TW200423929A - Pharmaceutical combination - Google Patents

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200423929 玖、發明說明： L發明戶斤屬之技術領域】 發明領域 本發明係關於一種組合，其含有依來曲普坦(eletriptan) 5 或其藥學上可接受之鹽以及碳酸氫鈉、該組合之用於治療 或預防需要5-ΗΊ^同效劑之疾病的用途以及包含有該組合 之配方與產物。 發明背景 10 美國專利第5,607,951號揭示了依來曲普坦-3{[1-甲基 基]曱基}-5-(2-苯基續酿基-1Η-σ引嗓’及其製造方 法。 依來曲普坦是一種具有潛力的5-ΗΊ^同效效劑且可用 於治療高血壓、抑鬱症、焦慮症、飲食失調、嘔吐、肥胖 15 症、藥物濫用、叢發性頭痛、偏頭痛（包括月經性偏頭痛 與復發性偏頭痛）、疼痛、慢性陣發性頭痛或與血管疾病 相關之頭痛（參見US-B-5，607,951，WO-A-96/06842 與 WO-A-00/32589) ° 依來曲普坦可用於治療兒童的偏頭痛、治療中度偏頭 20 痛、月經性偏頭痛及早期偏頭痛以及治療創傷後頭頸傷害 、混合性頭痛與緊張性頭痛。 如WO-A-00/06161中所揭示者，依來曲普坦亦可用於 預防偏頭痛之復發。 已知適於口服投予依來曲普坦的藥學組成物，或其藥 5 孥上可接受之鹽，例如錠劑或膠囊，复 . / 了、M習知方法盥藥 可接受之賦形劑一起製備，該賦形 …、 充劑、潤滑劑、分散劑或濕潤劑。 ' °制、填 間3該等組成物轉在胃腸道謂㈣__過特定時 延遲後被血流所吸收。舉例而言，當依來曲並土 >、、 多形性氫溴酸鹽（W〇_A-96/〇6842所揭 、〜係以α — ,，η /、）之形式來授予時 奴予標準錠劑與觀察到在血流中筚 rr <琅大血漿滹唐 =之間所經過的時間階段，係以自叫、㈣ 至局達約4小時(近時候的受者）為範圍。 問題在於，偏頭痛的侵襲會藉由弓！起胃#血而更進一 步增加W延遲藥物的吸收。舉例而言，在—研究中，將 30叫之依㈣普坦投予34位節食的有㈣料沒偏頭痛的 心者。當與沒有偏頭痛的病人比較(、係2·8士2· i小時)相比 ，有偏頭痛的病人之Tmax顯然較慢（係13±1 3小時）。 报清楚的是，需將口服投予依來曲普坦或二藥學上可 接受之鹽，與因血流將藥物傳送至重要組織而使症狀緩解 的時間延遲，降到最小。 /吾人目前驚言牙地發現，將依來曲普坦或其藥學上可接 受之鹽與碳酸氫鈉組合在-起經由D服途徑投予，可戲劇 性地減短口服投予與藥物之血„達到最大者之間的時間 延遲，就㈣案例而言可短細分鐘。對應於症狀之快速 改善就是帶給病人的益處自我證明。 【發明内容】 發明概要 5 5 種依來曲普垣或其藥學上可接受 種依來曲普坦或其藥學上可接受 而該組合用作為藥物。 種依來曲普垣或其藥學上可接受 而該組合用於治療或預防需要 因此，本發明提供一 之鹽與碳酸氫鈉之組合。 本發明進一步提供_ 之鹽與碳酸氫鈉之組合， 本發明進一步提供一 之鹽與碳酸氫鈉之組合， 5-HT丨同效劑之疾病，特別是祕治療偏頭痛或躲預防偏 頭痛的復發。

本發明進一步提供一種(a)依來曲普坦(eletriptan)或其 10醫藥上可接受的鹽或(b)碳酸氫鈉之用於製造藥物的用途， °亥藥物係用於治療或預防需要5-HT!同效劑之疾病，特別用 於治療偏頭痛或用於預防偏頭痛的復發；其中（a)與(b)係可 藉由〇服途徑分開、連續或同時服用。

