JP2009535336A - 片頭痛治療用の固定組合せ剤形 - Google Patents

Abstract

片頭痛治療向けの治療投薬計画が開示されている。該投薬計画は好ましくはセロトニン受容体アゴニスト例えばスマトリプタン、エレトリプタン又はアルモトリプタンを、ジクロフェナクカリウムの速効性製剤と組み合わせる。

Description

本発明は、片頭痛及びそれに付随する症候を治療するための治療投薬計画及び剤形に関する。該投薬計画は好ましくは、トリプタンファミリーの既知のセロトニン受容体アゴニストを、ジクロフェナクカリウムといったような短時間作用型の非ステロイド系統炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）と組合わせている。

本出願は、２００６年４月６日付けの米国特許出願第６０／７９５，２１４号（U.S.S.N60/795,214）に対し、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ第１０９条に基づく優先権を請求するものである。

ジクロフェナクは、変形性関節症及び関節リウマチといったような炎症性身体条件のために広く処方されている非ステロイド系統炎症薬である。ジクロフェナクは、酵素シクロオキシゲナーゼ−１及びシクロオキシゲナーゼ−２を阻害し、これらの酵素はそれ自体プロスタグランジン合成を媒介する。ジクロフェナクは、急性疼痛の治療のために広く処方されており、数多くの国において片頭痛発作を治療するために使用されている。片頭痛は再発性で、家族性であることの多い、およそ１７％の成人女性及び６％の成人男子がかかる血管性頭痛の周期的発作の症候群である。Stewart ら、NEUROLOGY、１９９４年、４４（補遺４）、５１７〜５２３頁。

スマトリプタンは、頭蓋血管の狭窄をひき起こすセロトニン受容体である。スマトリプタンは、米国内そして世界中で、成人における前兆を伴う又は伴わない急性片頭痛のための治療として広く処方されている。コハク酸スマトリプタンは、錠剤、鼻腔用スプレー及び注射用剤形でImitrex（登録商標）として市販されている。Doenicheら、Lancet、１９８８年、第１巻、１３０９〜１１頁；及びFeniuk及びHumphrey、薬物開発研究、１９９２年、２６、２３５〜４０頁。それは、５−ＨＴ_1B/1D受容体アゴニストとして近年分類された１化合物部類の典型例である。Hartigら、ＴＩＰＳ、１９９６年、１７、１０３〜１０５頁）。５−ＨＴ_1B/1D受容体アゴニストとして分類されているその他の市販の薬物としては、リザトリプタン、エレトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、アルモトリプタン及びフロバトリプタンが含まれる。

スマトリプタンは、経口投与した場合に、片頭痛に付随することの多い吐き気やおう吐を悪化させる可能性のある特に不快な味質を含め、複数の欠点を有することが報告されている。この問題を解決しようとして、Phillipsらは米国特許第５，８６３，５５９号（US5,863,559）内で、フィルムコート錠の形で薬物を製剤することを提案している。

スマトリプタンは同様に、片頭痛再発が報告されているという欠点を示す。特に、スマトリプタンで治療された患者における片頭痛は最初の治療から８時間又は２４時間以内に再発することが多いということが観察されてきた。この問題を克服するため、Plachetkaらは、米国特許第６，０６０，４９９号（US6,060,499）において、スマトリプタンと、ナプロキセンナトリウムといったような長時間作用型ＮＳＡＩＤとを組合せることを提案してきた。Plachetkaによると、「５−ＨＴアゴニストに長時間作用型ＮＳＡＩＤを加えることで、有効な抗片頭痛作用の期間が延び、原因の如何に関わらず、頭痛のぶり返しの発生（つまり「リバウンド片頭痛」）が予防される。同じく、Smithら、HEADACHE２００５年；４５；９８３〜９１頁、及びSimitchievaらに対する米国特許第６，３８４，０３４号（US6,384,034）（これはロフェコキシブ又はセレコキシブといったような選択的ＣＯＸ−２阻害物質及びスマトリプタン又はリザトリプタンの組合せを提案している）も参照のこと。

発明の概要
トリプタンといったようなセロトニンアゴニストを長時間作用型ＮＳＡＩＤと組合わせてリバウンド片頭痛の危険性を最小限におさえることを推奨する先行技術の教示とは異なり、本発明は、好ましくは短時間にわたり急速にＮＳＡＩＤを送達するように特別に処方された短時間作用型ＮＳＡＩＤとセロトニンアゴニストを組合せている。該組合せは、往々にしてその半減期が短いために批判されている薬物であるスマトリプタンとの場合でさえリバウンド片頭痛の発生率を著しく減少させるように働く。本発明を実施するための好ましいセロトニンアンタゴニストとしては、スマトリプタン、エレトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン及びリザトリプタンが含まれる。

好ましいＮＳＡＩＤは、ジクロフェナクカリウムであり、それは好ましくは、約２０分未満で血流中において高いＣ_maxに達する急速な生物学的利用能をもつ固体経口剤形で特別に処方されている。

本発明のさらなる利点は、以下の記述において一部説明されており、かつ該記述から一部明白であり、そうでなければ、本発明を実施することで学習されるかもしれない。本発明の利点は、添付のクレームの中で特に指摘されている要素及び組合せを用いて実現されかつ達成される。以上の一般的記述及び以下の詳細な記述の両方が例証的かつ説明的なものにすぎず、請求されている通りの本発明を制限するものではない、ということを理解すべきである。

本明細書の中に取込まれその一部を構成する添付図面は、本発明の複数の実施形態を例示し、記述部と共に本発明の原理を説明するために役立つ。

発明の詳細な記述
本発明は、本発明の好ましい実施例の以下の詳細な記述及びその中に内含されている実施例を参照することによって、より容易に理解できる。

定義
明細書及びクレーム内で使用されている単数形態「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、前後関係が明白に相反する指示を行なっているのでないかぎり、複数の意味も含んでいる。例えば薬学的賦形剤（a pharmaceutical excipient）という語は、ここで開示されている製剤及び方法の中で使用するための単数又は複数の薬学的賦形剤を意味していてよい。

