HU219453B

HU219453B - Fruktopiranóz-diacetálok imidátszármazékai és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint eljárás a készítmények előállítására

Info

Publication number: HU219453B
Application number: HU9301715A
Authority: HU
Inventors: Bruce E. Maryanoff
Original assignee: Mcneilab Inc.
Priority date: 1992-06-11
Filing date: 1993-06-11
Publication date: 2001-04-28
Also published as: JPH06271580A; NO932127L; KR940005633A; CA2098076C; FI932655A; HU9301715D0; FI932655A0; US5258402A; HUT69175A; CA2098076A1; AU4006693A; NO301073B1; NO932127D0; FI109701B; EP0574256A1; NZ247786A; AU659939B2; SG63549A1; KR100241860B1; MX9303477A

Abstract

A találmány (I) általános képletű új imidátszármazékokra és azokgyógyászati szempontból elfogadható sóira vonatkozik – ahol aképletben R1 jelentése 1–7 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése 1–7szénatomos alkilcsoport, 1–6 szénatomos alkoxicsoport vagyfenilcsoport; R3 és R4 jelentése 1–6 szénatomos alkilcsoport; és Xjelentése olyan csoport, amelynek –CR5R6 általános képletében R5 és R6jelentése – egymástól függetlenül – 1– 6 szénatomos alkilcsoport vagy–SO2– vagy –SO– csoport. Az (I) általános képletű imidátszármazékok azemlősök szervezetében abszorbeálódnak, és eloszlásuk egyenletes. Invivo hidrolízis eredményeként zöldhályog, emésztéses fekélyek, magasvérnyomás, vértolulásos szívelégtelenség és más ödémás betegségek,valamint – mindenekelőtt – epilepszia kezelésére alkalmazhatók. Az (I)általános képletű hatóanyagokból ismert módon gyógyászati szempontbólelfogadható hordozóanyagok és adott esetben más segédanyagokfelhasználásával állítanak elő gyógyászati készítményeket. ŕ

Description

A találmány új imidátszármazékokra és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint azok előállítási eljárásaira vonatkozik.

Különböző szerkezetű - többek között monoszacharidokból előállított - szulfamátokat ismertetnek a következő két szakirodalmi helyen: J. Med. Chem., 30. 880 (1987), valamint 4 075 351 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Az ismertetett szulfamátok közül egyesek gyógyszerek hatóanyagaiként is alkalmazhatók.

A 4 513 006 számú, a 4 459 601 számú és a 4 792 569 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból a közelmúltban ismertté váltak olyan szulfamátok, amelyek gyógyászati szempontból aktívaknak bizonyultak epilepszia, zöldhályog, emésztéses fekély, valamint férfimeddőség kezelésekor.

A tapasztalatok szerint a 4 513 006 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szereplő vegyületek egyike - a topiramát - egyrészt erős görcsoldó hatást fejt ki állatokban, másrészt úgy tűnik, hogy az embergyógyászatban epilepsziás betegek kezelésére is alkalmas [Drugs Future, 14. 342 (1989)].

A jelen találmány jogosultja 1992.14. 28-án benyújtott egy olyan, MCN-501. nyilvántartási számú szabadalmi bejelentést, amely további szulfamátokat ismertet.

Bár a 4 513 006 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szerepeltetett típusú szulfamátok értékes biológiai aktivitást fejtenek ki emlősökben, még nagyobb aktivitásra van szükség.

Ennek megfelelően a jelen találmánnyal az az egyik célunk, hogy lehetőséget biztosítsunk olyan, a 4 513 006 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban meghatározott típusú új szulfamátszármazékok előállítására, amelyeknek molekuláiban a szulfamátrészt imidátocsoport fedi le. Fiziológiás közegben parenterális hatóanyagok keletkezését eredményezve eltávolítható az imidátocsoport ezekből a szulfamátszármazékokból [J. Med. Chem., 31. 2066 (1988)], amelyeket „prodrug”oknak lehet nevezni. Ezeknek a prodrugoknak az alkalmazásával emlősök esetében fokozni lehet a biológiai aktivitást vagy javítani lehet az alkalmazástechnikai tulajdonságokat.

