SU890976A3

SU890976A3 - Способ получени производных тетрагидро-1,3,5-триазин-2,6-дионов или их солей

Info

Publication number: SU890976A3
Application number: SU782587045A
Authority: SU
Inventors: Тревор Кэй Ян; Хепворт Уолтер; Дуглас Браун Эдвард
Original assignee: Империал Кемикал Индастриз Лимитед (Фирма)
Priority date: 1977-02-21
Filing date: 1978-02-20
Publication date: 1981-12-15
Also published as: SE7801930L; NO780576L; BE864124A; AR220120A1; IT7820500A0; ZA78671B; ZM1878A1; PL109995B1; HU176980B; IE46650B1; CS208463B2; AU519803B2; IT1158652B; FI64152C; JPS53105487A; DE2807381A1; ES476428A1; NL7801921A; DD134091A5; FI780529A

Description

3 Процесс предпочтительно провод т в присутствии углеводородного разбавител или растворител , например, то луола или ксилола. В зависимости от природы R и R некоторые из соединений, описываемых формулой Г, могут обладать одним или более несимметричньм атомом углерода и могут поэтому находитьс в рацемической и оптически активной форме. Изобретение относитс к тем рацемическим или оптически активным формам таких соединений, которые обладают полезными указанными свойствами, причем оптически активные формы могут быть получены известными методами путем расщеплени соответствующего рацемата или путем синтеза из оптически активных исходных материалов. Сол ми основани соединени формулы I вл ютс , например, щелочной металл или соль щелочноземельного металла , например натрий, калий, кальций , или соль магни , соль алюмини , например двойна соль гидроокиси алю мини , соль меди или кo fflлeкc ее или соль с органическим основанием разре шающим фармацевтически приемлемый ка тион, например триэтаноламин или бензиламин. Конкретными предпочтительными соединени ми формулы Г вл ютс 1-изопропил-4- (N-ацетил)циклопропиламино-тетрагидро-1 ,3,5-триазин-2,6-дион, 1 -изопропил-4-(Н-ацетил) -пент-3-илам но -тетрагидро-1,3,5-триазин-2,6-дио и l-M3onpom n-4-(N -ацетил)-циклогексил-амино-тетрагидро-1 ,3,5-триазин-2 ,6-дион., При проведении процесса лучше использовать избыточное количество аце тилирующего реагента, который может сам служить разбавителем или растворителем . При использовании ангидрида уксус ной кислоты в качестве ацилирующего реагента, может также получатьс уксусна кислота, которую можно удал т стандартной методикой, использу отгонку . Исходные материалы по формуле Т Г могут быть получены, как указано в примерах, путем реакции амина, описы ваемого формулой R NH ii с производим 4-алкилтио-1,3,5-триазина, описываемой формулой III.. QV-H :кХ в которой R соответствует С-алкилу , например, метилу. Амин, описываемый формулой R NH|j используют в форме его соли с С алкановой кислотой, причем реакцию провод т предпочти- ельно при температурах, значени которых наход тс в диапазоне 100-250°С. Обычно используют при этом подход щий ртбавитель или растворитель, например, диметилформамид. 4-Алкил-тио соединени формулы 1IТ могут быть получены по известным методикам , разработанным дл синтеза аналогичных 1,3,5-триазин-2,6-дионов 1 . Соединени формулы I вл ютс умеренно кислыми и реагируют со слабыми основани ми, например карбонатами щелочных металлов, образу при этом соответствующие соли щелочных металлов . Если необходимо получить приемлемую с точки зрени фармацевтических требований соль, полученную присоединением основани , проводит реакцию соединени формулы Г с подход щим дл этой цели основанием. Болеутол ющие свойства соединений формулы Г могут быть продемонстрированы в ходе проведени стандартного теста путем измерени периода прекращени корчей мыши, которой была сдеиана интраперитональна инъекци щетилхолина, использу методику 2. В общем случае соединени формулы I показьшают наличие значительной активности при проведении этого теста при введении подопытному животному через рот дозы, составл ющей 50 мг/кг веса или менее, при полном отсутствии каких-либо токсичных эффектов при использовании активной дозы, причем предпочтительные соединени формулы Т, например l-изoпpoпил-4-{(N-ацетил )-пeнт-3-илaминoJ-тетрагидро-1 ,3,5-триазин-2,6-дион, про вл ют значительно меньшую активность при введении через рот дозы,составл кнцей 5 мг/кг веса или много менее. В дополнение к болеутол ющим свойствам соединени формулы Т обладают