JP3621097B2 - 抗痙攣性を示すソルボピラノーススルファメート類 - Google Patents

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Description

発明の背景
単糖類から誘導されるものを含む、種々の構造を有するスルファメート類(sulfamates)が、J.Med.Chem.1987、30、88および米国特許第4,075,351号の中に記述されている。これらのスルファメート類の中で特定のスルファメート類は薬剤として有効性を示す。より最近になって、てんかん、緑内障、消化性潰瘍および男性無精症の分野で種々の薬学活性を示すスルファメート類が米国特許第4,513,006号、4,459,601号および4,792,569号の中に記述された。米国特許第4,513,006号に包含されている化合物の1つであるトピラメート(topiramate)は、動物で特に有意な抗痙攣活性を示すばかりでなく、人のてんかん治療で有効性を示すと見られている(Drugs Future 1989、14、342)。
米国特許第4,513,006号の中に記述されている種類のスルファメート化合物を哺乳動物に投与すると有効な生物学的活性が表れることが示されているが、トピラメートに等しいか或はそれに比較して改良された活性を示す他の化合物が望まれている。
現在のところ、L−ソルボピラノース(sorbopyranose)構造を含んでいるスルファメート誘導体は先に報告されていない。加うるに、2,3−ケタールまたは2,3−アセタール原子団を含んでいるL−ソルボピラノース誘導体に関する文献報告は2つのみである(Chan,J.Y.C.;Cheong,P.O.L;Hough,L.;Richardson,A.C.、J.Chem.Soc.Perkin Trans.1、1985、1447およびMartin,O.R.;Korppi−Tommola,S.L.;Szarek,W.A.、Can.J.Chem.1982、60、1857)。
従って、本発明の目的は、有効な抗痙攣活性を示す新規なソルボピラノーススルファメート誘導体を記述することにある。
発明の要約
式(I)
Figure 0003621097
[式中、
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、本明細書の以下で定義するのと同じである]
で表される特定のスルファメート誘導体が抗痙攣活性を示すことを見い出した。その結果として、本発明の化合物および上記化合物を含んでいる薬学組成物は、てんかん発作の如き痙攣を治療するに有効性を示す。式(I)で表されれる化合物を製造するための中間体として有効性を示す化合物も本発明の中に含める。
発明の詳細な説明
より詳細には、本発明は、下記の式(I):
Figure 0003621097
で表される化合物に向けたものであり、ここで、
R1およびR2は、同一もしくは異なり、水素またはC1からC4アルキルのいずれかから選択される。好適には、R1およびR2は各々水素である。
R3およびR4は、同一もしくは異なり、水素またはC1からC4アルキルのいずれかから選択される。好適には、R3およびR4は各々C1からC4アルキルである。
R5およびR6は、同一もしくは異なり、アジド、ハロゲン、ヒドロキシル、スルファモイル(H2NSO2O)、C1からC4アルコキシ、C1からC4アルキルチオカーボネート(RSC(O)O)、C1からC4アルキルカーボネート(ROC(O)O)またはC1からC4アルキルカルボキシレート(RC(O)O)のいずれかから選択され、ここで、RはC1からC4アルキルである。好適には、R5およびR6は、C1からC4アルキルチオカーボネート、ハロゲンまたはヒドロキシルのいずれかから選択される。
この言葉アルキルおよびアルコキシを本明細書で用いる場合、これらは、直鎖および分枝鎖を包含している。例えば、アルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチルおよびt−ブチルが含まれる。ハロゲンには臭素、塩素、フッ素およびヨウ素が含まれる。
式(I)で表される好適な化合物は、ピラン環がL−ソルボピラノース絶対構造配置(absolute configuration)にある化合物である。本発明に従う式(I)で表される特に好適な化合物は、ピラン環がL−ソノボピラノース絶対構造配置にあり、R1とR2が各々水素であり、R3とR4が各々メチルであり、R5がメチルチオカーボネート(CH3SC(O)O)であり、R6がハロゲンであるか、或はR5とR6の両方がハロゲンであるか、或はR5がヒドロキシルでR6がハロゲンである化合物である。特に好適なハロゲンには臭素、塩素およびヨウ素が含まれる。式(I)で表される特定化合物の例は下記のものである:
5−デオキシ−5−ヨード−2,3−O−(1−メチルエチリデン)−4−[メチル(チオカルボニル)]−α−L−ソルボピラノーススルファメート、即ちこの化合物がL−ソルボピラノース絶対構造配置にあり、R1とR2が水素であり、R3とR4がメチルであり、R5がCH3SC(O)Oであり、そしてR6がヨウ素であるスルファメート、
4,5−ジブロモ−4,5−ジデオキシ−2,3−O−(1−メチルエチリデン)−α−L−ソルボピラノーススルファメート、即ちこの化合物がL−ソルボピラノース絶対構造配置にあり、R1とR2が水素であり、R3とR4がメチルであり、そしてR5とR6が臭素であるスルファメート、並びに
5−クロロ−5−デオキシ−2,3−O−(1−メチルエチリデン)−α−L−ソルボピラノーススルファメート、即ちこの化合物がL−ソルボピラノース絶対構造配置にあり、R1とR2が水素であり、R3とR4がメチルであり、R5がヒドロキシルであり、そしてR6が塩素であるスルファメート。
これらの多様な個々のアノマー類、ジアステレオマー類およびエナンチオマー類、並びにそれらの混合物も本発明の範囲内に含める。このような化合物を式(I)の定義内に含める。加うるに、本発明の化合物には、薬学的に許容され得る塩類、例えばナトリウムまたはカリウムなどの如きアルカリ金属の塩、アンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩およびトロメタミン塩などが含まれる。式(I)で表される化合物の水和物および他の溶媒和物もまた本発明の範囲内に含める。