Azt tapasztaltuk, hogy szulfamátoknak azok az imidátszármazékai, amelyek (I) általános képletében R_b R₂, R₃, R4 és X jelentését a későbbiekben megadjuk, görcsoldó hatást fejtenek ki, miközben átalakulnak a megfelelő hatóanyaggá. Ezek a vegyületek - in vivő hidrolizálásuk következtében - a hatóanyag prodrugjai. Az epilepsziaellenes hatású topiramát [2,3,4,5-biszO-(metil-etilidén)-P-D-fruktopiranóz] és más hasonló vegyületek átalakulásakor ilyen imidát prodrugok keletkeznek, így az említett vegyületek az emlősök szervezetében görcsoldó hatást fejtenek ki, és ennélfogva alkalmasak az epilepszia kezelésére. Az így létrejövő prodrugok felülmúlhatják a parenterális vegyületet, ami az emlősök szervezetében való felszívódásukat és eloszlásukat illeti. Ezeket a prodrugokat eredményesen lehet alkalmazni a zöldhályog, az emésztéses fekélyek, a magas vérnyomás, a vértolulásos szívelégtelenség és más ödémás betegségek kezelésére is.

A találmány szerinti imidátszármazékok (I) általános képletében

R, jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport;

R₂ jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy fenilcsoport;

R₃ és R₄ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; és X jelentése olyan csoport, amelynek -CR₅R₆ általános képletében R₅ és Rg jelentése - egymástól függetlenül - 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy -SO₂- vagy -SO- csoport.

Abban az esetben, ha X jelentése CR₅Rg általános képletű csoport, előnyös, ha R₅ és R₆ 1-3 szénatomos alkilcsoport.

A leírásban szereplő alkil- és alkoxicsoportok egyenes és elágazó szénláncúak egyaránt lehetnek. Az alkilcsoportokra példaként a következőket említjük meg: metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, izopropilcsoport, n-butil-csoport, izobutilcsoport, szekunder butilcsoport, tercier butilcsoport, n-pentil-csoport, 2-metil3-butil-csoport, 1-metil-butil-csoport, 2-metil-butil-csoport, neopentilcsoport, n-hexil-csoport, 1-metil-pentilcsoport és 3-metil-pentil-csoport.

Az (I) általános képletű vegyületek a különböző egyedi anomerek, diasztereomerek, enantiomerek, valamint mindezek elegyei alakjában egyaránt előállíthatók. Az előállított vegyületek létezhetnek a béta-Dfruktopiranóz és a béta-L-fruktopiranóz abszolút konfigurációjának megfelelő alakban. Előnyös, ha az (I) általános képletben a pirángyürühöz kapcsolódó oxigénatomok a béta-D-fruktopiranóznak megfelelő konfigurációjúak. Mindezek a vegyületek beletartoznak az (I) általános képlettel meghatározott vegyületek körébe.

A találmány szerinti vegyületeknek azt a csoportját, amely a béta-D-fruktopiranóz abszolút konfigurációval jellemezhető, az (la) általános képlettel adjuk meg. Ugyanezeknek a vegyületeknek a béta-L-fruktopiranóz abszolút konfigurációval jellemezhető csoportját az (Ib) általános képlettel határozzuk meg.

Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy mintegy 50-150 °C hőmérsékleten, rendszerint oldószer alkalmazása nélkül reagáltatjuk a megfelelő, (II) általános képletű szulfamátokat ortoészterekkel vagy ortokarbonátokkal - például HC(OMe)₃-tal, (EtO)₄C-tal, PhC(OMe)₃-tal vagy MeC(OEt)₃-tal -, amelyeket nagy sztöchiometrikus feleslegben alkalmazunk. A reakció inért oldószeres közegben - például toluolban, diklór-etánban vagy 1,2-diklór-benzolban - is lejátszatható. (Az Et rövidítés etilcsoportot, a Me metilcsoportot, a Ph pedig fenilcsoportot jelöl.) A reakcióelegyből az (I) általános képletű vegyületeket szokásos eljárások alkalmazásával lehet elkülöníteni, például kikristályosítással vagy kromatografálással. Célszerű kerülni a víz alkalmazását, hogy el lehessen kerülni az imidátocsoport hidrolizálását.

Abban az esetben, ha a (II) általános képletben X jelentése CR₅R₆ általános képletű csoport, a megfelelő szulfamátok csoportját a (Ha) általános képlettel lehet megadni, amelyben R₃, R₄, R₅ és R₆ jelentése a korábban már megadott.

HU 219 453 Β

Az (I) általános képletű vegyületeket az emlősöknél - beleértve az embereket is - különösen eredményesen lehet alkalmazni görcsoldó hatású anyagként, minthogy hatóanyag keletkezik belőlük, amikor az imidátocsoport in vivő körülmények között lehasad.

