HU182653B - Process for producing new pharmaceutical compositions of analgesic activity - Google Patents

Process for producing new pharmaceutical compositions of analgesic activity Download PDF

Info

Publication number
HU182653B
HU182653B HU78IE836A HUIE000836A HU182653B HU 182653 B HU182653 B HU 182653B HU 78IE836 A HU78IE836 A HU 78IE836A HU IE000836 A HUIE000836 A HU IE000836A HU 182653 B HU182653 B HU 182653B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compounds
formula
active ingredient
pharmaceutically acceptable
alkyl
Prior art date
Application number
HU78IE836A
Other languages
English (en)
Inventor
Edward D Brown
Walter Hepworth
Ian T Kay
Original Assignee
Ici Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Ltd filed Critical Ici Ltd
Publication of HU182653B publication Critical patent/HU182653B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/42—One nitrogen atom
    • C07D251/46—One nitrogen atom with oxygen or sulfur atoms attached to the two other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás fájdalomcsillapító hatással rendelkező új gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított készítmények egyes képviselői a fájdalomcsillapító hatás mellett gyulladásgátló és/vagy prosztaglandin-szintetáz-gátló hatással is rendelkeznek.
A találmány tárgya közelebbről eljárás hatóanyagként ismert módon előállított (I) általános képletű vegyületeket — ahol
R1 jelentése 1—6 szénatomos alkil-csoport vagy 3—6 szénatomos cikloalkil-csoport,
R2 jelentése 1—10 szénatomos alkil-csoport, a nitrogénatomhoz szekunder szénatomon keresztül kapcsolódó 5—10 szénatomos alkil-csoportok kivételével, és
R3 jelentése metil-csoport — vagy azok gyógyászatilag alkalmazható, bázissal képezett addíciós sóit tartalmazó, fájdalomcsillapító hatással rendelkező gyógyászati készítmények előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag alkalmazható, bázissal képezett addíciós sóit szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagok felhasználásával gyógyászati készítményekké alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, ennek megfelelően optikai izomerek formájában képződhetnek. Oltalmi igényünk a kívánt gyógyászati hatással rendelkező izomereket vagy izomer-elegyeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is kiterjed. Az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket ismert módon, a megfelelő racemátok rezolválásával állíthatjuk elő, vagy e vegyületeket optikailag aktív kiindulási anyagokból alakíthatjuk ki.
Az (I) általános képletű vegyületekben R1 1—6 szénatomos alkil-csoportként például metil-, etil-, npropil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil- vagy neopentil-csoportot, 3—6 szénatomos cikloalkil-csoportként pedig például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-csoportot jelenthet.
R2 például egyenesláneú 1—10 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, n-propil, n-butil- vagy n-pentil-csoport, vagy elágazó láncú 3—10 szénatomos alkilcsoport, például izopropil-, izobutil-, szek-butil- vagy neopentil-csoport lehet.
Az (I) általános képletű vegyületek bázisokkal képezett addíciós sói közül példaként az alkálifém- és alkáli-földfémsókat (így nátrium-, kalcium-, kálium- és magnéziumsót), az alumíniumsókat (így az alumíniumhidroxid-disókat), a rézsókat és rézkomplexeket, továbbá a gyógyászatilag alkalmazható kationt szolgáltató szerves bázisokkal (így trietanol-aminnal vagy benzilaminnal) képezett sókat említjük meg.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös csoportjait képezik azok a származékok, amelyekben (a) R1 izopropil-, η-propil-, szek-butil-, n-butil- vagy ciklohexil-csoportot jelent, (b) R2 jelentése izopropil-, izobutil- vagy szek-butilcsoport, vagy (c) R3 jelentése metil-csoport, és az egyes csoportokban a további szubsztituensek jelentése azonos az általános, illetve az előnyös meghatározásokban közöltekkel; továbbá e vegyületek gyógyászatilag alkalmazható, bázisokkal képezett addícióe sói.