противовоспалительным действием, которые могут быть продемонстрированы при использовании любого из двух или обоИК стандартиьпс тестов: при создаьши у крыс артритов с помощью стимул то , ров на основе методики 3J; отека у крыс5 вызываемого введением исландско го мха с использованием методики 4 Соединени формулы 1, обладающие хорошими противовоспалительными свойствами , демонстрируют активность как в любом из двух, так и в обоих указан ных тестах при дозе вещества., вводимо го через рот, равной или мень ей 50 мг/кг веса5 котора вводитс в вид ежедневной дозы в течение i4 дкей в ходе теста (а) или в качестве разонон дозы при тесте (в), без вс ких побочных токсичных воздействий при использовании этой дозы. Новыгет соединени ми формулы 1 ., обладающими хорошими протизовоспалитель ными свойствами, вл ютс , например, 1-ЭТШ1-4- {N-ацетил )п-пропила.мино-, . 1-п-пропил-4(М-ацетил)-п-пропиламиис и 1-изопропил-4-(Ы-апетил)бензилаш1но -тетрагидро-1,3,5-триазин-2.6-дкон, Некоторые из соедине1Л1Й формулы Г также обладают свойстзом прекращени синтеза фермента простагландина. Это свойство может быть продемонстрироза .но в стандартном зксперш екте. проводимом in Vi tго5 который включает ис , пользование синтетазы простагландина выделенной из зародышевого пузьЕрька барана о Те соединени формулы Т, которые прекращают синтетазу простагла дина, обеспечивают этот процесс при концентрации х in vitro в пределах 10 М или менее. Примерам соединений формулы Т, которые iip Kpa:L;,a;:T ;:.:л тетазу простагландина, вл ютс , например , соединение 1-изопрош;л-4- (,М -ацетил)-бензиламино-тетрагидро-1 ,3,5-триазина-2,6-дион. Известно, что подавл ющие сицтетазу простагландина соединени ., например , индометцин или флюфенамова кислота, эффективны при клиническом применении в случае лече;1и при острых заболевани х, св занных с ненормально высоким содержан1 ем простагла дина в ткан х,, например) dysmenorrhoea или menorrhagia и при лечении сопровождающихс 66ne3HeHHjit: iH ощущени ми воспалительных заболеваний суставов , например, артритов HJTH. остаартритов . При использовании дл создани упом нутых фармакологических эффектов в теплокровных животны с, введгние соединений формулы Т может осуществл тьс следующим образом: а) дл болеутол ющего действи при ежедневной дозе, например, 0,1-25 мг/кг (дл человека это эквивалентно ежедневной дозе приема, составл ющей, например, 2,5-626 Mrj; в) дл обеспечени противовоспалительного действи при ежедневной дозе введени через рот, например , равной 1-550 мг/кг соединени формулы 5 обладающего противовоспалите ьнЕ; м действием ( дл человека это соответствует полной ежедневной дозе приема равной, например, 25-1250 мг) ; с) дп подавлени синтетазы простагла { .аика in vivo при ежедневной дозе, напр 15гер, 1-50 мг/кг веса активного иаградиента формулы I, обладающего свойствен подавл ть синтетазу простаг- лгид на ( ,Ещ человека это эквивалентно в полной дозе дневного приема, равной, например, 25-1250 мг, активного и.нградиента формулы I или его соли, полученной присоединением основани , как уже было указано. Соединени формулы Г, используемые в форме обычных фармацевтических соединениГг ,могут быть использованы, напртс-гер; при лечении сопровождающихс болевыми ощущени к11 воспалени х суставов , таких как артриты и остоартриты. Пример 1. 4,0 г 1-изопропил -4-ЦЕ-1клопропиламинотетрагидро-1,3 5-трказин-2 ,6-диона нагревают с обратKbs:-i холощгльником в 50 мл .нгидриде уксусной кислоты в течение 3 ч. Избь;тсх акгЕедрида уксусной кислоты затем отгон ют в вакууме, и полученный остаток выса:«ивают н -гексаном, содер хгщ1- М небольшое количество эфира. Образовавшеес твердое вещество коричневого цвета отдел ют и перекристаллизовывают из смеси четыреххлористого углерода и петролейного эфира (т.кип. бО-ВО с) , получа при этом 55% 1-и3onponHn-A-(N-ацетил, циклопрошшам11но-тетрагидро-1 ,3,5-триазин-2 ,6-дион, т.пл. 118-119 С. Исходные соединени получают слёДУЮ1ЦИМ образом. 6,0 г 1-изопропил-4-метилтиотетрагидро-1 ,3,5-триазин-2,6-диона и 17,85 г ацетата циклопропиламина нагревают вместе и перемешивают при .150 С в течение 3 ч. Затем смесь охлаждают и добавл ют к ней 150 мл воды. Образовавшеес твердое.вещество ббшого цвета собирают, промывают водой и высу78909768

