NL1025908C2 - Farmaceutische combinatie. - Google Patents

Description

5

FARMACEUTISCHE COMBINATIE

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een 10 combinatie omvattende eletriptan of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan en natriumbicarbonaat, op het gebruik van een dergelijke combinatie voor de behandeling of preventie van een ziekte waarvoor een 5-HT^agonist geïndiceerd is, en op preparaten en producten die een dergelijke 15 combinatie omvatten.

Eletriptan, 3-{[l-methylpyrrolidine-2(R)-yljmethyl}- 5-(2-fenylsulfonylethyl)-lH-indool, en een werkwijze voor de bereiding daarvan zijn beschreven in Amerikaans octrooi i 5.607.951.

20 Eletriptan is een krachtige S-ETC^-agonist en kan wor den gebruikt bij de behandeling van hypertensie, depressie, angst, eetstoornissen, emesis, obesitas, geneesmid-delmisbruik, clusterhoofdpijn, migraine (waaronder menstruele migraine en terugkerende migraine), pijn, chroni-25 sche paroxysmale hemicranie of hoofdpijn geassocieerd met vaatstoornissen (zie US-B-5.607.951, WO-A-96/06842 en WO-A-OO/32589).

Eletriptan is bruikbaar bij de behandeling van migraine bij kinderen, bij de behandeling van milde migrai-30 ne, menstruele migraine en vroege migraine en bij de behandeling van posttraumatisch letsel aan hoofd en nek, gemengde hoofdpijnen en spanningshoofdpijnen.

Zoals beschreven in WO-A-00/06161 is eletriptan ook bruikbaar bij de preventie van terugkeer van migraine.

35 Farmaceutische preparaten die geschikt zijn voor de orale toediening van eletriptan of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, bijvoorbeeld tabletten of capsu- 1025908 2 les, bereid met gebruikelijke middelen met farmaceutisch aanvaardbare excipiënten zoals bindmiddelen, vulstoffen, smeermiddelen, desintegreermiddelen of bevochtigingsmidde- i len, zijn bekend.

' ' 5 Dergelijke preparaten lossen op in het rnaagdarmkanaal ; ' en het vrijgekomen geneesmiddel wordt na een bepaalde tijdvertraging geabsorbeerd in de bloedstroom. Wanneer bijvoorbeeld eletriptan wordt toegediend in de vorm van het a-polymorfe hydrobromidezout beschreven in 10 WO-A-96/06842, varieert de tijd die verstrijkt tussen toediening van een standaardtablet en de waarneming van maximale plasmaconcentraties van het geneesmiddel in de bloedstroom (T^) van ongeveer 1 uur bij nuchtere patiënten tot ongeveer 4 uur bij gevoede patiënten.

15 Een probleem is dat een migraineaanval T,^ verder kan verhogen waardoor geneesmiddelabsorptie wordt vertraagd, door stasis van de maag te veroorzaken. In één onderzoek waarbij 30 mg eletriptan werd toegediend aan 34 nuchtere patiënten, met en zonder migraine was bijvoorbeeld 20 significant vertraagd bij patiënten met migraine (Τ„, 2,8 ± 2,1 h) vergeleken met migrainevrije patiënten (T^ 1,3 ± 1,3 h).

Er bestaat duidelijk behoefte aan het minimaliseren van de tijdvertraging tussen de orale toediening van ele-25 triptan of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan en de verlichting van symptomen teweeggebracht door de aflevering van het geneesmiddel via de bloedstroom aan belangrijke weefsels.

Er is nu verrassend gevonden dat wanneer eletriptan 30 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan wordt toegediend in combinatie met natriumbicarbonaat via de orale route, de tijdvertraging tussen orale toediening en maximale plasmaspiegels van het geneesmiddel aanzienlijk wordt verminderd, in sommige gevallen tot slechts 30 minuten. 35 Het voordeel voor de patiënt dat ontstaat uit de overeenkomstig snelle verlichting van symptomen, is vanzelfsprekend .

1025908 3

De onderhavige uitvinding voorziet daarom in een combinatie van eletriptan of een farmaceutisch aanvaardbaar /, , zout daarvan en natriumbicarbonaat.

: * »' i * i De uitvinding voorziet verder in een combinatie van i 1 ; ! 5 eletriptan of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan ’ i t en natriumbicarbonaat, voor gebruik als geneesmiddel.

De uitvinding voorziet verder in een combinatie van eletriptan of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan en natriumbicarbonaat, voor gebruik bij de behandeling of 10 preventie van een ziekte waarvoor een 5-Ht1-agonist geïndiceerd is, in het bijzonder voor gebruik bij de behandeling van migraine of bij de preventie van terugkeer van migraine.