A találmány szerinti eljárás során az (I) általános képletű vegyületeket, továbbá azok gyógyászatilag alkalmazható, bázissal képezett addíciós sóit a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készít ményekké, például orálisan adagolható kompozíciókká (így tablettákká, kapszulákká, szirupokká vagy elixírekké), parenterálisan adagolható kompozíciókká (például steril, injektálható vizes vagy olajos szuszpenziókká vagy olajos oldatokká), rektálisan adagolható kompozíciókká (például kúpokká) vagy intravaginálisan adagolható kompozíciókká (például pesszáriumokká) alakítjuk.
Az orálisan adagolható kompozíciókat önmagukban ismert módszerekkel állítjuk elő. A kompozíciók külalakjának, illetve ízének javítására a keverékhez egy vagy több segédanyagot, például édesítőszereket (így szacharózt), ízesítőszereket (így illóolajokat) és/vagy színezékeket adhatunk.
A tabletták a gyógyhatású anyagon kívül szokásos gyógyszerészeti excipienseket, például közömbös hígítóanyagokat (így laktózt), granulálószereket és szétesést elősegítő anyagokat (így kalcium-karboximetilcellulózt, mikrokristályos cellulózt vagy kukoricakeményítőt), kötőanyagokat (így polivinil-pirrolidont) és lubrikánsokat (így magnéziumsztearátot) tartalmazhatnak . Kívánt esetben a tablettákat a stabilitás fokozása vagy a kellemetlen íz elfedése érdekében ismert módon bevonattal láthatjuk el. Kívánt esetben a tablettákhoz a szétesést és/vagy a gyomor- és bélrendszerben történő felszívódást késleltető anyagokat is adhatunk, és így nyújtott hatású készítményeket állíthatunk elő.
Orális adagolás céljára kemény zselatin-kapszulás készítményeket is előállíthatunk, amelyek a kapszulátokban tiszta hatóanyagot vagy a hatóanyag és valamely közömbös szilárd hígítószer keverékét tartalmazzák. A kapszulás készítmények lágy zselatin-kapszulák is lehetnek, amelyek a hatóanyagot olajjal elegyítve tartalmazzák.
Az orálisan adagolható szirupok és elixírek a hatóanyag mellett édesítőszert, továbbá adott esetben fájdalomcsillapító, konzerváló, édesítő és/vagy színezőanyagokat is tartalmazhatnak.
A parenterális adagolásra szánt gyógyászati készítményeket ismert módon sterilizálhatjuk. A vizes szuszpenziók a hatóanyagon és vízen kívül szokásos gyógyszerészeti segédanyagokat, például egy vagy több szuszpendálószert, diszpergálószert és/vagy nedvesítőszert is tartalmazhatnak. Az olajos oldatok vagy szuszpenziók a hatóanyag mellett egy vagy több gyógyászatilag alkalmazható növényi vagy ásványi olajat,
-2182653 továbbá adott esetben antioxidánst és/vagy emulgeálószert tartalmazhatnak.
A gyógyászati készítmények továbbá rektális vagy vaginális adagolásra alkalmas kompozíciók, így kúpok vagy pesszáriumok is lehetnek. E kompozíciók előállítása során a hatóanyagokat olyan, szövetizgató hatástól mentes excipiensekkel keverjük össze, amelyek szobahőmérsékleten szilárdak, a test hőmérsékletén azonban elfolyósodnak.
A fentiekben meghatározott (I) általános képletű vegyületeket az 1 464 248 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás herbicid hatóanyagokként ismertette; e vegyületek lehetséges gyógyászati alkalmazásáról az idézett közlemény semmiféle említést nem tesz. Találmányunk azon a felismerésen alapul, hogy az (I) általános képletű vegyületek meglepő módon fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek, sőt egyes képviselőik gyulladásgátló és/vagy prosztaglandin-szintetáz-gátló hatást is mutatnak.
Az (I) általános képletű vegyületek kiemelkedően előnyös képviselői az 1. táblázatban felsorolt származékok, továbbá e vegyületek gyógyászatilag alkalmazható, bázissal képezett addíciós sói.
