SE440775B - Forfarande for framstellning av 4-n-(acetyl)-amino-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dioner med analgetisk verkan - Google Patents
Forfarande for framstellning av 4-n-(acetyl)-amino-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dioner med analgetisk verkanInfo
- Publication number
- SE440775B SE440775B SE7801930A SE7801930A SE440775B SE 440775 B SE440775 B SE 440775B SE 7801930 A SE7801930 A SE 7801930A SE 7801930 A SE7801930 A SE 7801930A SE 440775 B SE440775 B SE 440775B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- radical
- formula
- process according
- propyl
- triazine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 title description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 title 1
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical group CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims description 4
- HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N C[CH]C Chemical group C[CH]C HNUALPPJLMYHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- YTFXKURWTLWPKK-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazinane-2,4-dione Chemical class O=C1NCNC(=O)N1 YTFXKURWTLWPKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 claims 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 7
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 7
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GYUMXYINZOCWFH-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfanyl-3-propan-2-yl-1,3,5-triazinane-2,4-dione Chemical compound CSC1NC(=O)N(C(C)C)C(=O)N1 GYUMXYINZOCWFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- GEWRKGDRYZIFNP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,3,5-triazine-2,4-dione Chemical class OC1=NC=NC(O)=N1 GEWRKGDRYZIFNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJXPWUAAAAXJBX-UHFFFAOYSA-N 2-methylallyl radical Chemical compound [CH2]C(C)=C LJXPWUAAAAXJBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical compound [CH2]C(C)C KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- WRFWAYDBNCOWRA-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-1-(6-iodo-4-oxo-2-thiophen-2-ylquinazolin-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1C(Cl)=C(Cl)C(=O)N1N1C(=O)C2=CC(I)=CC=C2N=C1C1=CC=CS1 WRFWAYDBNCOWRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMENKNIFRWAZSU-UHFFFAOYSA-N 6-(cyclohexylamino)-3-propan-2-yl-1,3,5-triazinane-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)N(C(C)C)C(=O)NC1NC1CCCCC1 UMENKNIFRWAZSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKCVIYUQKOYNEK-UHFFFAOYSA-N 6-(cyclopropylamino)-3-propan-2-yl-1,3,5-triazinane-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)N(C(C)C)C(=O)NC1NC1CC1 GKCVIYUQKOYNEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXWGDSHYWCXMGJ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)N1C(N(C(NC1=O)NC1CCCCC1)C(C)=O)=O Chemical compound C(C)(C)N1C(N(C(NC1=O)NC1CCCCC1)C(C)=O)=O QXWGDSHYWCXMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVFHNPHLUPYMCH-UHFFFAOYSA-N [CH2]COCC Chemical compound [CH2]COCC NVFHNPHLUPYMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCCC1 Chemical compound [CH]1CCCCC1 YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- SKXMRERNVONWRM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;cyclopropanamine Chemical compound CC([O-])=O.[NH3+]C1CC1 SKXMRERNVONWRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N beclamide Chemical compound ClCCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000005242 forging Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000007106 menorrhagia Diseases 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- USJMGSDXAXHGLS-UHFFFAOYSA-N n-(4,6-dioxo-5-propan-2-yl-1,3,5-triazinan-2-yl)-n-pentan-3-ylacetamide Chemical compound CCC(CC)N(C(C)=O)C1NC(=O)N(C(C)C)C(=O)N1 USJMGSDXAXHGLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D251/40—Nitrogen atoms
- C07D251/42—One nitrogen atom
- C07D251/46—One nitrogen atom with oxygen or sulfur atoms attached to the two other ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
40 1801930-1-1 e *z där R1 är en C3_6-alkylradikal och R2 är en C1_¿-alkylradikal som bär en C1_4-alkoxiradikal, en C3_8~cykloalkyl- eller C3_6-alkenylradikal, en C5_10-alkylradikal, i vilken bindnings- -U~kolatomen är sekundär, en bensyl- eller 1-(fenyl)-etylradikal eller en fenylradikal, valfritt bärande en aromatisk substitu- ent, vald bland halogenatomer, C1_4-alkyl- och C1_4~alkoxiradi- kaler, eller R1 är en n-propyl- eller etylradikal och R2 är en n-propylradikal eller R1 är en' isopropylradikal och R2 är en 3,3-dimetylbutylradikal eller ett farmaceutiskt fördrag- n bart'basadditionssalt'därava Det skall inses att vissa av föreningarna med formeln I är i besittning av minst en assymetrisk kolatom och därför kan existera i racemiska och optiskt aktiva former, nämligen sådana föreningar 1 eller R2 är en radikal som innehåller en med formeln I, där R asymmetrisk kolatom. Det skall förstås att uppfinningen hänför sig till sådana racemiska och optiskt aktiva former, av sådana föreningar, som besitter de nedannämnda värdefulla egenskaperna, varvid det är välkänt från den allmänna tekniken på området, hur optiskt aktiva former kan framställas genom uppdelning av mot- svarande racemat eller genom syntes från optiskt aktiva start- material och hur deras farmakologiska egenskaper kan bestämmas med hjälp av de standardprov som närmare beskrives nedan.