ＵＳＰというのは、相反する記述のないかぎり、米国薬局方及び米国医薬品集（ＵＳＰ２８−ＮＦ２３）、Rockwille、メリーランド州：米国薬局方協会；２００４年版を意味する。ＵＳＰ２８＜７０１＞というのは、ＵＳＰの２４１１〜２４１２頁に記されている物理試験７０１、壊変、を意味する。ＵＳＰ２８＜７１１＞は、ＵＳＰの２４１２〜２４１４頁に含まれている物理試験７１１、溶出を意味する。測定は、ｐＨ＝６．８及び３７℃でリン酸緩衝水中（ジクロフェナク）か、又は３７℃で０．０１Ｍの塩酸緩衝液中（スマトリプタン）か、又はｐＨ７．０及び３７℃（リザトリプタン）で脱気水中で、又は３７℃で０．１Ｍの塩酸緩衝液中（その他の活性物質）で行なわれ、ＵＳＰ２８＜７１１＞に従って、５０ｒｐｍでＩＩ型溶出装置内で測定される。任意の薬物についての好ましい試験は、ＵＳＰＩＩ型溶出装置を用いて５０ＲＰＭで３７℃にて０．１ＭのＨＣｌによって緩衝された水中での試験である。

本明細書で使用される剤形という用語は、対象にいつでも投与できる状態にある製剤を意味する。本明細書で使用されている通り、それは、錠剤、粉末及びカプセルを含めた（ただしこれらに制限されない）固体剤形を意味することができ、錠剤が最も好ましい。代替的には、溶液又は懸濁液といったような液体剤形を意味し得る。「無傷（ｉｎｔａｃｔ）」剤形というのは、それが提供される形態で摂取される剤形を意味する。本発明の好ましい実施形態においては、剤形は錠剤であり、錠剤は無傷形態で摂取される。

薬物及びその塩について用量が与えられている場合、計算上の用量は、塩の場合にはカチオン及びアニオン種を含む活性薬物成分そして有効成分が塩として存在しない場合には単に塩基の分子量に基づくものと理解される。

範囲の上限とは別に範囲の下限を規定することにより範囲が与えられている場合、該範囲は、下限変数のうちの任意の１つと、数学的に可能な上限変数のうちの任意の１つとを選択的に組合せることによって定義できると理解される。

本明細書で使用されている「約」という用語は、製造上の変動及び時間により誘発された生成物の分解に起因する生成物の強度の差異といったような、薬学生成物に固有で薬学業界で許容される可変性を補うものである。この用語は、調合薬の実施において、評価対象の生成物を列挙された強度と生物学的に同等であるとみなすことができるようにするあらゆる変動を許容している。

論述
第１の主要な実施形態においては、本発明は、急速な生物学的利用が可能な形態のジクロフェナク又はその医薬的に許容される塩といったような短時間作用型ＮＳＡＩＤ及びスマトリプタン及びエレトリプタン又はその医薬的に許容される塩又はエステルといったような５−ＨＴ_1B/1D受容体アゴニストを含む固定組合せ経口剤形を提供している。該剤形は好ましくは、片頭痛の治療に特定的に処方されており、第２の重要な実施形態においては、本発明は、急速な生物学的利用が可能な経口剤形のジクロフェナク又はその医薬的に許容される塩といったような短時間作用型ＮＳＡＩＤ及びスマトリプタン及びエレトリプタンといったような５−ＨＴ_1B/1D受容体アゴニストを同時に経口投与する段階を含む、片頭痛を患う患者における単数又は複数の片頭痛症候の治療方法を提供する。

短時間作用型ＮＳＡＩＤは、ここでは、約６時間、５時間、４時間又さらには３時間又は２時間未満の半減期を有するＮＳＡＩＤを意味するように定義づけされている。ジクロフェナクは、本発明の目的で好ましい短時間作用型ＮＳＡＩＤであり、化学的には〔（２，６−ジクロロ−アニリノ）−２−フェニル〕−２−酢酸として記述されている。分子のカリウム塩は、以下の化学構造で表される：

本発明の目的では、ジクロフェナクは酸形態としてか又は保管時点で適切な安定性をそして投与時点で生物学的利用能を示す任意の医薬的に許容される塩として投与されてよいが、好ましくは、ジクロフェナクナトリウム又はジクロフェナクカリウムとして投与される。

該剤形は好ましくは、約１０ｍｇから約１００ｍｇ、より好ましくは約１５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約４０〜約６０ｍｇ、又は具体的には約２５ｍｇ又は約５０ｍｇのジクロフェナク又はジクロフェナク塩（ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム又はジクロフェナク酸として）を含む。さらに、該剤形は好ましくは、ジクロフェナク又はその他の短時間作用型ＮＳＡＩＤについての以下の薬物動態基準のうちの単数又は複数のものを満たす：
・ （好ましくは、絶食状態でテストした場合の）約５又は１０分から約４０、３５、３０、２５又は２０分まで、最も好ましくは約１０〜約２０分までのｔ_max；
・ 好ましくは約８０、７５、６０、５０、４５、４０、３５、３０％又は２５％未満の前記ｔ_maxについての対象間の可変性係数；
・ ５０ｍｇのジクロフェナクカリウム又はジクロフェナクの用量について約１２００、１３００、１４００、１５００又は１６００から約２５００ｎｇ／ｍｌまで（すなわち、正規化された場合０．０２６ｍｌ^-1〜約０．０５ｍｌ^-1）、好ましくは５０ｍｇの用量について約１３００から約２５００ｎｇ／ｍｌまで（すなわち、正規化された場合約０．０２６ｌｉｔｅｒ^-1〜約０．０５ｌｉｔｅｒ^-1）、そしてより好ましくは５０ｍｇの用量について約１５００ｎｇ／ｍｌから約２５００ｎｇ／ｍｌまで（すなわち正規化された場合約０．０３ｌｉｔｅｒ^-1〜約０．０５ｌｉｔｅｒ^-1）のＣ_max。
・ 約７０、６０、５０、４５又は４０％未満の前記Ｃ_maxについての対象間可変性係数；
・ 胃腸管の上部部分における優勢な吸収を反映する単一の血漿濃度ピーク；及び／又は、
・ ＵＳＰ２８＜７０１＞又はＵＳＰ２８＜７１１＞に従ってテストされた場合に約２０、１５、１０、５又は３分未満の壊変又は溶出時間（Ｑ＝８５％）。

