KR100241860B1

KR100241860B1 - 약제학적으로 유용한 항경련제 설파메이트의 이미데이트 유도체

Info

Publication number: KR100241860B1
Application number: KR1019930010337A
Authority: KR
Inventors: 이. 마리아노프 브루스
Original assignee: 랄프 알. 팔로; 맥네일랩 인코포레이티드
Priority date: 1992-06-11
Filing date: 1993-06-08
Publication date: 2000-03-02
Also published as: MX9303477A; JPH06271580A; FI932655A0; US5258402A; NO932127D0; FI932655A; KR940005633A; NZ247786A; NO301073B1; AU4006693A; EP0574256A1; AU659939B2; HU219453B; HUT69175A; CA2098076C; SG63549A1; NO932127L; HU9301715D0; CA2098076A1; FI109701B

Abstract

본 발명은 유용한 프로드러그(prodrug)로서 포유동물에게 투여하여 활성제로 전환되는 경우에 항경련 활성을 나타내어 간질과 같은 상태의 치료에 유용한 다음 일반식(I)의 설파메이트의 이미데이트 유도체에 관한 것이다.

상기식에서 R₁, R₂, R₃, R₄및 X는 명세서에서 정의한 바와 같다.

또한 본 발명은 일반식(I)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 그의 사용 방법을 포함한다.

Description

약제학적으로 유용한 항경련제 설파메이트의 이미데이트 유도체

본 발명은 활성제로 전환되어 항경련 활성을 나타내는 다음 일반식(I) 의 설파메이트의 특정한 이미데이트 유도체에 관한 것이다.

상기식에서, R₁, R₂, R₃, R₄및 X 는 이하에 정의한다.

이러한 화합물은 생체내에서 가수분해에 의해 활성제로 전환되는 프로드러그(prodrug) 이다. 항간질약인 토피라메이트 및 그 동종물의 유도체화는 포유동물에 투여시 항경련 활성을 제공함으로써 간질 치료에 유용한 이들 이미데이트 프로드러그를 형성한다. 그러한 프로드러그들은 포유동물내에서의 흡수 및 분포에 있어서 모화합물(parent compound) 보다 우수할 수 있다. 또한 이들 프로드러그는 녹내장, 소화성 궤양, 고혈압, 울혈성 심부전 및 다른 유형의 부종에 유용할 수 있다.

단당류로부터 유래된것을 포함하여 다양한 구조의 설파메이트가 문헌 [J. Med. Chem. 1987, 30, 880] 및 미합중국 특허 제4,075,351호에 기재되어 있다. 이들 설파메이트중 어떤것은 약제학적 약물로써 유용하다. 더욱 최근에는, 간질, 녹내장, 소화성 궤양 및 남성 불임증 분야에서 다양한 약제학적 활성을 갖는 설파메이트들이 미합중국 특허 제4,513,006호, 4,459,601호 및 4,792,569호에 기재되었다. 미합중국 특허 제4,513,006호에 기술된 화합물중의 하나인 토피라메이트는 동물에서 특히 유의적인 항경련 활성을 나타내었을 뿐만 아니라 인체에서 간질을 치료하는데 유용한 것으로 밝혀졌다[참조: Drugs Future, 1989. 14, 342]. 그밖의 다른 관련 설파메이트들이 본 발명과 같은 양수인에 의해 최근에 출원되었다(1992년 4월 28일자 출원, 양수인의 문서번호는 MCN-501).

미합중국 특허 제4,513,006호에 개시된 유형의 설파메이트 화합물들은 포유동물에 투여되었을때 유용한 생물학적 활성을 나타냈으나, 개선된 활성이 요구된다.

따라서, 본 발명의 목적중 하나는 설파메이트 부분이 이미데이트 그룹에 의해 차폐되어 있으며, 이 이미데이트 그룹이 생리학적 환경에서 제거되면 모약물(parent drug) (참조: J. Med. Chem, 1988, 31, 2066)이 생성될 수 있는, 미합중국 특허 제4,513,006호에 개시된 유형의 설파메이트 화합물의 신규한 유도체를 공시하는 것이다.

프로드러그로서 알려져 있는 이러한 유도체들은 포유동물에 투여시 개선된 생물학적 활성 또는 특성을 제공할 수 있다.

특히 본 발명은 하기 일반식(I)의 이미데이트 유도체에 관한 것이다.

상기식에서,

R₁은 C₁-C₁₀알킬 또는 C₃-C₁₀시클로알킬이며,

R₂는 수소, C₁-C₁₀알킬, C₁-C₆알콕시, C₃-C₁₀시클로알킬 또는 페닐이고,

R₃및 R₄는 동일하거나 상이하고, 수소, C₁-C₆알킬 중에서 선택되거나, 함께 시클로펜틸 또는 시클로헥실환을 형성하며, 보다 바람직하게는 R₃및 R₄는 H 또는 C₁-C₂알킬이고,

X 는 CR₅R₆또는 S(R₇)₇(R₈)_P이며, 여기에서 R₅및 R₆는 동일하거나 상이하고, 수소, C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₄퍼플루오로알킬 중에서 선택되거나, 함께 시클로펜틸 또는 시클로헥실환을 형성하며, R₇및 R₈은 동일하거나 상이하고 산소 또는 NR₉(여기에서, R₉는 수소, C₁-C₄알킬, C₁-C₄퍼플루오로알킬, 아렌설포닐, C₁내지 C₄알콕시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐 중에서 선택된다) 중에서 선택되며, 바람직한 R₇및 R₈는 각각 0이고, p및 n은 각각 0 또는 1 이며, 단, n 및 p는 동시에 모두 0은 아니다.

