MXPA04008259A - Co-terapia para el tratamiento de migrana que comprende derivados de un anticonvulsivo y agentes anti-migrana. - Google Patents

Abstract

La presente invencion describe un metodo para el tratamiento y/o prevencion de la migrana y sintomas asociados (nauseas, vomito, fotofobia, fonofobia, etc.) que comprende la co-terapia con una cantidad terapeuticamente efectiva de uno o mas agentes anti-migrana y uno o mas derivados de anticonvulsivo.

Description

CO-TERAPIA PARA EL TRATAMIENTO DE MIGRAÑA QUE COMPRENDE DERIVADOS DE UN ANTICONVULSIVO Y AGENTES ANTI- MIGRAÑA REFERENCIA RECIPROCA A LA SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional de los E.U.A. 60/359,894, presentada el 26 de febrero del 2002, la cual se incorpora como referencia en la presente invención en su totalidad.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La migraña es una condición clínica crónica, episódica y debilitante que se diagnostica por la presencia de dolores de cabeza unilaterales en forma pulsante de moderados a severos que duran entre 4 y 72 horas. Adicionalmente, algunas veces el dolor de cabeza está asociado con alteraciones temporales sensitivas (fotofobia y fonofobia) y/o alteraciones gastrointestinales (náusea, vómito). Los dolores de cabeza tipo migraña pueden presentarse con o sin aura. La migraña sin aura se define por al menos cinco ataques que satisfacen los siguientes criterios: (a) los ataques de dolor de cabeza duran de 4-72 horas con el dolor de cabeza teniendo al menos dos de las siguientes características: ubicación unilateral, cualidad de pulsante, intensidad moderada o severa con una influencia directa sobre las actividades de la vida diaria, y agravamiento por caminar escaleras arriba o rutinas similares; (b) durante el dolor de cabeza ocurre al menos uno de los siguientes: náusea y/o vómito, fotofobia o fonofobia (Classification and diagnostic criteria for headache disorders, cranial neuralgias and facial pain. Headache Classification Committee of the International Headache Society. Cephalalgia 1988; 8 Suplemento 7: 1 -96). La migraña con aura se define por al menos dos ataques acompañados por al menos 3 de las 4 siguientes características: (a) uno o más síntomas de aura completamente reversibles; (b) al menos un síntoma de aura el cual se desarrolla gradualmente durante más de cuatro minutos o dos o más síntomas los cuales se presentan en sucesión; (c) ausencia de síntomas de aura que duran más de 60 minutos; (d) el dolor de cabeza empieza antes de, simultáneamente con o siguiendo al aura, con un intervalo libre entre aura y dolor de cabeza de menos de aproximadamente 60 minutos (Classification and diagnostic criteria for headache disorders, cranial neuralgias and facial pain. Headache Classification Committee of the International Headache Society. Cephalalgia 1988; 8 Suplemento 7: 1-96). Los perfiles clínicos de los pacientes con dolores de cabeza tipo migraña están representados por migraña con aura (aproximadamente 70% de las personas con migraña) y migraña con aura (aproximadamente 30%). La migraña sin aura también se conoce como migraña común y típicamente tiene una duración promedio de aproximadamente 18 a 24 horas. El dolor usualmente es unilateral, pero se pueden alternar los lados o puede ser bilateral durante un ataque. La migraña con aura puede estar asociada con alteraciones visuales y el aura usualmente se desarrolla gradualmente durante 5-20 minutos y usualmente dura menos de 60 minutos. La migraña con aura puede asociarse secuencialmente con ataques sin aura. La forma más común de migraña con aura es la migraña con un aura típica también conocida como migraña clásica. El dolor de cabeza comienza dentro de los 60 minutos del término del aura. Existen otros dolores de cabeza tipo migraña menos comunes e incluyen, pero no se limitan a, migraña con aura prolongada la cual se asocia con los síntomas del aura que dura más de 60 minutos; migraña con aura sin dolor de cabeza; migraña con inicio agudo del aura; migraña basilar la cual se puede asociarse con el vértigo, alteraciones en la marcha y/o pérdida de la conciencia; migraña oftalmoplégica asociada con parálisis ocular, diplopia y ptosis; migraña retinal; y migraña hemiplégica familiar asociada con hemiparesis o hemíplegia (Migraíne. Cognos. Decisión Resources, 2000). Las intervenciones farmacológicas para el manejo terapéutica de la migraña se pueden categorizar en dos estrategias generales: métodos preventivos y tratamientos para alivio del dolor y sintomatología asociada o terapia abortiva. El objetivo de la terapia preventiva (profiláctica) es reducir la frecuencia de los ataques de migraña, reducir la severidad y/o acortar la duración de los ataques. Los tratamientos profilácticos de la migraña incluyen anticonvulsivos, antidepresivos, bloqueadores beta, fármacos anti- inflamatorios no esteroideos bloqueadores del canal de calcio (NSAIDs), y antagonistas del receptor de serotonina. Muchos de estos agentes se utilizan sin indicación en la profilaxis de la migraña. (Migraine. Cognos. Decisión Resources, 2000). Basándose en los estudios clínicos, se ha mostrado que los agentes específicos dentro de las clases de antidepresivos y bloqueadores beta tienen la mayor eficiencia y el mejor perfil de efectos laterales adversos. Los anticonvulsivos utilizados en la profilaxis de la migraña incluyen, pero no se limitan a, topiramato (TOPAMAX de Ortho-McNeil), ácido valpróico (DEPAKENE de Abbott), divalproex sódico (DEPAKOTE de Abbott), y gabapentina (NEURONTIN de Warner-Lambert). Los antidepresivos utilizados en la profilaxis de la migraña incluyen, pero no se limitan a, antidepresivos tricíclicos tales como amitriptilina (ETRAFON de Schering, LIMBITROL de ICN, TRYPTANOL de Banyu, SAROTEN de Bayer, LAROXYL de Roche, ELAVIL de Astra Zeneca, y genéricos), nortriptilina (PAMELOR de Novarti, y genéricos), clomipramine (ANAFRANIL de Novartis, y genéricos), imipramina (TOFRANIL de Novartis, y genéricos), doxepina (SINEQUAN de Pfizer, y genéricos); inhibidores de la mono-amina oxidasa tales como fenelzina (NARDIL de Parke-Davis); inhibidores de la retoma selectiva de serotonina tales como fluoxetina (PROZAC, SARAFEM de Eli Lilly, y genéricos), fluvoxamina (LUVOX de Solvay), citalopram (CIPRAMIL de Lundbeck, y CELEXA de Forest); e inhibidores de la retoma selectiva de serotonina noradrenalina tales como venlafaxina (EFFEXOR XR de Wyeth-Ayerst). Los bloqueadores beta utilizados en la profilaxis de la migraña incluyen, pero no se limitan a, metoprolol (TOPROL-XR de Astra-Zeneca, LOPRESSOR de Novartis, y genéricos), atenolol (TENORMIN, TEMORETIC de Astra Zeneca, y genéricos), propanolol (INDERAL de Wyeth-Ayerst, y genéricos), timolol (BLOCADREN de Merck, Sharp y Dohme, TIMOLOL de Falcon, y genéricos), y nadolol (CORGARD/SOLGOL de Bristol-Myers Squibb Monarch, NADIC de Dainippon, y genéricos). Los bloqueadores del canal de calcio utilizados en la profilaxis de la migraña incluyen, pero no se limitan a, verapamil (ISOPTIN de Knoll, Verelan de Schwarz, Covera y CALAN de Searle , y genéricos), lomerizina (TERRANAS a partir de Nippon Organon), flunarizina (SIBELIUM a partir de Janssen Pharmaceutica), diltiazem (Biovail CARDIZEM, y genéricos), nimodipina (Bayer, NIMOTOP y ESTEVE), zucapsaicina (Civamide a partir de Winston Laboratories), y dotarizina (a partir de Mylan/Ferrer). Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos utilizados en la profilaxis de la migraña incluyen, pero no se limitan a, naproxen (Naprosyn de Roche Laboratories y genéricos) y ketoprofen (ORUDIS y ORUVAIL de Wyeth-Ayerst y genéricos). Los antagonistas del receptor de serotonina utilizados en la profilaxis de la migraña incluyen, pero no se limitan a, Pizotifen (SANOMIGRAN/PIZOTYLINE de Novartis), metisergida (SANSERT/DESERIL de Novartis, y genéricos), y ciproheptadina (PERIACTIN de Merck).

Los tratamientos abortivos en el manejo del dolor de cabeza tipo migraña (el alivio del dolor y/o sintomatología asociada con ataques de migraña) incluyen analgésicos y combinaciones, antieméticos, derivados del ergot, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, y triptanos. También se han estudiado los antagonistas del neuropéptido. (Migraine. Cognos. Decisión Resources, 2000). Los analgésicos y combinaciones (incluyendo combinaciones con otros fármacos tales como antieméticos) para el tratamiento abortivo de la migraña incluyen, pero no se limitan a aspirina, acetaminofen, paracetamol, meperidina, codeína, hidrocodona, FIORICET de Novartis o ESGIC de Forests o genéricos (combinación de acetaminofen y butalbital y cafeína), FIORINAL o genéricos (combinación de aspirina, butalbital y cafeína, Novartis), MIGPRIV o genéricos (combinación de aspirina y metoclopromida; Sanofi-Synthelabo), MIDRIN/MIDRID o genéricos (combinación de acetaminofen y dicloralfenazona; Carnick), PARAMAX de Sanofi-Synthelabo o MIGRAENERTON de Dolorgiet o genéricos (combinación de paracetamol y metoclopramida), VICODIN de Abbott o genéricos (combinación de acetaminofen e hidrocodona), STADOL NS (aspersión nasal de butorfanol; Bristol-Myers Squibb), LONARID de Boehringer Ingelheím o MIGRALEVE Pfizer o genéricos (combinación de paracetamol y codeína). Los antieméticos para el tratamiento abortivo de la migraña incluyen, pero no se limitan a, metoclopramida (MAXOLON de SmithKIine Beecham, REGLAN de Robín, y genéricos), domperidona (MOTILIUM de Janssen Pharmaceutica, y genéricos), proclorperazina (COMPAZINE de SmithKIine Beecham, y genéricos), y prometazina (PHENERGAN/MEPERGAN de Wyeth-Ayerst, y genéricos). Los derivados del ergot para el tratamiento abortivo de la migraña incluyen, pero no se limitan a, dihidroergotamina (Novartis DHE-45, aspersión nasal de MIGRANAL), ergotamina (ERGOMAR de Lotus Biochemical, y genéricos), y combinación de ergotamina con cafeína (CAFERGOT de Novartis, WIGRAINE de Organon, y genéricos). Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos para el tratamiento abortivo de la migraña incluyen, pero no se limitan a, aspirina, ibuprofen, diclofenac (VOLTAREN de Novartis, y genéricos), naproxen (NAPROSYN de Roche, y genéricos) y ketoprofen (ORUDIS y ORUVAIL de Wyeth-Ayerst, y genéricos). Los Triptanos para el tratamiento abortivo de la migraña incluyen, pero no se limitan a, sumatriptan (IMITREX/IMIGRAN, Glaxo Wellcome), naratriptan (AMERGE a partir de Glaxo Wellcome), rizatriptan ( AXALT a partir de Merck), zolmitriptan (ZOMIG a partir en Astra Zeneca), eletriptan (RELPAX a partir de Pfizer), frovatriptan (MIGUARD a partir de Vernalis/Elan/Menarini), y almotriptan (AXERT a partir de Pharmacia). Los antagonistas del neuropéptido que pueden ser útiles en la profilaxis así como en la terapia abortiva de la migraña incluyen, pero no se limitan a, los siguientes agentes: antagonista del péptido relacionado con calcitonina (BIBN 4096 a partir de Boehringer Ingelheím), y antagonistas de la sustancia P tales como dapitant (ERISPANT de Aventis), lanepitant (LY- 303870 de Lilly) y FK-888 a partir de Fujisawa. Los fármacos para el tratamiento profiláctico de la migraña se deben tomar diariamente y muchos están asociados con efectos adversos no deseados. Por ejemplo, el uso de metisergída lleva el riesgo de fibrosis retroperitoneal. Para los fármacos antiinflamatorios no esteroideos la necesidad de altas dosis para su efectividad es una ventaja. Los antidepresivos trícíclicos están asociados con efectos laterales múltiples incluyendo sedación, aumento de peso y efectos anticolinérgicos incluyendo boca seca, visión borrosa, constipación, alteración cognitiva, y retención urinaria. Los inhibidores de monoamina oxidasa frecuentemente están asociados con efectos laterales los cuales incluyen hipotensión ortostática, crisis hipertensiva, aumento de peso corporal, insomnio y disfunción sexual. Los efectos laterales de los inhibidores de la retoma selectiva de serotonina incluyen náusea, diarrea, constipación, alteración del sueño, disfunción sexual, y ansiedad y el riesgo para el síndrome de serotonina. La venlafaxina se puede asociar con efectos cardiovasculares no deseados, sedación, efectos anticolinérgicos, alteraciones gastrointestinales, y disfunción sexual. Los efectos laterales del ácido valpróico incluyen somnolencia, náusea, fatiga, estremecimiento, y aumento de peso. En muchos casos son los efectos laterales los que son la causa del incumplimiento y auto-interrupción. Además, se ha estimado que la probabilidad de éxito con cualesquiera de los fármacos profilácticos anti-migraña disponibles es de aproximadamente 60- 70% (Harrison's Principies of Internal Medicine, eds. Isselbacher et al., McGraw-Hill, Inc., New York, 1994, p/69).