De uitvinding voorziet verder in het gebruik van (a) 15 eletriptan of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of (b) natriumbicarbonaat voor de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling of preventie van een ziekte waarvoor een 5-H^-agonist geïndiceerd is, in het bijzonder voor de behandeling van migraine of voor de preventie van 20 terugkeer van migraine, waarbij (a) en (b) apart, opeenvolgend of gelijktijdig moeten worden ingenomen via de orale route.

De uitvinding voorziet verder in een werkwijze voor de behandeling of preventie van een ziekte waarvoor een 25 S-HI^-agonist geïndiceerd is, in het bijzonder een werkwijze voor de behandeling van migraine of de preventie van terugkeer van migraine, bij een zoogdier, waaronder een mens, omvattende de gelijktijdige, aparte of opeenvolgende toediening via de orale route van (a) een effectieve hoe-30 veelheid eletriptan of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan en (b) een effectieve hoeveelheid natriumbicarbonaat .

De uitvinding voorziet verder in een farmaceutisch preparaat dat geschikt is voor orale toediening, bevatten-35 de eletriptan of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, natriumbicarbonaat en een farmaceutisch aanvaardbare excipiênt, verdunningsmiddel of drager.

102 59 08 !|l 4

De uitvinding voorziet verder in een product bevattende (a) eletriptan of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan en (b) natriumbicarbonaat, als een gecombineerd preparaat voor gelijktijdig, apart of opeenvolgend 5 gebruik via orale toediening, bij de behandeling of preventie van een ziekte waarvoor een S-HI^-agonist geïndiceerd is, in het bijzonder bij de behandeling van migraine of bij de preventie van terugkeer van migraine.

Farmaceutisch aanvaardbar zouten van eletriptan om-10 vatten de zuuradditie- en basezouten daarvan.

Geschikte zuuradditiezouten worden gevormd uit zuren die niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden omvatten de acetaat-, aspartaat-, benzoaat-, besylaat-, bicarbo-naat/carbonaat-, bisulfaat/sulfaat-, boraat-, camsylaat-, 15 citraat-, edisylaat-, esylaat-, formiaat-, fumaraat-, glu-ceptaat-, gluconaat-, glucoronaat-, hexafluorofosfaat-, hibenzaat-, hydrochloride/chloride-, hydrobromide/bro-mide-, hydrojodide/jodide-, isethionaat-, lactaat-, ma-laat-, maleaat-, malonaat-, mesylaat-, methylsulfaat-, 20 naftylaat-, 2-napsylaat-, nicotinaat-, nitraat-, orotaat-, oxalaat-, palmitaat-, pamoaat-, fosfaat/waterstoffos-faat/diwaterstoffosfaat-, saccharaat-, stearaat-, succi-naat-, tartraat-, tosylaat- en trifluoracetaatzouten.

Geschikte basezouten worden gevormd uit basen die 25 niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden omvatten de aluminium-, arginine-, benzathine-, calcium-, choline-, diethylamine-, diolamine-, glycine-, lysine-, magnesium-, meglumine-, olamine-, kalium-, natrium-, tromethamine- en zinkzouten.

30 Voor een overzicht van geschikte zouten zie "Handbook of Pharmaceuticals Salts: Properties, Selection, and Use" door Stahl en Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Duitsland, 2002).

Voorkeurszouten van eletriptan in de context van de 35 onderhavige uitvinding zijn de hydrobromide- en hemisul-faatzouten (zie W0-A-96/06842 en WO-A-Ol/23377) , in het bijzonder het hydrobromidezout.

1025908 5

Een farmaceutisch aanvaardbaar zout van eletriptan kan gemakkelijk worden bereid door eletriptan en het gewenste zuur of de gewenste base, al naar gelang wat van toepassing is, met elkaar te mengen. Het zout kan uit op-5 lossing precipiteren en kan worden verzameld door filtratie of kan worden gewonnen door verdamping van het oplosmiddel .

Farmaceutisch aanvaardbare solvaten van eletriptan, waaronder hydraten en solvaten waarbij het kristallisatie-10 oplosmiddel isotopisch gesubstitueerd kan zijn (bijvoorbeeld D20, d6-aceton, d6-DMS0) , vallen ook onder de uitvinding .