式(I)で表される化合物は、下記の方法の1つを用い、式(II−VI)[式中、R1、R2、R3およびR4を上に記述したのと同様に定義し、そしてXはハロゲンに等しい]で表される化合物から合成可能である。適当な異性体出発材料を用いることで、以下に示す如き種々の異性体を製造することができる。
Figure 0003621097
R5がRC(O)OでありそしてR6がハロゲンである式(I)で表されるアルキルカルボキシレート類は、J.Org.Chem.、1989、54、4780の中に記述されているMansuri他の操作に従い、式(II)で表されるジオールと酸ハロゲン化物、例えば臭化アセチルなどとを還流しているアセトニトリルの中で反応させることによって製造可能である。例えば下記の通りである。
Figure 0003621097
適切な非プロトン溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは酢酸エチルなどの存在下で式(II)で表されるジオールと1,1'−チオカルボニルジイミダゾールとを反応させることで相当する式(III)で表されるチオカーボネート類を生じさせた後、密封容器の中に入れた温度が60℃以上の適切なエーテル系溶媒、例えば1,2−ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフランなどの存在下でハロゲン化アルキル、例えばヨウ化メチルなどと反応させることで、式(I)で表されるハロチオカーボネートを生じさせることにより、R5がRSC(O)OでありそしてR6がハロゲンである式(I)で表されるハロチオカーボネート類を製造することができる。例えば下記の通りである:
Figure 0003621097
約−78℃から0℃の温度のジクロロメタン、クロロホルムまたはトルエンの中に入っている式(IV)で表されるアルケン類にハロゲン化ハロゲン、例えば臭素、ヨウ素、一臭化ヨウ素および一塩化ヨウ素などを低温で加えることによって、R5とR6の両方がハロゲンである式(I)で表されるジハロ化合物を製造することができる。この必要とされる式(IV)で表されるアルケン類は、J.Am.Chem.Soc.、1963、85、2677の中に記述されているCoreyおよびWinterの操作に従って式(I)で表されるハロチオカーボネート類をトリアルキルホスファイトで還元することによるか、或は好適にはJ.Org.Chem.、1974、39,3641の中でVedejsおよびWuが記述しているようにMg(Hg)または亜鉛を用いた還元を行うことによって、製造可能である。例えば下記の通りである:
Figure 0003621097
約−60℃から30℃の温度の非プロトン極性溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはN,N−ジメチルホルムアミドの中で式(V)で表されるハロヒドリン化合物と塩化スルファモイル(ClSO2NH2)とを反応させることによって、R5がヒドロキシルでありそしてR6がハロゲンである式(I)で表されるハロヒドリン化合物を製造することができる。例えば下記の通りである:
Figure 0003621097
同様に、約−60℃から30℃の温度の溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはN,N−ジメチルホルムアミドの中で式(I)で表されるハロヒドリン類を、それぞれ塩化スルファモイルまたはクロロ蟻酸アルキルと反応させることによって、R5がスルファモイルまたはC1からC4アルキルカーボネートでありそしてR6がハロゲンである式(I)で表される化合物を製造することができる。例えば下記の通りである:
Figure 0003621097
J.Am.Chem.Soc.、1988、110、7538およびTetrahedron Lett.、1989、30、655の中でSharpless他が記述している操作に従って、式(VI)で表される環状スルフェートを、それぞれハロゲン化物塩、C1からC4のアルコキサイド塩またはC1からC4のカルボン酸塩と反応させた後、酸加水分解を行うことによって、R5がヒドロキシルでありそしてR6がハロゲンであるか或はC1からC4のアルコキシであるか或はC1からC4アルキルのカルボン酸エステルである式(I)で表される化合物を製造することができる。例えば下記の通りである:
Figure 0003621097
式(I)で表される化合物の合成で必要とされる出発材料は、有機合成分野の技術者に知られている方法で製造可能である。例えば、式(II)で表されるジオール類は、J.Med.Chem.、1987、30、880の中でMaryanoff他が記述している操作に従って製造可能である。式(V)で表されるハロヒドリン化合物は、Can.J.Chem.、1982、60、1857の中のMartin他の方法に従って製造可能である。式(VI)で表される環状スルフェ−ト類は、例えば、酢酸エチル、トルエンまたはジクロロメタンなどの如き非プロトン溶媒の中で式(II)で表されるジオールと塩化スルフリルとをピリジンまたはトリエチルアミンの存在下約−78℃から約25℃の温度で反応させることで式(VII)
Figure 0003621097
で表されるビス−クロロスルフェートを生じさせることによって製造可能である。
−40℃から25℃の温度のアルコール、例えばメタノールまたはエタノールの中で式(VII)で表されるビス−クロロスルフェートを弱塩基、例えばNaHCO3またはピリジンなどで脱クロロスルホン化すると、式(VI)で表される環状スルフェート化合物が生じる。例えば下記の通りである:
Figure 0003621097
式(I)で表される薬学的に許容される塩類は、式(I)で表されるスルファメートを適当な塩基と反応させた後その塩を回収することによって製造可能である。例えば下記の通りである:
Figure 0003621097
式(V)で表される化合物に関して、R3とR4の両方が同時にメチルでなくてもよいことを条件とする式(III)、(IV)および(V)で表される化合物は、式(I)で表される化合物を製造するための中間体として有効性を示し、これらを本発明に含める。