Compuestos de fórmula (I): son compuestos antiepilépticos estructuralmente novedosos que son anticonvulsivos altamente efectivos en pruebas animales (MARYANOFF, B.E, NORTEY, S.O., GARDOCKI, J.F., SHANK, R . Y DODGSON, S.P. J. Med. Chem. 1987, 30, 880-887; MARYANOFF, B.E., COSTANZO, M.J., SHANK, R.P., SCHUPSKY, J.J., ORTEGON, M.E., Y VAUGHT J.L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 2653-2656; SHANK, R.P., GARDOCKI, J.F., VAUGHT, J.L., DAVIS, C.B., SCHUPSKY, J.J., RAFFA, R.B., DODGSON, S.J., NORTEY, S.O., MARYANOFF, B.E. Epilepsia 1994, 35, 450-460; MARYANOFF BE, COSTANZO MJ, NORTEY SO, GRECO MN, SHANK RP, SCHUPSKY JJ, ORTEGON MP, VAUGHT JL. J. Med. Chem. 1998, 41, 1315-1343). Estos compuestos se abarcan por tres patentes de los E.U.A.: No. 4,513,006, No. 5,242,942, y No. 5,384,327. Uno de estos compuestos, el 2,3:4, 5-bis-0-(1-metiletiliden)-p-D-fructopiranosa sulfamato conocido como topiramato se ha demostrado en ensayos clínicos en epilepsia en humano que es efectivo como terapia adjunta o como monoterapia en el tratamiento de ataques partíales simples y complejos y ataques secundariamente generalizados (E. FAUGHT, B.J. WILDER, R.E. RAMSEY, R.A. REIFE, L D. KRAMER, G.W. PLEDGER, R.M. KARIM et. al., Epilepsia 1995, 36 (S4), 33; S.K. SACHDEO, R.C. SACHDEO, R.A. REIFE, P. LIM y G. PLEDGER, Epilepsia 1995, 36 (S4), 33; T.A. GLAUSER, Epilepsia 1999, 40 (S5), S71-80; R.C. SACHDEO, Clin. Pharmacokinet. 1998, 34, 335-346), y se comercializan habitualmente para el tratamiento de ataques en pacientes con epilepsia parcial simple y compleja y ataques en pacientes con ataques generalizados primarios o secundarios en los Estados Unidos, Europa y la mayoría de los demás mercados en todo el mundo. Se encontró inicialmente que los compuestos de fórmula (I) poseen actividad anticonvulsiva en la prueba de ataque máximo con electrochoque tradicional (MES) en el ratón (SHANK, R.P., GARDOCKI, J.F., VAUGHT, J.L, DAVIS, C.B., SCHUPSKY, J.J., RAFFA, R.B., DODGSON, S.J., NORTEY, S.O., y MARYANOFF, B.E., Epilepsia 1994, 35, 450-460). Estudios subsecuentes revelaron que los compuestos de formula (I) también eran altamente efectivos en la prueba de MES en ratas. Se encontró que el topiramato bloquea efectivamente los ataques en varios modelos de epilepsia en roedor (J. NAKAMURA, S. TAMURA, T. KANDA, A. ISHII, K. ISHIHARA, T. SERIKAWA, J. YAMADA, y M. SASA, Eur. J. Pharmacol. 1994, 254, 83-89), y en un modelo animal de epilepsia excitada (A. WAUQUIER y S. ZHOU, Epilepsy Res. 1996, 24, 73-77). Ehrenberg et al., en la Patente de E.U.A. No. 5,999,380 describen el uso de compuestos de formula (I) para tratar migrañas en pacientes no-epilépticos. Más particularmente, Ehrenberg et al., describen el uso de compuestos de fórmula (I) para reducir la frecuencia o severidad de los episodios migrañosos en pacientes no-epilépticos. Se ha encontrado inesperadamente que la co-terapia que comprende uno o más derivados de anticonvulsivos, compuestos de fórmula (I), y uno o más fármacos utilizados para la prevención y/o tratamiento de la migraña es útil para el tratamiento y/o prevención de la migraña.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se dirige al tratamiento y/o prevención de la migraña con co-terapia que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes anti-migraña y uno o más compuestos de fórmula (I) en donde X es CH2 u oxígeno; R1 es hidrógeno o alquilo; y R2, R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior y, cuando X es CH2, R4 y R5 pueden ser grupos alqueno unidos para formar un anillo de benceno y, cuando X es oxígeno, R2 y R3 y/o R4 y R5 juntos pueden ser un grupo metilendioxi de la siguiente fórmula (II): en donde R6 y R7 son los mismos o son diferentes y son hidrógeno, alquilo inferior o son alquilo y están unidos para formar un anillo ciclopentilo o ciclohexilo. La presente invención se dirige adicionalmente a un método para tratar la náusea, vómito, fotofobia y/o fonofobia, preferiblemente náusea, fotofobia y/o fonofobia, asociadas con los dolores de cabeza tipo migraña en un sujeto que necesita del mismo que comprende la co-terapia con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) y un agente anti-migraña. Preferiblemente, el compuesto de fórmula (I) es topiramato y el agente anti-migraña es un agente abortivo. Más preferiblemente el compuesto de fórmula (I) es topiramato y el agente antimigraña es un triptano. En una modalidad de la presente invención, el compuesto de fórmula (I) es topiramato. En una modalidad de la presente invención, el agente anti-migraña es un agente profiláctico. En otra modalidad de la presente invención, el agente anti-migraña es un agente abortivo.

En una modalidad de la presente invención, el agente antimigraña es un triptano. Preferiblemente, el triptano se selecciona a partir del grupo que consiste de sumatriptano (IMITREX/IMIGRAN, Glaxo Wellcome), naratriptano (AMERGE a partir de Glaxo Wellcome), rizatriptano (MAXALT a partir de Merck), zolmitriptano (ZOMIG a partir de Astra Zeneca), eletriptano (RELPAX a partir de Pfizer), frovatriptano (MIGUARD a partir de Vernalis/Elan/Menarini), y almotriptano (AXERT a partir de Pharmacia). Una modalidad de la presente invención es un método para el tratamiento y/o prevención de la migraña el cual comprende la co-terapia con una cantidad terapéuticamente efectiva de topiramato y un agente antimigraña, en donde el agente anti-migraña es un agente profiláctico. Otra modalidad de la presente invención es un método para el tratamiento y/o prevención de la migraña el cual comprende la co-terapia con una cantidad terapéuticamente efectiva de topiramato y un agente anti-migraña, en donde el agente anti-migraña es un agente abortivo. Una modalidad de la presente invención es un método para el tratamiento y/o prevención de la migraña el cual comprende la co-terapia con una cantidad terapéuticamente efectiva de topiramato y un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de analgésicos, antieméticos, derivados del ergot, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, triptanos, antagonistas del neuropéptido, anticonvulsivos, antidepresivos, bloqueadores beta, bloqueadores del canal de calcio y antagonistas del receptor de serotonina.