Ook onder de uitvinding vallen clathraten, geneesmiddel -gastheer-insluitcomplexen, waarbij in tegenstelling 15 tot de voornoemde solvaten het geneesmiddel en de gastheer aanwezig zijn in stoichiometrische of niet-stoichiometri-sche hoeveelheden. Voor een overzicht van dergelijke complexen, zie J. Pharm. Sci., £4 (8), 1269-1288 door Hale-blian (augustus 1975).

20 Elke willekeurige polymorf van eletriptan of een far maceutisch aanvaardbaar zout daarvan kan worden gebruikt in de uitvinding. Bijzondere voorkeur heeft de a-polymorfe vorm van eletriptan-hydrobromide beschreven in WO-A-96/06842 en de polymorfe vorm van eletriptan-hemisul-25 faat, gedefinieerd door de conclusies van WO-A-01/23377, met name de eerstgenoemde.

Ook onder de uitvinding vallen zogenoemde "prodrugs" van eletriptan en zijn farmaceutisch aanvaardbare zouten. Zo kunnen bepaalde derivaten van eletriptan en zijn zouten 30 die zelf weinig of geen farmacologische activiteit hebben, na toediening in of op het lichaam worden omgezet in eletriptan zelf, bijvoorbeeld door metabolisme of hydrolyti-sche splitsing. Dergelijke derivaten worden aangeduid als "prodrugs". Verdere informatie over het gebruik van pro-35 drugs is te vinden in "Prodrugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi en W. Stella) en "Bioreversible Carriers in Drug Design", Perga- 1025908 6 mon Press, 1987 (red. E.B. Roche, American Pharmaceutical Association).

Prodrugs volgens de uitvinding kunnen bijvoorbeeld ï' ; . worden geproduceerd door geschikte in eletriptan aanwezige

: ' I ( I

/,/.5 functionaliteiten te vervangen door bepaalde resten die • 1 ! 1 bij deskundigen bekend zijn als "pro-resten", zoals bij voorbeeld beschreven in "Design of Prodrugs" door H. Bund-gaard (Elsevier, 1985).

In het geval van eletriptan zijn prodrugs van bijzon-10 der belang derivaten van de indool-NH-groep, bijvoorbeeld door vervanging van het waterstofatoom door (Cj-Cjo) alkano- yi·

De onderhavige uitvinding omvat ook alle farmaceutisch aanvaardbare isotopische variaties van eletriptan en 15 zijn farmaceutisch aanvaardbare zouten. Een isotopische variatie is gedefinieerd als een variatie waarbij ten minste één atoom is vervangen door een atoom met hetzelfde atoomnummer, maar met een atoommassa die verschilt van de gewoonlijk in de natuur aangetroffen atoommassa. Voorbeel-20 den van mogelijke isotopen omvatten isotopen van waterstof, zoals 2H en 3H, koolstof, zoals 13C en 14C, stikstof, zoals 15N, zuurstof, zoals 170 en 180, fosfor, zoals 32P, zwavel, zoals 35S, fluor, zoals 18F, en chloor, zoals 36C1.

Substitutie met isotopen zoals deuterium, dat wil 25 zeggen 2H, kan bepaalde therapeutische voordelen bieden als gevolg van grote metabole stabiliteit, bijvoorbeeld toegenomen halfwaardetijd in vivo of kleinere doseereisen, en kan daarom in sommige gevallen de voorkeur hebben.

Bepaalde isotopische variaties, bijvoorbeeld die met 30 een radioactief isotoop, zijn bruikbaar in geneesmiddel-en/of substraat-weefselverdelingsstudies. De radioactieve isotopen tritium, dat wil zeggen 3H, en koolstof-14, dat wil zeggen 14C, zijn met name bruikbaar voor dit doel gezien hun eenvoudige inbouw en gemakkelijke manier van de-35 tectie.

Isotopische varianten van eletriptan en zijn zouten kunnen in het algemeen worden bereid met gebruikelijke 1025908 7 technieken die bekend zijn bij deskundigen of met werkwijzen analoog aan die welke in de techniek zijn beschreven ), , voor de bereiding van eletriptan onder gebruik van ge- i i , schikte isotopische varianten van geschikte reagentia.

• , / 1 ; ! 5 Eletriptan of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan en natriumbicarbonaat (hierna "verbindingen van de uitvinding") kunnen worden gevriesdroogd, gesproeidroogd of drooggedampt ter verkrijging van een vaste prop, poeder of film van kristallijn of amorf materiaal. Drogen met mi-10 crogolven of radiogolven kan voor dit doel worden ge bruikt .