고립쌍의 전자는 n 또는 p가 0 인 경우에 명시된다. 보다 바람직하게는 X가 CR₅R₆일때는 R₅및 R₆는 수소 또는 C₁-C₃알킬이고, X가 S(R₇)_n(R₈)_p일때는 R₇및 R₈는 모두 산소이고 n 및 p는 1 이다.

본원에서 사용한 알킬 및 알콕시에는 직쇄 및 측쇄가 포함된다. 예를들어, 알킬 라디칼에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급부틸, 3급부틸, n-펜틸, 2-메틸-3-부틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, n-헥실, 1-메틸펜틸 및 3-메틸펜틸이 포함된다. 퍼플루오로알킬 라디칼은 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 등과 같이 모든 수소원자가 불소원자로 치환된 상기 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼로 정의된다. 알콕시 라디칼은 상기 직쇄 또는 측쇄 알킬기로 부터 형성된 산소에테르이다.

아렌설포닐 라디칼에는 예를들어 페닐설포닐, 0-톨루엔설포닐, m-톨루엔설포닐, p-톨루엔설포닐(“Ts”), 1-나프탈렌설포닐, 2-나프탈렌설포닐 및 5-디메틸아미노-1-나프탈렌설포닐이 포함된다.

사이클릭 설파이트는 n 이 1, p 가 0 및 R₇이 산소인 경우 및 또한 n 이 0, p 가 1 및 R₈이 산소인 경우이다. 사이클릭 설페이트는 n 이 1, p 가 1, R₇이 산소 및 R₈가 산소인 경우이다. 사이클릭 이미도설파이트는 n 이 1, p 가 0 및 R₇이 NR₉인 경우 및 n 이 0, p 가 1 및 R₈이 NR₉인 경우이다. 사이클릭 이미도설페이트는 n 이 1, p가 1, R₇이 산소 및 R₈이 NR₉인 경우 및 또한 n 이 1, p 가 1, R₇이 NR₉및 R₈이 산소인 경우이다. 사이클릭 디이미도설페이트는 n이 1, p 가 1, R₇이 NR₉및 R₈이 NR₉일 경우이다.

본 발명의 화합물은 여러개의 개개 아노머, 부분입체이성체, 거울상이성체 및 그들의 혼합물을 포함한다. 화합물은 β-D-프럭토피라노스 및 β-L-프럭토피라노스 절대 배열로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 일반식(I)의 피란환에 결합된 산소는 β-D-프럭토피라노스 배열이다. 이러한 화합물은 일반식(I)의 정의내에 포함된다.

본원에서 사용한 β-D-프럭토피라노스 절대 배열은 다음과 같이 표시되며 ;

β-L-프럭토피라노스 절대 배열은 다음과 같이 표시된다.

일반식(I)의 화합물은 일반식(II)의 상응하는 설파메이트 약물을 실질적으로 화학 양물적으로 과량 사용한 HC(OMe)₃, (EtO)₄C, PhC(OMe)₃및 MeC(OEt)₃과 같은 오르토 에스테르 또는 오르토 카르보네이트 시약과 함께 일반적으로 용매의 부재하에(톨루엔, 디클로로에탄, 1,2-디클로로벤젠 등과 같은 불활성 용매를 사용할 수도 있기는 하다) 약 50-150℃의 온도에서 가열함으로써 합성할 수 있다. 여기에서 Et란 에틸을 의미하고, Me는 메틸을 의미한다. 이어서 생성물을 결정화 및 크로마토그래피(바람직하게는 이미데이트기의 가수분해를 방지하기위해 물의 부재하에)와 같은 표준 방법에 의해 분리한다.

X가 CR₅R₆일때 상응하는 설파메이트 약물은 하기 일반식(IIa)로 표시된다.

상기식에서, R₃, R₄, R₅및 R₆는 상기에 정의된 바와 같다.

X가 S(R₇)_n(R₈)_n일때 상응하는 설파메이트 약물은 하기 일반식(IIb)로 표시된다.

상기식에서 R₃, R₄, R₇, R₈, n 및 p는 상기 정의된 바와 같다.

일반식(IIa)의 화합물은 본 발명의 참고 문헌으로 인용된 미합중국 특허 제4,513,006호 및 제4,582,416호에 기재된 방법에 따라 합성할 수 있다.

일반식(IIb)의 화합물은 이하 기술되는 방법중 어떤것으로나 합성할 수 있다.