Una modalidad de la presente invención es un método para el tratamiento de la migraña el cual comprende la co-terapia con una cantidad terapéuticamente efectiva de topiramato y un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de analgésicos, antieméticos, derivados del ergot, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, triptanos y antagonistas del neuropéptido. Una modalidad de la presente invención es un método para la prevención de la migraña el cual comprende la co-terapia con una cantidad terapéuticamente efectiva de topiramato y un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de anticonvulsivos, antidepresivos, bloqueadores beta, bloqueadores del canal de calcio, fármacos antiinflamatorios no esteroideos y antagonistas del receptor de serotonina. Una modalidad de la presente invención es un método para el tratamiento y/o prevención de la migraña el cual comprende la co-terapia con una cantidad terapéuticamente efectiva de topiramato y un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de antidepresivos, bloqueadores beta y triptanos.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Como se utiliza en la presente invención, por el término "migraña" debe entenderse una condición clínica crónica, episódica y debilitante que se diagnostica por la presencia de dolores de cabeza unilaterales pulsantes de moderados a severos que duran entre 4 y 72 horas, la cual incluye migraña sin aura y migraña con aura. Como se utiliza en la presente invención, "migraña sin aura" debe entenderse como al menos cinco ataques que satisfacen los siguientes criterios: (a) el ataque de dolor de cabeza dura 4-72 horas con el dolor de cabeza teniendo al menos dos de las siguientes características: localización unilateral, cualidad de pulsante, intensidad moderada a severa con influencia directa sobre las actividades de la vida diaria, y agravamiento por caminar escaleras arriba o rutinas similares; y (b) durante el dolor de cabeza ocurre al menos uno de los siguientes: náusea y/o vómito, y fotofobia y fonofobia. Como se utiliza en la presente invención, "migraña sin aura" debe entenderse como al menos dos ataques acompañados por al menos 3 de las 4 siguientes características: (a) uno o más síntomas de aura completamente reversibles; (b) al menos un síntoma de aura en cual se desarrolla gradualmente durante más de cuatro minutos o dos o más síntomas los cuales ocurren en sucesión; (c) ausencia de síntomas de aura que duran más de 60 minutos; (d) un dolor de cabeza ocurre antes de, simultáneamente con o después del aura, con un intervalo libre entre el aura y el dolor de cabeza de menos de aproximadamente 60 minutos. Como se utiliza en la presente invención, el término "prevención" debe incluir la prevención de ataques tipo migraña, una disminución en la frecuencia de los ataques tipo migraña, una disminución en la severidad de los ataques tipo migraña y/o una disminución en la duración de los ataques tipo migraña. Como se utiliza en la presente invención, el término "agente profiláctico" debe entenderse como cualquier agente farmacéutico el cual puede ser utilizado para la prevención o profilaxis de la migraña. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a agentes farmacéuticos en las clases de anticonvulsivos, antidepresivos, bloqueadores beta, bloqueadores del canal de calcio, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs) y antagonista del receptor de serotonina. Como se utiliza en la presente invención, el término "agente abortivo" debe entenderse como cualquier agente farmacéutico el cual puede ser utilizado para el tratamiento de la migraña. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a agentes farmacéuticos en las clases de analgésicos y combinaciones, antieméticos, derivados del ergot, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs), triptanos y antagonistas del neuropéptido. Como se utiliza en la presente invención, el término "sujeto" se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un humano, es cual es el objetivo del tratamiento, observación o experimento. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se utiliza en la presente invención, significa aquella cantidad del compuesto activo o agente farmacéutico que produce la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano que se sigue por un investigador, veterinario, médico u otro clínico, el cual incluye la prevención y/o alivio de los síntomas de la enfermedad o del trastorno a ser tratado. En donde la presente invención se dirige a la co-terapia que comprende la administración de uno o más compuesto(s) de fórmula (I) y uno o más agente(s) anti-migraña, como "cantidad terapéuticamente efectiva" debe entenderse aquella cantidad de la combinación de agentes tomados juntos de manera que el efecto combinado produce la respuesta biológica o medicinal deseada. Por ejemplo, la cantidad terapéuticamente efectiva de la co-terapia que comprende la administración de un compuesto de fórmula (I) y un agente anti-migraña podría ser la cantidad del compuesto de fórmula (I) y la cantidad del agente anti-migraña que cuando se toman juntos o secuencialmente tienen un efecto combinado que es terapéuticamente efectivo. Además, se reconocerá por un experto en la técnica que en el caso de la co-terapia con una cantidad terapéuticamente efectiva, como en el ejemplo anteriormente mencionado, la cantidad del compuesto de fórmula (I) y/o la cantidad del agente anti-migraña individualmente puede o no ser terapéuticamente efectiva. Como se utiliza en la presente invención, el término "co-terapia" debe significar el tratamiento de un sujeto que necesita de la misma mediante la administración de uno o más compuestos de fórmula (I) con uno o más agentes anti- migraña, en donde el compuesto(s) de fórmula (I) y el agente(s) anti-migraña se administran de cualquier forma adecuada, simultáneamente, secuencialmente, separadamente o en una formulación farmacéutica particular. Cuando el compuesto(s) de fórmula (I) y el agente(s) anti-migraña se administran en formas de dosis separadas, el número de dosis administradas por día para cada compuesto puede ser el mismo o diferente. El compuesto(s) de fórmula (I) y el agente(s) anti-migraña pueden ser administrados mediante las mismas rutas de administración o mediante rutas diferentes. Los ejemplos de los métodos adecuados para la administración incluyen, pero no se limitan a, oral, intravenosa (iv), intramuscular (ím), subcutánea (se), transdermal, y rectal. Los compuestos que pueden administrarse directamente al sistema nervioso incluyen, pero no se limitan a, rutas de administración intracerebral, intraventricular, intracerebroventricular, intratecal, intracisternal, intraespinal y/o peri-espinal mediante administración vía agujas intracraneales o intravertebrales y/o catéteres con o sin dispositivos de bomba. El compuesto(s) de fórmula (I) y el agente(s) anti-migraña se pueden administrar de conformidad con regímenes simultáneos o alternos, al mismo tiempo o en tiempos diferentes durante el curso de la terapia, concurrentemente en formas divididas o particulares. Las dosis óptimas y los regímenes de dosis a ser administrados se pueden determinar fácilmente por aquellos expertos en la técnica, y variarán con el modo de administración, la fuerza de la preparación y el avance de la condición de enfermedad. Además, los factores asociados con el paciente particular a ser tratado, incluyendo sexo del paciente, edad, peso, dieta, actividad física, tiempo de administración y enfermedades concomitantes, producirán la necesidad de ajusfar las dosis y/o los regímenes. Los derivados de anticonvulsivos de la invención son de la siguiente fórmula (I): en donde X es CH2 u oxígeno; R1 es hidrógeno o alquilo; y R2, R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior y, cuando X es CH2. R4 y R5 pueden ser grupos alqueno unidos para formar un anillo de benceno y, cuando X es oxígeno, R2 y R3 y/o R4 y R5 juntos pueden ser un grupo metilendioxi de la siguiente formula (II): en donde R6 y R7 son los mismos o son diferentes y son hidrógeno, alquilo inferior o son alquilo y están unidos para formar un anillo ciclopentilo o ciclohexilo. R1 en particular es hidrógeno o alquilo de aproximadamente 1 a 4 carbonos, tal como metilo, etilo e iso-propilo. Alquilo a lo largo de esta especificación incluye alquilo de cadena recta o ramificada. Los grupos alquilo para R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son aproximadamente de 1 a 3 carbonos e incluyen metilo, etilo, iso-propilo y n-propilo. Cuando X es CH2, R4 y R5 pueden combinarse para formar un anillo de benceno fusionado al anillo que contiene X de 6 miembros, por ejemplo, R4 y R5 se definen mediante el grupo alcatrienilo =C-CH=CH-CH=. Un grupo particular de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde X es oxígeno y ambos R2 y R3 y R4 y R5 juntos son grupos metilendioxi de la fórmula (II), en donde R6 y R7 son ambos hidrógeno, ambos alquilo o se combinan para formar un anillo espiro ciclopentilo o ciciohexilo, en particular en donde R6 y R7 son ambos alquilo tal como metilo. Un segundo grupo de compuestos es aquel en donde X es CH2 y R4 y R5 están unidos para formar un anillo de benceno. Un tercer grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde ambos R2 y R3 son hidrógeno. Los compuestos de fórmula (I) se pueden sintetizar mediante los siguientes métodos: (a) Reacción de un alcohol de la fórmula RCH2OH con un clorosulfamato de la fórmula CISO2NH2 o CISO2NHR1 en la presencia de una base tal como /-butóxido de potasio o hidruro de sodio a una temperatura de aproximadamente -20° a 25°C y en un solvente tal como tolueno, THF, o dimetilformamida en donde R es una porción de la siguiente fórmula (III): (b) Reacción de un alcohol de la fórmula RCH2OH con cloruro de sulfurilo de la fórmula SO2CI2 en la presencia de una base tal como trietilamina o piridina a una temperatura de aproximadamente -40° a 25°C en un solvente tal como éter dietílico o cloruro de metileno para producir un clorosulfato de la fórmula RCH2OSO2CI. El clorosulfato de la fórmula RCH2OSO2CI puede reaccionar entonces con una amina de la fórmula R1NH2 a una temperatura de aproximadamente 40° a 25°C en un solvente tal como cloruro de metileno o acetonitrilo para producir un compuesto de fórmula (I). Las condiciones de reacción para (b) también se describen por T. Tsuchiya et al. en Tetrahedron Lett, 1978, 3365. (c) Reacción del clorosulfato RCH2OSO2CI con una azida de metal tal como azida de sodio en un solvente tal como cloruro de metileno o acetonitrilo produce un azidosulfato de la fórmula RCH2OSO2N3 como se describe por M. Hedayatullah en Tetrahedron Lett. 1975, 2455. El azidosulfato se reduce entonces a un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es hidrógeno mediante hidrogenación catalítica, por ejemplo con un metal noble y H2 o mediante calentamiento con metal de cobre en un solvente tal como metanol. Las materias primas de la fórmula RCH2OH se pueden obtener comercialmente o como se conoce en la técnica. Por ejemplo, las materias primas de la fórmula RCH2OH en donde ambos R2 y R3 y R4 y R5 son idénticos y son de la fórmula (II) se pueden obtener mediante el método de R. F. Brady en Carbohydr. Res. 1970, 14, 35 o mediante la reacción del enol éter de trimetilsililo de una cetona o aldehido R6COR7 con fructuosa a una temperatura de aproximadamente 25°C, en un solvente tal como un halocarbono, por ejemplo cloruro de metileno en la presencia de un ácido prótico tal como ácido clorhídrico o un ácido de Lewis tal como cloruro de zinc. La reacción del enol éter de trimetilsililo se describe por G. L. Larson et al. en J. Org. Chem. 1973, 38, 3935. Además, los ácidos carboxílicos y aldehidos de las fórmulas RCOOH y RCHO se puedan reducir a compuestos de la fórmula RCH2OH mediante técnicas de reducción estándar, por ejemplo reacción con hidruro de litio aluminio, borohidruro de sodio o complejo de borano-THF en un solvente inerte tal como diglima, THF o tolueno a una temperatura de aproximadamente 0o a 100°C, por ejemplo como se describe por H.O. House en "Modern Synthetic Reactions", 2a edición, páginas 45 a 144 (1972). Los compuestos de fórmula (I) también se pueden elaborar mediante los procedimientos descritos en las Patentes de E.U.A.: No. 4,513,006, No. 5,242,942, y No. 5,384,327, las cuales se incorporan como referencia en la presente invención. Los compuestos de fórmula (I) incluyen los diversos isómeros individuales asi como los racematos de los mismos, por ejemplo, las diversas uniones alfa y beta, por ejemplo, por debajo y por arriba del plano del dibujo, de R2, R3, R4 y R5 en el anillo de 6 miembros. Preferiblemente, el oxígeno del grupo metilendioxi de fórmula (II) están unidos en el mismo lado del anillo de 6 miembros. Como se utiliza en la presente invención, el término "agente antimigraña" debe incluir a todos los agentes farmacológicos que pueden ser utilizados para tratar o prevenir los ataques de migraña (por ejemplo cualquier agente farmacológico que puede ser utilizado para el tratamiento o profilaxis de la migraña). Los ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, agentes farmacológicos en las clases de anticonvulsivos, antidepresivos, bloqueadores beta, bloqueadores del canal de calcio, agentes antiinflamatorios no esteroideos, antagonistas del receptor de serotonina, inhibidores de la retoma de serotonina, inhibidores de la retoma de serotonina noradrenalina, analgésicos, antieméticos, derivados del ergot, triptanos, antagonistas del neuropéptido y riboflavina (vitamina B2). Como se utiliza en la presente invención los anticonvulsivos incluyen, pero no se limitan a, ácido valpróico (dosis oral diaria usual de 10 a 60 mg) (DEPAKENE de Abbott), divalproex sódico (dosis oral diaria usual de 10 a 60 mg) (DEPAKOTE de Abbott), y gabapentina (dosis oral diaria usual de 300 a 1800 mg para adultos, con niveles de dosis menores para niños) (NEURONTIN de Warner-Lambert). Como se utiliza en la presente invención los antidepresivos, incluyen pero no se limitan a, antidepresivos tricíclicos tales como amitriptilina (intervalo de dosis oral diaria usual de 150-300 mg) (ETRAFON de Schering, LIMBITROL de ICN, TRYPTANOL de Banyu, SAROTEN de Bayer, LAROXYL de Roche, ELAVIL de Astra Zeneca, y genéricos), nortriptilina (intervalo de dosis oral diaria usual de 50-150 mg) (PAMELOR de Novartis, y genéricos), clomipramina (intervalo de dosis oral diaria usual de 100-250 mg) (ANAFRANIL de Novartis, y genéricos), imipramina (intervalo de dosis oral diaria usual de 150-300 mg) (TOFRANIL de Novartis, y genéricos), doxepina (intervalo de dosis oral diaria usual de 150-300 mg) (SINEQUAN de Pfizer, y genéricos); inhibidores de mono-amina oxidasa tales como fenelzina (intervalo de dosis oral diaria usual de 45-90 mg) (NARDIL de Parke-Davis); inhibidores de la retoma selectiva de serotonina tales como fluoxetina (intervalo de dosis oral diaria usual de 20-60 mg) (PROZAC, SARAFEM de Eli Lilly y genéricos), fluvoxamina (intervalo de dosis oral diaria usual de 100-300 mg) (LUVOX de Solvay), citalopram (intervalo de dosis oral diaria usual de 20-40 mg) (CIPRAMIL de Lundbeck, y CELEXA de Forest); e inhibidores de la retoma selectiva de serotonina noradrenalina tales como venlafaxina (intervalo de dosis oral diaria usual de 125-375 mg) (EFFEXOR de Wyeth-Ayerst). Los bloqueadores beta incluyen, pero no se limitan a, metoprolol (dosis terapéutica oral diaria usual de aproximadamente 200 mg) (TOPOL-XL de Astra-Zeneca, LOPRESSOR de Novartis, y genéricos), atenolol (dosis terapéutica oral diaria usual de aproximadamente 100 mg) (TENORMIN y TEMORETIC de Astra Zeneca, y genéricos), propanolol (dosis terapéutica oral diaria usual de aproximadamente 160 mg) (INDERAL de Wyeth-Ayerst, y genéricos), timolol (dosis terapéutica oral diaria usual de aproximadamente 20 mg) (BLOCADREN de Merck, Sharp y Dohme, TIMOLOL de Falcon, y genéricos), y nadolol (dosis terapéutica oral diaria usual de aproximadamente 160 mg) (CORGARD/SOLGOL de Bristol-Myers Squibb-Monarch, NADIC de Dainippon, y genéricos). Los bloqueadores del canal de calcio incluyen, pero no se limitan a, verapamil (dosis oral diaria usual de 120 a 480 mg) (ISOPTIN de Knoll, Verelan de Schwarz, Covera y CALAN de Searle, y genéricos), lomerizina (TERRANAS a partir de Nippon Organon), flunarizina (SIBELIUM a partir de Janssen Pharmaceutica), diltiazem (dosis oral diaria usual de 120 a 360 mg) (Biovail CARDIZEM, y genéricos), nimodipina (dosis oral diaria usual de 60 a 240 mg) (Bayer, NIMOTOP y ESTEVE), zucapsaicina (Civamide a partir de Winston Laboratories), y dotarizine (a partir de Mylan/Ferrer). Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos incluyen, pero no se limitan a, aspirina, ibuprofen, diclofenac (dosis oral diaria usual de 50 a 200 mg) (VOLTAREN de Novartis, y genéricos), naproxen (dosis oral diaria usual de 500 a 1000 mg) (NAPROSYN de Roche, y genéricos) y cetoprofen (dosis oral diaria usual de 150 a 300 mg) (ORUDIS y ORUVAIL de Wyeth-Ayerst, y genéricos). Como se utiliza en la presente invención, los antagonistas del receptor de serotonina incluyen, pero no se limitan a, pizotifen (SANOMIGRAN/PIZOTYLINE de Novartis), metisergida (SANSERT/DESERIL de Novartis, y genéricos), y ciproheptadina (dosis oral diaria usual de 4 a 20 mg) (PERIACTIN de Merck).

Los analgésicos y combinaciones (incluyendo combinaciones con otros fármacos tales como antieméticos) incluyen, pero no se limitan a aspirina, acetaminofen, paracetamol, meperidina, codeína, hidrocodona, FIORICET de Novartis o ESGIC de Forests o genéricos (combinación de acetaminofen y butaibital y cafeína), FIORINAL o genéricos (combinación de aspirina, butaibital y cafeína, Novartis), MIGPRIV o genéricos (combinación de aspirina y metoclopromida; Sanofi-Synthelabo), MIDRIN/MIDRID o genéricos (combinación de acetaminofen y dicloralfenazona; Carnick), PARAMAX de Sanofi-Synthelabo o MIGRAENERTON de Dolorgiet o genéricos (combinación de paracetamol y metoclopramida), VICODIN de Abbott o genéricos (combinación de acetaminofen e hidrocodona), STADOL NS (aspersión nasal de butorfanol; Bristol-Myers Squibb), LONARID de Boehringer Ingelheím o MIGRALEVE de Pfizer o genéricos (combinación de paracetamol y codeína). Como se utiliza en la presente invención, los antieméticos incluyen, pero no se limitan a, metoclopramida (dosis oral usual de 10 a 15 mg q.i.d.) (MAXOLON de SmithKIine Beecham, REGLAN Robín, y genéricos), domperidona (MOTILIUM Janssen Pharmaceutica, y genéricos), proclorperazina (dosis oral usual de 5 a 20 mg q.i.d.) (COMPAZINE de SmithKIine Beecham, y genéricos) y prometazina (dosis oral usual de 12.5 a 50 mg) (PHENERGAN/MEPERGAN de Wyeth-Ayerst, y genéricos). Los derivados del ergot incluyen, pero no se limitan a, dihídroergotamina (Novartis DHE-45, aspersión nasal de MIGRANAL), ergotamina (ERGOMAR de Lotus Biochemical, y genéricos), y combinación de ergotamina con cafeína (CAFERGOT de Novartis, WIGRAINE de Organon, y genéricos). Los triptanos que incluyen, pero no se limitan a, sumatriptano (dosis oral terapéutica usual de aproximadamente 50 mg) (IMITREX/IMIGRAN, Glaxo Wellcome), naratriptano (dosis oral terapéutica usual de aproximadamente 2.5 mg) (AMERGE, Glaxo Wellcome), rizatriptano (dosis oral terapéutica usual de 5-10 mg) (MAXALT, Merck), zolmitriptano (dosis oral terapéutica usual de aproximadamente 2.5 mg) (ZOMIG, Astra Zeneca), y triptanos más nuevos incluyendo pero no limitados a eletriptano (RELPAX, Pfizer), frovatriptano (MIGUARD, Vernalis/Elan/Menarini), y almotriptano (AXERT a partir de Pharmacia). Como se utiliza en la presente invención, los antagonistas del neuropéptido incluyen pero no se limitan a los siguientes agentes: antagonista del péptido relacionado con el gen de calcitonina (BIBN 4096 a partir de Boehringer Ingelheim), y antagonistas de la sustancia P tal como dapitant (ERISPANT de Aventis), lanepitant (LY-303870 de Lilly) y FK-888 a partir de Fujisawa. Los niveles de dosis terapéuticamente efectivos y los regímenes de dosis para anticonvulsivos, antidepresivos, bloqueadores beta, bloqueadores del canal de calcio, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, antagonistas del receptor de serotonina, analgésicos, antieméticos, derivados del ergot, triptanos, antagonistas del neuropéptido, y otros agentes farmacéuticos descritos en la presente invención, se pueden determinar fácilmente por un experto en la técnica. Por ejemplo, las cantidades de dosis terapéuticas y los regímenes para agentes farmacéuticos aprobados para venta están disponibles al público, por ejemplo como se lista en las indicaciones de empaquetamiento, en las guías de dosis estándares, en referencias de dosis estándares tales como la Physician's Desk Reference (Medical Economics Company o en línea en http://www.pdrel.com) y otras fuentes. La efectividad de la co-terapia que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes anti-migraña con uno o más compuestos de fórmula (I) para tratar o prevenir la migraña se basa en estudios de casos y resultados a partir de ensayos clínicos, como se describe con más detalle en la presente invención.