1. táblázat
Vegyü- let száma R1 R2 R3
1. izopropil- neopentil- metil-
2. izopropil- izopropil- metil-
3. izopropil- izobutil- metil-
4. izopropil- szek-butil- metil-
5. szek-butil- neopentil- metil-
6. izopropil- n-butil- metil-
7. izopropil- etil- metil-
8. n-butil- n-butil- metil-
9. ciklohexil- n-propil- metil-
10. ciklohexil- metil- metil-
Kiemelkedően előnyös gyógyhatású anyagnak bizonyult az l-izopropil-4-(N-acetil)-izopropilamino-tetrahidro-l,3,5-triazin-2,6-dion (az 1. sz. táblázat 2. sz. vegyülete), valamint e vegyület gyógyászatilag alkalmazható, bázissal képezett addíciós sói.
Az (I) általános képletű vegyületek a rokonszerkezetű származékok előállítására alkalmas, önmagukban ismert eljárásokkal alakíthatók ki.
Az egyik eljárás szerint — amelyet a továbbiakban (a) eljárásnak nevezünk — a (II) általános képletű vegyületeket — ahol R1 és R2 jelentése a fenti — valamely R3COOH általános képletű karbonsavval — ahol R3 jelentése a fenti — vagy annak reakcióképes származékával acilezik.
Acilezőszerekként különösen előnyösen alkalmazhatók a megfelelő savhalogenidek (például savkloridok 4 vagy savbromidok), savanhidridek, illetve hangyasavval képezett vegyes anhidridek.
A reakciót rendszerint hígítószer vagy oldószer, például szénhidrogén, így toluol vagy xilol jelenlétében hajtják végre. Az acilezőszert előnyösen fölöslegben alkalmazzák; a hígító- vagy oldószer szerepét adott esetben az acilezőszer fölöslege is betöltheti. A reakciót rendszerint körülbelül 15—150 °C-on, előnyösen megnövelt hőmérsékleten (például 80—150 °C-on) hajtják végre.
Amennyiben acilezőszerként az R3C00H általános képletű karbonsav anhidridjét alkalmazzák, a reakció során szabad R3COOH általános képletű karbonsav is képződik. Ezt a mellékterméket általában desztillációval távolítják el a reakcióelegyből.
A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületeket úgy állítják elő, hogy a (III) általános képletű 4-alkiltio-l,3,5-triazin-származékokat — ahol R1 jelentése a fenti és R4 1—4 szénatomos alkil-csoportot, például metil-csoportot jelent — R2NH2 általános képletű amin vegyületekkel reagál tátják /— ahol R2 jelentése a fenti. Az R2-NH2 általános képletű a min vegyületet rendszerint valamely 1—4 szénatomos alkánkarbonsavval képezett sója (például acetátja) formájában juttatják a reakcióelegybe, és a reakciót előnyösen körülbelül 100 °C és 250 °C közötti hőmérsékleten végzik. A reakciót rendszerint megfelelő oldószer vagy hígítószer, például dimetilformamid jelenlétében hajtják végre.
A fenti szintézisben kiindulási anyagokként felhasznált (III) általános képletű vegyületek a rokonszerkezetű l,3,5-triazin-2,6-dionok ismert szintézismódjaival (például az 1 435 585 vagy 1 397 888 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásokban ismertetett eljárással) állíthatók elő.
Egy másik eljárásmód szerint — amit a továbbiakban (b) eljárásnak nevezünk — az (I) általános képletű vegyületeket a (IV) általános képletű vegyületek (ahol R1, R2 és R3 jelentése a fenti) hő hatására végrehajtott átrendezésével állítják elő.
A reakció során a (IV) általános képletű vegyületeket előnyösen például 60—200 °C -ra hevítik. Adott esetben a reakciót magas forráspontú oldószer vagy hígítószer, például xilol jelenlétében is végrehajtják.
A (IV) általános képletű vegyületeket úgy állítják elő, hogy a (II) általános képletű vegyületeket oldószer vagy hígítószer, például metilénklorid jelenlétében keténnel reagáltatják. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleteken hajtják végre. Sok esetben előnyösen járnak el akkor, ha a (IV) általános képletű kiindulási anyagokat magában a reakcióelegyben alakítják ki, és elkülönítés és tisztítás nélkül használják fel a (b) eljárás szerinti átrendezési reakcióban.