첫번째 방법에서는, 하기 일반식(III)의 화합물을 칼륨 t-부톡사이드, 나트륨하이드리드, 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에 약 -60 내지 약 25℃의 온도에서 톨루엔, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 비양자성 용매중에서 설파모일 클로라이드(구조식 ClSO₂NH₂)와 반응시킴으로써 일반식(IIb)의 화합물을 생성시킨다.

예:

일반식(IIb)의 화합물을 제조하는 두번째 방법에서는, 일반식(III)의 화합물을 피리딘 또는 트리에틸아민 존재하에 약 -60내지 약 25℃의 온도에서 디에틸에테르, 에틸아세테이트, 디클로로메탄 또는 톨루엔과 같은 비양자성 용매중에서 설퍼릴 클로라이드와 반응시킴으로써 일반식(IV)의 클로로설페이트를 생성시킨다.

일반식(IV)의 클로로설페이트를 계속해서 무수 조건하에 약 -60 내지 약 25℃의 온도에서 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 또는 디클로로메탄 같은 비양자성 용매중에서 암모니아와 반응시킴으로써 일반식(IIb)의 화합물을 생성시킨다. 예:

일반식(IIb) 화합물을 제조하는 세번째 방법에서는, 일반식(V)의 디올을 피리딘 또는 트리에틸아민의 존재하에 약 -78 내지 약 25℃의 온도에서 에틸 아세테이트, 톨루엔 또는 디클로로메탄과 같은 비양자성 용매중에서 설퍼릴 클로라이드와 반응시킴으로써 일반식(VI)의 비스-클로로설페이트를 생성시킨다.

예:

메탄올 또는 에탄올 같은 알콜중, 약 -40내지 약 25℃의 온도에서 NaHCO₃또는 피리딘과 같은 약염기로 일반식(VI)의 비스-클로로설페이트를 탈클로로황산화(chlorosulfation)하여 일반식(IIb)의 사이클릭 설페이트 화합물을 수득한다. 예:

일반식(IIb)의 사이클릭 설페이트 및 이미도설페이트 화합물을 제조하는 방법에는 사플레스 등(Sharpless et al.)의 방법 (참조: Tetrahedron Lett., 1989, 30, 655)에 따라, 일반식(I)의 상응하는 사이클릭 설파이트 또는 이미도설파이트를 RuCl₃및 NaIO₄로 산화시키는 것이 포함된다. 예:

(상기식에서, Ts는 p-톨루엔설포닐을 나타낸다)

또한, OsO₄, KMnO₄, 디알킬 디옥시란, 디퍼플루오로알킬 디옥시란 또는 알킬퍼플루오로 알킬 디옥시란과 같은 그밖의 다른 강 산화제가 상기의 전환 반응에 사용될 수 있다.

(상기식에서, Boc는 t-부톡시카르보닐을 나타낸다)

일반식(IIb)의 사이클릭 설페이트 및 이미도설페이트 화합물은 또한 일반식(VII)의 벤질 사이클릭 설파이트 및 이미도설파이트로부터도 제조할 수 있다.

RuO₄또는 다른 강 산화제로 일반식(VII)의 사이클릭 설파이트 및 이미도설파이트를 산화시켜 상응하는 벤질 사이클릭 설페이트 및 이미도설페이트를 생성시킨다. 이들 벤질 사이클릭 설페이트 및 이미도 설페이트를 일반식(III)의 상응하는 사이클릭 설페이트 및 이미도설페이트로 탈벤질화시키는것은 탄소상 Pd(OH)₂와 같은 귀금속 촉매의 존재하에 에탄올 또는 메탄올과 같은 알콜성 용매중에서 약 25내지 60℃에서 수소를 사용하여 수행할 수 있다. 예:

생성된 일반식(III)의 화합물의 일반식(IIb)의 상응하는 화합물로의 전환은 상기 언급한 방법에 따라 성취될 수 있다.

변법으로, 일반식(VII)의 벤질 사이클릭 설페이트 및 디이미도설페이트는 일반식(VIII)의 인돌을 실온에서 테트라하이드로푸란중의 과량의 나트륨하이드리드로 처리한다음 각각 설퍼릴디이미다졸 또는 NR₇-치환된 디이미도설퍼릴 플루오라이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

예:

일반식(VII)의 벤질 사이클릭 설페이트 및 디이미도설페이트 화합물의 일반식(IIb)의 상응하는 사이클릭 설페이트 화합물로의 전환은 상기 방법에 의해 성취될 수 있다.