式(I)で表される化合物は、人を含む哺乳動物における抗痙攣薬として特に有効性を示す。標準「最大限電気ショック試験(maximal electroshock test)」(MES)を用いて、この主題化合物が示す抗痙攣活性の測定を行う。この試験では、J.Pharmacol.Expt.Ther.、1952、106、319の中でSwinyard他が記述しているように、角膜電極を通してマウスに電気ショックを与えることによって引き起こされる強直性伸筋発作のブロックで活性を示し、ブロックパーセントとして記録する。現在行われている抗痙攣薬スクリーニングに関する最近の説明をEpilepsia、1978、19、409の中でSwinyardが与えている。
この試験では、体重が18−25gの白皮症オスCRS−CD1マウスを全ての実験で用いた(Charles Riverから入手)。これらに餌と水を自由に与え、そして1回のみ使用した。電気ショック装置と角膜電極をWahlquist Instrument Company、Salt Lake City、ユタ州から購入した。
Swinyard(1952)が最初に記述したように、角膜電極を通してマウスに50ミリアンペア(mA)強度の60ヘルツ(Hz)電流を0.2秒間送ることによって、最大限電気ショック発作を誘発した。この刺激強度は、100%強直性伸筋痙攣をもたらす電流の約4から6倍である。このMES試験の確認を行っている間、最大限電気ショックを与えた後の種々の発作要素が示す持続期間を下記の如く測定した:この刺激をかけた時から後足の強直性伸長が起こる時(即ち、後足と胴の角度が90゜以上それる時)までの時間を用いて後足強直性屈曲を測定し、伸筋が伸びた時から全身クローヌスが起こる時までの時間を用いて後足伸筋強直を測定し、そして左右に規則的なクローヌス痙攣が始まる時からそれが終わる時までの時間を用いて末期クローヌスを測定した。死亡率もまた記録した。各発作要素の持続期間はJ.Pharmacol.Expt.Ther.、1955、116、107の中でTedeschl他が以前に報告した値によく一致していた。死亡率を低くするための食塩水を角膜電極に付けることができるように、この角膜電極に溝を付けた。このような操作に従うと、対照マウスにおける死亡率は常に40%未満になるであろう。従って、60Hzおよび50mAの電気ショック刺激を0.2秒間継続した時の対照動物が示す痙攣要素の順および上記挙動を示す対照動物のパーセントは下記の通りでなくてはならない:強直性屈曲(100%)、強直性伸長(100%)およびクローヌス(100%)で、死亡率は40%未満。
化合物の試験では、伸筋強直要素がなくなる時を終点にした。賦形剤または試験薬のどちらかを動物に経口(PO)投与し、そして指定した時間に、食塩水を付けた角膜電極を通して最大限電気ショックを与えた(上に記述したように)。1グループ毎に最低10匹の動物を用い、そしてこのグループの中で強直性後足伸長を示さない動物のパーセントを記録した。Swinyard(1952)の方法に従って試験した本発明の化合物が示す抗痙攣活性を以下の表Iに示す。
Figure 0003621097
平均的な成人のてんかん治療では、通常、式(I)で表される化合物を1日の用量を1から4回に分けて日に約10から2000mgの範囲の投薬量で用いることができる。単位薬にこの活性材料を約5から500mg含めることができる。これは、約0.1から30mg/kg/日の用量であると言い換えることができる。
一般的には、フェニトインを用いた治療と同様な様式で式(I)で表される化合物をてんかんの治療で用いることができ、例えば固体調合物を日に2回経口投与することができる。てんかん治療の医学面に関しては、L.S.Goodman他が「The Pharmacological Basis of Therapeutics」、第5版、201か226頁、Macmillan(1975)の中で詳細に記述している。
好適には、薬学組成物の形態でこの式(I)で表される化合物の投与を行う。本発明の薬学組成物の製造では、通常の薬学コンパンド化技術に従って、式(I)で表されるスルファメート化合物の1種以上を薬学担体と密に混合するが、この担体は、経口、座薬または非経口などの如き投与で望まれている調剤の形態に応じて幅広く多様な形態を取ることができる。経口投薬形態でこの組成物を製造する場合、通常の薬学媒体のいずれも使用可能である。従って、液状の経口調剤、例えば懸濁剤、エリキシルおよび溶液剤などで用いるに適切な担体および添加剤には、水、グリコール類、油、アルコール類、風味剤、防腐剤、着色剤などが含まれ、固体状の経口調剤、例えば粉剤、カプセルおよび錠剤などで用いるに適切な担体および添加剤には、澱粉、糖類、希釈剤、顆粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態を表しており、この場合に用いる薬学担体は明らかに固体状である。望まれるならば、標準的な技術を用いて錠剤を糖で被覆するか或は腸で被覆してもよい。座薬を製造することも可能であり、この場合、ココナッツバターを担体として用いることができる。非経口に適した担体には、通常、無菌水が含まれているが、溶解性を補助するなどの目的または防腐の目的で他の材料を含めることも可能である。注射可能な懸濁液を製造することも可能であり、この場合、適当な液状担体、懸濁剤などを用いることができる。
投与が容易でありそして投薬量を均一にするのが容易である単位投薬形態で上記薬学組成物を調合するのが特に有利である。この言葉「単位投薬形態」を本明細書および請求の範囲で用いる場合、これは、単位投薬として適切な物理的に分離している単位を表しており、各単位には、その必要とされる薬学担体と一緒に、望まれる治療効果をもたらすように計算して前以て決めた量で活性材料が含まれている。
本明細書における薬学組成物には、単位投薬に従って、例えば錠剤、カプセル、粉剤、注射液、スプーン1杯、座薬などが含まれる。活性材料および治療すべき状態に関して本明細書の上に記述した如き量でこの組成物を投与する。しかしながら、患者の要求、治療すべき状態のひどさ、そして利用する化合物に応じて、この投薬量を変化させることができる。個々の状況に最適な投薬量の決定は本分野の技術の範囲内である。