De verbindingen van de uitvinding kunnen alleen worden toegediend, maar zullen in het algemeen worden toegediend als een preparaat gecombineerd met één of meer far-15 maceutisch aanvaardbare excipiënten. De term "excipiënt" wordt hierin gebruikt voor het beschrijven van elk ander bestanddeel dan de verbinding van de uitvinding.

De verbindingen van de uitvinding worden oraal toegediend. Voor orale toediening geschikte preparaten omvatten 20 vaste preparaten zoals tabletten, capsules die deeltjes, vloeistoffen of poeders bevatten, zuigtabletten (inclusief met vloeistof gevulde), kauwtabletten, multi- en nano-deeltjes, gels, films (waaronder muco-adhesieve), ovules, sprays en vloeibare preparaten.

25 Vloeibare preparaten omvatten suspensies, oplossin gen, siropen en elixers. Dergelijke preparaten kunnen worden gebruikt als vulling in zachte of harde capsules en omvatten kenmerkend een drager, bijvoorbeeld water, ethanol, propyleenglycol, methylcellulose of een geschikte 30 olie, en één of meer emulgatoren en/of suspendeermiddelen. Vloeibare preparaten kunnen ook worden bereid door de re-constitutie van een vaste stof, bijvoorbeeld uit een sachet .

De verbindingen van de uitvinding kunnen ook worden 35 gebruikt in snel oplossende, snel uiteenvallende doseer-vormen zoals die beschreven in Expert Opinion in Therapeu-tic Patents, 11 (6), 981-986 door Liang en Chen (2001).

1025908 " 8

Tabletten bevatten in het algemeen een desintegreer-middel. Voorbeelden van desintegreermiddelen omvatten na-triumzetmeelglycolaat, natriumcarboxymethylcellulose, cal-ciumcarboxymethylcellulose, croscarmellose-natrium, cros-5 povidon, polyvinylpyrrolidon, methylcellulose, microkris-tallijn cellulose, lager-alkyl-gesubstitueerd hydroxy-propylcellulose, zetmeel, voorgegeleerd zetmeel en natri-umalginaat. In het algemeen zal het desintegreermiddel 1 tot 25 gew.%, bij voorkeur 5 tot 20 gew.% van de doseer-10 vorm vormen. Het heeft de voorkeur dat volgens de onderhavige uitvinding gemaakte tabletten microkristallijn cellulose als desintegreermiddel omvatten.

Bindmiddelen worden in het algemeen gebruikt om een tabletpreparaat samenhang te verlenen. Geschikte bindmid-15 delen omvatten microkristallijn cellulose, gelatine, suikers, polyethyleenglycol, natuurlijke en synthetische gommen, polyvinylpyrrolidon, voorgegeleerd zetmeel, hydroxy-propylcellulose en hydroxypropylmethylcellulose. Tabletten kunnen ook verdunningsmiddelen bevatten, zoals lactose 20 (monohydraat, gesproeidroogd monohydraat, watervrij en dergelijke), mannitol, xylitol, dextrose, sucrose, sorbi-tol, microkristallijn cellulose, zetmeel en dibasisch cal-ciumfosfaat-dihydraat. Het heeft de voorkeur dat volgens de onderhavige uitvinding gemaakte tabletten microkristal-25 lijn cellulose als bindmiddel bevatten.

Tabletten kunnen ook eventueel oppervlakteactieve stoffen bevatten, zoals natriumlaurylsulfaat en polysor-baat 80, en glijmiddelen zoals siliciumdioxide en talk. Indien aanwezig kunnen oppervlakteactieve stoffen 0,2 tot 30 5 gew.% van de tablet vormen, en kunnen glijmiddelen 0,2 tot 1 gew.% van de tablet vormen.

Tabletten bevatten in het algemeen ook smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, calciumstearaat, zinkstearaat, natriumstearylfumaraat en mengsels van magnesiumstearaat 35 met natriumlaurylsulfaat. Smeermiddelen vormen in het algemeen 0,25 tot 10 gew.%, bij voorkeur 0,5 tot 3 gew.% van de tablet. Het heeft de voorkeur dat volgens de onderhavi- 1025908 1 9 ge uitvinding gemaakte tabletten magnesiumstearaat als smeermiddel bevatten.

jt . Andere mogelijke bestanddelen omvatten antioxidanten, , : , kleurstoffen, smaakstoffen, conserveermiddelen en smaak- i > ! 5 maskerende middelen.

Voorbeeldtabletten bevatten tot ongeveer 80% geneesmiddel, ongeveer 10 tot ongeveer 90 gew.% bindmiddel, ongeveer 0 tot ongeveer 85 gew.% verdunningsmiddel, ongeveer 2 tot ongeveer 10 gew.% desintegreermiddel en ongeveer 10 0,25 tot ongeveer 10 gew.% smeermiddel.