또한 일반식(IIb)의 사이클릭 설파이트 및 이미도설파이트는 일반식 (V)의 디올을 무수 조건하에서 디에틸 에테르, 디옥산 및 테트라하이드로푸란 같은 비양자성 용매 또는 톨루엔 또는 디클로로메탄 중, 약 -40 내지 약 110℃에서 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하 또는 부재하에 각각 티오닐 클로라이드 또는 NR₇-치환된 이미도티오닐 클로라이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 예:

유사하게, 일반식(VII)의 벤질 사이클릭 설파이트 및 이미도설파이트는 일반식(VIII)의 디올을 디에틸 에테르, 디옥산 및 테트라하이드로푸란 같은 에테르성 용매 또는 톨루엔 또는 디클로로메탄 중, 약 -40 내지 약 110℃에서 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하 또는 부재하에 각각 티오닐 클로라이드 및 NR₇-치환된 디이미도설페이트 이미도티오닐 클로라이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 빈클레이 등(Binkley et al.)의 방법(참조: J. Org. Chem. 1990, 55,378) 에 따른 N-브로모숙신 이미드로에 의한 산화적 탈벤질화로 일반식(III)의 상응하는 사이클릭 설파이트 및 이미도설파이트를 생성한다. 이들 알콜의 일반식(IIb)의 사이클릭 설파이트 및 이미도설파이트 화합물로의 전환은 상기한 방법에 따라 성취될 수 있다.

예:

일반식(IIb)의 사이클릭 설페이트를 제조하는 또 다른 방법은 일반식 (IX)의 트리올을 마틴 등(Martin et al.)의 방법(참조: Can. J. Chem, 1982, 60, 1857)에 따라 디에틸 에테르, 에틸아세테이트, 톨루엔 또는 디클로로메탄 같은 비양자성 용매중에서 설퍼릴 클로라이드와 반응시켜 일반식(X)의 트리스-클로로설페이트를 생성시키는 것을 포함한다.

트리스-클로로설페이트를 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜중, 약 -40내지 약 25℃에서 K₂CO₃, NaHCO₃또는 피리딘과 같은 염기로 탈클로로황산화시키면 상기 방법에 의해 일반식(IIb)의 상응하는 화합물로 전환될 수 있는 일반식(III)의 사이클릭 설페이트가 형성된다. 예:

일반식(IIb)의 화합물을 합성하는데 필요한 출발 물질은 유기 합성 분야에서 숙련자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를들면, 일반식(III) 및 (X)의 신규한 화합물은 마틴 등(Martin et al.) 방법 (참조. Can. J, Chem. 1982, 60, 1857)과 유사한 방법에 의해 수득할 수 있다. 일반식(V)의 신규한 디올은 마리아노프 등(Maryanoff et al.)의 방법(참조: J, Med. Chem. 1987, 30, 880)과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다. 일반식(IX)의 트리올은 울프롬 등(Wolfrom et al.)의 방법(참조: J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 4544)에 의해 수득할 수 있다. 일반식(VIII)의 디올은 제르바스 등(Zervas et al.)의 방법(참조: Chem. Ber. 1933, 66, 1698)에 의해 제조할 수 있다. 필수적인 NR₇-치환된 이미도티오닐 클로라이드 및 NR-치환된 디이미도설퍼릴 플루오라이드는 레브첸코 등(Levchenko et al.)의 방법(참조: Zh. Org. Khim. 1979, 15, 2485) 및 글렘세르 등(Glemser et al.)의 방법 (참조: Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1980, 19, 408)과 유사한 방법에 의해 각각 제조할 수 있다. 출발 물질인 2,3 : 4,5-비스-O-(알킬리덴)-β-D-프럭토피라노스 및 2,3 : 4,5-비스-O-(시클로알킬리덴)-β-D-프럭토피라노스는 브랜디(Brandy)가 보고한 방법(참조: Carbohydr. Res. 1970, 15, 35) 또는 미합중국 특허 제4,659,809에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.

일반식(I)의 화합물은 이미데이트 그룹이 생체내에서 제거되는 경우에 활성제로 전환된다는 점에서 인체를 포함하는 포유동물에게서 항경련제로서 특히 유용하다. 본 화합물의 항경련 활성은 표준 “최대 전기쇼크 시험(maximal electroshock test)” (MES)를 사용하여 측정한다. 이 시험에서, 활성은 스윈야드 등(Swinyard et al.) (참조: J. Pharmacol. Expt. Ther. 1952, 106, 319)에 의해 기술된 바와 같이, 마우스에게 각막 전극을 통해 전기 쇼크를 적용함으로써 발생한 독성 신근 발작의 차단에 의해 제시되며, 차단 %로써 기록된다. 보다 최근에, 스윈야드는 현재의 항경현약제 차폐 효과를 제시하였다 (참조: Epilepsia 1978, 19, 409). 스윈야드의 1952년 방법에 따라 시험한 본 발명의 화합물의 항경련 활성은 표 1에 기재하였다.

이 시험에서, 체중 18-25g의 수컷 알비노(albino) CRS-CD1 마우스가 모든 실험에서 사용되었다(Charles River로 부터 얻음). 마우스는 먹이 및 물을 임의로 먹게하고 한번만 사용했다. 전기 쇼크 장치 및 각막 전극은 왈퀴스트(Wahlquist Instrument Company, Salt Lake City, Utah)로 부터 구입했다.