Az (I) általános képletű vegyületek közepesen erős savak, és gyenge bázisokkal, például alkálifém-hidrogénkarbonátokkal reagáltatva a megfelelő sókká, például alkálifémsókká alakíthatók.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sóinak előállítása során az (I) általános
-3182653
6 képletű vegyületeket a megfelelő bázisokkal reagáltatják.
Az (I) általános képletű vegyületek fájdalomcsillapító hatását Hackett és Buckett módszerével (European J. Pharmacology 30, 280 /1975/) vizsgáltuk. E vizsgálat során egereknek intraperitoneális injekció formájában acetilkolint adtunk be, az acetilkolin hatására fellépő vonaglások számát meghatároztuk, majd vizsgáltuk, hogy a hatóanyag milyen mértékben csökkenti a vonaglások számát. Az (I) általános képletű vegyületek e kísérletben 50 mg/kg-os vagy annál kisebb orális dózisban beadva jelentős fájdalomcsillapító hatást fejtettek ki anélkül, hogy az állatokon bármiféle toxikus tüneteket észleltünk volna. Az 1. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületek 5 mg/kgos, sőt annál sokkal kisebb orális dózisokban is kiváló aktivitást fejtenek ki.
Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői gyulladásgátló hatással is rendelkeznek. A vegyületek gyulladásgátló hatását a következő módszerekkel vizsgáltuk :
a) patkányokon kiváltott adjuváns-arthritis (lásd
B. tx Newbould: British Journal of Pharmacology 21, 127 1963/), és f«i patkányokon kiváltott carrageenin-ödéma (lásd
C. i Winter és munkatársai: Proceedings of the Society of Experimental Biology /New York/, 111, 544 /1962/).
Az a) módszer esetén a hatóanyagokat 14 napon át adagoltuk, míg a b) módszer esetén egyszeri dózist alkalmaztunk. Az (I) általános képletű vegyületek az ·.) és/vagy b) módszer szerint végrehajtott kísérletekiben 50 mg/kg-os vagy annál kisebb orális dózisban adagolva jelentős gyulladásgátló hatást fejtettek ki. Különösen jó gyulladásgátló hatással rendelkezik az
1. táblázatban felsorolt 1—8. sz. vegyület.
Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői továbbá a prosztaglandin-szintetáz-enzim működését is gátolják. A vegyületek e hatását in vitro körülmények között végzett kísérlettel, kos-ondóhólyagból elkülönített prosztaglandin-szintetáz felhasználásával vizsgáltuk. Az aktív (I) általános képletű vegyületek e kísérletben rendszerint 10~3 mólos vagy annál kisebb koncentrációban fejtették ki gátló hatásukat. Különösen előnyös gátló hatással rendelkezik az 1. táblázatban felsorolt 1—3. sz. vegyület.
Ismert, hogy a prosztaglandin-szintetáz-gátló hatással rendelkező anyagok, így az indometacin vagy a flufenaminsav a klinikai gyakorlatban a szövetek túlzott prosztaglandin-koncentrációjával kapcsolatos rendellenességek (például a menstruáció elmaradása vagy erős menstruációs vérzés), valamint a fájdalmas, gyulladásos ízületi rendellenességek (például arthritis és osteoarthritis) kezelésére használhatók fel.
Az (I) általános képletű vegyületeket
a) fájdalomcsillapító hatás kiváltása céljából körülbelül 0,1—25 mg/kg-os napi orális dózisban (a humán gyógyászatban körülbelül 2,5—625 mg-os napi dózisban),
b) gyulladásgátló hatás kiváltása céljából körülbelül 1—50 mg/kg-os napi orális dózisban (a humán gyógyászatban körülbelül 25—1250 mg-os napi dózisban),
c) prosztaglandin-szintetáz-gátló hatás kiváltása céljából pedig körülbelül 1—50 mg/kg-os napi dózisban 5 (i humán gyógyászatban körülbelül 25—1250 mg-os napi dózisban) adagolhatjuk.
A szükséges napi dózist rendszerint több részletre elosztva adjuk be a betegeknek; az egyes dózisrészletek azonosak vagy eltérőek lehetnek. Az (I) általános kép10 h tű vegyületek helyett azok gyógyászatilag alkalmazható, bázisokkal képezett addíciós sóit is felhasználhatjuk ekvivalens mennyiségben.