Estudio de caso 1 La paciente fue una mujer, de 15 años de edad, con dolor de cabeza diario persistente con características de migraña. El trabajo neurológico estándar incluyendo el registro MRI fue normal. El paciente no pudo responder a PERIACTIN (ciproheptadina HCI), nortriptilina e INDERAL (propranolol HCI). No obstante sus dolores de cabeza severos respondieron al naratriptano. El paciente inició con topiramato a 25 mg/diariamente, incrementando a 75 mg/día con una mejoría significativa y resolución de los dolores de cabeza diarios; y la disminución en la frecuencia de dolor de cabeza tipo migraña a aproximadamente una vez por semana. La mejoría fue notoria con el tratamiento incluyendo topiramato a un nivel de dosis de 75 mg/día e INDERAL a 20 mg/día.

Estudio de caso 2 El paciente fue un hombre, de 41 años de edad, con una historia de toda la vida de migraña intratable (migraña con aura), promediando 8 migrañas por mes. El paciente no mostró respuesta al CORGARD (nadolol) en combinación con PROZAC (fluoxetina HCI) o CELEXA (citalopram HCI) o trazodona. La suplementación con riboflavina (vitamina B2) a 400 mg/día tampoco produjo ninguna mejoría. El paciente inició con topiramato a 25 mg/día, con dosis en incremento hasta 75 mg/día. Simultáneamente, el bloqueador beta, CORGARD cuya dosis disminuyó hasta 20 mg/día, con CELEXA a 20 mg/día también se continuó. A los 75 mg/día de topiramato, 20 mg/día de CORGARD y 20 mg/día de CELEXA, el paciente reportó una disminución significativa en la frecuencia del dolor de cabeza, sin dolores de cabeza por hasta cuatro semanas.

Estudio de caso 3 El paciente fue una mujer, de 51 años de edad, con una historia de veinte años de migraña intratable severa con y sin aura. El paciente tuvo respuesta sintomática modesta al DEPAKOTE (ácido valpróico), el cual fue descontinuado debido al aumento de peso. Solamente se reportó una respuesta modesta con INDERAL a 120 mg/día en combinación con antidepresivos tricíclicos; mientras que la respuesta sintomática se reportó al uso frecuente repetido de sumatriptano. El paciente inició con topiramato a 50 mg/día incrementando hasta 100 mg en la mañana y 100 mg en la tarde, en combinación con INDERAL a 160 mg/día. El paciente reportó una respuesta positiva inicial, pero los dolores de cabeza aparecieron nuevamente. Después de aproximadamente 6 meses, al paciente se le prescribió EFFEXOR XR (vanlafaxina HCI) a 37 mg/día, una dosis incrementada de topiramato de 125 mg en la mañana y 150 mg en la tarde, y 160 mg/día de INDERAL. Se reportó una mejoría modesta pero sostenida con esta combinación.

Ensayos clínicos del protocolo de estudio #1 y #2: Estudio de Doble-ciego, Placebo-controlado, grupo paralelo, de dosis-respuesta El objetivo principal de estos estudios fue evaluar la seguridad y eficiencia de tres dosis de topiramato (50, 100, y 200 mg/día) versus el placebo en la profilaxis de la migraña basándose en el cambio en la relación del período de migraña mensual (28 días) a partir del período prospectivo de línea basal de la fase de Doble-ciego. Los objetivos secundarios para los estudios fueron evaluar la relación dosis respuesta, y evaluar el efecto del tratamiento profiláctico con topiramato (50, 100, y 200 mg/día) versus el placebo en la calidad de vida relacionada con la salud (HRQL-por sus siglas en inglés). Los estudios fueron aleatorios, de doble-ciego, de placebo- controlado, de grupo-paralelo, con estudios de múltiples centros. Los sujetos hombres y mujeres fueron separados al azar igualmente en los cuatro grupos de tratamiento. Los sujetos debían tener una historia consistente establecida con el diagnóstico de migraña por al menos seis meses, con o sin aura, basándose en los criterios de la International Headache Society (IHS). Mientras que los criterios de la IHS se utilizaron para establecer el diagnóstico en el inicio del estudio, la evaluación del eficiencia se basó en los periodos de migraña. Un periodo de migraña se definió como la longitud de tiempo entre el inicio y el cese de los síntomas dolorosos de la migraña. Este período pudo durar hasta, pero no más de, 24 horas. Si los síntomas dolorosos persistían por más de 24 horas después de su inicio, éste se consideraba como un nuevo período distinto de migraña. Si los síntomas se repetían dentro de las 24 horas del inicio, éstos se consideraron parte del mismo período inicial. Cuando se presentaba un aura, pero el tratamiento abortivo exitoso prevenía que se iniciara el dolor de cabeza, esta situación clínica se contó como un periodo de migraña. Hubo cinco fases en estos estudios: línea basal, Doble-ciego, transición en ciego, Extesión de indicación abierta, y Disminución gradual/Salida, las cuales se describen con más detalle a continuación.

Fase de línea basal: La fase de línea basal duró hasta 42 días (incluyendo periodo máximo de 14 días de eliminación) e incluyó dos periodos: Eliminación y línea basal prospectiva. En la visita de la línea de base 1 (registro), los sujetos fueron evaluados para asegurarse de que alcancen los criterios de inclusión/exclusión. Además, se registró una historia de dolor de cabeza retrospectiva de tres meses. Durante los tres meses antes de la visita 1 , los sujetos tenían que haber tenido un promedio de no más de 8 ataques de migraña y no más de 15 días totales con dolor de cabeza (migraña mas no migraña) por mes. Posteriormente los sujetos elegibles se sometieron a otros procedimientos de estudio y se les dio un registro de dolor de cabeza/medicamento. Los sujetos completaron los registros de dolor de cabeza a partir de la visita 1 en adelante a lo largo de su participación en el estudio, documentando la presencia de cualesquiera dolores de cabeza o auras, así como la duración, severidad, y sintomatología de cualesquiera ataques de dolor de cabeza. Los sujetos también registraron el uso de cualquier medicamento abortivo/de rescate tomado para el alivio de la migraña o el dolor de cabeza y síntomas asociados, o durante un aura para prevenir el dolor por migraña o el alivio de los síntomas. Además, para cada ataque de migraña, los sujetos contestaron las preguntas sobre el registro de dolor de cabeza con respecto a pérdida de trabajo y productividad. Si, al inicio del ensayo, los sujetos elegibles estaban utilizando cualquier medicamento profiláctico para tratar sus migrañas, ellos ingresaron a un periodo de eliminación de hasta 14 días para disminuir gradualmente a partir de estos medicamentos. Esta eliminación se completó (es decir, los medicamentos profilácticos habían perdido todo su efecto) en el tiempo en que el sujeto entró al periodo de línea basal prospectiva, 28 días antes de la visita 2. Los sujetos elegibles que no estaban tomando ningún medicamento profiláctico para tratar sus migrañas no entraron al período de eliminación, sino que inmediatamente entraron al periodo de línea basal prospectiva. En la visita de línea basal 2 (día 1 ), se revisó la información del registro de dolor de cabeza/medicamento. Para ser elegible para integración al azar en el ensayo un sujeto debe haber tenido de 3 a 12 periodos de migraña pero no más de 15 (migraña y no migraña) días con dolor de cabeza durante los 28 días antes de la visita 2. Un día con dolor de cabeza se definió como un día civil durante el cual el sujeto experimentó dolor de cabeza por al menos 30 minutos de duración.

Fase de Doble-ciego: Los sujetos que completaron la fase de línea basal y alcanzaron los criterios de ingreso fueron integrados de manera aleatoria a uno de los cuatro grupos de tratamiento: 50 mg/día de topiramato, 100 mg/día de topiramato, 200 mg/día de topiramato o placebo. La fase de Doble-ciego tuvo dos periodos: titulación y mantenimiento, los cuales se describen con mayor detalle a continuación.

Período de titulación: El período de titulación siguió inmediatamente a la fase de línea basal y se extendió por ocho semanas (56 días). Durante este periodo, los sujetos que se sometieron de manera aleatoria al topiramato iniciaron con una dosis de 25 mg/día y la dosis diaria se incrementó por 25 mg semanalmente hasta que alcanzaron su dosis asignada (o dosis máxima tolerada, cualesquiera que sea menor). A partir de la tercera semana de titulación hasta el término del período de mantenimiento, se permitió un máximo de dos reducciones en el nivel de dosis para problemas con tolerancia inaceptable. Sí el sujeto aún se encontraba en el período de titulación después de una reducción de la dosis, se podía realizar una prueba nuevamente en un intento por lograr la dosis asignada al sujeto, y, si no se tenía éxito, la dosis se podía reducir de nuevo a la dosis reducida original. Los sujetos a los que se les disminuyó dos veces su dosis de medicamento de estudio, y que aún estaban experimentando problemas de tolerancia inaceptables que garantizaban las reducciones de dosis adicionales, salieron del estudio. Las visitas clínicas ocurrieron al día 29 (visita 3) y día 57 (visita 4/término de la titulación).

Período de mantenimiento: Durante este periodo de 18 semanas, los sujetos permanecieron en la dosis de medicamento de estudio alcanzada al término del periodo de titulación (la dosis asignada o la dosis máxima tolerada). Si el sujeto experimentaba problemas de tolerancia inaceptables, la dosis se reducía, solamente se permitió una reducción de la dosis en el mantenimiento. No se permitió ninguna prueba nuevamente durante el período de mantenimiento, de manera que el sujeto continuó con la dosis reducida para el periodo remanente. Los sujetos a los que ya se les había disminuido su dosis de medicamento de estudio en dos niveles, y que aún experimentaban problemas de tolerancia inaceptables que garantizaban reducciones adicionales en la 5 dosis salieron del estudio. Las visitas clínicas ocurrieron al día 85 (visita 5), día 1 13 (visita 6), día 141 (visita 7) y día 183 (visita 8/ visita final de Doble- ciego o retiro temprano). Se consideró que los sujetos habían completado la fase de doble ciego si habían completado las 26 semanas de la fase (8 semanas de í o titulación y 18 semanas de mantenimiento) sin descontinuar prematuramente el medicamento de estudio. Solamente a los sujetos que habían completado las 26 semanas de la fase de doble ciego y/o que habían salido de la fase de doble ciego por falta de eficiencia (después de completar al menos 4 semanas de la fase de 15 mantenimiento) se les dio la opción de entrar a la fase de Extesión de indicación abierta. Aquellos sujetos que eligieron no entrar a la fase de Extesión de indicación abierta fueron alentados a completar la fase de Disminución gradual/Salida. Los sujetos que fueron retirados de la fase de doble ciego por otras razones (falta de eficiencia antes de completar las 4 0 semanas de mantenimiento, elección del sujeto, eventos adversos) no fueron elegibles para entrar a la fase de Extesión de indicación abierta, pero fueron alentados a completar la fase de Disminución gradual/Salida.

Fase de transición en ciego: Antes de que de los sujetos elegibles entraran a la fase de Extesión de indicación abierta, éstos completaron inicialmente la fase de transición en ciego. Durante esta fase, a los sujetos se les disminuyó gradualmente el medicamento del estudio de doble ciego de manera en ciego mientras que se titulaban simultáneamente en un medicamento de topiramato de indicación abierta. La relación de titulación de indicación abierta se recomendó como un incremento semanal en la dosis diaria de 25 g. Esta fase duró hasta siete semanas dependiendo de la dosis lograda durante la fase de doble ciego. Una visita clínica se programó el día después de que se completó la disminución gradual del medicamento en ciego (visita 10/término de la transición en ciego). Los seguimientos telefónicos se presentaron periódicamente durante la fase de transición (por ejemplo, cada dos semanas) para evaluar el éxito clínico y/o ajusfar la indicación de dosificación abierta.