En särskild betydelse för R1, då den är en C3_6-alkylradikal, är t.ex. en isopropyl-, n-propyl- eller isobutylradikal.
En särskild betydelse för R2, då den är en C1_4-alkylradikal som bär en C1_4-alkoxiradikal, är t.ex. en 2-metoxi- eller 2-etoxietylradikal, och då den är en C3_6-alkenylradikal, t.ex. en allyl- eller 2-metylallylradikal.
En särskild betydelse för R2, då den är en C3_8-cykloalkylradikal, är t.ex. en cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl- eller norbornylradikal, och då den är en C5_1o-alkylradikal där bindnings-U-kolatomen är sekundär, t.ex. en pent-2-yl-, pent-3- -yl-, hex-2~yl-, hex-3-yl- eller hept-4-yl-radikal, av vilka sistnämnda betydelser en pent-3-yl-radikal särskilt är att före- draga. 78019304; En särskild betydelse för en aromatisk substituent, som kan vara närvarande då R2 är en fenylradikal, är t.ex. då den är en halogensubstituent, en fluor-, klor- eller bromatom, då den är en C1_4-alkylsubstituent, en metylradikal och då den är en C -alkoxisubstituent, en metoxiradikal. 1-4 Särskilda betydelser för R2, då den är en valfritt substituerad fenylradikal, är t.ex. fanflr, 4-klorfenyl-, 4-metylfenyl- och 3-metoxifenylradikaler.
Ett speciellt basadditionssalt av en förening med formeln I är t.ex. ett alkalimetall- eller jordalkalimetallsalt, såsom ett natrium-, kalium-, kalcium- eller magnesiumsalt, ett aluminium- salt, t.ex. ett aluminiumhydroxid-disalt, ett kopparsalt eller ett komplex därmed, eller ett salt med en organisk bas som ger en farmaceutiskt fördragbar katjon, t.ex, trietanolamin eller bensylamid.
Föredragna grupper av nya föreningar med formeln I inkluderar sådana föreningar, där (a) R1 är en isopropyl- eller n-propylradikal och (b) R2 är en pent-3-yl-, hex-3-yl- eller cyklohexylradikal. och i varje grupp den andra av R1 och R2 har någon av de tidigare definierade betydelserna, tillsammans med farmaceutiskt fördrag- bara basadditionssalter därav.
Speciella nya föreningar med formeln I beskrivs närmare i nedan- stående utföringsexempel och av dessa är särskilt föredragna fö- reningar 1-isopropyl-4-(N-acetyl)-cyklopropylamino-tetrahydro- -1,3,5-triazin-2,6-dion, 1-isopropyl-4-[_(N-acetyl)-pent-3- -y1aming7 -tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dion och 1-isopropyl- -4-(N-acetyl)-cyklohexylamino-tetrahydro-1,3,5~triazin-2,6-dion samt farmaceutiskt fördragbara basadditionssalter därav.
Förfarandet enligt uppfinningen kännetecknas som följer: (a) acetylering av en förening med formeln 78019304:- 0 H FN 111 ~_ N >è NHRZ II >_N O genom reaktion med ett aCetY1eIin9Smede1- Ett särskilt lämpligt acetyleringsmedel är t.ex. en acetyl- halogenid, såsom en acetyl~klorid eller -bromid, eller ättik- syraanhydrid.
Reaktionen kan genomföras i närvaro av ett utspädnings- eller lösningsmedel, t.ex. ett kolväte, såsom toluen eller xylen.
Ett överskott av acetyleringsmedlet användes företrädesvis och kan som sådant tjäna som utspädnings- eller lösningsmedel. I vilket fall som helst genomföras reaktionen ändamålsenligt vid en temperatur inom området exempelvis 15 - 150°C och företrädes- vis vid förhöjd temperatur inom området t.ex. ao - 1so°c.
Det skall inses att, då ättiksyraanhydrid användes som acetyle- ringsmedel, ättiksyra också bildas och ändamålsenligt kan av- lägsnas genom destillation.
Startmaterialen med formeln II kan erhållas, såsom närmare beskrivs i nedanstående utföringsexempel, genom att en amin med formeln R2.NH2 bringas reagera med ett 4-alkyltio-1,3,5- -triazin-derivat med formeln o H a ' 7- N 111m />_ sR3 III >-N o där R3 är en C1_4-alkylradikal, t.ex. en metylradikal. Aminen med formeln R2-NH2 användes ändamålsenligt i form av sitt salt med en C1_4-alkansyra, t.ex. i form av sitt acetatsalt, och - 78019304» reaktionen genomföres ändamålsenligt vid en temperatur inom området t.ex. 100 - 250°C. Ett lämpligt lösningsmedel eller utspädningsmedel, t.ex. dimetylformamid, kan lämpligen användas. 4-alkyltio-föreningarna med formeln III kan framställas med hjälp av välkända procedurer försyntes av analoga 1,3,5-triazin- -2,6-dioner, t.ex. såsom beskrives i de brittiska patentskrif- terna 1 435 585 och 1 397 888. (b) Omlagring av en förening med formeln _O\ //COCH3 N 1:12- >-_ NHRZ Iv >_N 0// genom inverkan av Värme- Denna omlagring genomföras företrädesvis genom uppvärmning vid en temperatur inom omrâdet t.ex. 60 - 200°C och kan valfritt genomföras i närvaro av ett högkokande utspädnings- eller lös- ningsmedel, t.ex. xylen.