스윈야드등의 방법 (1952)에서 처럼 50밀리암페어(mA) 강도의 60헤르쯔(Hz) 전류를 마우스에게 각막전극을 통하여 0.2초동안 송출시킴으로써 최대 전기 쇼크발작을 유도하였다. 이 자극 강도는 100% 강직성 신근 경련을 일으키는 전류의 약 4 내지 6 배이다. MES 시험의 타당성을 평가하는데 있어서 최대 전기 쇼크에 뒤따른 다양한 발작 요소의 기간을 다음과 같이 측정하였다 : 뒷다리의 강직성 굴곡은 자극을 준 시간으로 부터 뒷다리 강직성 신장의 시작 시간(즉, 뒷다리가 동(torso)로 부터 90 각도 이상 이탈할때)까지 측정하고, 뒷다리 강직성 신근은 신근 추력(thrust)시간부터 범발화된 간대성 경련의 시작까지 측정하며, 말단 간대성 경련은 시작부터 양측의 주기성 간대성 반사가 끝날때까지 측정했다. 사망률도 또한 기록하였다. 각 발작 요소의 기간은 테데찌(Tedeschi) 등에 의해 보고된 수치(참조: J. Pharmacol. Expt, Ther. 1955, 116, 107)와 잘 일치했다. 각막 전극은 사망률을 감소시키기 위해 식염수를 전극에 사용할 수 있도록 하기 위해 요면(concave) 이었다. 이 방법을 따르면 대조 마우스에서 사망률은 항상 40% 미만이어야 한다. 그러므로, 60Hz, 50mA 및 0.2초동안의 전기 쇼크 자극에서, 경련 요소의 순서 및 그 행동을 나타내는 대조 동물의 퍼센트는 다음과 같아야 한다 : 치사율 40%미만으로 강직성 굴곡(100%), 강직성 신장(100%) 및 간대성 경련(100%).

화합물을 시험하는데 있어서 강직성 신근 요소의 폐지가 종점이다. 동물은 부형제 또는 시험 약물을 경구로 투여하고 식염수를 묻힌 각막 전극을 통해 특정된 시간에 최대 전기 쇼크를 준다(상기 방법 참조). 실험군당 최소한 10 마리의 동물을 사용하고 실험군내에서 뒷다리의 강직성 신장이 없는 동물의 퍼센트를 기록한다.

ED₅₀치(강직성 신근 경련을 50% 억제하는 약물의 용량)는 표 1에 기재하였다.

상기에서 Me는 메틸, Et는 에틸 및 Ph는 페닐이다.

간질을 치료하기 위하여 일반식(I)의 화합물을 평균적 성인에 대하여 약 10 내지 2000mg범위의 1일 용량으로 보통 1 내지 4회 분복하여 사용할 수 있다. 이는 약 0.2 내지 50mg/kg/일로 환산된다. 단위 용량은 약 5 내지 500mg의 활성 성분을 함유한다.

일반적으로 일반식(I)의 화합물은 인체를 포함한 포유동물에서 간질을 치료하는데 페니토인(Phenytoin)과 유사한 방법으로 사용할 수 있다. 간질 치료의 의약적 측면은 문헌에 더욱 상세히 기재되어 있다(참조: Rall and Schleifer in Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed; Goodman Gilman, A.; Rall, T. W. ; Nies, A.S. ; Taylor, P., Eds; Pergamon Press : New York, 1990 ; pp436-462).

일반식(I)의 화합물은 바람직하게는 약제학적 조성물의 형태로 투여한다. 본 발명에 따르는 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 일반식(I)의 하나 또는 그 이상의 설파메이트 화합물을 경구제, 좌제 또는 비경구제와 같이 투여에 필요한 제형에 따라 매우 다양한 형태를 제공할 수 있는 약제학적 담체와 통상의 약제학적 배합 기술에 따라 긴밀하게 혼합한다. 경구 투여 형태로 본 조성물을 제조하는데에는 어떤 통상의 약제학적 매체라도 사용할 수 있다. 따라서 예를들면 현탁제, 엘릭시르 및 용액제와 같은 액상 경구제제에 적합한 담체 및 첨가제에는 오일류, 향미제, 보존제, 착색제등이 포함되며 ; 예를들면 산제, 캅셀제 및 정제 같은 고형 경구 제제에 적합한 담체 및 첨가제에는 전분, 설탕, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 포함된다.

투여의 용이성 때문에 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구용 단위 용량형이며, 이 경우 분명히 고형 약제학적 담체를 사용한다. 필요하다면 정제는 표준 기술에 의해 당의를 하거나 장용제피를 할 수 있다. 좌제로 제조할 수 있는데 이 경우는 담체로서 코코아 버터를 사용할 수 있다. 비경구제는 용해를 돕거나 보존을 위한 목적으로 다른 성분들을 포함할 수 있으나, 담체는 보통 오일을 함유한다. 또한 주사용 현탁제로 제조할 수 있으며 이 경우는 적당한 액상 담체, 현탁화제 등을 사용할 수 있다.