A találmány tárgyát képező vegyületek görcsoldó aktivitását szabványos „maximális elektrosokkos vizsgálattal” (MES) határoztuk meg a Swinyard és munkatársai által leírt módon [J. Pharmacol. Expt. Ther., 106.

319 (1952)]. Ennél a vizsgálatnál az aktivitás azzal a százalékos gátlással adható meg, amellyel a vizsgált hatóanyag akadályozza az egerek szaruhártyájába helyezett elektródákkal megvalósított elektrosokk által kiváltott roham jelentkezését a feszítőizomban. A görcsoldó hatású vegyületek kiválasztását célzó, jelenleg alkalma- 15 zott szűrővizsgálati módszereket Swinyard közelmúltban megjelent cikke ismerteti [Epilepsia, 19. 409 (1978)]. Az I. táblázatban közöljük azokat az értékeket, amelyeket Swinyard és munkatársai 1952-ben leírt módszerével mértünk a találmány szerinti eljárással elő- 20 állított vegyületek görcsoldó aktivitására vonatkozóan.

A vizsgálat során minden egyes kísérlet elvégzéséhez 18-25 g-os CRS-CDl-es hím albínó egereket használtunk fel, amelyeket a Charles Rivertől szereztünk be. Ezeknek a csupán egyszer felhasználásra kerülő ege- 25 reknek megengedtük, hogy tetszés szerint fogyasszanak élelmet és igyanak vizet. Az elektrosokk kiváltására szolgáló berendezést és a szaruhártyába helyezhető elektródákat az Utah állambeli Salt Laké Cityben működő Wahlquist Instrument Company-től szereztük be.

A Swinyard és munkatársai által 1952-ben leírt módon váltottuk ki a maximális elektrosokkos rohamokat olyan módon, hogy az egerek szaruhártyájába helyezett elektródákon keresztül 0,2 másodpercig 60 Hz-es, mA intenzitású áramot vezettünk. Ez az ingert kivál- 35 tó áramintenzitás mintegy 4-6-szorosa annak az áramerősségnek, amely 100%-os biztonsággal idéz elő görcsös összehúzódást a feszítőizomban. A MES-vizsgálat során a roham különböző megnyilvánulási formáinak időtartamát a maximális elektrosokk alkalmazását köve- 40 tőén a következők szerint mértük: a hátsó lábak tónusos behajlítottságának időtartamát az ingerlés kezdetétől kezdve a hátsó lábak tónusos kinyúlásához rendelhető időpontig, vagyis addig, amíg a hátsó lábaknak a törzzsel bezárt szöge nagyobb nem lesz 90°-nál; a hát- 45 só lábak tónusos kinyújtottságának időtartamát a feszítőizom lökésszerű kifeszülésétől kezdve a rángásos állapot általánossá válásához rendelhető időpontig; és a terminális rángás időtartamát a bilaterálisán ritmusos rángásos reflex jelentkezésétől kezdve a reflex megnyilvánulásának végéig. Feljegyeztük az állatok elpusztulására vonatkozó adatokat is. A roham egyes megnyilvánulási formáihoz rendelhető időtartamok jó egyezést mu5 tattak a Tedeschi és munkatársai által korábban közölt értékekkel [J. Pharmacol. Expt. Ther., 116. 107 (1955)]. A szaruhártyába helyezhető elektródák homorúak voltak, hogy vizes nátrium-klorid-oldatot lehessen rajtuk alkalmazni a pusztulási arányszám csökkentése 10 érdekében. Amennyiben így járunk el, a mortalitásnak a kontrollegerek esetében mindig 40% alatt kell maradnia. így ha az adott elektrosokkos ingerlést 60 Hz-es, 50 mA-es árammal 0,2 másodpercig végezzük, a kontrollállatok esetében a görcsös állapottal összefüggő jelenségek közül mind a tónusos behajlítottsági, mind a tónusos kinyújtottsági állapotban, mind a rángásoknak az állatok 100%-ánál tapasztalhatónak kell lenniük, ugyanakkor az elpusztult állatok arányának 40% alatt kell maradnia.