De erforderliga startmaterialen med formeln IV kan erhållas genom reaktion av en förening med formeln II med en keton, företrädesvis vid eller i närheten av rumstemperatur och i ett utspädnings- eller lösningsmedel, t.ex. metylenklorid. I många fall är det bekvämt att framställa föreningen med formeln IV in situ och att använda den utan någon särskild rening i förfaran- det (b).
Föreningarna med formeln I är måttligt sura och reagerar med svaga baser, t.ex. alkalimetallvätekarbonater, för att bilda motsvarande alkalimetallsalter, varefter, då ett farmaceutiskt fördragbart basadditionssalt skall framställas, en ny förening med formeln I bringas reagera med en lämplig bas. 7$0193Û4æ - De analgetiska egenskaperna hos föreningarna med formeln I kan påvisas med hjälp av ett standardprov för mätning av inhibering- en av konvulsioner hos möss, inducerade genom en intraperitoneal injektion av acetylcholin med användning av den av Hacket och Bucket beskrivna proceduren (European J. Pharmacology, gg (1975), 280). I allmänhet uppvisar föreningar med formeln I en betydande aktivitet vid detta prov vid en oral dos av SO mg/kg eller mindre, utan nâgra uppenbara toxiska effekter vid den aktiva dosen, och föredragna föreningar med formeln I, t.ex. 1-isopropyl-4-1_(N- -acetyl)-pent¥3-ylaminQ7-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dion, uppvisar en betydande aktivitet vid en oral dos av 5 mg/kg eller mindre.
Förutom analgetiska egenskaper är vissa av föreningarna med formeln I också i besittning av antiinflammatoriska egenskaper, vilka kan påvisas med användning av något av eller båda de föl- jande standardproven. (a) Adjuvantia-inducerad artrit hos råttor, med användning av en liknande procedur som den av B B Newbould beskrivna (British Journal of Pharmacology, ål (1963), 127), (b) Carrageenin-inducerat ödem hos råttor, med användning av en liknande procedur som den av C A Winter et al. beskrivna (Procee- dings of the Society of Experimental Biology (New York), lll (1962), 544).
I allmänhet visar föreningar med formeln I, som är i besittning av antiinflammatoriska egenskaper, aktivitet vid något av de ovan beskrivna proven vid en oral dos av 50 mg/kg eller mindre, admini- strerad i form av en daglig dos under 14 dagar vid prov (a) och Ii form av en enda dos vid prov (b), utan några uppenbara toxiska effekter vid den aktiva dosen.
Nya föreningar med formeln I som besitter bra.antiinflænmfixniska egenskaper är t.ex. 1-etyl-4-(N-acetyl)-n~propylamino-, 1-n-propyl- -4-(N-acetyl)-n-propylamino- och 1-isopropyl-4-(N-acetyl)-bensyl- amino-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dion. * 78019334: Vissa av föreningarna med formeln I har också egenskapen att inhibera enzymet prostaglandin-syntetas. Denna egenskap kan påvisas med hjälp av ett standardprov in vitro, som inbegriper användning av prostaglandin-syntetas som isolerats från seminal- vesikeln hos baggar. Sådana föreningar med formeln I, som inhi- berar prostaglandin-syntetas, gör i allmänhet detta vid en in vitro-koncentration av 10-3-molar eller lägre. En representativ förening med formeln I som inhiberar enzymet prostaglandin~ -syntetas är t.ex. 1-isopropyl-4-(N-acetyl)-bensylamino-tetra- hydro-1,3,5-triazin-2,6-dion.
Det är känt att inhibitorer för prostaglandin-syntetas, t,ex. indometaoin eller flufenamidsyra, är kliniskt effektiva vid behandling av onormala tillstånd, som sammanhänger med abnormt höga vävnadshalter av prostaglandin, t.ex. dysmenorrë eller menorragi, och vid behandling av smärtsamma inflammatoriska ledsjukdomar, t.ex. artrit och osteoartrit.