Fase de Extesión de indicación abierta: Esta fase siguió inmediatamente a la fase de transición en ciego. Los sujetos recibieron topiramato en una manera de indicación abierta por hasta seis meses, o hasta que el sujeto se retiró. La dosis de indicación abierta se pudo ajusfar a discreción por los investigadores, con la dosis diaria no excediendo de 1600 mg. Durante esta fase, se permitieron ajustes múltiples al medicamento de estudio para maximizar la eficiencia o para minimizar los efectos laterales. A los sujetos se les vio trimestralmente durante esta fase (visitas 1 1 y12/visita final para Extesión de indicación abierta). Los seguimientos telefónicos ocurrieron periódicamente para evaluar el éxito clínico y/o para ajusfar la dosis Se consideró que los sujetos habían completado la fase de Extesión de indicación abierta si habían completado los seis meses de la fase sin discontinuar prematuramente el medicamento de estudio.

Fase de Disminución gradual/Salida: Se recomendó que todos los sujetos que salieron de los estudios disminuyeran gradualmente el medicamento de estudio. Si los sujetos salieron de los estudios durante la fase de doble ciego (titulación o periodo de mantenimiento), a éstos se les disminuyó gradualmente el medicamento de estudio en una manera en ciego. La longitud del periodo de disminción gradual varió de conformidad con la dosis que alcanzó el sujeto. Los sujetos que salieron de los estudios durante la fase de transición en ciego se les disminuyó gradualmente el medicamento de indicación abierta siguiendo el programa recomendado de disminución gradual de 50-100 mg/semana mientras que se disminuía gradualmente de manera simultánea a partir del medicamento en ciego. Los sujetos que salieron de los estudios durante la fase de Extesión de indicación abierta siguieron el programa recomendado de disminución gradual de 50-100 mg/semana.

Una visita de seguimiento (visita 9 en la fase de doble ciego y la visita 13 en la fase de Extesión de indicación abierta) ocurrió dentro de la primera semana en que todos los medicamento de estudio habían sido descontinuados. 5 Dosis y administración Los sujetos se incorporaron al azar a uno de cuatro grupos de tratamiento: a) placebo, b) 50 mg/día de topiramato, c) 100 mg/día de topiramato, o d) 200 mg/día de topiramato. Todos los sujetos recibieron el í o medicamento de estudio en un régimen de dosis b.i.d. excepto durante la primera semana de titulación, durante la cual éstos tomaron dosis particulares durante la noche.

Terapia concomitante 15 Idealmente, no se utilizaron tratamientos diferentes a los fármacos de estudio y medicamentos permitidos designados por este protocolo durante el curso de los estudios. Debido al posible incremento de riesgo para formación de piedras renales a partir de los siguientes medicamentos: acetazolamida, zonisamida y triamterena, se recomendó que 0 no se utilizaran en conjunción con la terapia de topiramato. También se recomendó que los tranquilizantes principales (neurolépticos) antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la MAO, o simpatomiméticos que actúan centralmente (por ejemplo, sulfato de dextroamfetamina [Dexedrina]) no se utilizaran en este ensayo.

Medicamentos abortivos/de rescate De conformidad con las prácticas de manejo del dolor, a los sujetos que participaron en estos estudios se les dejó tomar medicamentos abortivos/de rescate agudos como se indica para el tratamiento del dolor durante ataques de migraña/dolores de cabeza. El tipo y cantidad de medicamento utilizado fueron registrados por el sujeto en el registro de dolor de cabeza/medicamento. Los medicamentos que se permitieron para el tratamiento del dolor durante los ataques de migraña/dolor de cabeza incluyeron los siguientes, a la frecuencia de dosis recomendada: No más de 15 episodios de tratamiento por mes: ácido acetilsalicílico, acetaminofen, agentes antiinflamatorios no esteroideos, mucato de isometheptano y acetaminofen, butalbital con aspirina y cafeína, butalbital con acetaminofen y cafeína.

No más de 8 episodios de tratamiento/mes: mesilato de dihidroergotamina, tartrato de ergotamína, codeína, derivados de codeína y triptanos (ya sea mediante inyección, administración oral, o aspersión nasal). No más de 6 episodios de tratamiento/mes: opioides potentes tales como meperidina/oxicodona.

No más de 2 episodios de tratamiento/mes: corticosteroides para ataques con estatutos de migraña. Un episodio de tratamiento se definió como el uso en un día civil de un medicamento particular, (las dosis fueron según las instrucciones del empaque del medicamento) Si el uso de los medicamentos de rescate excedió estas frecuencias, se considera el retiro del sujeto a partir de los estudios debido a la pérdida de eficiencia y poco acatamiento al estudio. Los medicamentos tomados para el alivio de otros síntomas de migraña (por ejemplo, vómito, náusea) se permitieron en una base p.r.n. y se registraron en el registro de dolor de cabeza.

Evaluaciones del estudio Se llevaron a cabo exámenes físicos (incluyendo peso) y exámenes neurológicos al inicio y término de los estudios. También se llevó a cabo un electrocardiograma de línea basal al inicio de los estudios. Se registraron los signos vitales y el peso en cada visita clínica. Los eventos adversos se registraron después de que el medicamento de estudio había sido iniciado y se siguieron hasta que se resolvieron o hasta un punto terminal clínicamente estable. Se llevaron a cabo las pruebas de laboratorio clínico para todos los sujetos, y las pruebas de preñez por orina para mujeres que tenían potencial de maternidad a intervalos seleccionados a lo largo del estudio. Las evaluaciones de calidad de vida se llevaron a cabo en las visitas 2 (día 1 ), 4 (día 57/término de la titulación), 6 (día 1 13) y 8 (día 183/visita final de doble ciego/retiro temprano). La información del uso de recursos para el cuidado de la salud se registró en las visitas 3 hasta la 8. La ocurrencia de cualesquiera dolores de cabeza o auras, severidad y sintomatología de 5 cualesquiera dolores de cabeza, y el uso de medicamentos abortivos/de rescate se transcribió a partir del registro de dolor de cabeza del sujeto a su forma de registro de caso en cada visita. Después de la visita de línea basal 1 , los sujetos regresaron para visitas programadas en una ventana de +/- 3 días hasta que las visitas í o trimestralmente empezaron (la fase de Extesión de indicación abierta) tiempo en el cual la ventana fue de +/- 2 semanas. Las evaluaciones de eficiencia se basaron en la información registrada en el registro de dolor de cabeza/medicamento del sujeto y evaluaciones de la calidad de vida relacionada con la salud (HRQL). En el 15 registro de dolor de cabeza/medicamento los sujetos documentaron lo siguiente a lo largo de su participación en el estudio: ocurrencia y duración de los dolores de cabeza (y auras si no se desarrolla el dolor de cabeza), severidad del dolor de cabeza y síntomas asociados, así como el uso de medicamento tomado para aliviar el dolor de cabeza o los síntomas (o tomado 0 durante un aura para aliviar los síntomas o para prevenir el dolor tipo migraña). Las evaluaciones de la HRQL se completaron a intervalos específicos a lo largo del estudio (véase programar y tiempo y eventos) por sujetos de 18 años de edad o mayores en el momento del ingreso al estudio.

Se utilizaron dos instrumentos, el cuestionario de calidad de vida específico de la migraña (MSQ), y la forma de estudio corto para medir el resultado médico-36 (SF-36) para evaluar la HRQL. La forma SF-36 es la medida genérica más frecuentemente utilizada de la HRQL en pacientes con migraña y ha sido utilizada en diversos estudios de migraña. La forma SF-36 es el cuestionario de 36 preguntas que mide ocho dominios. Se ha mostrado que la forma SF-36 es confiable y válida en una amplia variedad de poblaciones de pacientes así como para pacientes con migraña. El MSQ, desarrollado por Glaxo Wellcome también se administró en estos ensayos clínicos. Es un instrumento específico de la enfermedad desarrollado para evaluar la calidad de vida en relación con la migraña. La versión actual (2.1 ) tiene 14 preguntas dentro de tres dominios. El MSQ ha sido utilizado más frecuentemente en ensayos clínicos publicados de terapia de migraña y ha demostrado evidencia de confiabilidad, validez, y respuesta.

Criterios de eficiencia El punto terminal de eficiencia primaría fue un cambio en la relación del periodo mensual de migraña (28 días) a partir del periodo de línea basal prospectiva hacia la fase de doble ciego. Los puntos terminales de eficiencia secundaria incluyeron la proporción de sujetos que responden al tratamiento (reducción de 50% o más en la relación del periodo mensual de migraña), el cambio en el número de ataques mensuales de migraña (por criterios de la IHS) a partir del periodo de línea basal prospectiva hacia la fase de doble ciego, el cambio en los días mensuales con migraña a partir del periodo de línea basal prospectiva hacia la fase de doble ciego, el cambio en el número de días por mes que requieren medicamento de rescate a partir de la línea basal prospectiva hacia la fase de doble ciego, y las evaluaciones de la HRQL. Los criterios de eficiencia se basaron principalmente en la superioridad de una o más dosis de topiramato en relación con el placebo en términos de diferencia estadísticamente significativa en el punto terminal primario. Los puntos terminales secundarios fueron utilizados para apoyar la conclusión basada en el punto terminal primario, y para evaluar el efecto de tratamiento sobre la calidad de vida de los sujetos.

Evaluaciones de eficiencia El punto terminal de eficiencia primaria fue el cambio en la relación del periodo mensual con migraña (28 días) a partir del periodo de línea basal prospectiva hacia la fase de doble ciego. Los puntos terminales de eficiencia secundaria incluyeron: la proporción de sujetos que responden al tratamiento (reducción del 50% o más en la relación del periodo mensual con migraña a partir del periodo de línea basal prospectiva hacia la fase de doble ciego), el cambio en el número de ataques mensuales de migraña (de conformidad con los criterios de la IHS) a partir del periodo de línea basal prospectiva hacia la fase de doble ciego, el cambio en los días mensuales con migraña a partir del periodo de línea basal prospectiva hacia la fase de doble ciego, y el cambio en el número de días por mes que requieren medicamento de rescate a partir del periodo de línea basal prospectiva hacia la fase de doble ciego. Otras variables de eficiencia secundaria incluyeron las medidas 5 específicas de la migraña de calidad de vida relacionada con la salud (MSQ) y SF-36 medidas de calidad de vida. Todas las pruebas estadísticas se llevaron a cabo de dos lados con un valor p de menos de o igual a 0.05 de nivel de importancia a menos que se especifique otra manera. Los análisis estadísticos se basaron principalmente en el í o principio de intento-a-tratar. La población de análisis del intento-a-tratar incluyó a todos los sujetos que ingresaron de manera aleatoria los cuales reportaron datos durante la fase de doble ciego. Los datos faltantes se ingresaron mediante el uso del método de valor llevado hacia adelante (LVCF). Si el número de sujetos con mayores violaciones al protocolo no era 15 insignificante, entonces se llevó a cabo un análisis de per-protocolo excluyendo a los sujetos con mayores violaciones del protocolo para evaluar la fuerza de los resultados. Se identificaron todas las violaciones al protocolo, y se realizó una decisión acerca de la necesidad de un análisis de per- protocolo antes del deshacerse de la base de datos. La lista de las principales 0 violaciones al protocolo se incluyó en un diseño formal de análisis de datos. El punto terminal de eficiencia primaria, el cambio en la relación del periodo mensual de migraña a partir del periodo de línea basal prospectiva hacia la fase de doble ciego, se evaluó mediante un modelo linear con factores para valor de línea basal, tratamiento, y centro de estudio. Las comparaciones de la dosis de topiramato en relación al placebo se realizaron utilizando la prueba de tendencia de Tukey-Ciminera-Heyse la cual es un procedimiento de paso hacia abajo que incluye todas las dosis y el placebo en 5 la primera etapa. Si se detectaba una tendencia significativa en respuesta con la dosis, entonces la dosis de 200 mg fue considerada significativamente diferente a partir del placebo y disminuyó a partir de la prueba de tendencia de la dosis de 100 mg, la cual incluyó las dosis de 100 mg, 50 mg y el placebo. Si la dosis de 100 mg era significativamente diferente que el placebo mediante í o la prueba de tendencia, entonces se comparó la dosis de 50 mg con el placebo. Esta prueba de tendencia controla la comparación general del error tipo I en el hallazgo del nivel de dosis mínimo efectivo. No fue necesario un nivel de ajuste adicional, puesto que existe solamente un punto terminal primario. Los resultados de los puntos terminales de eficiencia secundaria 5 fueron utilizados para apoyar la conclusión basada en el punto terminal de eficiencia primaria y por lo tanto no se aplicaron ajustes a la multiplicidad. Las interacciones de tratamiento por centro se examinaron mediante exhibición gráfica de los resultados de centros individuales y mediante el mismo modelo linear con un factor adicional para la interacción de tratamiento por centro a un 0 nivel de importancia de 0.10. Se verificaron las suposiciones de normalidad y de homogeneidad. Para evaluar las relaciones dosis respuesta y para facilitar la discusión de la selección de la dosis, además de los análisis de la pueba de tendencia anteriormente mencionados, se llevó a cabo un análisis secundario para comparar entre las dosis del topiramato. Además, los intervalos de confianza y los métodos gráficos se utilizaron para estimar la relación entre la dosis y el punto terminal primario así como los puntos terminales secundarios. La proporción de sujetos que responden al tratamiento se analiza utilizando el procedimiento de prueba de tendencia de Cochran-Armitage. El cambio a partir de la línea basal en el número de ataques mensuales de migraña (por criterios de la IHS) y los días mensuales de migraña y el cambio a partir de la línea basal en el número de días por mes en que se requiere medicamento de rescate se evaluó de la misma manera que para el punto terminal primario. No se aplicaron ajustes a la multiplicidad a las múltiples comparaciones secundarias puesto que los resultados a partir de estos puntos terminales secundarios se utilizaron para apoyar la conclusión basada en el punto terminal de eficiencia primaria. Los datos para todos los tipos de dolor de cabeza, duración de la migraña, severidad de los dolores de cabeza tipo migraña, y severidad de los síntomas asociados con la migraña se resumen y/o se analizan si es necesario. Los puntos terminales del análisis primario de la HRQL fueron los tres dominios MSQ: restricción del papel, prevención del papel, y función emocional. Los puntos terminales secundarios de la HRQL incluyeron los ocho dominios de la SF-36: funcionamiento físico, papel físico, dolor corporal, salud general, vitalidad, funcionamiento social, papel emocional y salud mental así como el resumen del componente físico de la SF-36 y el resumen del componente mental de la SF-36. Las comparaciones de los grupos de tratamiento se llevaron a cabo para todas las escalas de la HRQL. Los ajustes para probabilidad de múltiples comparaciones se llevaron a cabo solamente en los puntos terminales primarios de la HRQL(los tres dominios del MSQ), utilizando un procedimiento de rechazo de ajuste secuencial de Bonferonni. Las hipótesis de la HRQL a ser evaluadas fueron: 1 ) tratamiento profiláctico con topiramato asociado con HRQL mejorada en relación al placebo; y 2) mejorías en la HRQL asociada con las reducciones en la frecuencia de la migraña. La técnica analítica primaria para la evaluación de las diferencias entre los grupos se basó en un análisis longitudinal de la HRQL a lo largo del término del tratamiento de doble ciego (día 183). El análisis longitudinal se utilizó como un modelo de regresión linear pieza a pieza, permitiendo que la pendiente de la curva de la HRQL cambie al término de la titulación (día 57). El análisis del área bajo la curva a partir de la toma al azar al día 183 comprendió el análisis primario comparando los grupos de tratamiento. Se llevaron a cabo los análisis de severidad para evaluar las diferentes suposiciones con relación a la ausencia de datos de la HRQL (por ejemplo, datos ausentes al azar o datos ausentes no al azar). La asociación entre cambio en la frecuencia de la migraña y cambio en la HRQL se examinó utilizando técnicas de correlación. El cambio en la HRQL se definió como el cambio absoluto en el dominio de la HRQL a partir de la línea basal hasta la última evaluación de la HRQL. El cambio en la frecuencia de la migraña se midió como la diferencia entre el número de migrañas durante la pre-aleatoriedad (día-28 al día 1 ) y el número de migrañas en el último período de 28 días del sujeto en la fase de doble ciego del estudio. Se llevaron a cabo ajustes de comparación múltiple solamente para los tres puntos terminales primarios de la HRQL.