該剤形は同様に、好ましくは、同じく治療上有効な量で、好ましくはリザトリプタン、エレトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、アルモトリプタン、及びフロバトリプタンの中から選択された５−ＨＴ_1B/1D受容体アゴニストを含む。代替的には、高速作用型ＮＳＡＩＤは、同じく治療上有効な量で、ジヒドロエルゴタミン又はメトクロプラミドといったようなもう１つの片頭痛作用物質と組合せることができる。これらの非ＮＳＡＩＤ成分は、それらが、（以下で論述される通りの）２層錠内のように、ほぼ同じ速度で剤形から放出されるような形でジクロフェナクと密に混合されてもよいし、或いは又ＮＳＡＩＤとは全く異なる放出のために特別に製剤されてもよい。代替的には、非ＮＳＡＩＤは、重炭酸緩衝液のアルカリ効果に対する保護のため、メタクリル共重合体といったような適切な保護剤でコーティングされてよい。

スマトリプタンは、化学的には３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−メチル−インドール−５−メタンスルホンアミドと呼称される。スマトリプタンのコハク酸塩は、以下の化学構造で表わされる：

本発明の目的では、スマトリプタンは、保管時点で適切な安定性をそして投与時点で生物学的利用能を示す任意の医薬的に許容される塩又はエステルとして投与されてよいが、本発明の目的のためのスマトリプタンの好ましい形態は、コハク酸スマトリプタンである（１：１）。

剤形は好ましくは、約１５ｍｇから約１２５ｍｇまでのスマトリプタン（スマトリプタンがどんな形で存在しているかに関わらず塩基の重量に基づいて）を含み、より好ましくは約２５ｍｇ〜約１００ｍｇのスマトリプタン又は具体的には約２５ｍｇ、５０ｍｇ又は１００ｍｇのスマトリプタン（３５、７０又は１４０ｍｇのコハク酸スマトリプタンに相当する）を含む。２５ｍｇでの経口投薬後の平均最大濃度は、好ましくは約１８ｎｇ／ｍＬであり（好ましい範囲は約７〜約４７ｎｇ／ｍＬ）、１００ｍｇのスマトリプタンでの経口投薬の後は５１ｎｇ／ｍＬ（範囲、２８〜１００ｎｇ／ｍＬ）である。さらに、該剤形は好ましくは、片頭痛の無い期間に決定されたか発作中に決定されたかに関わらず、スマトリプタンについて約１．５〜約３．０時間、好ましくは約２．０〜約２．５時間というｔ_maxを与える。

エレトリプタンは（Ｒ）−３−〔（１−メチル−２−ピロリジニル）メチル〕−５−〔２−（フェニルスルフォニル）エチル〕−１Ｈ−インドールとして化学的に呼称され、臭化水素酸塩は、以下の化学構造で表わされる：

本発明の目的では、エレトリプタンは、保管時点で適切な安定性をそして投与時点で生物学的利用能を示す任意の医薬的に許容される塩として投与されてよいが、本発明の目的のためのエレトリプタンの好ましい形態は、臭化水素酸エレトリプタンである。

剤形は好ましくは、約１０ｍｇから約１００ｍｇまでのエレトリプタン（エレトリプタンがどんな形で存在しているかに関わらず塩基の重量に基づいて）を含み、より好ましくは約１０ｍｇ〜約６０ｍｇのエレトリプタン、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇのエレトリプタン、具体的には約２０ｍｇの又は約４０ｍｇのエレトリプタン（２４．２ｍｇ又は４８．３ｍｇの臭化水素酸エレトリプタンに相当する）を含む。さらに、該剤形は好ましくは、片頭痛の無い期間に決定されたか発作中に決定されたかに関わらず、エレトリプタンについて約１．０〜約３．０時間、好ましくは約１．５〜約２．０時間というｔ_maxを与える。

リザトリプタンは、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−エタンアミンとして化学的に記述される。リザトリプタンの安息酸塩は、以下の化学構造により描写される：

本発明の目的では、リザトリプタンは、塩基として又は保管時点で適切な安定性をそして投与時点で生物学的利用能を示す任意の医薬的に許容される塩又はエステルとして投与されてよいが、本発明の目的のためのリザトリプタンの好ましい形態は、安息香酸リザトリプタンである。

剤形は好ましくは、約２．５ｍｇから約１５ｍｇまでのリザトリプタン（リザトリプタンがどんな形で存在しているかに関わらず塩基の重量に基づいて）を含み、より好ましくは約５ｍｇ〜約１０ｍｇのリザトリプタン又は具体的には約５ｍｇ又は約１０ｍｇのリザトリプタン（７．２６５又は１４．５３ｍｇの安息香酸リザトリプタンに相当する）を含む。さらに、該剤形は好ましくは、片頭痛の無い期間に決定されたか発作中に決定されたかに関わらず、リザトリプタンについて約０．５〜約３．０時間、好ましくは約１．０〜約２．５時間というｔ_maxを与える。

本発明を実施するのに用いることのできるその他の５−ＨＴ_1B/1D受容体アゴニストとしては、以下のものが含まれる：
・ ゾルミトリプタン
・ ナラトリプタン
・ アルモトリプタン
・ フロバトリプタン