Då de används för att ge de ovannämnda farmakologiska effek- terna hos varmblodiga djur kan föreningarna med formeln I administreras på följande sätt. (a) För analgetiska effekter, i'en daglig oral dos av t.ex. 0,1 - 25 mg/kg av en aktiv beståndsdel med formeln I (då det gäller människor motsvarar detta en total daglig dos aktiv beståndsdel av t.ex. 2,5 - G25 mg), (b) för antiinflammatoriska effekter, i en daglig oral dos av t.ex. 1 - 50 mg/kg av en aktiv beståndsdel med formeln I som är i besittning av antiinflammatoriska egenskaper (då det gäller människor motsvarar detta en total daglig dos aktiv beståndsdel av t.ex. 25 - 1250 mg), (c) för att inhibera prostaglandin-syntetas in vivo, i en daglig dos av t.ex. 1 - 50 mg/kg av en aktiv beståndsdel med formeln I som har förmåga att inhibera prostaglandin-syntetas (då det gäller människor motsvarar detta en total daglig dos av t.ex. ~ 1250 mg). vaodsso-u « Den ovan angivna, totala dagliga dosen kan ändamålsenligt delas upp i mindre doser, men icke nödvändigtvis lika stora doser.
Föreningarna med formeln I används ändamålsenligt i form av konventionella farmaceutiska kompositioner vid behandling av smärtsamma inflammatoriska ledsjukdomar, såsom artrit och osteoartrit.
Uppfinningen belyses närmare med hjälp av, men är icke att betrakta som varande begränsad till, nedanstående utförings- exempel, i vilka utbyten, där sådana finns angivna, icke är att förstå som de nödvändigtvis maximalt uppnåbara.
Exempel 1 4,0 g 1-isopropyl-4-cyklopropylamino-tetrahydro-1,3,5-triazin- -2,6-dion upphettades under âterflöde i 50 ml ättiksyraanhydrid under 3 timmar. överskott av ättiksyraanhydrid avlägsnades därefter i vakuum och den rest som erhölls revs med n-hexan, innehållande en liten mängd eter. Det bruna fasta ämne som bildades avskildes och omkristalliserades från en blandning av koltetraklorid och petroleumeter (kokpunkt 60 - 80°C) för att ge 1-isopropyl-4-(N~acetyl)-cyklopropylamino-tetrahydro- -1,3,5-triazin-2,6-dion i 55-procentigt utbyte med en smält- punkt av 118 - 119°C.
Startmaterialet erhölls på följande sätt. 6,0 g 1-isopropyl-4-metyltiotetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dion (erhållen såsom beskrives i den brittiska patentskriften 1 435 585) och 17,85 g cyklopropylamin-acetat upphettades tillsammans och omrördes vid 150°C under 3 timmar. Bland- ningen kyldes därefter och 150 ml vatten tillsattes. Det vita fifiâa ämne som bildades uppsamlades, tvättades med vatten och torkades för att ge 1-isopropyl-4-cyklopropylamino-tetrahydro- -1,3,54triazin-2,6-dion, som hade en smältpunkt av 237 ~ 239°C. ' 9 g 78019304: Exempel 2 Pâ liknande sätt som det i exempel 1 beskrivna erhölls följan- de föreningar med formeln I, där R3 är en metylradikal, i utbyten av 60 - 90 % genom acetylering av en förening med formeln II med ättiksyraanhydrid.
Förening nr R1 R2 Smältpunkt °C 1 n-propyl n-propyl 117 -118 2 i-propyl allyl 108 - 109 3 etyl n~propyl 129 - 131 4 i-propyl 2-metylallyl 96 - 97 i-propyl bensyl 152 - 153 6 i-propyl fenyl 199 - 201 7 i-propyl 2-metoxietyl 77 - 78 8 i-propyl 3,3-dimetylbutyl 138 - 139 De nödvändiga startmaterialen med formeln II erhölls på analogt sätt med vad som beskrivits i exempel 1 genom omsättning av den lämpliga 4-metyltio-föreningen med formeln III, där R4 är en metylradikal, med ett 8-10-molart överskott av den lämpliga aminen i form av dess acetat.
Mellanprodukt nr R1 R2 Smältpunkt °C 1 n-propyl n-propyl 249 - 250 2 i-propyl allyl 182 - 183 3 etyl n-propyl 248 - 250 4 i-propyl 2-metylallyl 181 - 182 i-propyl bensyl 251 - 254 6 i-propyl fenyl 272 - 274 7 i-propyl 2-metoxietyl 98 - 100 8 i-propyl 3,3-dimetylbutyl 216 - 218 1eo19so-4- 1, Exemgel 3 Med användning av en liknande procedur som den i exempel 1 beskrivna erhölls följande föreningar med formeln I, där R1 är en isopropylradikal och R3 är en metylradikal, i utbyten av 40 - 90 %, genom omsättning av en förening med formeln II med ett överskott av ättiksyraanhydrid.
