TR2021020750A2 - Oral yolla dağilan di̇klofenak ve eletri̇ptan kombi̇nasyonu - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, diklofenak veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun eletriptan veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuyla kombinasyonunu ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardımcı madde içeren farmasötik kombinasyon kompozisyonuyla ilgilidir.

Description

TARIFNAME ORAL YOLLA DAGILAN DIKLOFENAK VE ELETRIPTAN KOMBINASYONU Teknik Alan Mevcut bulus, diklofenak veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, eletriptan veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuyla kombinasyonu ve bu kombinasyonun en az bir yardimci madde içeren farmasötik kompozisyonu ile ilgilidir. Teknigin Bilinen Durumu Diklofenak, agri ve inflamasyonun hafifletilmesinde yaygin olarak kullanilan bir moleküldür. Çesitli dozaj formlarinda sodyum, potasyum, epolamin ve dietilamin tuz formlarinda mevcuttur ve 'non-steroidal anti-inflamatuar ilaçlar' (NSAII'Ier) adi verilen bir gruba aittir. Nonsteroidal anti-inflamatuar ilaçlar (NSAII'Ier), analjezik, antipiretik ve anti-infalamatuar özelliklere sahip olan yapisal olarak çesitlilik gösteren bir ajan grubudur. Bu ilaçlarin primer etki mekanizmasinin prostaglandinlerin biyosentezinde rol oynayan siklo-oksijenaz (COX) ailesinin enzimlerini inhibe etmek olduguna inanilmaktadir. Suda yetersiz çözünmesi nedeniyle diklofenak normalde tuz formunda kullanilmaktadir; geleneksel olarak kullanilan diklofenak tuzlari, Iizin, arjinin ve omitin gibi bazik amino asit tuzlari gibi organik yapidaki tuzlarla veya elde edilen tuzu suda çözünür hale getirme özelligine sahip olan diger farmasötik olarak kabul edilebilir organik bazlarla birlikte sodyum, potasyum ve diger alkali ve alkalin toprak metalleri tuzlaridir. Diklofenak molekülü U83558690'da açiklanmaktadir. Kimyasal adi 2-[(2,6-Diklorofenil)amino]benzenasetik asittir ve kimyasal yapisi Formül 1'de gösterilmektedir. Formül 1: Diklofenak -HT, migren patogenezinde anahtar mediyatördür. Yaygin olarak 'triptanlar" olarak bilinen 5- HT1-reseptör agonistleri, migren bas agrilarinin akut tedavisi için temeldir. Genel olarak etkin triptanlar, yalnizca bunlarla sinirli olmayacak sekilde sumatriptan, rizatriptan, eletriptan, naratriptan, zolmitriptan, frovatriptan, almotriptan ve bunlarin temelde ayni biyolojik aktiviteye sahip olan fonksiyonel analoglarindan olusan bir gruptan seçilebilir. Eletriptan (ticari ismi Relpax®, eletriptan hidrobromid formunda kullanilir), migren bas agrilarinin tedavisinde kullanilmasi amaçlanan ikinci nesil bir triptan ilaçtir. Kimyasal adi 3- 2'de gösterilmektedir. Formül 2: Eletriptan Eletriptan molekülü ve migren tedavisinde kullanimi ilk olarak W09206973 numarali patent basvurusunda açiklanmistir. Migrenin, lokal kranial vazodilatasyondan ve/veya trigeminal sistemdeki sinir uçlarindan duyusal nöropeptit (vazoaktif intestinal peptit, bilesik P ve kalsitonin gen ile iliskili peptit) salinimindan kaynaklandigi muhtemeldir. Eletriptanin migren bas agrisinin tedavisine yönelik terapötik aktivitesinin, 5-HT18/1D reseptörlerinin trigeminal sistemde duyusal sinirler ile intrakranial kan damarlari (arterio-venöz anastomozlar dahil) üzerindeki agonist etkileri sonucu kranial damar konstriksiyonu ve pro-inflamatuar nöropeptid salinimi inhibisyonundan kaynaklandigi düsünülmektedir. Teknigin mevcut durumunda birçok ilaç formu gelistirilmektedir. Oral yolla dagilan formülasyonlari ise, oral yoldan uygulamalarda en yaygin kullanilan kapsül ve tablet gibi geleneksel kati dozaj formlarina kiyasla, daha iyi hasta uyuncu alaninda önemi gittikçe artan bir konu haline gelmektedirler. Özellikle pediatrik ve geriatrik hastalar ve bunama