투여의 용이함 및 용량의 일원화를 위해서는 상기한 단일 용량형의 약제학적 조성물로 제형화하는것이 특히 유리하다. 본 발명의 상세한 설명 및 특허 청구 범위에서 사용한 “단위 용량형”이라는 용어는 각 단위가 목적하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 미리 측정된 양의 활성 성분을 필요한 약제학적 담체와 함께 함유하는, 단위 용량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 의미한다.

이 때의 약제학적 조성물은 정제, 캅셀제, 산제, 주사제, 찻숟가락량, 좌제 등과 같이 용량 단위로 함유한다. 본 조성물은 활성 성분 및 치료 조건에 따라 상기한 양으로 투여한다. 그러나 투여량은 환자의 요구, 치료 조건의 심각성 및 사용하는 화합물에 따라 다양해질 수 있다. 특정 상황에 대한 최적 용량의 결정은 통상의 기술의 범위내이다.

본 발명을 다음의 실시예로 기재한다.

[실시예 1]

[2,3 : 4,5-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프럭토피라노스-N-(페닐메톡시메틸리덴)설파메이트]

문헌[참조: 미합중국 특허 제4,513,006 및 J. Med. Chem. 1987, 30, 880]에 기재된 방법에 의해 제조한 토피라메이트(3.39g, 10mmol) 및 3ml의 PhC(OMe)₃의 혼합물을 120 내지 125℃에서 8시간 가열한다. 물질을 에틸아세테이트/헥산 (1:2)을 사용하여 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피하여 백색폼으로서 생성물을 수득하고 TLC에 의해 균질화 시킨다. 용매를 제거하고 수지를 정치시켜 결정화시킨 다음 에틸아세테이트/헥산으로 재결정화하여 융점 111 내지 112℃인 무색의 프리즘(Prism)을 수득한다.

분석 : C₂₀H₂₇NO₉S에 대한 계산치 : C, 52,51 ; H, 5.95 ; N, 3.06.

실험치 : C, 52,45 ; H, 5.96 ; N, 3.06.

[실시예 2]

[2,3 : 4,5-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프럭토피라노스-N-(1-에톡시에틸리덴)설파메이트]

실시예 1에서와 같이 제조한 토피라메이트(3.39g) 및 5ml의 MeC(OEt)₃의 혼합물을 4시간동안 환류하여 가열한다. 시료를 시럽으로 농축하고 실리카겔 컬럼상의 워터스 프레프 HPLC(Waters Prep HPLC)에서 에틸아세테이트/헥산 (1: 3)으로 크로마토그래피하여 백색폼으로서 생성물을 수득하고 TLC에 의해 균질화시킨다. 용매를 제거하여 무색의 농후 시럽을 수득하고 정치시켜 결정화시킨다. 생성물을 분쇄하여 융점 56 내지 57℃인 백색 분말을 수득하고 TLC에 의해 균질화 시킨다.

분석 : C₁₆H₂₇NO₉S에 대한 계산치 : C, 46.93 ; H, 6.65 ; N, 3.42.

실험치 : C, 47.05 :;H, 6.68 ; N, 3.45.

[실시예 3]

[2,3 : 4,5-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프럭토피라노스-N-(메톡시메틸리덴)설파메이트]

실시예 1에서와 같이 제조한 토피라메이트(3.39g) 및 10ml의 HC(OMe)₃의 혼합물을 30시간동안 환류하여 가열한다. 시료를 시럽으로 농축하여 실리카겔 컬럼상의 워터스 프레프 HPLC에서 에틸아세테이트/헥산 (1:3)으로 크로마토그래피하여 가수분해적으로 불안정한 무색의 농후 시럽을 생성물로서 수득하고 GLC에 의해 균질화시킨다.

분석 : C₁₄H₂₃NO₉S·0.125CH₂Cl₂에 대한 계산치 : C, 43.28 ; H, 5.98 ; N, 3.57.

실험치 : C, 43.18 ; H, 5.98 ; N, 3.50.

[실시예 4]

[2,3 : 4,5-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프럭토피라노스-N-(에톡시메틸리덴)설파메이트]

실시예 1에서와 같이 제조한 토피라메이트(3.39g) 및 8ml의 HC(OEt)₃(1방울의 빙초산과의 혼합물)의 혼합물을 18시간동안 환류하여 가열한다. 시료를 시럽으로 농축하고 실리카겔 컬럼상의 워터스 프레프 HPLC 에서 에틸아세테이트/헥산 (1:4)으로 크로마토그래피하여 가수분해적으로 불안정한 밝은 황갈색의 시럽으로서 생성물을 얻는다.

분석 : C₁₅H₂₅NO₉S에 대한 계산치 : C, 45.56 ; H, 6.37 ; N, 3.54.

실험치 : C, 45.26 ; H, 6.17 ; N, 3.46.

[실시예 5]

[2,3 : 4,5-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프록토피라노스 N-(디메톡시메틸리덴)설파이트]

실시예 1에서와 같이 제조한 토피라메이트(3.39g) 및 5ml의 C(OMe)₄, 2방울의 빙초산 및 20ml의 크실렌의 혼합물을 8시간동안 환류하여 가열한다. 시료를 시럽으로 농축하여 실리카겔 컬럼상의 워터스 프레프 HPLC 에서 에틸아세테이트/헥산 (1:2)으로 크로마토그래피하여 오일로서 생성물을 수득하는데, 이는 결정화된다. 에테르/메탄올(95:5)로 재결정화하여 융점 123 내지 125℃인 백색 결정을 얻는다.