以下に示す実施例および本明細書全体に渡って、下記の用語および省略形を用いる:g(グラム);mL(ミリリットル);min(分);hr(時);mol(モル);N(規定);v/v(体積対体積)、DMF(N,N−ジメチルホルムアミド);EtOAc(酢酸エチル);THF(テトラヒドロフラン);RT(室温);C.H.N.など(元素の化学記号);Calcd.(計算値);[α]D25(589ナノメートル光を用いて25℃で測定した比旋光度);(100mL当たりのグラム数で表す濃度);1H NMR(プロトン核磁気共鳴スペクトル);MS(質量スペクトル);mp(融点);およびCelite(商標)(濾過助剤)。全ての融点を補正する。
実施例1: 5−デオキシ−5−ヨード−2,3−O−(1−メチルエチリデン)−4−[メチルチオカルボニル)]−α−L−ソルボピラノーススルファメート
2,3−O−(1−メチルエチリデン)−β−D−フルクトピラノース1−スルファメート(32.5g、0.109モル;J.Med.Chem.1987、30、880)を、500mLのTHFに溶解させた1,1'−チオカルボニルジイミダゾール(47.3g、0.239モル)と一緒にして、室温で6時間撹拌した。40℃の真空下で溶媒を除去した後、その残渣をEtOAcに溶解させた。このEtOAc溶液を続けて1NのHClで2回、飽和NaHCO3水溶液で3回、飽和NaCl水溶液で1回抽出し、無水MgSO4上で乾燥させ、Celite(商標)を通して濾過した後、真空下40℃で濃縮を行うことによって、粗生成物が褐色油状物として36.7g得られた。この材料をシリカゲル使用クロマトグラフィーにかけてCH2Cl2/EtOAc(4:1 v/v)で溶離させることによる精製を行うことで、2,3−O−(1−メチルエチリデン)−4,5−O−チオカルボニル−β−D−フルクトピラノーススルファメートが白色固体として15.0g(40%)得られた。分析用サンプルの再結晶を無水エタノールを用いて行った。融点205−206℃;[α]D20=−75.1゜(c=1.75、CH3OH)。
分析、C10H15NO8S2に関する計算値:
C.35.19;H.4.43;N.4.10;S.18.78。測定値:C.35.40;H.4.46;N.4.06;S.18.84。
圧力ボトルの中で、2,3−O−(1−メチルエチリデン)−4,5−O−チオカルボニル−β−D−フルクトピラノーススルファメート(11.11g、0.033モル)とヨウ化メチル(40.6mL、0.652モル)と1,2−ジメトキシエタン(100mL)を一緒にして、撹拌しながら90℃で10時間加熱した。真空下で溶媒を除去した後、この残渣をシリカゲル使用クロマトグラフィーにかけてCH2Cl2/EtOAc(6:1 v/v)で溶離させることによる精製を行うことで、白色固体(10.43g、65%)が得られ、これの再結晶をCH2Cl2/EtOAcを用いて行うことにより、表題の化合物が白色の結晶性固体として得られた。融点135−136℃;[α]D25=+39.4゜(c=1.00、CH3OH)。
分析、C11H18INO8S2に関する計算値:
C.27.34;H.3.75;N.2.90;S.13.27.測定値:C.27.49;H.3.52;N.2.84;S.13.90。
実施例2: 4,5−ジブロモ−4,5−ジデオキシ−2,3−O−(1−メチルエチリデン)−α−L−ソルボピラノーススルファメート
5−デオキシ−5−ヨード−2,3−O−(1−メチルエチリデン)−4−[メチルチオカルボニル)]−α−L−ソルボピラノーススルファメート(実施例1:14.09g、0.029モル)、亜鉛末(11.45g、0.175モル)、H2O(14mL)および95%エタノール(140mL)を一緒にした後、激しく撹拌しながら還流下で2時間加熱した。室温に冷却した後、この反応物を、Celite(商標)を通して濾過し、真空下で濃縮を行うことによって褐色油状物が15.5g得られ、これをシリカゲル使用クロマトグラフィーにかけてCH2Cl2/EtOAc(9:1 v/v)で溶離させることによる精製を行うことで、生成物が5.42g得られた。この材料をCHCl3に溶解させ、飽和NaCl水溶液で2回抽出し、無水MgSO4上で乾燥させ、Celite(商標)を通して濾過し、真空下で濃縮を行うことによって、4,5−ジデオキシ−2,3−O−(1−メチルエチリデン)−β−D−フルクテ−4−エノピラノーススルファメートとクロロホルムとの溶媒和物(8:1)が金色油状物として5.43g得られた。[α]D25=−0.9゜(c=1.13、CH3OH)。
分析、C9H15NO6S・1/8CHCl3:に関する計算値:
C.39.11;H.5.44;N.5.00。測定値:C.39.25;H.5.31;N.4.86。
12mLの乾燥CH2Cl2の中に4,5−ジデオキシ−2,3−O−(1−メチルエチリデン)−β−D−フルクテ−4−エノピラノーススルファメート(1.04g、0.0039モル)が入っている溶液をアルゴン雰囲気下で撹拌しながら−75℃に冷却した。臭素(0.51mL、0.0098モル)を10分かけて滴下した後、この反応物を−75℃で1時間撹拌し、シクロヘキセン(1mL、0.0098モル)を加えることによってクエンチングを行い、ピリジン(0.8mL、0.0098モル)で塩基性にし、室温に温めた後、シリカゲル使用クロマトグラフィーにかけてCH2Cl2/EtOAc(19:1 v/v)で溶離させることによる精製を行うことで、表題の化合物が透明なガラス状物として1.10g(66%)得られた。[α]D25=+20.1゜(c=1.00、CH3OH)。
分析、C9H15Br2NO6Sに関する計算値:
C.25.43;H.3.56;Br.37.59;N.3.29;S.7.54。測定値:C.25.71;H.3.61;Br.37.49;N.3.24;S.7.61。
実施例3: 5−クロロ−5−デオキシ−2,3−O−(1−メチルエチリデン)−α−L−ソルボピラノーススルファメート
乾燥DMF(25mL)の中に5−クロロ−5−デオキシ−2,3−O−(1−メチルエチリデン)−α−L−ソルボピラノース(3.00g、0.013モル;Can.J.Chem.、1982、60、1857)が入っている溶液をアルゴン雰囲気下で撹拌しながら5℃に冷却した。塩化スルファモイル(2.33g、0.020モル)を加えた後、この反応物を5℃で2.5時間撹拌し、100mLの飽和NaCl水溶液で希釈し、そしてEtOAcを3回に分けて用いて抽出を行った。このEtOAc抽出液を一緒にして、飽和NaHCO3水溶液で2回抽出し、無水MgSO4上で乾燥させ、Celite(商標)を通して濾過した後、真空下40℃で濃縮を行った。その残渣をシリカゲル使用クロマトグラフィーにかけてCH2Cl2/EtOAc(4:1 v/v)で溶離させることによる精製を行った後、それの再結晶をCH2Cl2/ヘキサン(2:3)を用いて行うことにより、表題の化合物が白色の結晶性固体として1.38g(35%)得られたが、これにはまた、5−クロロ−5−デオキシ−2,3−O−(1−メチルエチリデン)−4−スルファモイル−α−L−ソルボピラノーススルファメートが0.14当量含まれていた(MS、1H NMRおよび元素分析で測定した時)。融点94−100℃;[α]D25=+7.7゜(c=1.00、CH3OH)。