Förening nr R2 Smältpunkt OC cyklohexyl 129 - 131 1-(fenyl)etyl sirap Anm. (a) 11 pent-3-yl 85.- 88 12 hex-3-yl sirap Anm. (b) 13 hept-4-yl sirap _ Anm. (c) 14 b 4-klorfenyl 248 - 250 2 4-metylfenyl 214 - 216 Anm.: Sirapar visade sig vara homogena vid tunnskiktskromatografi- analys (SiO2: ättiksyra/etylacetat/toluen i volymförhållandet 2:80:18) och hade följande karakteristiska NMR-spektra (bestämda vid 60 MHz i CDCl3-lösning med användning av tetrametylsilan (TMS) som intern standard). (a) .g (ppm) = 1,4, 1,5 [auplott (a), 6 protonor, (cgyzcnj, 1,77 1,9 1 duplett (d), 3 protoner, C§3CHPh_/; 2,0 1 singlett (s), 3 protoner, N.C0CH3_/; 4,7 - 5,3 [_multiplett (m), 1 proton, (cH3)2c_H_]; 6,5 - 6,9 [kvartett (k), 1 proton, cH3cgPhj; 7,26 [_singlett (s), 5 aromatiska protoner_7; (b) Ä' (pçnn) (100 hfi§2): 0,86 - 1,0 [_t, 6 protoner, C§¿(CH2)2CHCH¿CH3_7; 1,15 - 1,35 (m, 2 protonor, cH3cH2cn2cHcH2cn3j; 1,42 - 1,50 [_d, 6 protoner, (C§3)2CH_7; 1,65 - 2,35 ¿_m, 4 protoner, cH3cn2cg2cncg2cH3j; 2,43 [s, 3 protoner, xmcocgaj; 4,05 - - 4,40 [m, 1 Proton, cH3(cH2)2cgcn2cH3j; 4,8 - 5,2 [m, 1 proton, (ma) 20517* _1,42 och 1,52 ( Ä, 6 protoner, (§§3)2CH); ' 780193044 (c) 8 (ppm): 0,7 - 1,1 (t, 6 protoner, C§3CH2CH2CH-); 1,1 - -1,7 (m, 4 protoner, CH3§§2CH2CH); 1,42 - 1,53 [_d, 6 protoner, (gg3)2cnj; 1,77 - 2,35 (m, 4 protøner, cxßcuzçgzcan 2,47 (s. 3 protoner, N.COCH3); 4,05 - 4,60 (m, 1 proton, CH3CH2CH2§§); 4,73 - 5,40 fm, 1 proton, (cnyzcgj.
De nödvändiga startmaterialen med formeln II erhölls på analogt sätt med vad som beskrivits i exempel 1 genom omsättning av 1-isopropyl-4-metyltiotetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dion med ett 1,5-2,0-molart överskott av den lämpliga aminen i form av dess acetat.
Mellanprodukt nr R2 Smältpunkt OC 9 cyklohexyl 253 - 258 1-(fenyl)etyl 169 - 171 11 pent-3-yl 253 - 256 12 hex-3-yl sirap Anm. (a) 13 hept-4-yl sirap Anm. (b) 14 4-klorfenyl 248 - 250 4-metylfenyl 286 - 288 Anm.: Sirapar visade sig vara homogena vid tunnskiktskromatografi- analys (SiO2 : ättiksyra/etylacetat/toluen i volymförhâllandet 2:35:63) och hade följande karakteristiska NMR-spektra (bestämda vid 60 MHz i CDCl3-lösning med användning av TMS som intern standard). (a) ¿§ (ppm): 0,77 - 1,17 (t, 6 protoner, §§3CH2CH2.CHCH2§§3); 1,17 - 2,07 (m, 6 pro- toner, CH C§2C§2.CH§§2CH3); 3,62 - 4,32 (m (bred), 1 p, 3 CH3CH2CH2.§§CH2CH3); 4,72 - 5,37 (m, 1 proton, (CH3)2C§), 8,17 (d (bred), 1 proton, NH); (b) Ö (ppm): 0,7 ~ 9,1 (t, 6 protoner, §§3CH2CH2CH); 1,1 - 1,9 7ao193o-4 - ,2 (m, 8 protoner, CH3§§2§§2CH); 1,4 - 1,53 (d, 6 protoner, (§§3)2CH); 3,6 - 4,3 (m (bred), 1 proton, CH3CH2CH2C§); 4,7 - 5,3 (m, 1 proton, (CH3)2C§).
Exempel 4 , En suspension av 10 mM 1-isopropyl-4-(N-acetyl)-cyk1ohexylamino~ -tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dion i en blandning av 50 ml vatten och 10 ml 1,2-dimetoxietan framställdes, Därefter sattes 10 mM natriumvätekarbonat i 50 ml vatten till den omrörda suspensionen.
Efter 1 timme vid rumstemperatur filtrerades lösningen och filtratet indunstades i vakuum. Den fasta återstoden revs därefter med en liten mängd 1,2-dimetoxietan för att ge natriumsaltet av 1-isopropyl-4-(N-acetyl)-cyklohexylamino- -tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dion i praktiskt taget kvantitativt utbyte i form av ett vitt fast ämne med tillfredsställande mikroanalys.
Exempel 5 En lösning av 12,0 g 1-isopropyl~3-acetyl-4-cyklohexylamino- tetrahydro-1,3,5-dion i 150 ml torr toluen upphettades under återflöde 16 timmar. Efter kylning tillsattes ytterligare 50 ml toluen Ochlösningen tvättades efter vartannat med 3 x 00 ml -procentig (vikt/volym) saltsyra, 80 ml vatten och 80 ml mät- tad natriumkloridlösning. Toluenlösningen torkades därefter över MgSO4 och indunstades. Den erhållna resten kristalliserades frân metylenklorid/petroleumeter (kokpunkt 40 - 6000) för att ge 2,0 g 1-isopropyl-4-(N-acetyl)-cyklohexylaminotetrahydro- -1,3,5-triazin-2,6-dion med en smältpunkt av 129 - 131°C.