本発明の剤形中でジクロフェナクカリウムと組合せることのできるその他の片頭痛用生成物としては、ジヒドロエルゴタミン及びメトクロプラミドが含まれる。

ゾルミトリプタンは、（Ｓ）−（４）−〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５イル〕メチル〕−２−オキサゾリジノンとして化学的に呼称され、以下の化学構造を有する：

該剤形は好ましくは、約１．５ｍｇ〜約７．５ｍｇのゾルミトリプタンを含み、より好ましくは約２．５ｍｇ〜約５．０ｍｇのゾルミトリプタン、又は具体的には約２．５ｍｇ又は約５．０ｍｇのゾルミトリプタンを含む。さらに、該剤形は好ましくは、片頭痛の無い期間に決定されたか発作中に決定されたかに関わらず、ゾルミトリプタンについて約１．０〜約４．０時間、好ましくは約１．０〜約２．０時間又は約２．５〜約３．５時間というｔ_maxを与える。

ナラトリプタンは、Ｎ−メチル−３（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール−５−エタンスルホンアミドとして化学的に呼称され、塩酸塩として存在する場合以下の化学構造を有する：

本発明の目的では、ナラトリプタンは、塩基として又は保管時点で適切な安定性をそして投与時点で生物学的利用能を示す任意の医薬的に許容される塩として投与されてよいが、本発明の目的のためのナラトリプタンの好ましい形態は、塩酸ナラトリプタンである。

剤形は好ましくは、約０．５ｍｇから約５．０ｍｇまでのナラトリプタン（ナラトリプタンがどんな形で存在しているかに関わらず塩基の重量に基づいて）を含み、より好ましくは約１．０ｍｇ〜約２．５ｍｇのナラトリプタン又は具体的には約１．０ｍｇ又は約２．５ｍｇのナラトリプタン（１．１１又は２．７８ｍｇの塩酸ナラトリプタンに相当する）を含む。さらに、該剤形は好ましくは、片頭痛の無い期間に決定されたか発作中に決定されたかに関わらず、ナラトリプタンについて約１．５〜約４．５時間、好ましくは約２．０〜約４．０時間というｔ_maxを与える。

リンゴ酸アルモトリプタンは、１−〔〔〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドール−５−イル〕メチル〕スルフォニル〕ピロリジン（±）−ヒドロキシブタンジオエート（１：１）として化学的に呼称され、リンゴ酸塩として存在する場合以下の化学構造を有する：

本発明の目的では、アルモトリプタンは、塩基としてか又は保管時点で適切な安定性をそして投与時点で生物学的利用能を示す任意の医薬的に許容される塩として投与されてよいが、本発明の目的のためのアルモトリプタンの好ましい形態はリンゴ酸アルモトリプタンである。

剤形は好ましくは、約２．５ｍｇから約１５．０ｍｇまでのアルモトリプタン（アルモトリプタンがどんな形で存在しているかに関わらず塩基の重量に基づいて）を含み、より好ましくは約６．２５ｍｇ〜約１２．５ｍｇのアルモトリプタンは具体的には約６．２５ｍｇ又は１２．５ｍｇのアルモトリプタンを含む。さらに、該剤形は好ましくは、片頭痛の無い期間に決定されたか発作中に決定されたかに関わらず、アルモトリプタンについて約０．５〜約４．０時間、好ましくは約１．０〜約３．０時間というｔ_maxを与える。

フロバトリプタンは好ましくは、約１．０〜約５．０ｍｇ、好ましくは約２．５ｍｇ（フロバトリプタンの重量に基づく）の量で、コハク酸塩として投与される。さらに、該剤形は好ましくは、片頭痛の無い期間に決定されたか発作中に決定されたかに関わらず、フロバトリプタンについて約０．５〜約４．０時間というｔ_maxを与える。

本発明の組合せ型の剤形は、中度乃至重度の頭痛を患う患者において以下の臨床的評価項目のうちの単数又は複数により評価することができる。１つの実施形態においては、組合せ型剤形は、個別に投与された活性成分の各々と比較した場合に、以下の評価項目のうちの単数又は複数のもの又は全てに関して劣っていない：
・ ２時間後の時点で疼痛が無くなった患者の百分率；
・ （１００ｍｍＶＡＳ上で測定した場合の）投与から６０、１２０、１８０及び２４０分後の疼痛強度の平均的減少；
・ ８及び／又は２４時間後にレスキュー薬無しで無痛状態にとどまった患者の百分率；
・ 治療２時間以内に頭痛応答（すなわち中度又は重度から軽度又は無痛までの疼痛減少）を有する患者の百分率；
・ ８及び／又は２４時間後にレスキュー薬無しで持続的頭痛応答を有する患者の百分率；
・ ２、４又は８時間後の吐き気の減少；
・ ２、４又は８時間後の光恐怖症の減少；及び
・ ２、４又は８時間後の音声恐怖症の減少。

さらに一層好ましい実施形態においては、組合せ型剤形は、以上の評価項目のうちの単数又は複数のものに関して測定した場合個別に投与された各々の活性成分よりも優れており、単数又は複数の又は残りの評価項目に関して測定した場合劣っていない。従って、例えば、組合せ型剤形は、好ましくは、以下の評価項目のうちの単数又は複数のものに関して測定した場合個別に投与された各々の活性成分よりも優れており、以下の評価項目の単数又は複数のもの又は残りのものに関して測定した場合に劣っていない：
・ （１００ｍｍＶＡＳ上で測定した場合）投与から２時間後の疼痛強度の平均的減少；
・ 治療から２時間後に頭痛応答（すなわち中度又は重度から軽度又は無痛までの疼痛減少）を有する患者の百分率；
・ 投与から２時間後の吐き気の減少；
・ 投与から２時間後の光恐怖症の減少；及び
・ 投与から２時間後の音声恐怖症の減少。