本發明進一步提供一種用於治療或預防需要5_11丁1同 15政劑之疾病之方法，特別是用於治療偏頭痛或用於預防偏 碩痛的復發之方法，其用於包括人類在内的哺乳動物，該 方法包括藉由口服途徑分開、連續或同時投予（a)—有效量 之依來曲普坦或其醫藥上可接受的鹽，及(b) 一有效量之碳 酸氫鈉。 20 本發明進一步提供一種適於口服投藥的藥學組成物， 其包括依來曲普坦或其藥學上可接受之鹽、碳酸氫納與藥 學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。 本發明進一步提供一種前藥，其含有（a)依來曲普坦或 其藥學上π接受之鹽與(b)碳酸氫鈉以作為一種組合製劑， 7 200423929 藉由口服投予分開、連續或同時使用以治療或預防需要 5-HT】同效劑之疾病’特別用於治療偏頭痛或用於預防偏頭 痛的復發。 依來曲普坦之藥學上可接受之鹽包括其酸加成鹽與鹼 5 性鹽。 適合的酸加成鹽係以形成無毒鹽之酸形成。例子包括 素酸鹽、天門冬酸鹽、苯甲酸鹽、笨磺酸鹽、重破酸鹽/碳 酸鹽、二硫酸鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸、擰檬酸鹽、 乙二磺酸、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸 10鹽、葡萄酸鹽、葡萄糠酸酸鹽、氟碟酸鹽、海平沙酸臨 (hibenzate)、鹽酸鹽/氯酸鹽、氫溴酸鹽/溴酸鹽、氫碘酸鹽/ 碘酸鹽、羥以磺基酸、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順反丁烯二酸 鹽、丙二酸、曱磺酸鹽、甲硫酸鹽、萘酸鹽、萘磺酸鹽 、於驗酸鹽、硝酸鹽、乳清酸、草酸鹽、標禮酸鹽、香茅 15 酸鹽(pamoate)、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、多醣酸鹽、 硬脂酸鹽、琥ϊό酸鹽、酒石酸鹽、甲笨磺酸鹽及三氟醋酸 β简〇 適合之驗性鹽係用形成無毒鹽之驗形成。例子包括I呂 鹽、精胺酸鹽、苄星(benzathine)鹽、詞鹽、膽鹼鹽、二乙 20 胺鹽、二油胺酸鹽、甘胺酸鹽、賴胺酸鹽、鎂鹽、麥古魯 胺酸鹽(meglumine)、油醯胺酸鹽、鉀鹽、鈉鹽、緩血酸胺 (tromethamine)與鋅鹽。 就查閱適合的鹽而言，可參見Stahl與Wermuth之 ’’Handbook of Pharmaceutical Salts : Properties，Selection， 8 and Use”（Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。 本發明内涵中之較佳的依來曲普坦鹽係氫溴酸鹽及半 硫酸鹽（參見WO-A-96/06842與WO-A-01023377)，特別是氣 溴酸鹽。 依來曲普坦在藥學上可接受之鹽係易於藉由將依來曲 普坦與所欲之酸或鹼(視需要）混合在而製備。該鹽可從溶液 沈澱出來並可過濾收集或將溶劑蒸發而回收。 依來曲普坦之藥學上適合之溶合物包；括水合物及結 晶溶劑可被同位素（即D；z〇,屯-丙酮，c^DMSO)取代之溶合 物，亦在本發明之範圍内。 亦在本發明之範圍内的是螫合劑、藥物-宿主包含體複 合物，相對於前述之溶合物，藥物-宿主包含體複合物中之 藥與host係以化學劑量或非化學劑量之量存在。就查閱該等 複合物而言，可參見Haleblian之J. Pharm· Sci·，Μ⑻ 1269-1288(August 1975)。 任何多形性依來曲普坦或其藥學上可接受之鹽皆可用 於本發明中。以WO-A-96/06842所描述的多形性型式之 依來曲普坦氫溴酸鹽以及WO-A-01/23377之申請專利範圍 中所請求之依來曲普坦半硫酸鹽為特佳。 亦在本發明之範圍内的是所謂之依來曲普坦的前藥及 其藥學上可接受之鹽類。因此特定依來曲普坦衍生物及其 鹽，具有藥學活性或本身不具藥學活性，但是在投至身體 之中或之上時就會被例如代謝或水解而轉變成依來曲普坦 本身。該等衍生物係被稱為”前藥，，。有關前藥使用之進一 200423929 步資訊可見於”Prodrug as Novel Delivery Systems，Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi 與 W Stella)” 與 ’Bioreversible Carriers in Drug Design”，Pergamon a Press， 1987(ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association) ° 5 可藉由例如用特定部分（以”前-部*<promoieties>’’為 沾習该項技藝者所知）取代存在於依來曲普坦中之適當的 功月b基來製備本發明之前樂’例如，可參見η Bundgaard之 ’’Design of Prodrugs”（Elsevier，1985)。 就依來曲普坦的情況而言，特別重要的前藥係吲哚NH 10基群之衍生物，例如以（CrCuO烷醇基取代氫原子。 本發明亦包括所有依來曲普坦在藥學上可接受之同位 素變異物及其藥學上可接受之鹽類。同位素變異物係定義 為至少一原子係為一具有與自然界所發現者之原子數相同 但原子畺不同的原子所取代者。可能之同位素的例子包括 15氫的同位素，諸如2h及碳的同位素，諸如】3C及氮 的同位素，如15N;氧的同位素，諸如！7〇及】8〇;磷的同位 素，諸如31P及32P;硫的同位素，如35S ;氟的同位素，如i8f ;及氯的同位素，如36C1。 用同位素取代(如KH)會使代謝安定性較高所以可 20供用於特定治療利益，例如增加在體的半衰期或降低對劑 量之需求，因此而在某些情況下為較佳。 特定的同位素變異物(例如將放射性同位素併入者）可 用於藥物及/或基質組織分配研究。放射性同位素㈣3H) 及(石厌-14,即C)因其等易於併入與立即可用偵測方法，而特 10 200423929 別可用於此目的。 放射性同位素之同位素變異體及其鹽一般可用適當的 試劑之適當的同位素變異體，藉由熟習該項技藝者所知的 習知技術，或與該技藝中所述之用於製備依來曲普坦的相 5 同方法來製備。 可使依來曲普坦或其藥學上可接受之鹽與碳酸氫鈉（ 以下稱為”本發明化合物”)受到冷凍乾燥、噴灑乾燥或蒸發 乾燥以提供一固體盤(plug)、粉末或結晶膜或非晶形材料。 微波或無線電頻亦可用於此目的。 10 本發明之化合物亦可單獨投藥，但是一般都是與一或 多種藥學上可接受之賦形劑一起作為配方來投藥。用語”賦 形劑”在本文中係用於描述任何不是本發明化合物之成份。 本發明化合物係經口投予。適合口服投藥之配方包括 :固體配方，諸如錠劑、含有顆粒、液體或粉末之膠囊、 15 口含錠（包括液體充填者）、嚼錠、多重顆粒與萘米顆粒、 膠體、膜體（包括具黏膜黏著性者）、栓劑、喷霧劑與液體配 方。 液體配方包括懸浮液、溶液、糖漿與酊劑。該等配方 可用作為軟或硬膠囊中的填充劑，且基本上包含有：一載 20 劑，例如水、乙醇、丙二醇、曱基纖維素或適當的油；以 及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體配方亦可藉由將固體 (例如從包劑）重構來製備。 本發明化合物亦可用於快速溶解、快速分散之劑型， 如 Liang與Chen(2001)，Theraputic Patents，1 1(6),981-986之 11 200423929