Determinación del tamaño de la muestra Un tamaño de muestra de 120 por grupo produjo un poder de 95% para detectar una diferencia en el tratamiento de 1.19 en el cambio a partir de la línea basal en la relación del período de migraña entre cualesquiera par de grupos de tratamiento asumiendo 2.50 como la desviación estándar común. Se cree que 2.50 fue una estimación razonable del término superior de la variabilidad del cambio a partir de la linea basal en la relación del periodo de migraña en el estudio actual. Los resultados a partir de los dos ensayos clínicos descritos anteriormente fueron analizados para el efecto del topiramato en combinación con terapias agudas o de rescate, más específicamente las terapias de rescate con tríptano, sobre la severidad y duración de los dolores de cabeza así como la severidad de cualesquiera síntomas asociados de náusea, fotofobia y/o fonofobia. La severidad del dolor de cabeza y de los síntomas asociados se evaluó mediante los participantes del ensayo clínico en una escala categórica de O a 3 (O = ninguno, 1 = leve, 2 = moderado, 3 = severo). La duración del dolor de cabeza se expresó en horas. Posteriormente el grupo controlado con placebo se comparó con los grupos tratados con topiramato a 50 mg, 100 mg y 200 mg con resultados como se listan en los cuadros 1-5 a continuación. La importancia estadística se calculó para la diferencia a partir del placebo para el grupo tratado con 100 mg de topiramato y para todos los grupos combinados tratados con topiramato. Las diferencias estadísticamente significativas fueron aquellas con un valor p de menos de o igual a 0.05.

CUADRO 1 Severidad de los dolores de cabeza tipo migraña N/C indica que el valor p no se calculó CUADRO 2 Duración de los dolores de cabeza (en horas) N/C indica que el valor p no se calculó Los resultados anteriormente mencionados indican que el topiramato en combinación con el medicamento de rescate tipo triptano produce una disminución en la severidad de los dolores de cabeza tipo migraña en comparación con el tratamiento con los medicamentos de rescate solos. Las diferencias numéricas se midieron para los grupos de pacientes que tomaban 50 mg, 100 mg y 200 mg de topiramato. Los resultados estadísticamente significativas se midieron para el grupo de pacientes que tomaban 100 mg de topiramato. Los resultados indican adicionalmente que el topiramato en combinación con los medicamentos de rescate tipo triptano producen una disminución que se puede medir numéricamente en la duración de un dolor de cabeza tipo migraña en grupos de pacientes que toman 50 mg y 100 mg de topiramato. En este momento los inventores no tienen una teoría razonable de porqué la duración de los dolores de cabeza se incrementa con el tratamiento de 200 mg de topiramato. Se cree que si los estudios han sido designados para evaluar específicamente el efecto de una combinación, esto podría no haber sido parecido.

CUADRO 3 Severidad de la náusea asociada con los dolores de cabeza tipo migraña N/C Índica que el valor p no se calculó Los resultados anteriormente mencionados indican que el tratamiento con topiramato produce una disminución en la severidad de la náusea asociada con los dolores de cabeza tipo migraña cuando se toman medicamentos agudos o para rescate de la clase de triptano. El efecto se pudo medir numéricamente (y fue mayor que el del placebo) a dosis de 100 mg y 200 mg. Las diferencias estadísticamente significativas en la severidad de la náusea se midieron en pacientes que tomaban 100 mg de topiramato.

CUADRO 4 Severidad de la fotofobia asociada con los dolores de cabeza tipo migraña N/C indica que el valor p no se calculó *EI cambio a partir de la línea basal en la severidad de la fotofobia para TPM a 100 mg alcanzó una importancia estadística para el estudio 1 (p =0.01 1 ) pero no para el estudio 2 (p = 0.626) Los resultados anteriormente mencionados indican que el tratamiento con topiramato en combinación con medicamento de rescate tipo triptano disminuyó la severidad de la fotofobia asociada (sensibilidad a la luz) con relación al tratamiento con medicamentos para rescaté del tipo triptano solos. El efecto se pudo medir numéricamente (y fue mayor que el del placebo) en los grupos de pacientes que tomaban 50 mg y 100 mg de topiramato. Las diferencias estadísticamente significativas en la severidad de la náusea se midieron en pacientes que tomaban 100 mg de topiramato en el estudio 1.

CUADRO 5 Severidad de la fonofobia asociada con dolores de cabeza tipo migraña N/C indica que el valor p no se calculó *EI cambio a partir de la línea basal en la severidad de la fonofobia para TPM a 100 mg alcanzó importancia estadística en el estudio 1 (p = 0,018) pero no para el estudio 2 (p = 0.463).

Los resultados anteriormente mencionados indican que el tratamiento con topiramato en combinación con medicamento para rescate tipo topiramato disminuyó la fonofobia asociada (sensibilidad al sonido) en relación con el tratamiento con medicamentos de rescate tipo triptano solos. El efecto se pudo medir numéricamente (y fue mayor que el del placebo) en los grupos de pacientes que tomaban 50 mg y 100 mg de topiramato. Las diferencias estadísticamente significativas en la severidad de la náusea se midieron en pacientes que tomaban 100 mg de topiramato en el estudio 1. Los análisis adicionales de los resultados recolectados a partir de los ensayos de los estudios anteriormente mencionados #1 y #2 están en progreso.

Protocolo del ensayo clínico-ensayo clínico #3: Estudios aleatorios, de Doble-ciego, de Placebo-controlado, en grupo paralelo, de dosis respuesta El objetivo principal del estudio fue evaluar la seguridad y eficiencia de dos dosis de topiramato (100 y 200 mg/día) versus el placebo en la profilaxis de episodios recurrentes de migraña basados en el cambio de la fase de línea basal hacia la fase de doble ciego en la relación de episodios mensuales de migraña (28 días). Los objetivos secundarios fueron a) evaluar el efecto del tratamiento profiláctico con topiramato (100 y 200 mg/día) versus el placebo en pacientes con migraña sobre el porcentaje de sujetos que responden al tratamiento (reducción del 50% o más en la relación mensual de episodios de migraña) y cambio a partir de la fase de línea basal hacia la fase de doble ciego en b) días con migraña por mes, c) duración promedio de la migraña , d) uso de medicamento de rescate, e) severidad promedio del dolor de cabeza tipo migraña, f) severidad promedio de los síntomas asociados con la migraña (náusea, vómito, fotofobia, fonofobia); para proveer datos seguros y eficaces para la comparación entre el topiramato (100 y 200 mg/día y el propanolol (160 mg/día) en el tratamiento profiláctico de la migraña; y para evaluar el efecto del tratamiento profiláctico con topiramato (100 y 200 mg/día) versus el placebo en pacientes con migraña sobre las mediciones específicas de la migraña de la calidad de vida relacionada con la salud (HRQL) y las medidas SF-36 de calidad de vida, así como la correlación entre HRQL y la frecuencia de la migraña. Este fue un estudio aleatorio, de doble ciego, con placebo controlado, en grupo paralelo, con múltiples centros para evaluar la eficiencia y seguridad de dos dosis de topiramato versus el placebo y el propanolol en la profilaxis de la migraña. Quinientos setenta y cinco sujetos hombres y mujeres fueron ingresados de manera aleatoria a los cuatro grupos de tratamiento. Los sujetos debían haber sido diagnosticados con migraña por al menos doce meses, con o sin aura, como se define por la International Headache Society (HIS). Los criterios diagnósticos de la IHS difieren a partir de la definición de un periodo de migraña utilizado en este estudio para la evaluación de la eficiencia. Para los propósitos de este estudio un periodo de migraña se definió como la duración de veinticuatro horas iniciando con el inicio de los síntomas dolorosos de la migraña, o aura con tratamiento abortivo/de rescate exitoso. Cualquier recurrencia durante el periodo de veinticuatro horas fue considerada parte del episodio inicial. Si el dolor tipo migraña persistían más allá del periodo de veinticuatro horas, para los propósitos de este estudio, éste se consideró como un episodio nuevo. Hubo cuatro fases en este estudio: línea basal, núcleo doble ciego, extensión en ciego, y Disminución gradual/salida, los cuales se describen con mayor detalle a continuación.

Fase de línea basal: La fase de línea basal duró hasta 42 días e incluyó dos periodos: eliminación y línea basal prospectiva. En la visita de la línea basal 1 (registro), los sujetos fueron evaluados para asegurarse de que alcancen los criterios de inclusión/exclusión. Además, se registró una historia de dolor de cabeza retrospectiva de tres meses. Durante cada uno de los tres meses antes de la visita 1 , los sujetos tenían que haber tenido un promedio de no más de 8 ataques de migraña y no más de 15 días totales con dolor de cabeza (migraña mas otros tipos de dolor de cabeza) por mes. Posteriormente los sujetos elegibles se sometieron a otros procedimientos de estudio y se les dio un registro de dolor de cabeza/medicamento. Los sujetos mantuvieron este registro desde la visita 1 a lo largo de su participación en el estudio, documentado la ocurrencia de cualesquiera dolores de cabeza, o auras, así como la duración, severidad, y sintomatología de cualesquiera ataques tipo migraña. Los sujetos también registraron el uso de cualquier medicamento abortivo/de rescate tomado para el alivio del dolor de cabeza tipo migraña y síntomas asociados, o durante un aura para prevenir el dolor por migraña o el alivio de los síntomas. Además, para cada ataque de migraña, los sujetos contestaron las preguntas sobre el registro de dolor de cabeza con respecto a pérdida de trabajo y productividad. Si, al inicio del ensayo, los sujetos elegibles estaban utilizando cualquier medicamento profiláctico para tratar sus migrañas, ellos ingresaron a un periodo de eliminación de hasta 14 días para disminuir gradualmente estos medicamentos. Esta eliminación se completó (es decir, los medicamentos profilácticos habían perdido todo su efecto) en el tiempo en que el sujeto entró al periodo de línea basal prospectiva, 28 días antes de la visita 2 (aleatoriedad). Los sujetos elegibles que no estaban tomando ningún medicamento profiláctico para tratar sus migrañas no entraron al período de eliminación, sino que entraron inmediatamente al periodo de línea basal prospectiva. En la visita de línea basal 2 (día 1 ), se revisó la información del registro de dolor de cabeza/medicamento. Para ser elegible para ingresar al azar en el ensayo un sujeto debe haber tenido de 3 a 12 periodos de migraña pero no más de 15 (migraña y no migraña) días con dolor de cabeza durante los 28 días antes de la visita 2. Un día con dolor de cabeza se definió como un día civil durante el cual el sujeto experimentó dolor de cabeza de al menos 30 minutos de duración.