A vegyületek tesztelésekor a feszítőizom tónusos állapotának megszűnése jelzi a vizsgálat végpontját. Az állatoknak szájukon keresztül (p. o.) adtuk be mind a hordozóanyagot, mind a hatóanyagot, majd egy meghatározott idő elteltével a már ismertetett módon maximális elektrosokkot alkalmaztunk a vizes nátrium-kloridoldattal kezelt, szaruhártyába helyezett elektródákon keresztül. Csoportonként legalább tíz állatot alkalmaztunk, és feljegyeztük minden csoportra vonatkozóan azoknak az állatoknak a százalékos arányát, amelyek30 nél nem lehetett tapasztalni a hátsó végtagok tónusos kinyúlását. A meghatározott ED₅₀-értékeket - vagyis a hatóanyagoknak azokat a dózisait, amelyek 50%-osan gátolják a feszítőizom tónusos állapotainak alakulását - az I. táblázatban szerepeltetjük.

Epilepszia kezeléséhez az (I) általános képletű vegyületekből naponta mintegy 10-2000 mg-ot kell adagolni rendszerint 1-4 dózisban átlagosnak tekinthető felnőtt betegek esetében, vagyis a napi dózis mintegy 0,2-50 mg hatóanyag/kg testtömeg. Egy egységdózisnak mintegy 5-500 mg hatóanyagot kell tartalmaznia.

Az (I) általános képletű vegyületeket emlősök esetében - beleértve az embert is - általában hasonló módon lehet alkalmazni az epilepszia kezelésére mint a fenitoint. Az epilepszia kezelésének orvosi szempontjait részletesebben ismerteti Rali és Schleifer Goodman és Gilman „The Pharmacological Basis of Therapeutics” című könyvének 8. kiadásában (Pergamon Press, New York, 1990), a 436-462. oldalakon.

I. táblázat

Aktivitási adatok (I) általános képletű vegyületekre, ahol R₃ és R₄ jelentése metilcsoport

A példa sorszáma	Rl	r₂	X	Dózis* (mg/kg)	MES-vizsgálattal mért %-os gátlás**
1.	Me	Ph	CMe₂	300	70
2.	Et	Me	CMe₂	75	50
3.	Me	H	CMe₂	75	60
4.	Et	H	CMe₂	75	60

HU 219 453 Β

1. táblázat (folytatás)

A példa sorszáma	Rí	r₂	X	Dózis* (mg/kg)	MES-vizsgálattal mért %-os gátlás**
5.	Me	OMe	CMe₂	300	80
6.	Et	OEt	CMe₂	300	40
7.	Me	Ph	SO₂	75	100
8.	Me	Me	SO₂	75	90

* Adagolás szájon át.

** Egerek esetében, 4 óra elteltével.

Megjegyzés: a táblázatban Me metilcsoportot, Et etilcsoportot és Ph fenilcsoportot jelöl.

Az (I) általános képletű vegyületeket célszerű valamilyen gyógyászati készítmény formájában a szervezetbe juttatni. A találmány szerinti eljárással úgy állítunk elő gyógyászati készítményeket, hogy egy vagy több (1) általános képletű szulfamátszármazékot valamilyen, a gyógyszerkészítéskor hagyományosan alkalmazott eljárással bensőségesen összekeverünk gyógyszeripari hordozóanyaggal, amely nagyon különböző lehet aszerint, hogy a gyógyászati készítményt milyen formában kívánjuk a szervezetbe juttatni, vagyis például attól, hogy szájon keresztül alkalmazható készítményről, kúpról vagy parenterálisan alkalmazható készítményről van-e szó. Szájon keresztül alkalmazható készítmények előállításához bármilyen, szokásosan felhasznált gyógyszeripari segédanyag alkalmazható. így cseppfolyós orális készítmények - például szuszpenziók, elixírek és oldatok - előállításához alkalmazhatunk megfelelő hordozóanyagokat és adalékanyagokat, így olajokat, ízesítőszereket, tartósítószereket, színezőanyagokat és más adalékokat. Szilárd orális készítmények - például porok, kapszulázott készítmények és tabletták - előállításához megfelelő hordozóanyagok és adalékanyagok például a következők: keményítők, cukrok, hígítóanyagok, granulálási segédanyagok, csúsztatóanyagok, kötőanyagok, szétesést elősegítő és más adalékanyagok. Könnyű adagolhatóságuknak köszönhetően orálisan legcélszerűbb tablettákat és kapszulákat alkalmazni egységdózisként, amely ebben az esetben természetesen szilárd gyógyszeripari hordozóanyago(ka)t tartalmaz. Ha szükség van rá, a tablettákat be lehet vonni cukorral, vagy el lehet látni olyan bevonattal, amely csak a béltraktusban oldódik. A tabletták bevonását el lehet végezni a szokásosan alkalmazott eljárásokkal. Kúpok készítésekor kakaóvajat lehet felhasználni hordozóanyagként. Parenterális készítmények esetében a hordozóanyag rendszerint valamilyen olaj, amely azonban tartalmazhat más komponenseket is, amelyek például elősegítik az oldódást vagy tartósítják a készítményt. Injektálható szuszpenziókat is lehet készíteni. Ebben az esetben megfelelő cseppfolyós hordozóanyagokat, szuszpendálószereket és más adalékanyagokat használhatunk fel.