Tabletmengsels kunnen direct of met een wals worden gecomprimeerd om tabletten te vormen. Tabletmengsels of delen van mengsels kunnen als alternatief nat, droog of uit de smelt worden gegranuleerd, uit de smelt worden ge-15 stold of worden geëxtrudeerd vóór tablettering. Het uitr eindelijke preparaat kan één of meer lagen omvatten en kan bekleed of onbekleed zijn; het kan zelfs ingekapseld zijn.

De formulering van tabletten is besproken in "Pharma-ceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", door H. Lieberman 20 en L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN

0-8247-6918-X).

De verbindingen van de uitvinding kunnen worden gecombineerd met oplosbare macromoleculaire entiteiten zoals cyclodextrine of polyethyleenglycolbevattende polymeren 25 ter verbetering van hun oplosbaarheid, oplossnelheid, smaakmaskering, biologische beschikbaarheid en/of stabiliteit. Zowel insluit- als niet-insluitcomplexen kunnen worden gebruikt. Als alternatief voor directe complexering met het geneesmiddel kan een cyclodextrine worden gebruikt 30 als een hulpadditief, dat wil zeggen als drager, verdunningsmiddel of solubilisator. Meestal worden hiervoor a-, β- en γ-cyclodextrinen gebruikt, waarvan voorbeelden te vinden zijn in de internationale octrooiaanvragen WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 en WO-A-98/55148.

35 Voor toediening aan menselijke patiënten ligt de to tale dagelijkse dosis eletriptan kenmerkend in het traject van 0,1 tot 4 mg/kg, in enkele of gedeelde doses. Een en- 1026908 10 kele eerste dosis van 40 mg wordt doorgaans aanbevolen. De arts zal in elk geval de feitelijke dosering bepalen die het meest geschikt zal zijn voor een individuele patiënt en deze dosis zal variëren met de leeftijd/ het gewicht en 5 de respons van de specifieke patiënt. De bovengenoemde doseringen zijn voorbeelden voor een gemiddeld geval. Er kunnen natuurlijk individuele gevallen zijn waarin hogere of lagere doseringen de voorkeur hebben en die vallen onder deze uitvinding.

10 Zo zullen tabletten of capsules volgens de uitvinding kenmerkend 5 tot 240 mg, bij voorkeur 5 tot 100 mg ele-triptan bevatten, voor toediening van één of twee of meer per keer, naar behoefte. In speciale voorkeursuitvoerins-vormen van de onderhavige uitvinding worden tabletten om-15 vattende (a) 40 mg eletriptan in de vorm van zijn hydro-bromidezout voor toediening van één per keer of (b) 20 mg eletriptan in de vorm van zijn hydrobromidezout voor toediening van twee per keer verschaft.

Er moet voldoende natriumbicarbonaat worden toe-20 gediend om een concentratie in het duodenum te verkrijgen die ongeveer isotoon is met serum (150 mM) . Wanneer dus bijvoorbeeld de combinatie van de uitvinding moet worden ingenomen met een half bekerglas water (100 ml) door nuchtere vrijwilligers, zou 1260 mg natriumbicarbonaat nodig 25 zijn om een dergelijke isotone oplossing te verschaffen. Een dergelijke dosis natriumbicarbonaat is te groot om goed in een énkele tablet te verwerken. Het heeft dus de voorkeur dat wanneer de combinatie gelijktijdig moet worden toegediend in de vorm van tablet, tabletten met on-30 geveer 630 mg natriumbicarbonaat voor toediening van twee per keer worden verschaft. Als alternatief, wanneer de combinatie van de uitvinding moet worden ingenomen met 50 ml water, heeft een enkele tablet met ongeveer 630 mg natriumbicarbonaat de voorkeur.

35 In één uitvoeringsvorm omvat een combinatie of prepa raat volgens de uitvinding (in het bijzonder een tablet) 1025908 11 meer dan 50 gew.% (bij voorkeur meer dan 55 gew.%) natriumbicarbonaat .

Het heeft de voorkeur dat het eletriptan of zout daarvan en bicarbonaat gelijktijdig worden toegediend, bij 5 voorkeur in de vorm van een tablet die beide verbindingen bevat.

Bij voorkeur bevat een dergelijke tablet 20 tot 40 mg eletriptan (in de vorm van zijn hydrobromidezout) in combinatie met 300 tot 1300 mg, liefst ongeveer 630 mg, na-10 triumbicarbonaat.