Az (I) általános képletű vegyületeket, illetve azok gyógyászatilag alkalmazható, bázisokkal képezett ad15 diciós sóit előnyösen dózisegységek formájában készítjük ki. A dózisegységek például 5, 10, 50, 100 vagy 200 mg hatóanyagot tartalmazhatnak.
A fájdalomcsillapító vagy gyulladásgátló hatás kiváltására szánt gyógyszerek (például a fájdalmas, gyul20 ladásos ízületi rendellenességek, így arthritis vagy osteoarthritis kezelésére szánt kompozíciók) az (I) általános képletű hatóanyagok mellett egy vagy több ismert, az adott rendellenesség kezelésére szokásosan alkalmazott egyéb gyógyhatású anyagot is tartalmaz25 hatnak. E további gyógyhatású anyagok közül példaként a következőket soroljuk fel: gyulladásgátló és fájdalomcsillapító anyagok, így acetilszalicilsav, paracet.imol, dexpropoxifen, kodein, fenilbutazon, indometacin, ihuprofen, ketoprofen és naproxen; arthritis30 ellenes hatóanyagok, így chloroquine, D-penicillamin és szerves aranyvegyületek; gyulladásgátló hatású szteroidok, így prednizolon; továbbá urikozurikus hatású anyagok, így probenecid. Ezen készítmények előállítása nem képezi találmányunk tárgyát.
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük.
1. példa súlyrész l-izopropil-4-(N-acetil)-izopropilamino-tetrahÍdro-l,3,5-triazin-2,6-diont 27 súlyrész laktózzal és 20 súlyrész kukoricakeményítővel alaposan ösz45 széké verünk. A keverékhez 2 súlyrész kukoricakeményítőből és 40 súlyrész vízből készített pépet adunk, és a szilárd anyagot alaposan összegyúrjuk a péppel. A kapott masszát 16 mesh száltávolságú szitán granuláljuk, a granulátumot 60 °C-on állandó súlyig szárít50 juk, majd 20 mesh száltávolságú szitán újragranuláljuk. A kapott granulátumhoz 1 súlyrész magnéziumsztearátot keverünk, majd a keveréket ismert módon 5, 10, 50, 100, illetve 200 mg hatóanyagtartalmú tablettákká préseljük.
2. példa , 50 súlyrész l-izopropiI-4-(N-acetil)-izopropilammo60 -tetrahidro-l,3,5-triazin-2,6-dionhoz 33 súlyrész kal5
/mfo.szfátot, 10 súlyrész mikrokristályos cellulózt és plyrész kaleium-karboximetilcellulózt adunk. A szifd anyagokat alaposan összekeverjük, majd 2 súlysz polivinil-pirrolidonból és 40 súlyrész vízből készíátt péppel összegyúrjuk. A kapott masszát 16 mesh jízáltávolságú szitán granuláljuk. A granulátumot 60 /C-on állandó súlyig szárítjuk, majd 20 mesh száltávolságú szitán újragranuláljuk. A granulátumhoz 1 súlyrész magnéziumsztearátot keverünk, majd a keveréket ismert módon 5, 10, 50, 100, illetve 200 mg hatóanyagtartalmti tablettákká préseljük.
3. példa
Az 1. vagy 2. példában közöltek szerint járunk el, azonban hatóanyagként az 1. táblázatban felsorolt 3— 10. sz. vegyületet használjuk fel. 50, 5, 10, 100, illetve 200 mg hatóanyagtartalmú, orális adagolásra alkalmas, tablettázott gyógyászati készítményeket kapunk.
4. példa .
» s
I
F
150 súlyrész laktóz, 50 súlyrész l-izopropil-4(N-acetil) -izopropilamino-tetrahidro-l,3,5-triazin-2,6-dion és 16 súlyrész kukoricakeményítő keverékét 2 súlyrész kukoricakeményítőből és 40 súlyrész vízből készített péppel alaposan összegyúrjuk. A kapott maszszát ismert módon granuláljuk, és a granulátumot 60 °C-on állandó súlyig szárítjuk. A granulátumhoz 2 súlyrész magnéziumsztearátot keverünk, és a kapott anyagot ismert módon 200 mg végsúlyú, 50 mg hatóanyagtartalmú, orális adagolásra alkalmas tablettákká préseljük.