Az előző bekezdés szerinti gyógyászati készítményeket különösen egységdózisok alakjában célszerű alkalmazni, mert ebben az esetben egyszerűbb az adagolás, és minden esetben azonos dózisokat lehet a szervezetbe juttatni. Az „egységdózis” kifejezést abban az esetben használjuk a leírásban és az igénypontokban, ha fizikailag elkülönülő, egységnyi dózisok szervezetbe juttatására alkalmas egységekről van szó, amelyeknek mindegyike olyan, előre meghatározott mennyiségben tartalmazza a hatóanyagot, amely - a szükséges gyógyszeripari hordozóanyaggal társítva - elegendő a kívánt gyógyhatás eléréséhez.

A találmány szerinti eljárással az egységdózisokat elő lehet állítani például tabletták, kapszulák, porok, injekciók, kávéskanállal beadható készítmények és kúpok formájában. A találmány szerinti eljárással előállított készítményeket a korábban már megadott mennyiségekben lehet alkalmazni, figyelembe véve, hogy milyen hatóanyag van bennük, és milyen a kezelni kívánt beteg állapota. Egy adott helyzetben az optimális dózis meghatározása a szakterületen járatos szakemberektől elvárható.

A találmányt részletesebben a következő példákkal ismertetjük; a 3. és 4. példa szerinti vegyületek nem tartoznak az (I) általános képletű vegyületek körébe.

1. példa

2,3:4,5-Bisz[O-(l -metil-etilidén)]-béta-D-fruktopiranóz-N-(fenil-metoxi-metilidén)-szulfamát előállítása

Topiramátot állítottunk elő a 4 513 006 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a J. Med. Chem. egyik cikkében [30. 880 (1987)] ismertetett eljárással. Az előállított topiramátból 3,39 g-ot (10 mmol) 3 ml PhC(OMe)₃-tal elegyítettünk, és a kapott elegyet 120-125 °C-on tartottuk 8 óra hosszat. A keletkezett terméket szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáltuk. Eluálószerként etil-acetát és hexánelegy 1:2 térfogatarányú elegyét használtuk. így fehér színű, habszerű anyagot kaptunk, amely a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat eredménye szerint homogén volt. Az oldószer eltávolítása után hagytuk, hogy a termék állás közben kikristályosodjék. A kristályos anyagot etil-acetátot és hexánelegyet tartalmazó elegyből átkristályosítottuk. Ilyen módon színtelen, prizma alakú kristályokat kaptunk, amelyek 111-112 °C-on olvadnak.

Az elementáranalízis eredményei a C20H27NO9S összegképletre:

C, m% H, m% N, m%

- számított értékek: 52,51 5,95 3,06

- mért értékek: 52,45 5,96 3,06

HU 219 453 Β

2. példa

2,3:4,5-Bisz[O-(l-metil-etilidén)]-béta-D-fruktopirané>z-N-(1 -etoxi-etilidén)-szulfamát előállítása Az 1. példában említett módon előállított topiramátból 3,39 g-ot, valamint 5 ml MeC(OEt)₃-ot tartalmazó elegyet 4 órán át forraltunk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet ezt követően szirupsűrűségűre töményítettük. A szirupot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáltuk (Waters Prep HPLC). Eluálószerként etil-acetát és hexánelegy 1:3 térfogatarányú elegyét használtuk. így fehér színű, habszerű anyagot kaptunk, amely a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat eredménye szerint homogén volt. Az oldószer elpárologtatása után sűrű, színtelen szirupot kaptunk, amelyet állni hagytunk, hogy a termék kikristályosodjék. A kristályos anyag összezúzásával fehér színű port állítottunk elő, amely a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat eredménye szerint homogén volt és 56-57 °C-on olvadt meg.