шивают, получа при этом 1-изопро- Пример 2. По той же методипил-4-циклопропиламинотетра-гидро- ке, что и в примере 1, получают сле-1 ,3,5-триазин-2,6-дион, т.пл. 237- дуюдие соединени формулы 1 с выхо239 С .дом 60-90%. ф м 1

9 циклогексил 253-258

101-(фенил)этил 1697171

11пент-3-ил 233-256

12гекс-3-ил сироп (при13гепт-4-ил сироп (при144-хлорфенил 248-250

154-метилфенил 286-288

Примечани : сиропы гомогенны , что подтверждаетс данными тонкослойной хроматографии (SiO( : уксусна кислота этил/толуол; 2:35:63 объем/объем) и имеют следующие характеристики ЯМР-спектмечание (а

мечание (в)) 989097610 14 4-хлорфенил 248-250 15. 4-метилфенш1 214-216 Примечани : сиропы гомогенны по данным тонкослойной хроматографии (SiOj : уксусна кислота (этилацетат) : толуол 2:80:18 объемов на объем) и обладают следующими характеристиками ЯМР-спектра, определенными при 60 МГц в растворе CaCj при использовании в качестве внутреннего стандарта тетраметипсилана (ТМС). а) (Л(ч. на млн.): 1, дублет (d) 6 протонов , (СНэ)2.СН1; 1,77-1,9 дублет (d), 3 протона, ) 2,0 синглет (s), 3 протона, 4,7-5,3 мультиплет (т), 1 протон, (СНз) 6,5-6,9 квартет (q), 1 протон, CH HPVif, 7,26 синглет (S), 5 ароматических протоновД; в)Л(ч. на млн.) (100 МГц): 0,86-1,0 t, 6 . протонов, СН з(СН/г),1 СНСНо СНз ; 1,15-1,35 (т, 3 протона, CH CH/jCH/L СНСНд,СНз) ; 1,42-1,50 d, 6 протонов, (CHjJoCHJ; 1,65-2,35 (m, 4 протона, CHjCHiCHiCHCH CHj); 2,43 (s, 3 протона, NCOCH,,), 4,05-4,40 т, I протон, СНз(СНо,)г1 СНСНпСНаЗ ; 4, 85-5,2 m, 1 протон, (СНз) с) оЛ-(ч. на млн.): 0,7-1,1 (t, 6 протонов, CH CHijCHQiCH-); 1,1-1,7 (m, 4 протона, CH HijCHQ CH)-; 1,42-1,53 td, 6 протонов, ( 1,77-2,35 (ffl, 4 протона, CHjCHfjCHjj CH); 2,47 (s, 3 протона, NCOCH,); 4,05-4,60 (m, 1 протон, CHзСН СНд,СН); 4,73-5,40 Cm, 1 протон, (CHj). ыe исходные материалы- -1,3,5-триазин-2,6-диона с 1,5получают аналогично при- 2,0 мол рным избытком соответстсуществл реакцию вуницего амина в качестве его -4-метилтио-тетрагидро- ацетата. Промежуточные соединени и Т. пл.,°С