Fase de núcleo Doble-ciego: Los sujetos que completaron la fase de línea basal y alcanzaron los criterios de ingreso (incluyendo relación de migraña/dolor de cabeza del periodo de línea basal prospectiva) fueron ingresados de manera aleatoria a uno de los cuatro grupos de tratamiento: 50 mg/día de topiramato, 100 mg/día de topiramato, 200 mg/día de topiramato o placebo. La fase de núcleo Doble- ciego tuvo dos periodos: titulación y mantenimiento, como sigue: Período de titulación: El período de titulación siguió inmediatamente a la fase de línea 5 basal y se extendió por ocho semanas (56 días). Durante este periodo, los sujetos que se sometieron al azar a topiramato iniciaron con una dosis de 25 mg/día y la dosis diaria se incrementó por 25 mg semanalmente hasta que alcanzaron su dosis asignada (o dosis máxima tolerada, cualesquiera que sea menor). Los sujetos que se sometieron al azar a propanolol iniciaron con una i o dosis de 20 mg/día y la dosis diaria se incrementó por 20 mg semanalmente hasta que alcanzaron su dosis asignada (o dosis máxima tolerada, cualesquiera que sea menor)A partir de la tercera semana de titulación hasta el término del periodo de mantenimiento, se permitió un máximo de dos reducciones en el nivel de dosis para problemas con tolerancia inaceptables. 1 Si el sujeto aún se encontraba en el período de titulación después de una reducción de la dosis, se intentó la prueba nuevamente para acercarse a la dosis asignada al sujeto, y, si se tenía éxito, la dosis se podía reducir de nuevo a la dosis reducida original. Los sujetos a los que ya se les había disminuido dos veces su dosis de medicamento de estudio, y que aún estaban 0 experimentando problemas de tolerancia inaceptables que garantizaban las reducciones de dosis adicionales, salieron del estudio, o entraron a la fase de Extensión de indicación abierta, en donde su dosis se ajustó adicionalmente. Las visitas clínicas ocurrieron al día 29 (visita 3) y día 57 (visita 4/término de la titulación).

Período de mantenimiento: Durante este periodo de 18 semanas, los sujetos permanecieron 5 en la dosis de medicamento de estudio alcanzada al término del periodo de titulación (la dosis asignada o la dosis máxima tolerada). Si el sujeto experimentaba problemas de tolerancia inaceptables, la dosis se reducía, pero solamente hasta el punto en que no hubo más de dos reducciones de dosis para toda la fase de núcleo (titulación más mantenimiento). No se permitió í o ninguna prueba nuevamente durante el periodo de mantenimiento, de manera que el sujeto continuó con la dosis reducida para el periodo remanente. Los sujetos a los que ya se les había disminuido su dosis de medicamento de estudio en dos niveles, y que aún experimentaba problemas de tolerancia inaceptables que garantizaban reducciones adicionales en la dosis salieron 15 del estudio. Las visitas clínicas ocurrieron al día 83 (visita 5), día 1 13 (visita 6), día 141 (visita 7) y día 183 (visita 8/ visita final de núcleo Doble-ciego o retiro temprano). Se consideró que los sujetos habían completado la fase de núcleo doble ciego si habían completado las 26 semanas de la fase (8 0 semanas de titulación y 18 semanas de mantenimiento) sin descontinuar prematuramente el medicamento del estudio. Solamente a los sujetos que habían completado las 26 semanas de la fase núcleo tuvieron la opción de entrar a la fase de Extensión en ciego.

Los sujetos que se retiraron de la fase núcleo por cualquier razón, o que eligieron no entrar a la fase de Extensión en ciego completaron la fase de Disminución gradual/Salida.

Fase de Extensión en ciego: Durante esta fase, los sujetos permanecieron en su medicamento de estudio a la misma dosis que alcanzaron durante la fase de núcleo por 6 meses, o hasta que fueron retirados, o que el desarrollo se descontinuó. Durante esta fase, a los sujetos no se les permitió ajustar la dosis del medicamento de estudio. Los sujetos fueron observados trimestralmente durante esta fase (visitas 10 y 1 1/visita final de extensión en ciego). Se consideró que los sujetos habían completado la fase de Extensión en ciego si habían completado los seis meses de la fase sin descontinuar de manera prematura el medicamento de estudio.

Fase de Disminución gradual/Salida: Los sujetos que salieron del estudio se les disminuyó gradualmente el medicamento de estudio. Si los sujetos que salieron del estudio durante la fase de núcleo doble ciego (titulación o periodo de mantenimiento), a éstos se les disminuyó gradualmente el medicamento de estudio en una manera en ciego. La longitud del periodo de disminución gradual fue tan larga como de siete semanas, pero varió de conformidad con la dosis que alcanzó el sujeto. Los sujetos que salieron de los estudios durante la fase de Extensión en ciego se les disminuyó gradualmente su medicamento siguiendo el programa recomendado de disminución gradual. Al investigador se le permitió acelerar la disminución gradual si se indicaba clínicamente para sujetos individuales. Una visita de seguimiento (visita 9 en la fase de núcleo y visita 12 en la fase de Extensión en ciego) ocurrió dentro de la primera semana en que todos los medicamento de estudio habían sido descontinuados.

Dosis y administración Los sujetos fueron ingresados al azar a uno de cuatro grupos de tratamiento: 100 mg/día de topiramato, 200 mg/día de topiramato, 160 mg/día de propanolol, o placebo. Todos los sujetos recibieron el medicamento de estudio en un régimen de dosis b.i.d. excepto durante la primera semana de titulación, durante la cual éstos tomaron dosis particulares durante las noches.

Terapia concomitante Idealmente, no se utilizaron tratamientos diferentes a los fármacos de estudio y medicamentos permitidos designados por este protocolo durante el curso del estudio. Debido al posible incremento de riesgo para formación de piedras renales a partir del siguiente medicamento, se recomendó que los siguientes medicamentos: acetazolamida, zonisamida, amilorida y triamterena no se utilizaran en conjunción con la terapia de topiramato. También se recomendó que los tranquilizantes principales (neurolépticos) antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la MAO, o simpatomiméticos que actúan centralmente (por ejemplo, sulfato de dextroamfetamina [Dexedrina]) no se utilizaran en este ensayo.

Medicamentos de rescate De conformidad con las prácticas de manejo del dolor, a los sujetos que participaron en estos estudios se les dejó tomar medicamentos abortivos/de rescate agudos como se indica para el tratamiento de los episodios de migraña. El tipo y cantidad de medicamento de rescate utilizado fueron registrados por el sujeto en el registro de dolor de cabeza/medicamento de rescate. Los medicamentos que se permitieron para los síntomas agudos incluyeron los siguientes, a la frecuencia de dosis recomendada: Antieméticos (p.r.n.) No más de 15 días por mes: ácido acetilsalicílico (a menos de que se de para la profilaxis de la enfermedad vascular cardiaca), acetaminofen, agentes antünflamatorios no esteroideos, mucato de ¡sometheptano y acetaminofen, butalbital con aspirina y cafeína, butalbital con acetaminofen y cafeína.

No más de 8 días/mes: codeína, derivados de codeína y triptanos (ya sea mediante inyección, administración oral, o aspersión nasal). No más de 6 días/mes: narcóticos potentes tales como Demerol/Morfina. No más de 2 días/mes: corticosteroides para ataques con estatutos de migraña. No más de 8 días/mes: Mesilato de dihidroergotamina, Tartrato de ergotamina (menos de 10/semana o 3/días) Si el uso de los medicamentos de rescate excedía estas frecuencias, se consideró el retiro del sujeto a partir del estudio debido a pérdida de eficiencia (si el sujeto había completado las ocho semanas de titulación, tenía la opción de entrar a la fase de Extensión de indicación abierta). Los medicamentos abortivos/de rescate excluidos incluyen los siguientes: Otros anticonvulsivos, triciclicos, SSRI (estos solamente pueden ser utilizados a una dosis estable para el tratamiento de depresión diagnosticada), tranquilizantes principales, estimulantes transcutáneos, bloqueadores beta, narcóticos ilícitos, propanolol, bloqueadores del canal de calcio, Metisergida, preparaciones herbales que se considera que son útiles en la terapia para dolor de cabeza (Ejemplos: matricaria, hierba de St. John), corticosteroides, anestésicos locales, inyecciones de toxina de botulinium utilizadas para el tratamiento rutinario del dolor de cabeza y riboflavina.

Evaluaciones del estudio Se llevaron a cabo exámenes físicos (incluyendo peso) y exámenes neurológicos al inicio y término de los estudios. Se llevó a cabo un electrocardiograma de línea basal al inicio del estudio. Se registraron los signos vitales y el peso en cada visita clínica. Los eventos adversos se registraron después de que el medicamento de estudio había sido iniciado y se siguieron hasta que se resolvieron o hasta un punto terminal clínicamente estable. Se llevaron a cabo las pruebas de laboratorio clínico para todos los sujetos, y las pruebas de preñez por orina para mujeres con potencial de maternidad a intervalos seleccionados a lo largo del estudio. Las evaluaciones de calidad de vida se llevaron a cabo en las visitas 2 (día 1 ), 4 (día 57/salida a partir de la titulación), 6 (día 1 13) y 8 (día 83/visita final de núcleo doble ciego/retiro temprano). La información del uso de recursos para el cuidado de la salud se registró en las visitas 3 hasta la 8. La ocurrencia de cualesquiera dolores de cabeza o auras, severidad y sintomatología de cualesquiera dolores de cabeza, y el uso de medicamentos de rescate se transcribió a partir del registro de dolor de cabeza del sujeto a su forma de registro de caso en cada visita. Después de la visita de línea basal 1 , los sujetos regresaron para visitas programadas en una ventana de +/- 3 días hasta que las visitas trimestrales empezaron (la fase de Extensión en ciego) tiempo en el cual la ventana fue de +/- 2 semanas.

Evaluaciones de eficiencia Las evaluaciones de eficiencia se basaron en la información registrada sobre el registro de dolor de cabeza/medicamento de rescate del sujeto y evaluaciones de la calidad de vida relacionada con la salud (HRQL). En el registro de dolor de cabeza/medicamento de rescate los sujetos documentaron lo siguiente a lo largo de su participación en el estudio: ocurrencia y duración de los dolores de cabeza (y auras si no se desarrolla el dolor de cabeza), severidad del dolor de cabeza y síntomas asociados, así como el uso de medicamento tomado para aliviar el dolor tipo migraña o los síntomas (o tomado durante un aura para aliviar los síntomas o para prevenir el dolor tipo migraña). Las evaluaciones de la calidad de vida relacionada con la salud (HRQL) se completaron a intervalos específicos a lo largo del estudio (véase programar y tiempo y eventos, página 9) por sujetos de 18 años de edad o mayores en el momento del ingreso al estudio. Se utilizaron dos instrumentos, el cuestionario de calidad de vida específico de la migraña (MSQ), y la forma de estudio corto para medir el resultado médico-36 (SF-36) para evaluar la HRQL.

Criterios de eficiencia El criterio de eficiencia primaria fue la reducción en los episodios de migraña por mes (28 días) durante la fase de núcleo doble-ciego en comparación con el periodo de línea basal prospectiva de 28 días. Los criterios de eficiencia secundaria incluyeron el porcentaje de sujetos que responden al tratamiento (reducción de 50% o más en la relación del episodio mensual de migraña (28 días)) y reducción a partir del periodo de línea basal prospectiva hacia la fase de núcleo doble ciego en a) días con migraña por mes, b) relación mensual de todos los tipos de dolores de cabeza, c) duración promedio de la migraña, d) uso del medicamento de rescate, e) severidad promedio del dolor de cabeza tipo migraña, y f) severidad promedio de los síntomas asociados con la migraña (náusea, vómito, fotofobia, fonofobia). También se incluyen en los criterios de eficiencia secundaria el efecto de tratamiento profiláctico con topiramato versus el placebo sobre las mediciones específicas de la migraña de la calidad de vida relacionada con la salud (HRQL) y mediciones de la calidad de vida SF-36, así como la correlación entre HRQL y la frecuencia de la migraña. El estudio también proveyó datos de seguridad y eficiencia para la comparación entre el topiramato (100 y 200 mg/día) y el propanolol (160 mg/día) en el tratamiento profiláctico de la migraña. La forma de estudio corto para medir el resultado médico-36 (SF-36) es la medida genérica más frecuentemente utilizada de la HRQL en pacientes con migraña y ha sido utilizada en diversos estudios de migraña. La forma SF-36 es un cuestionario de 36 preguntas que mide ocho dominios. Se ha mostrado que la forma SF-36 es confiable y válida en una amplia variedad de poblaciones de pacientes así como para pacientes con migraña. El cuestionario de calidad de vida específico para la migraña ( SQ), desarrollado por Glaxo Wellcome también se administró en estos ensayos clínicos. El MSQ es un instrumento específico de la enfermedad desarrollado para evaluar la calidad de vida en relación con la migraña. La versión actual (2.1) tiene 14 preguntas dentro de tres dominios. El MSQ ha sido utilizado más frecuentemente en ensayos clínicos publicados de terapia de migraña y ha demostrado evidencia de confiabilidad, validez, y respuesta.

Terminación Se consideró que los sujetos habían completado la fase de núcleo doble ciego si ellos completaron las 26 semanas de la fase (8 semanas de titulación más 18 semanas de mantenimiento) sin descontinuar prematuramente el medicamento de estudio. Se consideró que los sujetos que fueron retirados del estudio por cualquier razón antes del término de esta fase no la completaron. Se consideró que los sujetos habían completado la fase de extensión en ciego si habían completado los seis meses de la fase sin descontinuar prematuramente el medicamento de estudio. La participación del sujeto se puede terminar antes del fin de la fase de núcleo doble ciego por cualesquiera de las siguientes razones: evento adverso, elección del sujeto, pérdida de seguimiento, ausencia de eficiencia, u otros. Cuando un sujeto es retirado antes del término del estudio, la razón del retiro se documento en las CRF y en el documento fuente.