代替的には、該方法は、上述の症候のいずれかに対する独立した治療として実践可能である。かくして例えば、本発明は、本発明の剤形を用いた光恐怖症及び音声恐怖症の治療方法又は投与から２４時間以内のリバウンド頭痛の予防方法として特徴づけすることができる。

本発明の剤形は、なかでも経口溶液、経口懸濁液、経口懸濁液用粉末、錠剤、カプセル、粘膜接着性フィルム及び経口溶解性錠剤を含めたさまざまな形態をとり得る。活性成分は、１つの単位製剤の形をしており、かくして各々は、胃の中で溶解した場合に同じ速度で放出されるようになっている。単位製剤は、従来の即放性製剤又は速放性製剤であってよい。本開示の目的では、「速放性」という用語は、該剤形が、ＵＳＰ２８＜７０１＞又はＵＳＰ２８＜７１１＞（Ｑ＝８５％）に従ってテストされた場合に約３０、２０、１５、１０、５又は３分未満の溶解又は壊変時間を与えることを意味するものと定義される。「即放性」という用語は、該剤形が、ＵＳＰ２８＜７０１＞又はＵＳＰ２８＜７１１＞（Ｑ＝８５％）に従ってテストされた場合に、約９０、６０又は４５分未満（好ましくは６０分）そして標準的には約５、１０、１５又は２０分超の溶解又は壊変時間を生み出すことを意味するものと定義される。

当然のことながら、ジクロフェナク及びセロトニンアゴニストについて異なる薬物動態プロフィールが観察されるように、２つの別々のビヒクル中で活性成分を製剤することも可能であり、大部分のケースにおいてそれが好ましい。例えば、これを、ジクロフェナクを含有する「速放性」層とセロトニンアゴニストを含有する「即放性」層を含む２層錠の形で行なうことができる（「速放性」及び「即放性」という用語について以上で定義された通りに測定）。層を互いに対し圧縮させ、かくして各々が摂取時点で生体液に直ちに曝露されるようにすることができ、そうでなければ、内部／第２層を生体液に曝露する前に完全に溶解しなくてはならないシェルの外部層を形成させることができる。代替的には、ジクロフェナク及びセロトニンアゴニストを収納するために、異なる放出プロフィールをもつ別々のビーズを構築することができ、カプセル剤形の調製において、比例した量のビーズを硬カプセルに付加することができる。

従って、１つの実施形態においては、ジクロフェナクカリウム及びセロトニンアゴニストは、ＵＳＰ２８＜７０１＞又はＵＳＰ２８＜７１１＞（Ｑ＝８５％）に従ってテストした場合、速放性を達成する。もう１つの実施形態においては、ジクロフェナクカリウム及びセロトニンアゴニストは、ＵＳＰ２８＜７０１＞又はＵＳＰ２８＜７１１＞（Ｑ＝８５％）に従ってテストした場合に即放性を達成する。さらにもう１つの実施形態においては、ＵＳＰ２８＜７０１＞又はＵＳＰ２８＜７１１＞（Ｑ＝８５％）に従ってテストした場合、ジクロフェナクカリウムは速放性を達成し、セロトニンアゴニストは即放性を達成する。

本発明は同様に、短時間作用型ＮＳＡＩＤ及び５−ＨＴ_1B/1D受容体アゴニストを別々の剤形で同時投与することをも想定している。これらの別々の剤形は好ましくは、組合せ型剤形における各成分について上述した通りの同じ用量及び同じ薬物動態を利用する。同様にして、同時投与形態で組合わされた場合、別々の剤形は好ましくは上述の臨床的評価項目を満たす。本発明はさらに、適切な使用説明書を伴って、単位包装内に別々の剤形を含むキットをも想定している。

本発明の目的では、「併用（concomitant）投与」という用語は、「同時（simultaneous）投与」又は「共同適期（co-timely）投与」を意味する。薬物投与についての「共同適期（co-timely）」という用語は、第１の片頭痛軽減用薬物が治療上有効な量で存在する間に第２の片頭痛軽減用薬物を投与することを意味するものとする。一部のケースではこれが逐次的投与を必要とするということを理解すべきである。一部のケースでは、５−ＨＴ_1B/1Dアゴニストを静脈内又は皮下注射する一方で、５−ＨＴ_1B/1Dアゴニスト注射の前後に短時間作用型ＮＳＡＩＤを経口摂取させるといったような、多数の投与経路が用いられる。

緩衝剤は本発明にとってさほど重要ではないが、ジクロフェナクについて速い発現速度を提供するために好ましくは使用される。好ましい実施形態においては、緩衝剤は、水中に溶解した時の製剤のジクロフェナク含有部分のｐＨを制御し、好ましくは、２５℃の水５０ｍｌ又は１００又は２００ｍｌと混合した場合約６．８、７．０、７．２又は７．４超そして約７．８、７．７又は７．６未満のｐＨを生み出す。特に好ましい緩衝剤は、アルカリ金属炭酸塩及び重炭酸塩であり、これらの作用物質は好ましくはジクロフェナクに対する重量比で約１：５、２：５、２：１、３：１又は５：１超で利用される。望ましい場合、緩衝液対ジクロフェナクの比の上限は、約２０：１、１０：１、５：１、１：１、４：５又は３：５に設定することができる。数学的に可能である以上の値のうちの任意の２つの値から、範囲を選択することができる。好ましい実施形態においては、緩衝液対ジクロフェナクの重量比は約１：５から約４：５までの範囲内にある。特に好ましいアルカリ金属重炭酸塩は、重炭酸ナトリウム及び重炭酸カリウムである。