分析、C9H16ClNO7S・0.14C9H17ClN2O9S2に関する計算値:C.33.01;H.4.96;N.4.80;S.10.99。測定値:C.33.15;H.5.01;N.4.88;S.10.94。

Claims (11)

  1. 式(I):
    Figure 0003621097
    [式中、
    R1およびR2は同一もしくは異なり、水素またはC1〜C4アルキルのいずれかから選択され、
    R3およびR4は同一もしくは異なり、水素またはC1〜C4アルキルのいずれかから選択され、
    R5およびR6は同一もしくは異なり、アジド、ハロゲン、ヒドロキシル、スルファモイル(H2NSO2O)、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルキルチオカーボネート(RSC(O)O)、C1〜C4アルキルカーボネート(ROC(O)O)またはC1〜C4アルキルカルボキシレート(RC(O)O)のいずれかから選択され、ここで、RはC1〜C4アルキルである、
    ただし、R 1 およびR 2 が水素である場合には、R 5 およびR 6 はヒドロキシルではない
    で表される化合物、または該化合物の個々のアノマー、ジアステレオマー、エナンチオマーもしくはこれら異性 の混合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩 たは溶媒和物。
  2. 該ピラン環がα−L−ソルボピラノース絶対構造配置にある請求の範囲第1項記載の化合物。
  3. R1およびR2が各々水素である請求の範囲第2項記載の化合物。
  4. R3およびR4が各々メチルである請求の範囲第2項記載の化合物。
  5. R1およびR2が各々水素であり、R3およびR4が各々メチルであり、R5がメチルチオカーボネート(CH3SC(O)O)であり、そしてR6がヨウ素である請求の範囲第2項記載の化合物。
  6. R1およびR2が各々水素であり、R3およびR4が各々メチルであり、そしてR5およびR6が各々臭素である請求の範囲第2項記載の化合物。
  7. R1およびR2が各々水素であり、R3およびR4が各々メチルであり、R5がヒドロキシルであり、そしてR6が塩素である請求の範囲第2項記載の化合物。
  8. 請求の範囲第1項記載の化合物を有効成分 として含有することを特徴とする抗痙攣薬。
  9. 痙攣を処置するのに充分な量の請求の範囲第1項記載の化合物を用いてヒト以外の哺乳動物を処置することを特徴とする、痙攣で苦しんでいるヒト以外の哺乳動物の処置方法。
  10. 式(III):
    Figure 0003621097
    [式中、
    R1およびR2は同一もしくは異なり、水素またはC1〜C4アルキルから選択され、
    R3およびR4は同一もしくは異なり、水素またはC1〜C4アルキルから選択される]
    で表される化合物、または該化合物の個々のアノマー、ジアステレオマー、エナンチオマーもしくはこれら異性 の混合物。
  11. 式(IV):
    Figure 0003621097
    [式中、
    R1およびR2は同一もしくは異なり、水素またはC1〜C4アルキルから選択され、
    R3およびR4は同一もしくは異なり、水素またはC1〜C4アルキルから選択される]
    で表される化合物、または該化合物の個々のアノマー、ジアステレオマー、エナンチオマーもしくはこれら異性 の混合物。
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Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5998380A (en) * 1995-10-13 1999-12-07 New England Medical Center Hospitals, Inc. Treatment of migraine
US5892088A (en) * 1995-11-02 1999-04-06 Yukong Limited Sulfamate compound containing N-substituted carbamoyl group and method for preparing the same
KR970027051A (ko) * 1995-11-02 1997-06-24 조규향 카바모일기를 포함하는 신규한 설파메이트 화합물
US5952187A (en) * 1995-12-01 1999-09-14 Oxis International, Inc. Topiramate immunoassay
US5753693A (en) * 1996-06-28 1998-05-19 Ortho Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant derivatives useful in treating manic-depressive bipolar disorder
US5753694A (en) * 1996-06-28 1998-05-19 Ortho Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant derivatives useful in treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS)
US6583172B1 (en) * 1999-04-08 2003-06-24 Richard P. Shank Anticonvulsant derivatives useful in treating chronic neurodegenerative disorders