ve Alzheimer gibi zihinsel sorunlari olan hastalar genellikle kati dozaj sekillerini yutmakta güçlük yasarlar. Ayrica, geleneksel kati dozaj sekilleri hastanin suya her zaman kolayca ulasabilmesinin mümkün olmadigi yatalak ya da mesgul ve yolculuk eden hastalar için uygun degildirler. Bu nedenle, oral yolla dagilan bilesimler bu tip hastalar için bir alternatif sunarlar ve önerilen farmasötik terapilerle daha iyi bir hasta uyuncu saglarlar. Buna ilaveten kusma, bulanti ya da ishalin eslik ettigi hastalarda ilaçlarin oral yoldan uygulanmasi güçtür. Oral yolla dagilan dozaj sekilleri, bu gibi hastalara ilaç verilmesinde avantajli yollardan biridir. Oral yolla dagilan dozaj sekilleri uygulanarak ilacin bukkal mukozada daha hizli bir sekilde emilimi saglanmis olur ve bu da ilk geçis etkisini düsürebilir ve bu sayede ilacin etkililigini arttirir. Bu dozaj sekli, karaciger ilk geçis etkisinden uzak durdugu için, biyoyararlanimi arttirarak ve yan etkileri azaltarak bazi ilaçlarin klinik etkilerini arttirir. Bir kaç farkli nedenden ötürü oral yolla dagilan bilesimlerin gelistirilmesinin güç oldugu bilinmektedir. Istenilen bir oral yolla dagilan dozaj sekli, bir dizi gereksinimi karsilamalidir. Ilk olarak, agiz boslugunda hizli bir sekilde dagilmalidir. Buna ilaveten, agizda vaktinden önce bir salim da genellikle etkin bilesenin nahos tadindan ötürü sorunlara neden olabilir. Üstelik bu bilesimler oldukça gözenekli olmali ve çok sert olmamalidirlar. Bu gözenekli bilesimler neme karsi oldukça hassas olma egilimindedirler. Bunun bir sonucu olarak da, bazi stabilite sorunlarina sahip olabilirler. Son olarak, uygun organoleptik ve farmakokinetik özelliklere sahip herhangi bir oral yolla dagilan bilesim ayrica ticari olarak yararli miktar ve verimle üretilmelidir. Tüm bu gereksinimleri yerine getirmek için, spesifik bir ilacin formülasyonunun, özellikle kullanilan yardimci maddelerin dikkatli bir seçimiyle adapte edilmesi gerekir. Ancak seçilen yardimci maddeler, karsilik gelen geleneksel dozaj sekillerine göre biyoyararlanimlari uygun olmayan formülasyonlara neden olabilirler. Bu nedenle, çok dikkatli bir sekilde seçilmelidirler. Bunlara ilaveten, oral yolla dagilan bilesimlerin bitmis dozaj sekilllerinin hazirlanma, paketlenme, dagitim ve depolalanmalari sirasinda hem higroskopiklik hem de asinma egilimine sahip olmalari nedeniyle önlemler alinmalidir. Önceki teknikte, EP2306998 numarali patent basvurusunda, 5-HT1 agonisti ve bir NSAII içeren bir kombinasyon açiklanmaktadir. Teknikte, gelistirilmis migren tedavisi için diklofenak ve eletriptan kombinasyonu içeren yeni bir farmasötik kompozisyona veya bir dozaj formuna ihtiyaç vardir. Özellikle etkinligin hizli olmasi talep edilen durumlarda oral yolla dagilan tabletler tercih edilmektedir. Buna göre söz konusu iki etkin maddenin biyoyararlanimi için çözünme hizi ve çözünürlügünün artirilmasi kullanici açisindan son derece önemlidir. Bununla birlikte, iki etkin madde formülasyonlarinda stabilite problemleri sorunlari ortaya çikmaktadir. Bu nedenle, iki etkin maddeyi içeren formülasyonda kullanilan yardimci maddelerin seçimi çok önemlidir. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Mevcut bulusun esas amaci, eletriptan veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, diklofenak veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzuyla kombinasyonunu ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren bir farmasötik kompozisyonunu saglamaktir. Mevcut bulusun bir diger amaci, ideal seviyede çözünme hizi ve dissolüsyon profiline sahip bir formülasyon gelistirilmesidir. Mevcut bulusun bir diger amaci, stabil bir formülasyon gelistirilmesidir. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre, diklofenak veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu toplam formülasyonda agirlikça %5 ile %40 arasinda, tercihen %10 ile %30 arasinda, daha tercih edilen sekilde %10 ile %20 arasindadir ve eletriptan veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, toplam formülasyonda agirlikça %5 ile %40 arasinda, tercihen %10 ile %30 arasinda, daha tercih edilen sekilde %10 ile %20 arasindadir. Bahsedilen amaçlara ulasmak üzere, oral yolla dagilan tablet kompozisyonu gelistirilmistir. Mevcut bulus, eletriptan veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile diklofenak veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu nu ve ortalama partikül boyutu 340 - 380 partiküllü iki farkli mannitol ile gerçeklestirilmistir. Farkli etki mekanizmasina sahip ilaçlar kombine edilebilir. Bununla birlikte, farkli etki mekanizmalarina sahip olup benzer hedeflerde etki gösteren bir kombinasyonun mutlaka pozitif etkilere sahip olacagini söylemek mümkündür. Mevcut bulusun bir uygulamasina göre farmasötik kompozisyon, tablet, oral yolla dagilan tablet, mini tablet, çift katmanli tablet, üç katmanli tablet, çok katmanli tablet, kapsül, tablet içinde tablet ve içiçe tablet formundadir. Bu uygulamaya göre, dozaj formu tercihen oral yolla dagilan tablettir. Mevcut bulusun bir baska uygulamasina göre farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddenin dagiticilar, dolgu maddeleri, baglayicilar, Iubrikanlar, glidantlar, pH ayarlayicilar veya bunlarin karisimlarini içeren bir gruptan seçilmesidir. Mevcut bulusun bir baska uygulamasina göre polivinil prolidon içermektedir. Mevcut bulusun bir baska uygulamasina göre, mannitolün polivinil prolidon agirlik orani 8 ile Mevcut bulusun bir baska uygulamasina göre pH ayarlayici tercihen sitrik asittir. Uygun diger dagiticilar, çapraz baglanmis karboksimetil selüloz sodyum (kroskarmeloz sodyum), nisasta, poloksomer, düsük ikameli hidroksipropil selüloz, prejelatinize nisasta, sodyum karboksimetil selüloz, kalsiyum karboksimetil selüloz, karboksimetil selüloz, dokusat sodyum, guar zamki, poliakrilin potasyum, sodyum aljinat, misir nisastasi, sodyum nisasta glikolat, aljinik asit, aljinatlar, iyon degistirme reçineleri, magnezyum alüminyum silika, sodyum dodesil sülfat, sodyum glisin karbonat, sodyum Iauril sülfat veya bunlarin karisimlarindan olusan bir gruptan seçilmektedir. Ayrica uygun dolgu maddeleri, mikrokristalin selüloz, Iaktoz monohidrat, Iaktoz, mannitol, nisasta, dekstroz, sukroz, fruktoz, maltoz, sorbitol, ksilitol, inositol, kaolin, inorganik tuzlar, kalsiyum tuzlari, polisakkaritler, dikalsiyum fosfat, sodyum klorür, dekstratlar, Iaktitol, maltodekstrin, sukroz-maltodekstrin karisimi, trehaloz, sodyum karbonat, sodyum bikarbonat, kalsiyum karbonat, polioller, dekstroz, maltitol veya bunlarin karisimlarini içeren bir gruptan seçilmektedir. Ayrica ilave edilebilecek yardimci maddeler, polivinilpirolidon (povidon), kopovidon, kopolividon, carnauba mumu, hidroksipropil metil selüloz, pullulan, polimetakrilat, gliseril behenat, hidroksipropil selüloz, karboksimetil selüloz, metil selüloz, hidroksietil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz, karboksimetil selüloz kalsiyum, etil selüloz, polimetakrilatlar, polietilen oksit, polivinil alkol, polikarbofil, polivinil asetat ve onun kopolimerleri, jelatin, nisasta, prejelatinize nisasta, ksantan zamki, guar zamki, alginat, karrageen, kollagen, agar, pektin, hiyalüronik asit, karbomer, selüloz asetat ftalat, karboksipropil nisasta, hidroksietil metil selüloz, polaksomer, polietilen glikol, sekerler, glikoz suruplari, dogal zamklar, kitre zamki, poliakrilamid, alüminyum hidroksit, bentonit, Iaponit, setostearil alkol, polioksietilen- alkil eterler, akasya zamki, polidekstroz veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Uygun Iubrikanlar, magnezyum stearat, gliseril behenat, kalsiyum stearat, çinko stearat, talk, mumlar, borik asit, hidrojenlenmis bitkisel yag, sodyum klorat, magnezyum Iauril sülfat, sodyum oleat, sodyum asetat, sodyum benzoat, polietilen glikol, stearik asit, yag asidi, fumarik asit, gliseril palmito sülfat, sodyum stearil fumarat, sodyum Iauril sülfat veya bunlarin karisimlarini içeren bir gruptan seçilmektedir. Uygun glidantlar kolloidal silikon dioksit, talk, alüminyum silikat veya bunlarin karisimlarini içeren bir gruptan seçilmektedir. Tercih edilen bir uygulamada dagitici, sodyum nisasta glikolattir. Tercih edilen bir uygulamada glidant, kolloidal silikon dioksittir. Eletriptanin uygun tuzlari, asetat, aspartat benzoat, besilat, bikarbonat/karbonat, bisülfat/sülfat, hemisülfat, borat, kamsilat, sitrat, edisilat, esilat, format, fumarat, gluseptat, glukonat, glukuronat, hekzafluorofosfat, hibenzat, hidroklorür/klorür, hidrobromid/bromid, hidroiyodür/iyodid, izetionat, Iaktat, malat, maleat, malonat, mesilat, metilsülfat, naftilat, 2- napsilat, nikotinat, nitrat, orotat, oksalat, palmitat, pamoat, fosfat/hidrojen fosfat/dihidrojen fosfat, sakkarat, stearat, suksinat, tartrat, tosilat ve trifluoroasetat, alüminyum, arginin, benzatin, kalsiyum, kolin, dietilamin, diolamin, glisin, Iizin, magnezyum, meglumin, Iamin, potasyum, sodyum, trometamin ve çinko tuzlarini içeren bir gruptan seçilmektedir. Diklofenakin uygun tuzlari, potasyum, sodyum, resinat, kalsiyum, hidroklorür, epolamin ve dietilaminden olusan bir gruptan seçilmektedir. Tercih edilen bir uygulamada, eletriptanin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu eletriptan hidrobromür ve diklofenakin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu diklofenak potasyumdur. Tercih edilen bir uygulamaya göre, farmasötik kompozisyon toplam formülasyonun agirliginca asagidakileri içerir: Tercih edilen bir uygulamaya göre, diklofenak ve eletriptanin farmasötik kompozisyonunun hazirlanma prosesi asagidaki adimlari içermektedir: a. Diklofenak, eletriptan, mannitol, sodyum nisasta glikolat, sukraloz, aroma, kolloidal silikon dioksit, sitrik asitin karistirilmasi b. Karisimin elenmesi, c. Toz karisimin tablet olarak basilmasi. Örnek 1: ODT Tablet Içerik maddeleri Agirlikça % Diklofenak potasyum 5.0-40.0 Eletriptan hidrobromür 5.0-40.0 Mannitol 60 .0- 70.0 Mannitol DC 400 Polivinil prolidon 0.1 - 10.0 Sodyum Nisasta Glikolat 3.0- 20.0 Sukraloz 0.1-5.0 Kolloidal silikon dioksit 0.1-10.0 Sitrik Asit 0.1-10.0 Saf su Yeter miktarda Toplam 100.0 Üretim prosesi: Oral yolla dagilan tablet kompozisyonu olup (ODT); Diklofenak, eletriptan, mannitolün bir kismi (ince partiküllü), polivinil prolidon karistirilir ve suyla granüle edilir, sonrasinda kurutulur ve elenir. Karisima mannitolün kalan kismi (kalin partiküllü), sodyum nisasta glikolat, sukraloz, aroma, kolloidal silikon dioksit, sitrik asit ilave edilirek karistirilir. Toz karisim tablet olarak basilir. Kalin partiküllü mannitol dc 400 olarak tanimlanmaktadir. Bu mannitolün ortalama partikül büyüklügü 360 um 'dir. Pearlitol 400 DC ticari formu olarak piyasada mevcuttur. Ince partiküllü mannitol 60 olarak tanimlanmaktadir. Bu mannitolün ortalama partikül büyüklügü 160 pm 'dir. Roquette firmasina ait ticari formu piyasada mevcuttur. Partikül büyüklügü ölçümü IVIalvern Mastersizer 2000 cihazi ile lazer difraksiyon teknigiyle gerçeklestirilmektedir. Bir dozaj formunda birden fazla molekülün kombine edilmesi hastanin yasam kalitesini ve hasta uyuncunu arttirirken, kullanilan farkli etkin maddeler arasinda ve/veya etkin maddeler ile yardimci maddeler arasinda fizikokimyasal geçimsizlik ve kombine edilen formülasyonlarin