例１： 製剤
適切な用量の５−ＨＴ_1B/1Dアゴニスト又はその他の片頭痛作用物質を、治療上有効な量（ＴＥ）でジクロフェナクカリウムと組合せて、以下の製剤に到達することができる：
水中に瞬時に溶解する組成
活性成分
１） ５−ＨＴ_1B/1D受容体アゴニストカリウム塩* ５０ｍｇ
２） ５−ＨＴ_1B/1Dアゴニスト又はその他の片頭痛作用物質： ＴＥ
３） 重炭酸カリウム： ２２ｍｇ
４） モルトデキストリン上のミント香味料（１：２０００）**： ６０ｍｇ
５） モルトデキストリン上のアニシード香味料（１：１０００）*** １０４ｍｇ
− 賦形剤及びアジュバント
６） サッカリン： ４ｍｇ
７） アスパルテーム： １０ｍｇ
８） アンニトール： ５０ｍｇ
９） サッカロース****適量： ２ｇ

* ジクロフェナクナトリウム塩に基づいて組成物を調製することが望ましい場合には、存在するジクロフェナクナトリウム塩の重量に基づいて約３８重量％の量で重炭酸ナトリウムを使用することが有利である。

存在するジクロフェナクナトリウムの重量につねに基づいて、２７％の重炭酸ナトリウム及び４〜５％の炭酸ナトリウムという最適な割合を維持しながら、重炭酸ナトリウムに炭酸ナトリウムを添加することもできる。

** Dean-Stark方法に従って得られる純粋ミントエッセンスの純度は、１８重量％であり、従ってこの場合関連する量は１０．８ｍｇである。

*** Dean-Stark方法に従って得られる純粋アニスエッセンスの純度は、１４．５重量％であり、従ってこの場合関連する量は１６ｍｇである。

**** サッカロースの存在は厳密に必要なものではない。それがない場合、水と接触した場合に完全に溶解可能２０である非常に限定された含粒率をもつ組成物が得られる。この場合、粘膜と接触した場合の耐容性の観点から見ても、飲用に適した溶液のおいしさの観点から見ても何ら変化はない。

調製
成分１、２、３、６、７及び８は、適切なミキサーの中で混合され、こうして得られた混合物は９５％のエタノールで加湿される。６６ｍｍのメッシュで造粒が実施され、粒状物は好ましくは空気流中で乾燥される。

同じ粒度分布のメッシュを用いてすでに造粒された成分４、５及び９を次に添加し、全体を混合する。その後、バケット又は類似の容器に充てんするため計量機内に混合物を導入する。

口内で溶解する錠剤
活性成分
１） ５−ＨＴ_1B/1D受容体アゴニストカリウム塩*： ５０ｍｇ
２） ５−ＨＴ_1B/1Dアゴニスト又はその他の片頭痛作用物質： ＴＥ
３） 重炭酸カリウム： ３５ｍｇ
４） モルトデキストリン上のミント香味料**（１：２０００）
＋アラビアゴム（Ｅ４１４）： ５０ｍｇ
５） モルトデキストリン上のアニシード香味料（１：１０００）***
＋二酸化ケイ素（Ｅ５５１）： １２０ｍｇ
−賦形剤及びアジュバント
６） サッカリン： ５０ｍｇ
７） アスパルテーム： １２ｍｇ
８） アンニトール： ２０ｍｇ
９） サッカロース****適量： ３００ｍｇ
*から****については、例１を参照のこと

２層錠（速放性及び徐放性）
速放性層
１） ジクロフェナクカリウム塩： １５ｍｇ
２） 重炭酸カリウム： ３０ｍｇ
３） ラクトース： １３．２ｍｇ
４） トウモロコシでんぷん（粒内）： ６ｍｇ
５） メチルセルロース： ０．１２ｍｇ
６） ラウリル硫酸ナトリウム ０．０６ｍｇ
７） トウモロコシでんぷん（粒外）： ９ｍｇ
８） クロスポビドン： ０．６ｍｇ
９） カルボキシメチルデンプンナトリウム １．５ｍｇ
１０） ステアリン酸マグネシウム ２．７ｍｇ
１１） コロイド二酸化ケイ素 ０．６ｍｇ

徐放性層
１） ５−ＨＴ_1B/1Dアゴニスト又はその他の片頭痛作用物質： ＴＥ
２） ラクトース： ３２．２ｍｇ
３） ポリビニルピロリドン： １．１６ｍｇ
４） ヒドロキシプロピルメチルセルロース： ７０ｍｇ
５） ステアリン酸マグネシウム： ０．８４ｍｇ
６） コロイド二酸化ケイ素： ０．２１ｍｇ
７） タルク： ３．９２ｍｇ
９） ポリエチレングリコール： ０．５６ｍｇ

錠剤
１） ジクロフェナクカリウム塩： ５０ｍｇ
２） ５−ＨＴ_1B/1Dアゴニスト又はその他の片頭痛作用物質： ＴＥ
３） マンニトール： ５０ｍｇ
４） 重炭酸カリウム： ２２ｍｇ
５） トウモロコシでんぷん（粒内）： １０ｍｇ
６） メチルセルロース： ０．２ｍｇ
７） ラウリル硫酸ナトリウム ０．１ｍｇ
８） トウモロコシでんぷん（粒外）： １５ｍｇ
９） クロスポビドン
１０） カルボキシメチルデンプンナトリウム： ２．５ｍｇ
１１） ステアリン酸マグネシウム： ４．５ｍｇ
１２） コロイド二酸化ケイ素： １０ｍｇ

例２： 片頭痛に対するジクロフェナク粉末の効能比較
成人の片頭痛患者において、８時間の評価を伴う無作為、二重盲検、ダブルダミー、多重中心、単回投与、プラシーボ及び実薬対照交差研究に着手した。ＨＩＳ基準に従って前兆を伴う又は伴わない３２８人の片頭痛患者を治療間で無作為化し、実質的に例１に記述されている通りに調製され約１４分というｔ_maxを示す５０ｍｇのジクロフェナクカリウム小袋製剤、Ｃａｔａｆｌａｍ（登録商標）として市販され約５２分というｔ_maxを示す５０ｍｇのジクロフェナクカリウムの糖衣錠、そしてプラシーボを用いた治療間で比較を行なった。３回の別々の片頭痛発作についての治療に患者を無作為化し、各発作を異なる研究投薬で治療した。結果は表１に報告されている。