JP2003500444A (ja) * 1999-05-28 2003-01-07 ジェフリー バーラント, 心的外傷後ストレス障害の処置のための化合物および方法
US7674776B2 (en) 1999-06-14 2010-03-09 Vivus, Inc. Combination therapy for effecting weight loss and treating obesity
US20080103179A1 (en) * 2006-10-27 2008-05-01 Tam Peter Y Combination Therapy
DE60035870T2 (de) 1999-06-14 2008-05-08 Vivus Inc., Mountain View Kombinationstherapie zur gewichtsreduzierung und fettleibigkeitsbehandlung
US20080255093A1 (en) * 1999-06-14 2008-10-16 Tam Peter Y Compositions and methods for treating obesity and related disorders
DE10027887A1 (de) * 2000-05-31 2001-12-13 Jenapharm Gmbh Verbindungen mit einer Sulfonamidgruppe und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
ATE320805T1 (de) * 2000-07-07 2006-04-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Antikonvulsive derivate zur behandlung und vorbeugung der entwicklung von typ ii diabetes und syndrom x
RU2003112618A (ru) 2000-10-30 2004-09-27 Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. (Us) Комбинированная терапия, включающая антидиабетические и противосудорожные средства
DE60142632D1 (de) * 2000-11-30 2010-09-02 Novodermix Internat Ltd Heilung von wunden
DK1471871T3 (da) * 2001-02-02 2007-09-17 Ortho Mcneil Pharm Inc Behandling af neurologisk dysfunktion omfattende fructopyranosesulfamater og erytropoietin
US7041650B2 (en) 2001-07-09 2006-05-09 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivative salts
UA78211C2 (en) * 2001-07-09 2007-03-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Salts of fructopyranose derivatives as anticonvulsant
MXPA04004380A (es) * 2001-11-06 2005-06-08 Johnson & Johnson Tratamiento y prevencion de parestesia que comprende co-terapia con derivados anticonvulsivos y potasio.
JP2005514352A (ja) * 2001-11-14 2005-05-19 ラルフ ライバック 自己免疫疾患の治療法
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
US20090088443A1 (en) * 2002-02-15 2009-04-02 Julius Remenar Novel crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same
US7927613B2 (en) 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
US6559293B1 (en) 2002-02-15 2003-05-06 Transform Pharmaceuticals, Inc. Topiramate sodium trihydrate
JP2005518439A (ja) * 2002-02-26 2005-06-23 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 抗痙攣性誘導体と抗片頭痛薬を含んで成る片頭痛治療用共治療薬
CA2477923C (en) * 2002-03-01 2021-02-23 University Of South Florida Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
US20070059356A1 (en) * 2002-05-31 2007-03-15 Almarsson Oern Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
AU2003243699B2 (en) * 2002-06-21 2009-01-15 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
US7534780B2 (en) 2004-05-21 2009-05-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Estradiol prodrugs