A fenti eljárásban a hatóanyagot más (I) általános képletű vegyületekkel (például az 1. táblázatban felsorolt vegyületekkel vagy azok gyógyászatilag alkalmazható, bázissal képezett addíciós sóival) is helyettesíthetjük.
5. példa súlyrész finoman elporított l-izopropil-4-(N-acetil)-szek-butilamino-tetrahídro-l,3,5-triazin-2,6-diont 150 súlyrész porlasztva szárított laktózzal és 1 súlyrész magnéziumsztearáttal alaposan összekeverünk. A keveréket ismert módon kemény zselatin-kapszulákba töltjük. Ezzel az eljárással 5, 10, 50, 100 és 200 mg hatóanyagtartalmú, orális adagolásra alkalmas, kapszulás gyógyászati készítményeket állítunk elő.
6. példa súly rész finoman elporított l-izopropil-4-(N-acetil)-szek-butilamino-tetrahidro-l,3,5-triazin-2,6-díont 10—20 térfogatrész élelmiszeripari minőségű etanolban oldunk. Az oldathoz keverés közben 10—20 térfogatrész vizet adunk, majd az oldat térfogatát brit gyógyszerkönyvi minőségű szorbit-sziruppal 100 térfogatrészre egészítjük ki. A kapott elixírt 5 ml-es dózisokban adagoljuk; ez a dózis 200 mg hatóanyagot tartalmaz.
Hasonló eljárással állíthatunk elő 5 ml-es dózisonként 5, 10, 50, illetve 100 mg hatóanyagot tartalmazó elixíreket úgy, hogy megfelelően csökkentjük a hatóanyag mennyiségét, és csak a hatóanyag feloldásához szükséges mennyiségű etanolt használunk fel.

Claims (5)

1. Eljárás hatóanyagként
15 a) (ΓΤ) általános képletű vegyületek acetilezésével vagy
b) (IV) általános képletű vegyületek hő hatására végzett átrendezésével előállított (I) általános képletű vegyületeket — ahol 20 a felsorolt képletekben
R1 jelentése 1—6 szénatomos alkil-csoport vagy 3—6 szénatomos cikloalkil-csoport,
R2 jelentése 1—10 szénatomos alkil-csoport, a Aitrogénatomhoz szekunder szénatomon keresztül kap25 csolódó 5—10 szénatomos alkil-csoportok kivételével, és ·
R3 met il-csoportot jelent — vagy azok gyógyászatilag alkalmazható, bázissal (képezett addíciós sóit tartalmazó, fájdalomcsillapító, to30 vábbá adott esetben gyulladásgátló és/vagy'proszta- glandin-szintetáz-gátló hatással rendelkező gyógy1 *—_ szati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogt a hatóanyagot szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hí gító- és/vagy segédanyagok felhasználásával gyógyá '
35 szati készítményekké alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 1-izopropil-4-(N-aeetil)-izopropilamino-tetrahidro-l,3,5-triazin-2,6-diont vagy e vegyület gyógyászatilag al40 kalmazható, bázissal képezett addíciós sóit használjuk fel.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 1-izo propil-4- (N-acetil) -szek-butilamino-tetrahidro-1,3,5
45 triszin-2,6-diont vagy e vegyület gyógyászatilag alkalmazható, bázissal képezett addíciós sóit használjuk fel.
4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a gyó50 gyászati készítményeket orálisan adagolható kompozíciók formájában alakítjuk ki.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a készítményeket legföljebb 200 mg hatóanyagtartalmú dózisegységek for55 májában alakítjuk ki.