Az elementáranalízis eredményei a C₁₆H₂₇NO₉S összegképletre:

C,m% H,m% N,m%

- számított értékek: 46,93 6,65 3,42

- mért értékek: 47,05 6,68 3,45

3. példa

2,3:4,5-Bisz[O-(l-metil-etilidén)]-béta-D-fruktopiranőz-N-(metoxi-metilidén)-szulfamát előállítása Az 1. példában említett módon előállított topiramátból 3,39 g-ot, valamint 10 ml HC(OMe)₃-ot tartalmazó elegyet 30 órán át forraltunk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet ezt követően szirupsűrűségűre töményítettük. A szirupot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáltuk (Waters Prep HPLC). Eluálószerként etil-acetát és hexánelegy 1:3 térfogatarányú elegyét használtuk. így sűrű, színtelen szirupot kaptunk, amely vízzel szemben nem volt stabil. A termék a gáz-folyadék kromatográfiás vizsgálat során homogénnek bizonyult.

Az elementáranalízis eredményei a C₁₄H₂₃NO₉Sx0,125 CH₂C1₂ összegképletre:

C,m% H,m% N,m%

- számított értékek: 43,28 5,98 3,57

- mért értékek: 43,18 5,98 3,50

4. példa

2,3:4,5-Bisz[O-(l -metil-etilidén)]-béta-D-fruktopiranóz-N-(etoxi-metilidén)-szulfamát előállítása Az 1. példában említett módon előállított topiramátból 3,39 g-ot, valamint 8 ml HC(OEt)₃-ot és egy csepp jégecetet tartalmazó elegyet 18 órán át forraltunk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet ezt követően szirupsűrűségűre töményítettük. A szirupot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáltuk (Waters Prep HPLC). Eluálószerként etil-acetát és hexánelegy 1:4 térfogatarányú elegyét használtuk. így világos sárgásbarna színű szirupot kaptunk, amely vízzel szemben nem volt stabil.

Az elementáranalízis eredményei a C₁₅H₂₅NO₉S összegképletre:

C, m% H, m% N, m%

- számított értékek: 45,56 6,37 3,54

- mért értékek: 45,26 6,17 3,46

5. példa

2,3:4,5-Bisz[O-(l -metil-etilidén)]-béta-D-fruktopiranóz-N-(dimetoxi-metilidén)-szulfamát előállítása Az 1. példában említett módon előállított topiramátból 3,39 g-ot, valamint 1,5 ml C(OMe)₄-ot, két csepp jégecetet és 20 ml xilolelegyet tartalmazó elegyet 8 órán át forraltunk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet ezt követően szirupsűrűségűre töményítettük. A szirupot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáltuk (Waters Prep HPLC). Eluálószerként etil-acetát és hexánelegy 1:2 térfogatarányú elegyét használtuk. Ilyen módon olajszerű anyagot kaptunk, amelyet kikristályosítottunk. Az átkristályosítást dietil-éter és metanol 95:5 térfogatarányú elegyéből végeztük. Ilyen módon 123-125 °C-on olvadó, fehér színű, kristályos terméket kaptunk.

Az elementáranalízis eredményei a ^Ιί^ΝΟ,οδ összegképletre:

C, m% H, m% N,m%

- számított értékek: 43,79 6,12 3,40

- mért értékek: 43,75 5,96 3,43

6. példa

2,3:4,5-Bisz[O-(l-metil-etilidén)]-béta-D-fruktopiranóz-N-(dietoxi-metilidén)-szulfamát előállítása Az 1. példában említett módon előállított topiramátból 3,39 g-ot, valamint 1,5 ml C(OEt)₄-ot, két csepp jégecetet és 20 ml xilolelegyet tartalmazó elegyet 12 órán át forraltunk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet ezt követően szirupsűrűségűre töményítettük. A szirupot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáltuk (Waters Prep HPLC). Eluálószerként etil-acetát és hexánelegy 1:3 térfogatarányú elegyét használtuk. Ilyen módon színtelen, viszkózus szirup alakjában kaptuk meg a cím szerinti terméket.

Az elementáranalízis eredményei a C₁₇H₂₉NO₁₀Sx0,l H₂O összegképletre:

C, m% H, m% N, m%

- számított értékek: 46,27 6,67 3,17

- mért értékek: 45,93 6,48 3,08

7. példa

2,3-O-(l-Metil-etilidén)-4,5-O-szulfonil-béta-Dfruktopiranóz-N-(fenil-metoxi-metilidén)-szulfamát előállítása

2,0 g 2,3-O-(l-metil-metilidén)-4,5-O-szulfonil-béta-D-fruktopiranóz-szulfamátot és 3,3 g PhC(OMe)₃-ot tartalmazó elegyet 120 °C-on tartottunk 8 óra hosszat. Az előállított terméket szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáltuk. Eluálószerként etil-acetát és hexánelegy 30:70 térfogatarányú elegyét használtuk. így fehér színű hab formájában kaptuk meg a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat során homogénnek bizonyult cím szerinti vegyületet.