Startmaterialet erhölls på följande sätt.
Katengas (alstrad genom pyrolys av aceton vid en temperatur av 600 - 700°C med användning av en apparat baserad på den av Williams & Hurd i J.Org. Chem., 1946, ä, 122-125, beskrivna) bringades passera genom en lösning av 10,0 g 1-isopropyl-4- -cyklohexylaminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dion i 150 ml metylenklorid tills reaktionen var fullständig (1 timme och 40 minuter i enlighet med vad som kunde bedömas med hjälp av ” '?8U193G~læ 13 tunnskiktskromatografi-analys (samma system som det i andra delen av exempel 3 beskrivnab. överskott av keten avlägsnades därefter genom att argongas bringades passera genom reaktions- lösningen under 15 minuter. Lösningen indunstades därefter för att ge 14,2 g 1-isopropyl-3-acetyl-4-cyklohexylaminotetrahydro- -1,3,5-triazin-2,6-dion med tillfredsställande renhet för fort- satt reaktion. Ett rent prov (0,4 g) med en smältpunkt av 105 - - 107°C erhölls genom rivning av det fasta råmaterialet (2,2 g) med en blandning av eter och petroleumeter (kokpunkt 40 - 60°C).
Exempel 6 Med användning av en liknande procedur som den i exempel 1 beskrivna erhölls följande föreningar med formeln I, där R är en metylradikal, i utbyten inom området 30 - 75 % genom att den lämpliga föreningen 'med formeln I bringades reagera med ett överskott av ättiksyraanhydrid.
Förening nr R1 R2 Smältpunkt OC 1 n-Pr cyklohexyl skum (a) 2 i-Pr 2,4-dimetyl-pent- 124 - 126 -3-yl (frân eter) 3 i-Pr exo-norborn- skum (b) -2-yl 4 i-Pr pent-2-yl gummi (c) n-Pr pent-3-yl 95 - 98 (från eter) 6 i-Pr non-5-yl 69 - 70 Anm.: De icke-kristallina föreningarna var homogena i enlig- het med vad som kunde bedömas med hjälp av tunnskiktskromato- grafi-analys (system som i första delen i exempel 3) och hade följande karakteristiska NMR-spektra (bestämda vid 100 MHz i CDCI3-lösning med användning av TMS som intern standard). (a) å o,s -1,1s (t, 3 protoner, ggycnzn 1,16 -_ 2,15 (m, 12 protoner, CH3§§2 + -(§§2)5-); 2,43 (s, 3 protoner, COQ§3); 3,78 - 4,32 (m, 3 protoner,<:¥
Claims (6)
1. Analogiförfarande för framställning av ett tetrahydro-1,3,5- -triazin-2,6-dion-derivat med formeln ° \__ NH co.cn3 R1 Å? N'//I I 2 \\\ 2 ...__ N R // i vilken R1 är en C3_6-alkylradikal och R2 är en C+_4-alkyl- radikal som bär en C1_4-alkoxiradikal, en C3_8-cykloalkyl- eller C3_6-alkenylradikal, en C5_10-alkylradikal, i vilken den förbindande drkolatomen är sekundär, en bensyl- eller 1-(fenyl)- ~etylradikal, eller en fenylradikal, valfritt bärande en aro- matisk substituent, vald från halogenatomer, C1_4-alkyl- och C1_4-alkoxiradikaler, eller i vilken R1 är en n-propyl- eller etylradikal och R2 är en n-propylradikal, eller i vilken R är en isopropylradikal och R2 är en 3,3~dimetylbutylradikal, eller ett farmaceutiskt accetabelt salt, därav, k ä n n e - t e c k n a t av a) acetylering av en förening med formeln F, H . . 1 2 . 1 vilken R och R har ovan angivna betydelser, genom reaktion med ett acetyleringsmedel, eller b) omlagring av en förening med formeln CO.CH O 3 R1_ N -- NH 1 Iv f \ N R2 10 15 20 I? i vilken R1 och R2 har ovan angivna betydel av värme, varefter, då ett farmaceutiskt ac tionssalt erfordras, 78019304; ser, genom inverkan ceptabelt basaddi- en förening med formeln I bringas reagera med en lämplig bas med användning av en konventionell procedur.
2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e acetyleringsmedlet är ättiksyraanhydrid, ac acetylbromid.
3. Förfarande enligt krav 1 eller 2, k att acetyleringen genomförs i närvaro av et medel eller -lösningsmedel.
4. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e omlagringen genomförs i närvaro av ett utsp lösningsmedel.
