药物组合物 |
CN103140221A (zh) | 2010-08-10 | 2013-06-05 | 盐野义制药株式会社 | 新型杂环衍生物和含有其的药物组合物 |
JP6124351B2 (ja) | 2012-02-09 | 2017-05-10 | 塩野義製薬株式会社 | 複素環および炭素環誘導体 |
TWI637949B (zh) | 2013-06-14 | 2018-10-11 | 塩野義製藥股份有限公司 | 胺基三衍生物及含有其等之醫藥組合物 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES329306A1 (es) * | 1965-07-21 | 1967-05-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Un metodo para producir un compuesto util como agente antiinflamatorio y uricosurico. |
US4035365A (en) * | 1973-11-01 | 1977-07-12 | Imperial Chemical Industries Limited | Triazinediones |
GB1543037A (en) * | 1975-02-05 | 1979-03-28 | Ici Ltd | Selective herbicidal triazine-diones |
JPS5623425B2 (sv) * | 1973-11-09 | 1981-05-30 |
-
1977
- 1977-02-21 GB GB7183/77A patent/GB1599518A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-02-02 IE IE217/78A patent/IE46650B1/en unknown
- 1978-02-03 ZA ZA00780671A patent/ZA78671B/xx unknown
- 1978-02-07 CA CA000296415A patent/CA1117867A/en not_active Expired
- 1978-02-07 NZ NZ186406A patent/NZ186406A/en unknown
- 1978-02-08 AU AU33112/78A patent/AU519803B2/en not_active Expired
- 1978-02-09 ZM ZM18/78A patent/ZM1878A1/xx unknown
- 1978-02-12 IL IL54026A patent/IL54026A/xx unknown
- 1978-02-13 US US05/877,391 patent/US4156002A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-02-15 DK DK67978A patent/DK67978A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-02-15 PL PL1978211162A patent/PL109995B1/pl unknown
- 1978-02-15 HU HU78IE836A patent/HU182653B/hu unknown
- 1978-02-15 PL PL1978204641A patent/PL107871B1/pl unknown
- 1978-02-15 HU HU78IE826A patent/HU176980B/hu unknown
- 1978-02-16 PT PT67668A patent/PT67668B/pt unknown
- 1978-02-16 GR GR55469A patent/GR62157B/el unknown
- 1978-02-17 FI FI780529A patent/FI64152C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-02-17 CS CS781045A patent/CS208463B2/cs unknown
- 1978-02-20 NO NO780576A patent/NO780576L/no unknown
- 1978-02-20 SE SE7801930A patent/SE440775B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-02-20 SU SU782587045A patent/SU890976A3/ru active
- 1978-02-20 BE BE185309A patent/BE864124A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-20 FR FR7804760A patent/FR2381034A1/fr active Granted
- 1978-02-20 LU LU79092A patent/LU79092A1/xx unknown
- 1978-02-21 CH CH186378A patent/CH637646A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-21 NL NL7801921A patent/NL7801921A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-02-21 IT IT20500/78A patent/IT1158652B/it active
- 1978-02-21 DE DE19782807381 patent/DE2807381A1/de not_active Ceased
- 1978-02-21 MW MW4/78A patent/MW478A1/xx unknown
- 1978-02-21 DD DD78203776A patent/DD134091A5/xx unknown
- 1978-02-21 AT AT127178A patent/AT358592B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-21 ES ES467170A patent/ES467170A1/es not_active Expired
- 1978-02-21 JP JP1898978A patent/JPS53105487A/ja active Pending
- 1978-02-21 AR AR271164A patent/AR220120A1/es active
- 1978-12-28 ES ES476427A patent/ES476427A1/es not_active Expired
- 1978-12-28 ES ES476428A patent/ES476428A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-02-13 SU SU792723300A patent/SU867303A3/ru active
-
1980
- 1980-05-22 CS CS803610A patent/CS208464B2/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HARVILL et al. | The Synthesis of 1, 5-disubstituted tetrazoles | |
SE440775B (sv) | Forfarande for framstellning av 4-n-(acetyl)-amino-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dioner med analgetisk verkan | |
CA1092133A (en) | Cyanoacetic acid anilide derivatives, process for their manufacture and compositions containing them | |
US4581466A (en) | Process for the preparation of benzo-fused, tetrachlorinated heterocyclic compounds | |
US5747529A (en) | Antineoplastic cyclolignan derivatives | |
JP2002509128A (ja) | アルケニルジアリールメタン非ヌクレオシドhiv−1逆転写酵素インヒビタ | |
JPS6016954B2 (ja) | 5,6−ジヒドロ−2−メチル−1,4−オキサチイン誘導体を製造する方法 | |
CA1131635A (en) | Pharmaceutical compositions | |
KR810001819B1 (ko) | 테트라하이드로-1,3,5-트리아진-2,6-디온유도체의 제조방법 | |
JP3843152B2 (ja) | 4−アルコキシ−1,1,1−トリフルオロ−3−ブテン−2−オンの製造方法 | |
US5169993A (en) | Cyclohexenol derivatives | |
JPS6245870B2 (sv) | ||
JPH033674B2 (sv) | ||
US4605660A (en) | Indeno[2,1-c]pyridine compounds, and their use as calcium channel blockers | |
CA1261338A (en) | Esters of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-(alkoxycarbonyl or alkoxyalkoxycarbonyl)-4-(substituted phenyl)- pyridine-5-carboxylic acid | |
US4551525A (en) | Process for preparing N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide | |
JPS646193B2 (sv) | ||
EP0025569A2 (en) | Silicon-bearing amides, their production, intermediates in their production, and pharmaceutical compositions containing them | |
JPS6032783A (ja) | 含フッ素クマリン類 | |
NO173864B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av bicykliske aminokarboksylsyrer, samt mellomprodukt for fremgangsmaaten | |
JPS5813556B2 (ja) | ピラノピラゾ−ル −3− カルボンサンユウドウタイノセイホウ | |
PT90832B (pt) | Processo para a preparacao do acido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-7-(piperazinil)-quinolino-3-carboxilico (ciprofloxazina) | |
US4127581A (en) | Method for the preparation of 3-phenyl-5-substituted-4(1H)-pyridones | |
JPS6137769A (ja) | ピペリジン誘導体の製造方法 | |
JPS6015635B2 (ja) | 新規なオキサゾロ〔4,5−b〕ピリジン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7801930-4 Effective date: 19880125 Format of ref document f/p: F |