表１−言語尺度上の疼痛

例３： 一次及び二次片頭痛評価項目に関するジクロフェナク粉末の効能
成人の片頭痛患者において、第３相臨床試験に着手した。６９０人の片頭痛患者を治療間で無作為化し、実質的に例１で記述されている通りに調製され約１４分というｔ_maxを示す５０ｍｇのジクロフェナクカリウム小袋製剤を用いた治療間で比較を行なった。４つの一次評価項目（頭痛、吐き気、光恐怖症及び音声恐怖症）に関する治療の効能は表２に報告されている。

表２

速放性ジクロフェナク小袋製剤及びプラシーボを比較する、治療後最初の２４時間の頭痛強度のグラフ要約が図１に報告されている。持続的無痛及び再発率は下表３に報告されている：

表３

本出願全体を通して、さまざまな刊行物が参照指示されている。これらの刊行物の開示全体が、本発明に関連する技術的現状をより完全に記述するべく本出願内に参考として内含されている。当業者にとっては、本発明の範囲又は精神から逸脱することなく本発明の中でさまざまな修正及び変更を加えることができるということは明白である。本発明のその他の実施例は、本書で開示されている発明の明細書を考慮し実施することにより、当業者にとって明らかとなる。明細書及び実施例は単なる例証としてみなされ、本発明の真の範囲及び精神はクレームにより示される、ということが意図されている。

例３で記述されているように速放性ジクロフェナク小袋製剤とプラシーボを比較する、治療から最初の２４時間の頭痛強度のグラフ要約を含んでいる。

Claims (50)