분석 : C₁₅H₂₅NO₁₀S에 대한 계산치 : C, 43.79 ; H, 6.12 ; N, 3.40.

실험치 : C, 43.75 ; H, 5.96 ; H, 3.43.

[실시예 6]

[2,3 : 4,5-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프럭토피라노스 N-(디스에톡시메틸리덴)설파메이트]

실시예 1에서와 같이 제조한 토피라메이트(3.39g) 및 1.5ml의 C(OEt)₄, 2방울의 빙초산 및 20ml의 크실렌의 혼합물을 12시간동안 환류하여 가열한다. 시료를 시럽으로 농축하여 실리카겔 컬럼상의 워터스 프레프 HPLC 에서 에틸아세테이트/헥산 (1:3)으로 크로마토그래피하여 무색의 점성 시럽으로서 생성물을 얻는다.

분석 : C₁₇H₂₉NO₁₀S·0.1H₂O에 대한 계산치 : C, 46.27 ; H, 6.67 ; N, 3.17.

실험치 : C, 45.93 ; H, 6.48 ; N, 3.08.

[실시예 7]

[2,3-O-(1-메틸에틸리덴)-4,5-O-설포닐 -β-D-프럭토피라노스 N-(페닐메톡시메틸리덴)설파메이트]

2,3-O-(1-메틸에틸리덴)-4,5-O-설포닐-β-D-프럭토피라노스설파메이트(2.0g) 및 PhC(0Me)₃3.3g의 혼합물을 120℃에서 8시간동안 가열한다. 물질을 실리카겔 컬럼상에서 에틸아세테이트/헥산 (30:70) 으로 크로마토그래피하여 백색폼으로서 생성물을 수득하고 TLC에 의해 균질화시킨다.

분석 : C₁₇H₂₁NO₁₁S₂에 대한 계산치 : C, 42.59 ; H, 4.41 ; N, 2.92 ; S, 13.37.

실험치 : C, 42.54 ; H, 4.27 ; N, 3.04 ; S, 13.88.

상기에 사용한 2,3-O-(1-메틸에틸리덴)-4,5-O-설포닐-β-D-프럭토피라노스 설파메이트는 다음과 같이 제조한다.

3L의 3-지 플라스크에 자석 교반기(magnetic stiner), 온도계, 부가 깔대기 및 아르곤 투입구를 장치한다. 2,3-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프럭토피라노스 설파메이트(50.0g, 0.167mol)를 에틸아세테이트 (1.7L) 및 피리딘(31.7g, 0.401mol)과 배합한다. 이 혼합물을 아르곤하에서 교반하면서 환류상태로 가열하여 용액으로 만든 다음 드라이 아이스/이소프로판올 배스로 -60℃까지 냉각 시킨다. 설퍼릴 클로라이드(49.6g, 0.370mol)를 아르곤하에 교반하면서 -60 내지 -50℃에서 45분에 걸쳐 적가한다. 생성된 백색 슬러리를 -60 내지 -50℃에서 1시간, 실온에서 2시간동안 교반하고 셀리트(celite)를 통하여 여과한다. 여액을 차례로 포화 NaCl 수용액, 1N HCl, 포화 NaHCO₃수용액 (2회), 포화 NaCl 수용액으로 추출하고, 무수 MgSO₄상에서 건조시켜 셀리트를 통해 여과하고, 40℃에서 진공으로 농축시킨다. 추가의 정제없이 사용되는 백색 결정상 고체로서 4,5-비스-O-클로로설포릴-2,3-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프럭토피라노스 설파메이트 85.6g(103%)를 얻는다. 분석시료는 컬럼 크로마토그래피 실리카겔상에서 (CH₂Cl₂/에틸아세테이트 ; 95:5 v/v)에 의해 정제한다. 융점 110 내지 121℃(분해).

4,5-비스-O-클로로설포닐-2,3-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프럭토피라노스 설파메이트(83.1g, 0.167mol)를 418ml의 메탄올에 녹인 용액을 자석 교반기 및 아르곤 투입구가 장치된 2L 3-지 플라스크에서 NaHCO₃(84.2g, 1.00mol)와 실온에서 배합한다. 이 혼합물을 아르곤하에 실온에서 18시간동안 교반하고, 셀리트를 통해 여과한 다음 40℃에서 진공으로 농축한다. 잔류물을 에틸아세테이트에 녹여 포화 NaCl 수용액으로 2회 추출하고, 무수 MgSO₄상에서 건조시키고 셀리트를 통해 여과한 다음 40℃에서 진공으로 농축시켜 정치시키면 결정화되는 오일로서 생성물을 59.3g(98%) 얻는다. 이 물질은 실리카 겔상에서 CH₂Cl₂/에틸아세테이트(실리카겔상에서 9:1 v/v)로 용출시켜 크로마토그래피하여 생성물 36.6g(53%)를 얻는다. 크로마토그래피한 생성물(36.6g)을 무수 에탄올에 녹이고 (총용적=150ml), 셀리트를 통해 여과하고, 물로 350ml로 희석하고, 결정액을 가한후 5℃에서 재결정화시킨다. 생성된 백색 결정을 에탄올/물 (1:1)의 차가운 혼합물로 세척한 다음 물로 세척하고 40℃에서 진공으로 건조하여 (18시간) 융점 139 내지 141℃(분해) : [α]D²⁵= -28.8 (C=1.17, CH₃OH) 인순수한 2,3-O-(1-메틸에틸리덴)-4,5-O-설포닐-β-D-프럭토피라노스 설파메이트를 31.4g 얻는다.