Az elementáranalízis eredményei a Ci₇H₂₁NO_hS₂összegképletre:

HU 219 453 Β

C, m% H, m% N, m% S, m% - számított értékek: 42,59 4,41 2,92 13,37 -mért értékek: 42,54 4,27 3,04 13,88

A cím szerinti vegyület előállításához az előzőek szerint felhasznált 2,3-O-(l-metil-etilidén)-4,5-O-szulfonil-béta-D-fruktopiranóz-szulfamátot a következőképpen állítottuk elő:

Egy háromliteres, háromnyakú lombikot felszereltünk mechanikus keverővei, hőmérővel, adagolótölcsérrel és argon bevezetésére alkalmas feltéttel, majd 50,0 g (0,167 mól) 2,3-O-(l-metil-etilidén)-béta-Dfruktopiranóz-szulfamátot elegyítettünk benne 1,7 1 etil-acetáttal és 31,7 g (0,401 mól) piridinnel. A keletkezett elegyet visszafolyatás közben forraltuk, és ugyanakkor kevertük is argonatmoszférában. A kapott oldatot szárazjeget és izopropanolt tartalmazó fürdőben lehűtöttük -60 °C-ra. Ezután -60--50 °C hőmérsékleten, argonatmoszférában folytatott keverés mellett 45 perc alatt az oldatba csepegtettünk 49,6 g (0,370 mól) szulfuril-kloridot. A létrejött fehér színű zagyot -60--50 °C-on kevertettük 1 órán át, majd refluxhőmérsékleten 2 órán keresztül. Ezt követően a zagyot celittölteten szűrtük, a szűrletet először telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, majd 1 N sósavoldattal, ezután telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítottuk, átszűrtük celittölteten, és vákuumban, 40 °C-on bepároltuk. Ilyen módon 85,6 g (103%) 4,5-bisz[O-(klór-szulfonil)]-2,3O-( 1 -metil-etilidén)-béta-D-ffuktopiranóz-szulfamátot kaptunk fehér színű, kristályos, szilárd anyag formájában. Az anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel, de egy mintát analitikai célokra oszlopkromatográfiás módszerrel tisztításnak vetettünk alá szilikagéllel töltött oszlopon. Eluálószerként metilén-klorid és etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegyét használtuk. A tisztított termék bomlás közben olvadt meg 119-121 °C-on.

83,1 g (0,167 mól) 4,5-bisz[O-(klór-szulfonil)]-2,3O-(l-metil-etilidén)-béta-D-ffuktopiranóz-szulfamátot és 418 ml metanolt tartalmazó oldathoz egy kétliteres, háromnyakú, mechanikus keverővei és argon bevezetésére szolgáló feltéttel felszerelt lombikban refluxhőmérsékleten hozzáadtunk 84,2 g (1,00 mól) nátriumhidrogén-karbonátot. Az így kapott elegyet refluxhőmérsékleten, argonatmoszférában kevertettük 18 órán keresztül, majd átszűrtük celittölteten, és 40 °C-on vákuumban bepároltuk. A bepárlási maradékot feloldottuk etil-acetátban, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton megszárítottuk, átszűrtük celittölteten, és vákuumban 40 °C-on bepároltuk. Ilyen módon 59,3 g (98%) mennyiségben olajszerű terméket kaptunk, amelyet állás közben kikristályosítottunk. A kikristályosodott anyagot szilikagélen kromatografáltuk. Eluálószerként metilén-klorid és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használtuk. Az így nyert 36,6 g (53%) kromatografált terméket annyi vízmentes etanolban oldottuk fel, hogy 150 ml oldat keletkezett. Az oldatot celittölteten átszűrtük, 350 ml vízzel hígítottuk, beoltottuk, és hagytuk, hogy 5 °C-on végbemenjen az átkristályosodás. A keletkezett fehér színű kristályokat etanol és víz 1:1 térfogatarányú hideg elegyével, majd vízzel mostuk, és 40 °Con 18 óra alatt vákuumban megszárítottuk. Ilyen módon 31,4 g mennyiségben tisztán kaptuk meg a 2,3-0-(1metil-etilidén)-4,5-O-szulfonil-béta-D-fruktopiranózszulfamátot, amelynek olvadáspontja 139-141 °C a termék bomlása mellett. Az [a]],⁵ értéke -28,8° (c=l,17; metanol).