AR049646A1 (es) * 2004-06-16 2006-08-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de sulfamato y sulfamida utiles para el tratamiento de la epilepsia y trastornos relacionados
MY147767A (en) * 2004-06-16 2013-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
ATE400565T1 (de) * 2004-08-24 2008-07-15 Janssen Pharmaceutica Nv Als antikonvulsive mittel geeignete neue benzokondensierte heteroarylsulfamidderivate
EP1881959A1 (en) * 2005-05-20 2008-01-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for preparation of sulfamide derivatives
RS52195B (en) * 2005-09-23 2012-10-31 Janssen Pharmaceutica N.V. MODULATOR HEXA HYDROCYCLOHEPTAPIRAZOLE Cannabinoids
US7825151B2 (en) * 2005-09-23 2010-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Hexahydro-cyclooctyl pyrazole cannabinoid modulators
US7851498B2 (en) * 2005-09-23 2010-12-14 Janssen Pharmaceutica Nv Hexahydro-cyclooctyl pyrazole cannabinoid modulators
US8378096B2 (en) * 2005-09-23 2013-02-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators
US8378117B2 (en) * 2005-09-23 2013-02-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators
EP1937646A1 (en) 2005-09-23 2008-07-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Tetrahydro-cyclopentyl pyrazole cannabinoid modulators
US20070117858A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 Mingde Xia Substituted 5-heteroaryl-1-phenyl-pyrazole cannabinoid modulators
US20070155827A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of depression
US20070155823A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives as neuroprotective agents
US8497298B2 (en) * 2005-12-19 2013-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels
US8937096B2 (en) 2005-12-19 2015-01-20 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder
US8691867B2 (en) * 2005-12-19 2014-04-08 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction
US8716231B2 (en) * 2005-12-19 2014-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain
US8492431B2 (en) * 2005-12-19 2013-07-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of obesity
US20070155824A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for disease modification / epileptogenesis
US7526911B2 (en) * 2006-02-03 2009-05-05 Rolls-Royce Corporation Gas turbine engine fuel system with fuel metering valve
US7795294B2 (en) * 2006-02-14 2010-09-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Tetrahydro-2H-indazole pyrazole cannabinoid modulators
US20070191449A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Depression
US20070191451A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives as neuroprotective agents
US20070191450A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Mania and Bipolar Disorder
US20070191461A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of migraine
US20070191460A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Disease Modification / Epileptogenesis