분석 : C₉H₁₅NO₁₀S₂에 대한 계산치 : C, 29.92 ; H, 4.18 ; N, 3.88.

실험치 : C, 30.01 ; H, 4.36 ; N, 3.80.

[실시예 8]

[2,3-O-(1-메틸에틸리덴)-4,5-O-설포닐-β-D-프럭토피라노스 N-(메톡시에틸리덴)설파메이트]

실시예 7에서와 같이 제조한 2,3-O-(1-메틸에틸리덴)-4,5-O-설포닐-β-D-프럭토피라노스 설파메이트(2.0g) 및 10ml의 MeC(OMe)₃의 혼합물을 90℃에서 3.5시간동안 가열한다. 시료는 시럽으로 농축하고, 실리카겔 컬럼상의 워터스 프레프 HPLC에서 에틸아세테이트/헥산 (1:4)로 크로마토그래피하여 정치시키면 백색 고체로 결정화되는, 융점 89 내지 92℃인 오일로서 생성물을 수득한다.

분석 : C₁₂H₁₉NO₁₁S₂에 대한 계산치 : C, 34.53; H, 4.59 ; N, 3.36 ; S, 15.36.

실험치 : C, 34.58 ; H, 4.54 ; N, 3.41 ; S, 15,44.

Claims

일반식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염.

상기 식에서, R₁은 C₁-C₁₀알킬 또는 C₃-C₁₀시클로알킬중에서 선택되며, R₂는 H, C₁-C₁₀알킬, C₁-C₆알콕시, C₃-C₁₀시클로알킬 또는 페닐중에서 선택되고, R₃및 R₄는 같거나 상이하고, H, C₁-C₆알킬중에서 선택되거나, 함께, 시클로펜틸 또는 시클로헥실환을 형성하며, X는 CR₅R₆또는 S(R₇)_n(R₈)_p이고, 여기에서 R₅및 R₆는 같거나 상이하고, H, C₁-C₆알킬, C₁-C₄퍼플루오로알킬중에서 선택되거나, 함께는, 시클로펜틸 또는 시클로헥실환을 형성하며, R₇및 R₈은 모두 산소이며, n 및 p는 1이다.
제1항에 있어서, R₃및 R₄가 H 또는 C₁-C₂알킬인 화합물.
제2항에 있어서, R₃및 R₄가 모두 메틸인 화합물.
제1항에 있어서, X가 CR₅R₆이며, R₅및 R₆는 H 또는 C₁-C₂알킬인 화합물.
제4항에 있어서, R₅및 R₆가 모두 메틸인 화합물.
제1항에 있어서, R₃및 R₄가 H 또는 C₁-C₂알킬이고, X는 CR₅R₆이며, R₅및 R₆는 H 또는 C₁-C₂알킬인 화합물.
제1항에 있어서, X가 C(CH₃)₂인 화합물.
제7항에 있어서, R₁이 메틸이고, R₂가 페닐인 화합물.
제7항에 있어서, R₁이 에틸이고, R₂가 메틸인 화합물.
제7항에 있어서, R₁이 메틸이고, R₂가 H인 화합물.
제7항에 있어서, R₁이 에틸이고, R₂가 H인 화합물.
제7항에 있어서, R₁이 메틸이고, R₂가 메톡시인 화합물.
제7항에 있어서, R₁이 에틸이고, R₂가 에톡시인 화합물.
제1항에 있어서, X가 S(R₇)_n(R₈)_p이고, n 및 p가 1이며, R₇및 R₈은 모두 산소인 화합물.
제14항에 있어서, R₁이 메틸이고 R₂는 페닐인 화합물.
제15항에 있어서, R₁및 R₂가 각각 메틸인 화합물.
약제학적으로 허용되는 담체와 함께 치료적으로 유효한 양의 제1항의 화합물을 함유하는 간질을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
제17항에 있어서, 제1항의 화합물이 동물에서 경련을 치료하기에 충분한 양으로 존재하는 약제학적 조성물.
경련으로 고통받는 인간을 제외한 동물에게 경련을 치료하기에 충분한 양의 제1항의 화합물을 투여함을 특징으로 하여 인간을 제외한 동물의 경련을 치료하는 방법.