Bij voorkeur bevat een dergelijke tablet 20 tot 40 mg, liefst 20 of 40 mg, eletriptan (in de vorm van zijn hydrobromidezout) in combinatie met ongeveer 630 mg natriumbicarbonaat.

15 De onderhavige combinatie van eletriptan of een far maceutisch aanvaardbaar zout daarvan en natriumbicarbonaat kan ook worden toegediend in combinatie met één of meer andere actieve stoffen. Voorbeelden van dergelijke andere actieve stoffen omvatten: 20 (a) een ander anti-migrainegeneesmiddel, in het bijzonder een ander triptan zoals sumatriptan, naratriptan, ri-zatriptan, almotriptan, avitriptan, frovatriptan of zolmitriptan; (b) een prokinetisch middel, zoals die vermeld in 25 WO-A-02/070070, bijvoorbeeld metaclopramide; (c) een alkylxanthineverbinding zoals cafeïne, theofylli-ne of theobromine, in het bijzonder cafeïne; en (d) een niet-steroïde ontstekingsremmend geneesmiddel (NSAID) zoals een COX-2-remmer, bijvoorbeeld cele- 30 coxib of valdecoxib.

In een volgende uitvoeringsvorm van de uitvinding kan de combinatie van eletriptan of een zout daarvan en natriumbicarbonaat ook verder een farmaceutisch aanvaardbaar 35 zuur middel omvatten, zodat bij blootstelling aan een waterig medium de combinatie bruisend zal oplossen. Voorbeelden van geschikte farmaceutisch aanvaardbare zure mid- H025908 12 delen omvatten adipinezuur, ascorbinezuur, citroenzuur, fumaarzuur, glycolzuur, melkzuur, maleïnezuur, appelzuur, barnsteenzuur en wijnsteenzuur. Citroenzuur en adipinezuur / · , ' hebben de voorkeur.

< 5 Het dient duidelijk te zijn dat alle verwijzingen naar behandeling hierin curatieve, palliatieve en profylactische behandeling omvatten.

De combinatie van de onderhavige uitvinding kan goed worden aangeboden in tabletvorm samen met een geschikte 10 hoeveelheid water waarmee de tablet of tabletten kunnen worden ingenomen.

De uitvinding voorziet daarom verder in een product omvattende (a) eletriptan of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, (b) natriumbicarbonaat, (c) water en 15 (d) geschikte verpakking.

Bij voorkeur bevat een dergelijk product ofwel (a) twee tabletten, elk bevattende 20 mg eletriptan (in de vorm van zijn hydrobromidezout) en ongeveer 630 mg natriumbicarbonaat, en ongeveer 100 ml water, ofwel (b) één ta-20 biet bevattende 40 mg eletriptan (in de vorm van zijn hydrobromidezout) en ongeveer 630 mg natriumbicarbonaat, en ongeveer 50 ml water.

Hoewel de uitvinding hierboven is beschreven uitsluitend aan de hand van eletriptan of een farmaceutisch aan-25 vaardbaar zout daarvan, is aangetoond dat elke 5-HTj-ago-nist in principe kan worden gecombineerd met natriumbicarbonaat teneinde een verhoogde snelheid van absorptie in het maagdarmkanaal te verkrijgen bij toediening via de orale route. Dergelijke 5-HTi-agonisten omvatten almotrip-30 tan, alnatriptan, avitriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan, zolmitriptan.

De uitvinding voorziet daarom verder in een niet-bruisend preparaat geschikt voor orale toediening en ge-neesmiddelabsorptie in het maagdarmkanaal omvattende een 35 5-HTi-agonist en natriumbicarbonaat.

1025908 13

In deze context betekent niet-bruisend dat wanneer het preparaat wordt opgelost in water bij pH 7, er geen f, bruisen wordt waargenomen.

. : i Alle voorkeurskenmerken met betrekking tot een combi- t 1 ; ; 5 natie van életriptan en natriumbicarbonaat zoals boven be-

I I

schreven, gelden in gelijke mate voor het niet-bruisende preparaat dat een 5-HTi-agonist en natriumbicarbonaat omvat. In het bijzonder omvat het preparaat in één uitvoeringsvorm meer dan 50 gew.% (bij voorkeur meer dan 10 55 gew.%) natriumbicarbonaat.

De volgende voorbeelden illustreren de uitvinding.