US20070191474A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of migraine
US8012957B2 (en) * 2006-03-27 2011-09-06 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahydro-1H-1,2,6-triaza-azulene cannabinoid modulators
US20070254911A1 (en) * 2006-03-27 2007-11-01 Mingde Xia Tetrahydro-Pyrazolo[3,4-c]Pyridine Cannabinoid Modulators
JP2009537635A (ja) * 2006-05-19 2009-10-29 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 癲癇の処置のための共同−療法
US7943653B2 (en) * 2007-08-13 2011-05-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 5-vinylphenyl-1-phenyl-pyrazole cannabinoid modulators
CN101855218A (zh) 2007-09-13 2010-10-06 康塞特医药品有限公司 氘化的儿茶酚和苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯及其衍生物的合成
US20090247616A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of anxiety
US20090247617A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Abdel-Magid Ahmed F Process for the preparation of benzo-fused heteroaryl sulfamates
US8580298B2 (en) 2008-06-09 2013-11-12 Vivus, Inc. Low dose topiramate/phentermine composition and methods of use thereof
US20090304789A1 (en) * 2008-06-09 2009-12-10 Thomas Najarian Novel topiramate compositions and an escalating dosing strategy for treating obesity and related disorders
US8809385B2 (en) 2008-06-23 2014-08-19 Janssen Pharmaceutica Nv Crystalline form of (2S)-(-)-N-(6-chloro-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-sulfamide
US8815939B2 (en) * 2008-07-22 2014-08-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted sulfamide derivatives
US20110244057A1 (en) * 2008-09-25 2011-10-06 Ehrenberg Bruce L Combination therapies with topiramate for seizures, restless legs syndrome, and other neurological conditions

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4513006A (en) * 1983-09-26 1985-04-23 Mcneil Lab., Inc. Anticonvulsant sulfamate derivatives
US5242942A (en) * 1992-04-28 1993-09-07 Mcneilab, Inc. Anticonvulsant fructopyranose cyclic sulfites and sulfates

Also Published As

Publication number Publication date
CA2152486C (en) 2006-02-21
DE69331753T2 (de) 2002-09-26
EP0675893B1 (en) 1999-03-03
EP0869131A1 (en) 1998-10-07
ZA939582B (en) 1995-06-21
ES2174387T3 (es) 2002-11-01
JPH10506605A (ja) 1998-06-30
AU691480B2 (en) 1998-05-21
DE69323773T2 (de) 1999-08-05
PT869131E (pt) 2002-08-30
DK0675893T3 (da) 1999-09-27
DE69323773D1 (de) 1999-04-08
ATE214707T1 (de) 2002-04-15
AU5745894A (en) 1994-07-19
WO1994014827A1 (en) 1994-07-07
GR3030242T3 (en) 1999-08-31
DE69331753D1 (de) 2002-04-25
CA2152486A1 (en) 1994-07-07
US5384327A (en) 1995-01-24
ATE177107T1 (de) 1999-03-15
EP0869131B1 (en) 2002-03-20
DK0869131T3 (da) 2002-05-06
ES2130402T3 (es) 1999-07-01
EP0675893A1 (en) 1995-10-11

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