HU78IE836A 1977-02-21 1978-02-15 Process for producing new pharmaceutical compositions of analgesic activity HU182653B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7183/77A GB1599518A (en) 1977-02-21 1977-02-21 1,3,5-triazine-2,6-diones and pharmaceutical compositions thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU182653B true HU182653B (en) 1984-02-28

Family

ID=9828208

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU78IE836A HU182653B (en) 1977-02-21 1978-02-15 Process for producing new pharmaceutical compositions of analgesic activity
HU78IE826A HU176980B (hu) 1977-02-21 1978-02-15 Sposob poluchenija 1,3,5-triazin-2,6-dionov

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU78IE826A HU176980B (hu) 1977-02-21 1978-02-15 Sposob poluchenija 1,3,5-triazin-2,6-dionov

Country Status (32)

Country Link
US (1) US4156002A (hu)
JP (1) JPS53105487A (hu)
AR (1) AR220120A1 (hu)
AT (1) AT358592B (hu)
AU (1) AU519803B2 (hu)
BE (1) BE864124A (hu)
CA (1) CA1117867A (hu)
CH (1) CH637646A5 (hu)
CS (2) CS208463B2 (hu)
DD (1) DD134091A5 (hu)
DE (1) DE2807381A1 (hu)
DK (1) DK67978A (hu)
ES (3) ES467170A1 (hu)
FI (1) FI64152C (hu)
FR (1) FR2381034A1 (hu)
GB (1) GB1599518A (hu)
GR (1) GR62157B (hu)
HU (2) HU182653B (hu)
IE (1) IE46650B1 (hu)
IL (1) IL54026A (hu)
IT (1) IT1158652B (hu)
LU (1) LU79092A1 (hu)
MW (1) MW478A1 (hu)
NL (1) NL7801921A (hu)
NO (1) NO780576L (hu)
NZ (1) NZ186406A (hu)
PL (2) PL109995B1 (hu)
PT (1) PT67668B (hu)
SE (1) SE440775B (hu)
SU (2) SU890976A3 (hu)
ZA (1) ZA78671B (hu)
ZM (1) ZM1878A1 (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0005911B1 (en) * 1978-05-26 1982-02-17 Imperial Chemical Industries Plc Analgesic 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazine-2,4-dione derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and process for their manufacture
GB8629567D0 (en) * 1986-12-10 1987-01-21 Boots Co Plc Therapeutic agents
US6348216B1 (en) * 1996-06-10 2002-02-19 Knoll Pharmaceutical Company Ibuprofen and narcotic analgesic compositions
US6361794B1 (en) 1996-06-12 2002-03-26 Basf Corporation Method of making ibuprofen and narcotic analgesic composition
CA2752269C (en) * 2009-02-13 2016-08-30 Hiroyuki Kai Novel triazine derivative and pharmaceutical composition comprising the same
JP6075621B2 (ja) 2010-08-10 2017-02-08 塩野義製薬株式会社 新規複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
WO2012020749A1 (ja) 2010-08-10 2012-02-16 塩野義製薬株式会社 トリアジン誘導体およびそれを含有する鎮痛作用を有する医薬組成物
WO2013118855A1 (ja) 2012-02-09 2013-08-15 塩野義製薬株式会社 複素環および炭素環誘導体
TWI637949B (zh) 2013-06-14 2018-10-11 塩野義製藥股份有限公司 胺基三衍生物及含有其等之醫藥組合物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK117230B (da) * 1965-07-21 1970-03-31 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-phenyl- eller -cyclohexyl-5-(γ-carboxypropyl-, γ-hydroxy-n-butyl-, β-acetylethyl- eller γ-hydroxy-n-butyl)-barbitursyrer eller salte deraf.