Evaluaciones de la eficiencia El punto terminal de eficiencia primaria fue el cambio en la relación del episodio mensual de migraña (28 días) a partir del periodo de línea basal prospectiva hacia la fase de núcleo doble ciego. La fase de doble ciego incluyo tanto períodos de titulación como de mantenimiento. Los puntos terminales de eficiencia secundaria incluyeron los porcentajes de los sujetos que responden al tratamiento (definido como una reducción del 50% o más en la relación del episodio mensual de migraña a partir del periodo de línea basal prospectiva hacia la fase de núcleo doble ciego); el cambio en los días con migraña por meses (28 días) a partir del periodo de línea basal prospectiva hacia la fase de núcleo doble ciego; el cambio en la relación mensual (28 días) de todos los tipos de dolor de cabeza a partir del periodo de línea basal prospectiva hacia la fase de núcleo doble ciego; y cambio en la duración promedio de la migraña por episodio a partir del periodo de línea basal prospectiva hacia la fase de núcleo doble ciego; el cambio en el número de días en que se necesita medicamento de rescate por mes (28 días) a partir del periodo de línea basal prospectiva hacia la fase de núcleo doble ciego; el cambio en la severidad promedio del dolor de cabeza tipo migraña a partir del periodo de línea basal prospectiva hacia la fase de núcleo doble ciego; y el cambio en la severidad promedio de los síntomas asociados con la migraña (náusea, vómito, fotofobia, fonofobia) a partir de la fase de línea basal hacia la fase de doble ciego. Otras variables de eficiencia secundaria incluyen mediciones especificas de la migraña de la calidad de vida relacionada con la salud (MSQOL) y mediciones de la calidad de vida SF- 36.

Evaluaciones de la eficiencia: La eficiencia del topiramato en la profilaxis de episodios recurrentes de migraña se demostró inicialmente porque se demostró que los grupos con dosis de topiramato (100 mg y/o 200 mg/día) fueron superiores al grupo placebo basándose en el cambio a partir de la fase de línea basal hacia la fase de doble ciego en la relación mensual del episodio de migraña (28 días). Además, el grupo de tratamiento con propranolol se incluyó para proveer los datos para la evaluación de la eficiencia relativa del tratamiento con topiramato versus el tratamiento con propranolol.

Análisis para evaluar la eficiencia del topiramato 100 mg y 200 mg versus el Placebo: Los análisis estadísticos se basaron principalmente en el principio de intento-a-tratar. Estos análisis intento-a-tratar incluyeron a todos los sujetos tomados al azar quienes reportaron datos al menos una vez y tomaron el medicamento durante la fase de doble ciego. Los datos ausentes se ingresaron mediante el uso del método de valor llevado hacia adelante (LVCF). El punto terminal de eficiencia primaria, el cambio en la relación del periodo mensual de migraña a partir del periodo de línea basal prospectiva hacia la fase de núcleo doble ciego, se evaluó mediante un modelo linear con factores para valor de línea basal, tratamiento, sitio de estudio, e interacción de tratamiento por sitio. Las comparaciones de la dosis de topiramato en relación con el placebo se realizaron utilizando la prueba de tendencia de Tukey-Ciminera-Heyse el cual es un procedimiento de paso hacia abajo que incluye todas las dosis del topiramato y del placebo en la primera etapa. Si se detectaba una tendencia significativa en respuesta con la dosis, entonces la dosis de 200 mg fue considerada significativamente diferente a partir del placebo y disminuyó a partir de la prueba de tendencia de la dosis de 100 mg, la cual incluyó las dosis de 100 mg y del placebo. Esta prueba de tendencia controla la comparación general del error tipo I en el hallazgo del nivel de dosis mínimo efectivo para cada punto terminal de eficiencia. Los resultados de los puntos terminales de eficiencia secundaria fueron utilizados para apoyar la conclusión basada en el punto terminal de eficiencia primaria. La interacción de tratamiento por sitio se examinó a un nivel de importancia de 0.010. Todos los puntos terminales secundarios (excepto por el porcentaje de elementos de respuesta) fueron evaluados de la misma manera que para el punto terminal primario. El porcentaje de sujetos que responden al tratamiento se analizó utilizando el procedimiento de prueba de tendencia de Cochran-Armitage. Se exploró la consistencia de los efectos del tratamiento relacionado con dosis de topiramato entre diferentes subgrupos (género, edad, etc.).

Comparación entre Propranolol y Placebo para establecer la sensibilidad del ensayo: El grupo propranolol se comparó con el grupo placebo basándose en los datos de punto terminal primario para validar la sensibilidad actual del estudio de ensayo.

Evaluación del eficiencia de 100 mg y 200 mg de topiramato con relación a la del Propranolol 160 mq/día: Se proveyeron los resúmenes estadísticos del cambio de relación de episodio mensual de migraña y el intervalo de confianza del 95% para las diferencias entre el grupo de topiramato (100 mg y 200 mg) y el grupo de propranolol para la evaluación de la similitud en eficiencia.

Determinación del tamaño de la muestra El tamaño de muestra de 120 por grupo produjo un poder del 95% para detectar una diferencia en el tratamiento de 1 .19 en el cambio a partir de la línea basal en la relación del episodio de migraña entre cualquier par de grupos de tratamiento asumiendo 2.50 como la desviación estándar común. El uso de 2.50 fue una estimación de la desviación estándar del cambio a partir de la línea basal en la relación del episodio de migraña. Por lo tanto, para tratar y/o prevenir la migraña y/o cualesquiera otros síntomas asociados de náusea, vómito, fotofobia, fonofobia u otros síntomas, uno o más compuestos de formula (I) se pueden administrar como co-terapia con uno o más agentes anti-migraña. Preferiblemente, la co-terapia comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de antidepresivos, bloqueadores beta y triplanos con topiramato. Más preferiblemente, la co-terapia comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de topiramato y un triptano. En donde el compuesto de formula (I) es topiramato, el topiramato se administra preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 650 mg diariamente, más preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 25 a aproximadamente 325 mg una vez o dos veces al día. El topiramato está actualmente disponible en formas de unidad de dosis de 15 mg, 25 mg, 100 mg y 200 mg. A pesar de que la especificación precedente enseña los principios de la presente invención, con los ejemplos provistos para el propósito de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones usuales, adaptaciones y/o modificaciones como se presentan dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 .- El uso de un agente anti-migraña y un compuesto de la fórmula (I): en donde X es CH2 u oxígeno; R es hidrógeno o alquilo; y R2, R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior y, cuando X es CH2, R4 y R5 pueden ser grupos alqueno unidos para formar un anillo de benceno y, cuando X es oxígeno, R2 y R3 y/o R4 y R5 juntos pueden ser un grupo metilenedioxi de la siguiente formula (II): en donde R6 y R7 son los mismos o son diferentes y son hidrógeno, alquilo inferior o son alquilo y están unidos para formar un anillo ciclopentilo o ciclohexilo, para preparar una combinación de fármacos para tratar la migraña en un sujeto . 2. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto de formula (I) es topiramato. 3. - El uso como se reclama en la reivindicación 2, en donde la cantidad de topiramato es de aproximadamente 10 a aproximadamente 650 mg por día. 4. - El uso como se reclama en la reivindicación 3, en donde la cantidad de topiramato es de aproximadamente 25 a aproximadamente 325 mg una vez o dos veces al día. 5. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el agente anti-migraña se selecciona a partir del grupo que consiste de anticonvulsivos, antidepresivos, bloqueadores beta, bloqueadores del canal de calcio, agentes antiinflamatorios no esteroideos, antagonista del receptor de serotonina, inhibidores de la retoma de serotonina, inhibidores de la retoma de serotonina noradrenalina, analgésicos, antieméticos, derivados del ergot, triptanos, antagonista del neuropéptido y riboflavina. 6.- El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde el agente anti-migraña se selecciona a partir del grupo que consiste de antidepresivos, bloqueadores beta y triptanos. 7. - El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde el agente anti-migraña es un antidepresivo. 8. - El uso como se reclama en la reivindicación 7, en donde el antidepresivo es un inhibidor de la retoma selectiva de serotonina noradrenalina. 9. - El uso como se reclama en la reivindicación 8, en donde el inhibidor de la retoma de selectiva de serotonina noradrenalina es venlafaxina. 10. - El uso como se reclama en la reivindicación 7, en donde el antidepresivo es un inhibidor de la retoma selectiva de serotonina. 1 1.- El uso como se reclama en la reivindicación 10, en donde el inhibidor de la retoma selectiva de serotonina es citalopram. 12. - El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde el agente anti-migraña es un triptano. 13. - El uso como se reclama en la reivindicación 13, en donde el triptano se selecciona a partir del grupo que consiste de sumatriptano, naratriptano, rizatriptano, zolmitriptano, eletriptano, frovatriptano y almotriptano. 14. - El uso de un agente anti-migraña y un compuesto de la fórmula (I): en donde X es CH2 u oxígeno; R1 es hidrógeno o alquilo; y R2, R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior y, cuando X es CH2, R4 y R5 pueden ser grupos alqueno unidos para formar un anillo de benceno y, cuando X es oxígeno, R2 y R3 y/o R4 y R5 juntos pueden ser un grupo metilenedioxi de la siguiente formula (II): en donde R6 y R7 son los mismos o son diferentes y son hidrógeno, alquilo inferior o son alquilo y están unidos para formar un anillo ciclopentilo o ciclohexilo, para preparar una combinación de fármacos para tratar la náusea, fotofobia o fonofobia asociada con un dolor de cabeza tipo migraña en un sujeto. 15. - El uso como se reclama en la reivindicación 14, en donde el compuesto de formula (I) es topiramato. 16. - El uso como se reclama en la reivindicación 15, en donde la cantidad de topiramato es de aproximadamente 10 a aproximadamente 650 mg por día. 17. - El uso como se reclama en la reivindicación 16, en donde la cantidad de topiramato es de aproximadamente 25 a aproximadamente 325 mg una vez o dos veces al día. 18. - El uso como se reclama en la reivindicación 14, en donde el agente anti-migraña se selecciona a partir del grupo que consiste de anticonvulsivos, antidepresivos, bloqueadores beta, bloqueadores del canal de calcio, agentes antiinflamatorios no esteroideos, antagonista del receptor de serotonína, inhibidores de la retoma de serotonina, inhibidores de la retoma de serotonina noradrenalina, analgésicos, antieméticos, derivados del ergot, triptanos, antagonistas del neuropéptido y riboflavina. 19 - El uso como se reclama en la reivindicación 18, en donde el agente anti-migraña se selecciona a partir del grupo que consiste de antidepresivos, bloqueadores beta y triptanos. 20. - El uso como se reclama en la reivindicación 19, en donde el agente anti-migraña es un triptano. 21. - El uso como se reclama en la reivindicación 20, en donde el triptano se selecciona a partir del grupo que consiste de sumatriptano, naratriptano, rizatriptano, zolmitriptano, eletriptano, frovatriptano y almotriptano. 22.- El uso de un agente anti-migraña y un compuesto de la fórmula (I): en donde X es CH2 u oxígeno; R1 es hidrógeno o alquilo; y R2, R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior y, cuando X es CH2, R4 y R5 pueden ser grupos alqueno unidos para formar un anillo de benceno y, cuando X es oxígeno, R2 y R3 y/o R4 y R5 juntos pueden ser un grupo metilendioxi de la siguiente formula (II): II en donde R6 y R7 son los mismos o son diferentes y son hidrógeno, alquilo inferior o son alquilo y están unidos para formar un anillo ciclopentilo o ciclohexilo, para preparar una combinación de fármacos para prevenir la migraña en un sujeto. 23.- El uso como se reclama en la reivindicación 22, en donde el compuesto de formula (I) es topiramato. 24.- El uso como se reclama en la reivindicación 23, en donde la cantidad de topiramato es de aproximadamente 10 a aproximadamente 650 mg por día. 25.- El uso como se reclama en la reivindicación 24, en donde la cantidad de topiramato es de aproximadamente 25 a aproximadamente 325 mg una vez o dos veces al día. 26.- El uso como se reclama en la reivindicación 22, en donde el agente anti-migraña se selecciona a partir del grupo que consiste de anticonvulsivos, antidepresivos, bloqueadores beta, bloqueadores del canal de calcio, agentes antiinflamatorios no esteroideos, antagonista del receptor de serotonina, inhibidores de la retoma de serotonina, inhibidores de la retoma de serotonina noradrenalina, analgésicos, antieméticos, derivados del ergot, triptanos, antagonistas del neuropéptido y riboflavina. 27.- El uso como se reclama en la reivindicación 26, en donde el agente anti-migraña se selecciona a partir del grupo que consiste de antidepresivos, bloqueadores beta y triptanos. 28. - El uso como se reclama en la reivindicación 27, en donde el agente anti-migraña es un bloqueador beta. 29. - El uso como se reclama en la reivindicación 28, en donde el bloqueador beta se selecciona a partir del grupo que consiste de propanolol y nadolol. 30. - El uso como se reclama en la reivindicación 27, en donde el agente anti-migraña es un triptano. 31. - El uso como se reclama en la reivindicación 30, en donde el triptano se selecciona a partir del grupo que consiste de sumatnptano, naratriptano, rizatriptano, zolmitriptano, eletriptano, frovatriptano y almotriptano.