1890976

pa (определенные при 60 МГц в растворе CdCij с использованием ТМС в качестве внутреннего стандарта) :

а)((ч.на млн.): 0,77-1,71 (t, 6 протонов , CHjCH CHopHCHrjCH); 1,42 и ,52(, 6 протонов,- (CHni) 1,17-2,07 (т, 6 протонов, ); 3,62-4,32 fm (широкий) протон, СНзСН,(СНСНпСНд ; 4,72-5,37 (т, 1 протон, (СЕ)СН), 8,17 Id(широкий), 1 протон,

в) о(ч. на млн.): 0,7-9,1 (t, 6 протонов , CHijCH CH CH); 1,1-1,19 (п, 8 протонов , ); 1,4-1,53 d, 6 протонов , (CH) 3,6-4,3 m (широкий), 1 протон, CHo,CHQ.CH,CH} I 4,7-5,3 Гт, 1 дртон , (CH2))j,CH.

Пример 4. Готов т суспензию 1-изопропил-4-(М-ацетил)цикло-гексил-аминотетрагидро-1 ,3,5-триазин-2 ,6-диона (10 мМ) в смеси воды (50 мл) и 1,2-диметоксиэтана (10 мл). Затем к перемешанной суспензии добавл ют бикарбонат натри (10 мл) в воде (50 мл), После выдеркшванн в течение 1 ч при комнатной температуре раствор отфильтровывают и испар ют фильтрат в вакууме. Твердый остаток растирают с небольшим количеством 1,2-диметоксиэтана с тем, чтобы полуR

оединени 1 2

Н-пропил

циклогексил i-пропил

2,4-диметил-пент-3-ил

экзо-норбори-2-ил

3 4 5

i-пропил

пент-3-ил Н-пропил

НОН-5-ИЛ

i-пропил

Примечани ; Некристаллические соединенит: гомогенны , суд по анализу ТСХ (система как в первой части примера 3) и имеют следующие характеристики ЯМР-спектра (определенные при 100 МГц в растворе использу в качестве внутреннего стандарта ТМС):

a)tf-0,8-l,15 (t, 3 протона, CHjCHa); 1,8-2,15 (m, 12 протонов, CHj-CH + -(СН,); 2,43 (m, 3 протона, COCHg);

3,78-4,32 (m, 3протона, )V

в),50 (d, 6 протонов, (CHi,)2.CH;; 2,22 (e, 3 протона , COCHj); 2,30-2,42 (2s, 2 протона, норборнил и Сд-Н); 4,0 (t, 1 протон, норборнил С/ -энцо-Е}, сеп12

чить натриевую соль 1-изопропил-4- (N -ацетил)циклогексиламино-тетрагид- ро-1,3,5-триазин-2,2-диона при значительном количественном выходе в виде твердого вещества белого цвета, микроанализ которого дает удовлетворительные результаты.

Пример 5. С помощью методики , описанной в примере 1, по реакции соответствующего соединени формулы 11с избытком уксусного ангидрида получают следующие соединени формулы I с выходами 30-75%.

i

Т.пл.,С пена (aj

124-126

(из эфира)

пена (в) смола (с)

95-98

(из эфира)

69-70 Соотв формулы метода, по реак типлет, 1 протон, ( СН ; 11,1 (пшрока s, 1 протон, -NH-); с) rf-0,83-1,07 r.t, 3 протона, СИ(СНо)2- 1,12-1,68 (d, 6 протонов, (СНз)2СН; +т, 3 протона, CHj-CH-(CHti) , 2 протона, CHjCH-CHnCHi CHo); 1,72-2,3 (m, 2 протона, CH CH-CH/j CHQCHj); 2,45 (s, 3 протона, COCHj); 4,28-4,67 секстиплет, 1 протон, CHj-СН( )(-СНз1 ; 4,78-5,27 септиплет , 1 протон, (CHa)tCH. тствующие исходные вещества 11 получены с помощью описанного в примере 1, ии 1-изопропил-(или н-пропил )-4-метилтиотетрагидро-1,3,5-триазин-2 ,6-диона с избытком со ответствующего алкиламина в виде его ацетата.