GB1543037A (en) * 1975-02-05 1979-03-28 Ici Ltd Selective herbicidal triazine-diones
US4035365A (en) * 1973-11-01 1977-07-12 Imperial Chemical Industries Limited Triazinediones
JPS5623425B2 (hu) * 1973-11-09 1981-05-30

Also Published As

Publication number Publication date
IE46650B1 (en) 1983-08-10
PT67668A (en) 1978-03-01
IL54026A (en) 1983-06-15
FI64152C (fi) 1983-10-10
FR2381034A1 (fr) 1978-09-15
CS208464B2 (en) 1981-09-15
PL107871B1 (pl) 1980-03-31
NO780576L (no) 1978-08-22
ES476427A1 (es) 1979-04-16
US4156002A (en) 1979-05-22
IT7820500A0 (it) 1978-02-21
PL109995B1 (en) 1980-06-30
GB1599518A (en) 1981-10-07
SE7801930L (sv) 1978-08-22
PL204641A1 (pl) 1978-12-04
DD134091A5 (de) 1979-02-07
ZA78671B (en) 1978-12-27
JPS53105487A (en) 1978-09-13
HU176980B (hu) 1981-06-28
NL7801921A (nl) 1978-08-23
ES467170A1 (es) 1979-08-16
AR220120A1 (es) 1980-10-15
MW478A1 (en) 1980-02-13
FI64152B (fi) 1983-06-30
ZM1878A1 (en) 1981-06-22
CS208463B2 (en) 1981-09-15
ATA127178A (de) 1980-02-15
CH637646A5 (de) 1983-08-15
GR62157B (en) 1979-03-01
NZ186406A (en) 1984-08-24
AT358592B (de) 1980-09-25
IT1158652B (it) 1987-02-25
LU79092A1 (fr) 1979-05-25
SU890976A3 (ru) 1981-12-15
FR2381034B1 (hu) 1980-09-19
PT67668B (en) 1979-09-20
IE780217L (en) 1978-08-21
AU519803B2 (en) 1981-12-24
DE2807381A1 (de) 1978-08-24
ES476428A1 (es) 1979-05-01
FI780529A (fi) 1978-08-22
DK67978A (da) 1978-08-22
BE864124A (fr) 1978-08-21
AU3311278A (en) 1979-08-16
SU867303A3 (ru) 1981-09-23
CA1117867A (en) 1982-02-09
SE440775B (sv) 1985-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2308633T3 (es) Sal de adicion de maleato de derivados de la hidropiridina.
JPS6254792B2 (hu)
HU219453B (hu) Fruktopiranóz-diacetálok imidátszármazékai és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint eljárás a készítmények előállítására
JPH02184696A (ja) アデノシン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物
SK95193A3 (en) Antiviral nucleoside combination
JPS647997B2 (hu)
KR850000609B1 (ko) 5-벤조일-6-클로로(또는 브로모)-1,2-디히드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1-카르복실산 유도체의 제조방법
HU182653B (en) Process for producing new pharmaceutical compositions of analgesic activity
DK171789B1 (da) 4-Thiazolidincarboxylsyrederivat, dets fremstilli ng og lægemidler, der indeholder det
JPS6254109B2 (hu)
FI92707B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten estramustiiniestereiden valmistamiseksi
US4950818A (en) Method for treating ulcer
PL187691B1 (pl) Nowa postać N-metylo-N-{(1S)-1-fenylo-2-[(3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo]etylo}-2,2-difenyloacetamidu, jego zastosowanie i sposób wytwarzania
JPH059424B2 (hu)
US3812109A (en) Substituted indenyl glucoronide esters
JPH0770013A (ja) β３ −アドレナリン作動薬として作用する｛（７Ｓ）−７−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）酢酸及びその薬学的に許容されうる塩、並びにそれらが存在する薬学的組成物及び研究室用試薬
SK11795A3 (en) Treatment containing 3-phenylsulfonyl-3,7-diazobicyclo /3,3,1/ nonane compounds
US4499019A (en) N-(1-allyl-2-pyrrolidylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-sulfamoylbenzamide and derivatives thereof and method for treating hot flushes associated with natural or surgical menopause
JPS6159288B2 (hu)
HU184791B (en) Process for preparing derivatives of tetrahydro-pyrid-4-yl-indole
EP0381508B1 (en) Use of cinnamamide for relaxing muscle tone
US3766245A (en) 3,5-dialkoxyalkoxy-4-substituted benzoic acid esters
US4539402A (en) Quinazolinone derivatives
JPH09143136A (ja) フェニレンジアミン誘導体及びラジカルスカベンジャー、脳梗塞抑制剤、脳浮腫抑制剤
RU2068415C1 (ru) 5,7-диокси-2-метил-8-/4-(3-окси-1-(1-пропил)пиперидинил/-4н-1-бензопиран-4-он или его стереоизомеры или фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способ их получения