5. Förfarande enligt kraven 1 - 4, k ä n n att omlagringen genomförs vid en temperatur
6. Förfarande enligt något av föregående kr n a t av att i startmaterialet R är en is R2 är en cyklopropyl-, pent-3-yl-, hex-3-yl radikal. -- --»----- V c k n a t av att etylklorid eller ä n n e t e c k n a t av t kolväte-utspädnings- c k n a t av att ädningsmedel eller e c k n a t av 2oo°c. et av 60 - k ä n n e t e c k - opropylradikal och - eller cyklohexyl- aV,
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7183/77A GB1599518A (en) | 1977-02-21 | 1977-02-21 | 1,3,5-triazine-2,6-diones and pharmaceutical compositions thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7801930L SE7801930L (sv) | 1978-08-22 |
| SE440775B true SE440775B (sv) | 1985-08-19 |
Family
ID=9828208
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7801930A SE440775B (sv) | 1977-02-21 | 1978-02-20 | Forfarande for framstellning av 4-n-(acetyl)-amino-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dioner med analgetisk verkan |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4156002A (sv) |
| JP (1) | JPS53105487A (sv) |
| AR (1) | AR220120A1 (sv) |
| AT (1) | AT358592B (sv) |
| AU (1) | AU519803B2 (sv) |
| BE (1) | BE864124A (sv) |
| CA (1) | CA1117867A (sv) |
| CH (1) | CH637646A5 (sv) |
| CS (2) | CS208463B2 (sv) |
| DD (1) | DD134091A5 (sv) |
| DE (1) | DE2807381A1 (sv) |
| DK (1) | DK67978A (sv) |
| ES (3) | ES467170A1 (sv) |
| FI (1) | FI64152C (sv) |
| FR (1) | FR2381034A1 (sv) |
| GB (1) | GB1599518A (sv) |
| GR (1) | GR62157B (sv) |
| HU (2) | HU176980B (sv) |
| IE (1) | IE46650B1 (sv) |
| IL (1) | IL54026A (sv) |
| IT (1) | IT1158652B (sv) |
| LU (1) | LU79092A1 (sv) |
| MW (1) | MW478A1 (sv) |
| NL (1) | NL7801921A (sv) |
| NO (1) | NO780576L (sv) |
| NZ (1) | NZ186406A (sv) |
| PL (2) | PL109995B1 (sv) |
| PT (1) | PT67668B (sv) |
| SE (1) | SE440775B (sv) |
| SU (2) | SU890976A3 (sv) |
| ZA (1) | ZA78671B (sv) |
| ZM (1) | ZM1878A1 (sv) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0005911B1 (en) * | 1978-05-26 | 1982-02-17 | Imperial Chemical Industries Plc | Analgesic 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazine-2,4-dione derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and process for their manufacture |
| GB8629567D0 (en) * | 1986-12-10 | 1987-01-21 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| US6348216B1 (en) * | 1996-06-10 | 2002-02-19 | Knoll Pharmaceutical Company | Ibuprofen and narcotic analgesic compositions |
| US6361794B1 (en) | 1996-06-12 | 2002-03-26 | Basf Corporation | Method of making ibuprofen and narcotic analgesic composition |
| BRPI1013642A2 (pt) * | 2009-02-13 | 2016-04-19 | Shionogi & Co | derivado de triazina e composição farmacêutica compreendendo o mesmo |
| RU2565073C2 (ru) * | 2010-08-10 | 2015-10-20 | Сионоги Энд Ко., Лтд. | Триазиновое производное и включающая его фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью |
| US9212130B2 (en) | 2010-08-10 | 2015-12-15 | Shionogi & Co., Ltd. | Heterocyclic derivative and pharmaceutical composition comprising the same |
| US9550763B2 (en) | 2012-02-09 | 2017-01-24 | Shionogi & Co., Ltd. | Heterocyclic ring and carbocyclic derivative |
| TWI637949B (zh) | 2013-06-14 | 2018-10-11 | 塩野義製藥股份有限公司 | 胺基三衍生物及含有其等之醫藥組合物 |
| EP4308549A4 (en) * | 2021-03-17 | 2025-05-28 | Hansoh Bio LLC | Nitrogen-containing heterocyclic ketones, manufacturing processes and medicinal uses thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE329398B (sv) * | 1965-07-21 | 1970-10-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
| GB1543037A (en) * | 1975-02-05 | 1979-03-28 | Ici Ltd | Selective herbicidal triazine-diones |
| US4035365A (en) * | 1973-11-01 | 1977-07-12 | Imperial Chemical Industries Limited | Triazinediones |
| JPS5623425B2 (sv) * | 1973-11-09 | 1981-05-30 |
-
1977
- 1977-02-21 GB GB7183/77A patent/GB1599518A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-02-02 IE IE217/78A patent/IE46650B1/en unknown
- 1978-02-03 ZA ZA00780671A patent/ZA78671B/xx unknown
- 1978-02-07 NZ NZ186406A patent/NZ186406A/en unknown
- 1978-02-07 CA CA000296415A patent/CA1117867A/en not_active Expired
- 1978-02-08 AU AU33112/78A patent/AU519803B2/en not_active Expired
- 1978-02-09 ZM ZM18/78A patent/ZM1878A1/xx unknown
- 1978-02-12 IL IL54026A patent/IL54026A/xx unknown