Az elementáranalízis eredményei a C₉H₁₅NO₁₀S₂összegképletre:

C,m% H,m% N,m%

- számított értékek: 29,92 4,18 3,88

- mért értékek: 30,01 4,36 3,80

8. példa

2,3-O-(l-Metil-etilidén)-4,5-O-szulfonil-béta-Dfruktopiranóz-N-(metoxi-etilidén)-szulfamát előállítása

A 7. példa szerint előállított 2,3-O-(l-metil-etilidén)4,5-O-szulfonil-béta-D-fruktopiranóz-szulfamátból 2,0 g-ot, valamint 10 ml MeC(OMe)₃-ot tartalmazó elegyet 90 °C-on tartottunk 3,5 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután szirupsűrűségűre töményítettük. A szirupot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáltuk (Waters Prep HPLC). Eluálószerként etil-acetát és hexánelegy 1:4 térfogatarányú elegyét használtuk. A kromatografálás után olajszerű terméket kaptunk, amelyet állás közben hagytunk kikristályosodni. Fehér színű, szilárd anyagot kaptunk, amelynek olvadáspontja 89-92 °C.

Az elementáranalízis eredményei a c₁₂h₁₉no„s₂összegképletre:

C, m% Η, m% N, m% S, m%

- számított értékek: 34,53 4,59 3,36 15,36

- mért értékek: 34,58 4,54 3,41 15,44

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű új imidátszármazékok - ahol a képletben

Rj jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport;

R₂ jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy fenilcsoport; r₃ és R₄ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; és X jelentése olyan csoport, amelynek -CR₅R₆ általános képletében R₅ és R₆ jelentése - egymástól függetlenül - 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy - SO₂- vagy -SO- csoport -, valamint ezeknek a vegyületeknek gyógyászati szempontból elfogadható sói.
2. Az 1. igénypont szerinti imidátszármazékok közül azok a vegyületek, amelyeknek (I) általános képletében R₃ és R₄ jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport.
3. A 2. igénypont szerinti imidátszármazékok közül azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében mind R₃, mind R₄ metilcsoport.
4. Az 1. igénypont szerinti imidátszármazékok közül azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében X olyan csoport, amelynek -CR₅R₆ általános képletében R₅ és R₆ jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport.

HU 219 453 Β
5. A 4. igénypont szerinti imidátszármazékok közül azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében X olyan csoportot jelent, amelynek -CR₅R₆ általános képletében mind R₅, mind R₆ metilcsoportot jelent.
6. Az 1. igénypont szerinti imidátszármazékok közül azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében R₃ és R4 jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport, X pedig olyan csoport, amelynek -CR₅R₆ általános képletében R₅ és Rq, jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport.
7. Az 1. igénypont szerinti imidátszármazékok közül azok a vegyületek, amelyeknek (I) általános képletében R, jelentése metilcsoport, R₂ jelentése pedig fenilcsoport.
8. Az 1. igénypont szerinti imidátszármazékok közül azok a vegyületek, amelyeknek (I) általános képletében R, jelentése etilcsoport, R₂ jelentése pedig metilcsoport.
9. Az 1. igénypont szerinti imidátszármazékok közül azok a vegyületek, amelyeknek (I) általános képletében R, jelentése metilcsoport, R₂ jelentése pedig metoxicsoport.
10. Az 1. igénypont szerinti imidátszármazékok közül azok a vegyületek, amelyeknek (I) általános képletében R[ jelentése etilcsoport, R₂ jelentése pedig etoxicsoport.
11. Eljárás (I) általános képletű imidátszármazékokat vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sóit hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti hatóanyagokat önmagában ismert módon gyógyászati készítményekké dolgozzuk fel.
12. Gyógyászati készítmények epilepszia kezelésére, amelyek farmakológiai szempontból elfogadható hordozóanyagok mellett gyógyászatilag hatásos mennyiségben az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű imidátszármazékokat tartalmaznak hatóanyagként.
13. A 12. igénypont szerinti gyógyászati készítmények, amelyek az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű imidátszármazékokat olyan mennyiségben tartalmazzák, amelyek elegendők az állati szervezetekben kialakult görcsös állapotok kezeléséhez.