1. ａ） 治療上有効な量のジクロフェナク又はその医薬的に許容される塩、及び
   ｂ） 治療上有効な量の５−ＨＴ_1B/1D受容体アゴニスト又は、その医薬的に許容される塩又はエステル、
   を含む剤形を投与する段階を含む光恐怖症及び音声恐怖症の治療方法。
2. 前記剤形が、５−ＨＴ_1B/1D受容体アゴニスト又はジクロフェナク成分のいずれか単独よりもさらに光恐怖症及び音声恐怖症を低減する、請求項１に記載の方法。
3. 前記固定剤形が、前記ジクロフェナクカリウムを含む速放性部分を含み、そして前記ジクロフェナクカリウムが約０．０２６ｍｌ^-1〜約０．０５ｍｌ^-1までの正規化されたＣ_maxを有する、請求項１に記載の方法。
4. 前記固定剤形が、前記ジクロフェナクカリウムを含む速放性部分を含み、そして前記ジクロフェナクカリウムが約３０分未満のｔ_maxを有する、請求項１に記載の方法。
5. 前記剤形が、コハク酸スマトリプタンとしての約２５〜約１００ｍｇのスマトリプタン及び約１５〜約７５ｍｇのジクロフェナクカリウムを含む、請求項１に記載の方法。
6. 前記剤形が、臭化水素酸エレトリプタンとしての約１０〜約６０ｍｇのエレトリプタン及び約１５〜約７５ｍｇのジクロフェナクカリウムを含む、請求項１に記載の方法。
7. 前記剤形が安息香酸リザトリプタンとしての約２．５ｍｇ〜約１５ｍｇのリザトリプタン、及び約１５〜約７５ｍｇのジクロフェナクカリウムを含む、請求項１に記載の方法。
8. 前記剤形が約１５〜約７５ｍｇのジクロフェナクカリウム及び約１．５ｍｇ〜約７．５ｍｇのゾルミトリプタンを含む、請求項１に記載の方法。
9. 前記剤形が、約１５〜約７５ｍｇのジクロフェナクカリウム及び塩酸ナラトリプタンとしての約０．５ｍｇ〜約５．０ｍｇのナラトリプタンを含む、請求項１に記載の方法。
10. 前記剤形が、約１５〜約７５ｍｇのジクロフェナクカリウム及びリンゴ酸アルモトリプタンとしての約２．５ｍｇ〜約１５．０ｍｇのアルモトリプタンを含む、請求項１に記載の方法。
11. 前記剤形が約１５〜約７５ｍｇのジクロフェナクカリウム及び約１．０〜約５．０ｍｇのフロバトリプタン及びコハク酸フロバトリプタンを含む、請求項１に記載の方法。
12. 前記剤形が経口懸濁液用粉末である、請求項１に記載の方法。
13. 前記剤形が錠剤又はカプセルである、請求項１に記載の方法。
14. 前記剤形が溶液又は懸濁液である、請求項１に記載の方法。
15. ａ） 治療上有効な量のジクロフェナク又はその医薬的に許容される塩、及び
    ｂ） 治療上有効な量の５−ＨＴ_1B/1D受容体アゴニスト又は、その医薬的に許容される塩又はエステル、
    を含む剤形を併用経口投与する段階を含む片頭痛の治療方法。
16. 前記固定剤形が、前記ジクロフェナクカリウムを含む速放性部分を含み、前記ジクロフェナクカリウムが約０．０２６ｍｌ^-1〜約０．０５ｍｌ^-1までの正規化されたＣ_maxを有する、請求項１５に記載の方法。
17. 前記固定剤形が、前記ジクロフェナクカリウムを含む速放性部分を含み、前記ジクロフェナクカリウムが約３０分未満のｔ_maxを有する、請求項１５に記載の方法。
18. 前記固定剤形が即放性剤形である、請求項１５に記載の方法。
19. 前記固定剤形が速放性剤形である、請求項１５に記載の方法。
20. 前記剤形が、コハク酸スマトリプタンとしての約２５〜約１００ｍｇのスマトリプタン及び約１５〜約７５ｍｇのジクロフェナクカリウムを含む、請求項１５に記載の方法。
21. 前記剤形が、臭化水素酸エレトリプタンとしての約１０〜約６０ｍｇのエレトリプタン及び約１５〜約７５ｍｇのジクロフェナクカリウムを含む、請求項１５に記載の方法。
22. 前記剤形が安息香酸リザトリプタンとしての約２．５ｍｇ〜約１５ｍｇのリザトリプタン、及び約１５〜約７５ｍｇのジクロフェナクカリウムを含む、請求項１５に記載の方法。
23. 前記剤形が約１５〜約７５ｍｇのジクロフェナクカリウム及び約１．５ｍｇ〜約７．５ｍｇのゾルミトリプタンを含む、請求項１５に記載の方法。
24. 前記剤形が、約１５〜約７５ｍｇのジクロフェナクカリウム及び塩酸ナラトリプタンとしての約０．５ｍｇ〜約５．０ｍｇのナラトリプタンを含む、請求項１５に記載の方法。
25. 前記剤形が、約１５〜約７５ｍｇのジクロフェナクカリウム及びリンゴ酸アルモトリプタンとしての約２．５ｍｇ〜約１５．０ｍｇのアルモトリプタンを含む、請求項１５に記載の方法。
26. 前記剤形が約１５〜約７５ｍｇのジクロフェナクカリウム及び約１．０〜約５．０ｍｇのフロバトリプタン及びコハク酸フロバトリプタンを含む、請求項１５に記載の方法。
27. 前記剤形が、投与から８時間及び２４時間後に５−ＨＴ_1B/1D受容体アゴニスト又はジクロフェナクカリウム成分のいずれか単独よりも疼痛強度をさらに減少させる、請求項１５に記載の方法。
28. 該剤形が、５−ＨＴ_1B/1D受容体アゴニスト又はジクロフェナクカリウム成分のいずれか単独よりも片頭痛の８時間再発率をさらに減少させる、請求項１５に記載の方法。
29. 該剤形が、５−ＨＴ_1B/1D受容体アゴニスト又はジクロフェナクカリウム成分のいずれか単独よりも片頭痛の２４時間再発率をさらに減少させる、請求項１５に記載の方法。
30. 該剤形が、５−ＨＴ_1B/1D受容体アゴニスト又はジクロフェナクカリウム成分のいずれか単独よりも吐き気をさらに減少させる、請求項１５に記載の方法。
31. 前記剤形が、経口懸濁液用の粉末である、請求項１５に記載の方法。
32. 前記剤形が錠剤又はカプセルである、請求項１５に記載の方法。
33. 前記剤形が溶液又は懸濁液である、請求項１５に記載の方法。
34. ジクロフェナク又はその医薬的に許容される塩及び５−ＨＴ_1B/1D受容体アゴニストを含む固定組合せ剤形。
35. 前記固定剤形が、ジクロフェナクカリウムを含む速放性部分を含み、前記ジクロフェナクカリウムが約０．０２６ｍｌ^-1〜約０．０５ｍｌ^-1までの正規化されたＣ_maxを有する、請求項３４に記載の剤形。
36. 前記固定剤形が、前記ジクロフェナクカリウムを含む速放性部分を含み、前期ジクロフェナカリウムが約３０分未満のｔ_maxを有する、請求項３４に記載の剤形。
37. 前記固定剤形がジクロフェナクカリウムを含む速放性部分及び前記５−ＨＴ_1B/1D受容体アゴニストを含む即放性部分を含む、請求項３４に記載の剤形。
38. 前記固定剤形が即放性剤形である、請求項３４に記載の剤形。
39. 前記固定剤形が即放性剤形である、請求項３４に記載の剤形。
40. 前記剤形が、コハク酸スマトリプタンとしての約２５〜約１００ｍｇのスマトリプタン及び約１５〜約７５ｍｇのジクロフェナクカリウムを含む、請求項３４に記載の方法。
41. 前記剤形が、臭化水素酸エレトリプタンとしての約１０〜約６０ｍｇのエレトリプタン及び約１５〜約７５ｍｇのジクロフェナクカリウムを含む、請求項３４に記載の方法。
42. 安息香酸リザトリプタンとしての約２．５ｍｇ〜約１５ｍｇのリザトリプタン、及び約１５〜約７５ｍｇのジクロフェナクカリウムを含む、請求項３４に記載の剤形。
43. 約１５〜約７５ｍｇのジクロフェナクカリウム及び約１．５ｍｇ〜約７．５ｍｇのゾルミトリプタンを含む、請求項３４に記載の剤形。
44. 約１５〜約７５ｍｇのジクロフェナクカリウム及び塩酸ナラトリプタンとしての約０．５ｍｇ〜約５．０ｍｇのナラトリプタンを含む、請求項３４に記載の剤形。
45. 約１５〜約７５ｍｇのジクロフェナクカリウム及びリンゴ酸アルモトリプタンとしての約２．５ｍｇ〜約１５．０ｍｇのアルモトリプタンを含む、請求項３４に記載の剤形。
46. 約１５〜約７５ｍｇのジクロフェナクカリウム及び約１．０〜約５．０ｍｇのフロバトリプタン及びコハク酸フロバトリプタンを含む、請求項３４に記載の剤形。
47. 経口懸濁液用粉末である、請求項３４に記載の剤形。
48. 錠剤又はカプセルである、請求項３４に記載の剤形。
49. 溶液又は懸濁液である、請求項３４に記載の剤形。
50. ａ） ＵＳＰＩＩ型溶出装置を用いて５０ＲＰＭで３７℃にて６．８のｐＨを有する水中でテストした場合に２０分未満内で前記製剤からその８５％超が放出される、ジクロフェナク又はその医薬的に許容される塩；及び
    ｂ） ＵＳＰＩＩ型溶出装置を用いて５０ＲＰＭで３７℃にて０．１ＭのＨＣｌにより緩衝された水中でテストした場合に６０分未満内で前記製剤からその８５％超が放出される５−ＨＴ_1B/1D受容体アゴニスト、
    を含む、固定組合せ剤形。

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