Voorbeelden.1-4 '

Tabletten omvattende eletriptan-hydrobromide en n&trium-15 bicarbonaat

Een mengsel van eletriptan-hydrobromide (24,24 mg, equivalent aan 20 mg eletriptanvrije base), natriumbicarbonaat (USP, 630 mg) en microkristallijn cellulose (Avicel PH 102, Ph. Eur., 137,76 mg) werd 10 minuten gemengd, door 20 een 500 μπι zeef geleid en nog eens 10 minuten opnieuw gemengd. Gezeefd intragranulair magnesiumstearaat (Ph. Eur., 8 mg) werd toegevoegd en het mengsel werd 5 minuten gesmeerd. Het aldus verkregen mengsel bleek een deeltjes-groottetraject van ongeveer 200 μπι tot 1 mm te hebben en 25 uitstekende stromingseigenschappen te hebben. Het mengsel werd tot een tablet gemaakt door directe compressie. De aldus geproduceerde tabletten hadden een uitstekende uniformiteit van gewicht en brosheid.

Verrassend werd gevonden dat eletriptan bij een ta-30 bletsamenstelling van 2,5 gew.% in staat was extra sterkte aan de tabletten te verlenen, zoals aangetoond door een stijging van 0,7 kp in tablethardheid, vergeleken met tabletten gemaakt van een placebomengsel.

Voorbeeld 2 tot 4 in tabel 1 beschrijven verdere ta-35 bletten gemaakt volgens de werkwijze van voorbeeld 1. In het geval van voorbeeld 3 en 4 werden het lactose en cros- 102 5908.1® 14 carmellose-natrium vóór menging toegevoegd aan het oorspronkelijke mengsel.

___Tabel 1___

Bestanddeel_Voorbeeld 2 Voorbeeld 3 Voorbeeld 4

Eletriptan-hydrobro- 48,48 mg 24,24 mg 48,48 mg mide____

Microkristallijn 113,52 mg 248,07 mg 229,89 mg cellulose____

Natriumbicarbonaat 630 mg__630 mg_ 630 mg_

Lactose NF_;__-_ 82,69 mg__76,63 mg_

Croscarmellose-na- - 5 mg 5 mg triüm____

Magnesiumstearaat__8 mg__10 mg__10 mg_ 5

Voorbeeld 5

Farmacokinetische beoordeling van een eletriptan-hydrobro-mide/natriumbicarbonaattablet vergeleken met een standaard eletriptan-hydrobroxnidetablet 10 Het doel van dit onderzoek was plasmaconcentraties eletriptan te meten bij vier brakken na toediening van tabletten omvattende eletriptan met en zonder natriumbicarbonaat als enkele orale doses en zo het effect van natriumbicarbonaat op de snelheid van absorptie en blootstel-15 ling van eletriptan te bepalen.

De volgende twee preparaten werden vergeleken: (a) een commercieel verkrijgbare 20 mg tablet omvattende eletriptan-hydrobromide ingenomen met 50 ml water; en (b) de tablet van voorbeeld 1 ingenomen met 50 ml water.

20

Vier brakken werden in het onderzoek gebruikt, twee mannetjes en twee vrouwtjes. Elke brak kreeg één van de te onderzoeken preparaten en vervolgens werden bloedmonsters afgenomen gedurende een daaropvolgende periode van 24 uur 25 (elke 5 minuten gedurende de eerste 45 minuten) om de plasmaspiegel van eletriptan te volgen. De brakken kregen vervolgens het alternatieve preparaat waarna op identieke 1025908 15 wijze bloedmonsters werden genomen. Tussen de behandelingen liet men ten minste één week verstrijken.

De resultaten van het onderzoek zijn vermeld in tabel 2. Gemiddelde waarden voor de farmacokinetische sleutel-5 parameters Τ,,** (tijd tot maximale plasmaconcentratie) , CL. (hoogste plasmaconcentratie) en AUC (totale blootstelling aan geneesmiddel - oppervlak onder de curve van nul tot oneindig) zijn gegeven als gemiddelde van de waarden voor elke hond. In het geval van preparaat (b) braakte één hond 10 15 minuten na behandeling, leidend tot afwijkende resulta ten die niet werden meegenomen in de berekeningen. Standaarddeviaties van de gemiddelde waarden zijn ook vermeld.