Промежуточ .ное соединение

1

Т. кип., С 277-278

циклогексил

1 -пропил

4 5

i-пропил Ц-пропил т ф

где R означает

С л-алкильный радикал , R означает С цгалкильный радикал , несущий Ц алкоксирадикап, Cj.g циклоалкильный или Сп алкенильный радикалты , Су.алкильный радикал, где соедин ющий (i -углеродный атом вл етс вторичным, бензил, или 1-(фенил)этил

2,4-диметил-пент-3-ил

254-256

экзонорборн-2-ил

пент-2-ил пент-3-ил

.N

sr

С

Claims

подвергают взаимодействию с уксусным атнгидридом при 80-150°С с последующим 6 п-пропил НОН-5-ИЛсмола (в} Примечание: Согласно анализу ТСХ (система така же, как во второй части примера 3 смолы гомогенные и имеют следующие характеристики ЯМР-спектра: а) dt (90 МГц); Oj7-i,05 ft, 3 протона, СПа,СН (CH,),,; 1,1-1,72 d, 6 протонов, (СН,,) +т, 4 протона, CHj-CH(CHi)(iCH j; +d, 3 протона, CHjCH-(СНд) 3,78-4j2 m (широкий), 1 протон, CHjCH« (CHii)(j.dHo, ; 4,73-5,28 Ссептиплет, 1 протон, ( в) с (60 МГц): 0,8-l,lCt (широкий), 6 протонов, CHij|(CHii)u,CH ; 1,2-1,7 m, 12 протонов, CHj (CHfj) +d, 6 протонов, CCHo,)( 3,76, 4,27 т (широкий), 1 протон, ; 4,87-5,32 септиплет, 1 протон, (CH)(3iCHjl . Формула изобретени Способ получени производных гидро-1,3,5-триазин-2,6-дионов лы Г 1 cioeK3 .к 0 радикал, или фенил, или фенильный радикал , несущий заместитель, выбранный из атомов галогенов или )сильных радикалов; или где ( означает н-прошшьиый или этильный paдикaJi и R означает н-пропильный радикалу или R означает изопропильный радикал и R - 3,3-диметилбутильйый радикал. ИЛИ их солей, отличающийс тем, что соединение формулы // 15 8909 выделением целевого продукта в виде основани или соли. 2. Способ поп.1,отличающ и и с тем, что процесс провод т в присутствии углеводородного разба-g вител или растворител , Приоритет по призна|сам. 21.02.77 R - С -алкильный радикал, С алкильный радикал,несущий Ц алкокси-Ю радикал, (1.-цикл о ал кильный или С. алкенильньй радикал, бензил или фенил, или фенильный радикал, несущий заместитель , выбранный из атомов галогеHOB или С г-алкильных радикалов и п. 2 формулы, По остальным признакам приоритет : от 20.02.78. 616 Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Патент Англии № J464248, кл. С 2 С, опублик. 09.02.77.
2. Hackett D., BackettW. Drug effeptd In а novel btphaslc writhing syndrome Induced by acethylcholine |n mice, Europ. J. Pharmacol. 1975, v. 30, р. 280.
3. Newbould В.В. ;; Chemotherapy of artrltis induced in rats by Mycobacterial Adjuvant, British J. Pharmacology , 1963,.-v. 21, p. 127.
4. Winter С. А. , Proceedings of the Society of Experimental Biology, N.-J., 1962, V. Ill, p. 544. .