- 1978-02-13 US US05/877,391 patent/US4156002A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-02-15 PL PL1978211162A patent/PL109995B1/pl unknown
- 1978-02-15 PL PL1978204641A patent/PL107871B1/pl unknown
- 1978-02-15 DK DK67978A patent/DK67978A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-02-15 HU HU78IE826A patent/HU176980B/hu unknown
- 1978-02-15 HU HU78IE836A patent/HU182653B/hu unknown
- 1978-02-16 GR GR55469A patent/GR62157B/el unknown
- 1978-02-16 PT PT67668A patent/PT67668B/pt unknown
- 1978-02-17 CS CS781045A patent/CS208463B2/cs unknown
- 1978-02-17 FI FI780529A patent/FI64152C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-02-20 SE SE7801930A patent/SE440775B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-02-20 NO NO780576A patent/NO780576L/no unknown
- 1978-02-20 FR FR7804760A patent/FR2381034A1/fr active Granted
- 1978-02-20 SU SU782587045A patent/SU890976A3/ru active
- 1978-02-20 BE BE185309A patent/BE864124A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-20 LU LU79092A patent/LU79092A1/xx unknown
- 1978-02-21 IT IT20500/78A patent/IT1158652B/it active
- 1978-02-21 AT AT127178A patent/AT358592B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-21 MW MW4/78A patent/MW478A1/xx unknown
- 1978-02-21 AR AR271164A patent/AR220120A1/es active
- 1978-02-21 NL NL7801921A patent/NL7801921A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-02-21 DE DE19782807381 patent/DE2807381A1/de not_active Ceased
- 1978-02-21 DD DD78203776A patent/DD134091A5/xx unknown
- 1978-02-21 ES ES467170A patent/ES467170A1/es not_active Expired
- 1978-02-21 JP JP1898978A patent/JPS53105487A/ja active Pending
- 1978-02-21 CH CH186378A patent/CH637646A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-28 ES ES476427A patent/ES476427A1/es not_active Expired
- 1978-12-28 ES ES476428A patent/ES476428A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-02-13 SU SU792723300A patent/SU867303A3/ru active
-
1980
- 1980-05-22 CS CS803610A patent/CS208464B2/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HARVILL et al. | The Synthesis of 1, 5-disubstituted tetrazoles | |
| SE440775B (sv) | Forfarande for framstellning av 4-n-(acetyl)-amino-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dioner med analgetisk verkan | |
| KR880001426B1 (ko) | 세팔로스포린 제조용 중간체의 제조방법 | |
| JP2707936B2 (ja) | β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体 | |
| JPH10512874A (ja) | ２−（置換ベンゾイル）−１，３−シクロヘキサンジオン類の製造方法 | |
| CA1092133A (en) | Cyanoacetic acid anilide derivatives, process for their manufacture and compositions containing them | |
| US4581466A (en) | Process for the preparation of benzo-fused, tetrachlorinated heterocyclic compounds | |
| JP2002509128A (ja) | アルケニルジアリールメタン非ヌクレオシドｈｉｖ−１逆転写酵素インヒビタ | |
| JPS6016954B2 (ja) | ５，６−ジヒドロ−２−メチル−１，４−オキサチイン誘導体を製造する方法 | |
| HU206090B (en) | Process for producing new 1-phenyl-1,4-dihydro-3-amino-4-oxopyridazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| CA1131635A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| JP3843152B2 (ja) | ４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オンの製造方法 | |
| KR810001819B1 (ko) | 테트라하이드로-1,3,5-트리아진-2,6-디온유도체의 제조방법 | |
| US4605660A (en) | Indeno[2,1-c]pyridine compounds, and their use as calcium channel blockers | |
| JPS6245870B2 (sv) | ||
| CA1261338A (en) | Esters of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-(alkoxycarbonyl or alkoxyalkoxycarbonyl)-4-(substituted phenyl)- pyridine-5-carboxylic acid | |
| HU201516B (en) | Process for producing 2-cyano-2-oximinoacetamide derivatives | |
| US4551525A (en) | Process for preparing N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide | |
| KR810001979B1 (ko) | 2, 5-디히드로-1, 2-티아지노 [5, 6-b] 인돌-3-카복사미드1, 1-디옥사이드의 제조방법 | |
| JPS6032783A (ja) | 含フッ素クマリン類 | |
| NO173864B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av bicykliske aminokarboksylsyrer, samt mellomprodukt for fremgangsmaaten | |
| JPH04230640A (ja) | シクロヘキセノール誘導体 | |
| EP0025569A2 (en) | Silicon-bearing amides, their production, intermediates in their production, and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS5813556B2 (ja) | ピラノピラゾ−ル −３− カルボンサンユウドウタイノセイホウ | |
| SU924048A1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ у-ПИРОНА 1 &quot; |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7801930-4 Effective date: 19880125 Format of ref document f/p: F |