__Tabel 2 __

Farmacokine- _Preparaat (a)__Preparaat (b)_ tische para- Gemiddeld Standaard- Gemiddeld Standaardmeter _deviatie__deviatie T,^ (uur)__2^8__2^2__1^2_ 0,3_

Cmax (ng/ml) 22,6__5,65__31,8 2,61_ [AUC (ng.h/ml) [207_[57_ 179 |3_ 15

De resultaten laten zien dat toediening van een tablet omvattende 20 mg eletriptan en 630 mg natriumbicarbonaat met 50 ml water leidt tot een snellere absorptie van geneesmiddel dan toediening van een commerciële eletrip-20 tantablet van 20 mg met 50 ml water, blijkend uit een verlaging van T,^ van een gemiddelde van 2,8 uur (±2,2) tot een gemiddelde van 1,2 uur (±0,3), dat wil zeggen een gemiddelde verlaging van T^ van 57%. Er is een overeenkomstige stijging van C,^ van een gemiddelde van 22,6 ng/ml 25 tot een gemiddelde van 31,8 ng/ml. Algehele blootstelling zoals gemeten aan AUC is vergelijkbaar. Verder is de variabiliteit tussen dieren sterk verminderd na toediening van preparaat (b) dat natriumbicarbonaat bevat, vergeleken met toediening van standaardpreparaat (a).

1025908

Claims (15)

1. Combinatie van (a) eletriptan of een farmaceutisch 10 aanvaardbaar zout daarvan en (b) natriumbicarbonaat.

2. Combinatie volgens conclusie 1, waarbij (a) ele-triptan-hydrobromide of eletriptan-hemisulfaat is.

3. Combinatie volgens conclusie 1 of conclusie 2, voor gebruik als geneesmiddel.

4. Combinatie volgens conclusie 1 of conclusie 2, voor gebruik bij de behandeling of preventie van een ziekte waarvoor een 5-HTj-agonist geïndiceerd is, in het bijzonder voor gebruik bij de behandeling van migraine of bij de preventie van terugkeer van migraine.

5-HTi-agonist geïndiceerd is, in het bijzonder bij de behandeling van migraine of bij de preventie van terugkeer 20 van migraine.

5. Gebruik van (a) eletriptan of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of (b) natriumbicarbonaat voor de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling of preventie van een ziekte waarvoor een 5-HTj-agonist geïndiceerd is, in het bijzonder voor de behandeling van migrai-25 ne of voor de preventie van terugkeer van migraine, waarbij (a) en (b) apart, opeenvolgend of gelijktijdig moeten worden ingenomen via de orale route.

6. Werkwijze voor de behandeling of preventie van een ziekte waarvoor een 5-HTj-agonist geïndiceerd is, in het 30 bijzonder een werkwijze voor de behandeling van migraine of de preventie van terugkeer van migraine bij een zoogdier, waaronder een mens, omvattende gelijktijdige, aparte of opeenvolgende toediening via de orale route van (a) een effectieve hoeveelheid eletriptan of een farmaceutisch 35 aanvaardbaar zout daarvan en (b) een effectieve hoeveelheid natriumbicarbonaat. 102 5Q U0

7. Gebruik volgens conclusie 5 of werkwijze volgens conclusie 6, waarbij (a) eletriptan-hydrobromide of ele-triptan-hemisulfaat is.

8. Farmaceutisch preparaat dat geschikt is voor orale 5 toediening, bevattende een combinatie volgens conclusie 1 of conclusie 2 en een farmaceutisch aanvaardbare excipi-ent.

9. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 8 in de vorm van een tablet.

10. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 9, om vattende eletriptan-hydrobromide, natriumbicarbonaat, mi-crokristallijn cellulose en magnesiumstearaat.

11. Product bevattende (a) eletriptan of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan en (b) natriumbicarbo- 15 naat als een gecombineerd preparaat voor gelijktijdig, apart of opeenvolgend gebruik via orale toediening bij de behandeling of preventie van een ziekte waarvoor een

12. Product volgen conclusie 11, omvattende het preparaat volgens één der conclusies 8-10.

13. Product volgens conclusie 11 of conclusie 12, dat verder een hoeveelheid water omvat die geschikt is voor 25 het vergemakkelijken van orale toediening van het eletriptan of zout daarvan en natriumbicarbonaat.

14. Product volgens conclusie 13, omvattende ofwel (a) twee tabletten, elk bevattende 20 mg eletriptan (in de vorm van zijn hydrobromidezout) en ongeveer 630 mg natri- 30 umbicarbonaat, en ongeveer 100 ml water, ofwel (b) één tablet bevattende 470 mg eletriptan (in de vorm van zijn hydrobromidezout) en ongeveer 630 mg natriumbicarbonaat en ongeveer 50 ml water.

15. Niet-bruisend preparaat dat geschikt is voor ora- 35 le toediening en geneesmiddelabsorptie in het maagdarm- kanaal, omvattende een 5-HTi-agonist en natriumbicarbonaat. 1025908