pozolojisinin iki farmakolojik maddenin de güvenli ve etkin plazma düzeylerinin elde edilmesine imkan vermesi yönünden iki etkin madde arasinda farmakokinetik vei'veya farmakolojik özellikler bakimindan terapötik geçimlilik gibi birçok sorun da ortaya çikmaktadir. Ayni terapötik alanda kullaniliyor olsalar dahi ilaçlarin her zaman bir dozaj formunda etkin olarak kombine edilemeyecegi iyi bilinmektedir. Eletriptan ve diklofenak bir dozaj formunda birlikte kullanildiginda, migren bas agrisinda daha yüksek doz monoterapisine kiyasla daha az advers reaksiyon riski ile daha iyi terapötik etki elde edilmektedir. Dolayisiyla, etkin madde ve yardimci madde seçimi önemlidir. Her iki etkin madde de tüm yardimci maddelerle ve birbirleriyle stabil olmalidir. Hem diklofenak hem de eletriptanin stabilitelerinin elde edilmesi için, yardimci maddelerin seçimi ve bunlarin orani çok önemlidir. Mevcut bulusta dagitici olarak tercih edilen mannitolün polivinil prolidona orani ve bu mannitolün ortalama partikül büyüklügü araliklari kritiktir. Bu sayede, migren tedavisinde kullanilan bu kompozisyon, agizda istenen hizda dagilmakta ve emilmektedir. Ayrica bu kritik seçim tablet olarak basilabilir ve asinmaya dayanikli tablet üretmek ile çözünme hizi ve uygun çözünürlük profili tutturulmasi arasindaki ideal dengeyi saglamaktadir. Gelistirilen kompozisyon sayesinde stabil bir formülasyona ulasilmistir. Bu bulusta, eletriptan ile kombinasyon halinde diklofenak içeren bir farmasötik dozaj formu, her bir ilaç molekülü için güvenli ve etkin dissolüsyon profili saglanarak ve kolay bir proses kullanilarak gelistirilmistir. Kompozisyon memelilerde özellikle de insanlarda migren hastaliginin önlenmesi veya tedavisi için endikedir. TR TR

Claims (1)

1.STEMLER Oral yolla dagilan tablet kompozisyonu olup, özelligi; eletriptan veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile diklofenak veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve - 368 um olan kalin partiküllü, - 168 pm olan ince partiküllü iki farkli mannitol içermesidir. Istem 1'e göre farmasötik kompozisyon olup, özelligi; polivinil prolidon içermesidir. Istem 1 ve ?ye göre farmasötik kompozisyon olup, özelligi; mannitolün polivinil prolidon agirlik oraninin 8 ile 20 arasinda, tercihen 10 ile 18 arasinda, daha tercih edilen sekilde 11 ile 16 arasinda olmasidir. Önceki istemlerden herhangi birine göre farmasötik kompozisyon olup özelligi; farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddenin dagiticilar, dolgu maddeleri, baglayicilar. lubrikanlar, glidantlar. Ph ayarlayacilar veya bunlarin karisimlarini içeren bir gruptan seçilmesidir. Önceki istemlerden herhangi birine göre farmasötik kompozisyon olup, özelligi; toplam formülasyonun agirliginca asagidakileri içermesidir; a. %500 ila %40.00 diklofenak veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir 13. %500 ila %40.00 eletriptan veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir 0. %10.00 ila %60.00 mannitol d. %300 ila %20.00 sodyum nisasta glikolat e. %01 ila %10.00 povidon (polivinilpirolidon) f. %01 ila %10.00 kolloidal silikon dioksit 6. Önceki istemlerden herhangi birine göre farmasötik kompozisyon olup, özelligi; prosesin asagidaki adimlari içermesidir; a. Diklofenak, eletriptan, mannitolün bir kismi ve polivinil prolidon karistirilmasi ve suyla granüle edilmesi, b. Kurutulmasi ve elenmesi, C. Karisima mannitolün kalan kismi ve sodyum nisasta glikolat, sukraloz, aroma, kolloidal silikon dioksit. sitrik asit ilave edilmesi ve karistirilmasi, d. Toz karisimin tablet olarak basilmasi. 7. Önceki istemlerden herhangi birine göre bir kompozisyonla ile ilgili olup, memelilerde özellikle de insanlarda migren hastaliginin önlenmesi veya tedavisi için olmasidir. TR TR