Expert Opinion中戶斤述者。 錠劑通常含有分散劑。分散劑的例子包括羧乙酸澱粉 鈉、羧基曱基鈉纖維素、羧基甲基鈣纖維素、克羅斯苄麥 纖維素（crosarmellose)、克羅斯普維酮（cr〇spr〇vid〇ne)、乙 5烯吡咯烷酮、甲基纖維素、微晶體纖維素、低級烷基取代 之羥丙基纖維素、澱粉、預膠化澱粉及藻酸鈉。一般而言 ，为散劑會包含有自lwt%至25%(以自5wt%至2〇%為佳）之

劑型。以根據本發明製造之錠劑應包含微晶體纖維素作為 分散劑為較佳。 10 結合劑通常用於賦予旋劑配方内聚性(cohesive)。適合 之結合劑包括微晶體纖維素、明膠、聚乙醇、天然或合成 膠、乙稀°比略㈣、預膠化殿粉、羥丙基纖維素與經丙基 甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，諸如乳糖(單水合物、 喷雜狀單水合物、無水合物及相似者）、甘露醇、木糖 15醇i萄糖、蔬糖、山梨醇、微晶體纖維素、殿粉與雙驗

填酸鈉二水合物。以根據本發明製造之旋劑應包含微晶體 纖維素作為分散劑為較佳。 ^劑亦可任擇地包含有：界面活性劑，諸如硫酸納月 才二’、、山木點80，抗摩擦劑（glidant)，諸如二氧化矽酮與 2〇滑石粉。當界面活性劑存在時則為錠劑的自（Uwt%至5 wt% 田抗摩％劑存在時則為錠劑的自〇·2她至工wt% 〇 ^錠劑通常含有騎劑，諸如硬脂酸鎮 、硬脂酸鈣、硬 月曰i鋅、反丁烯二酸鈉硬脂肪酯以及硬脂酸鎂與硫酸鈉月 桂醋之混合物。潤滑劑通常係㈣的自(U5wt%㈣wt%, 12 200423929 以自0.5wt°/〇至3 wt%為較佳。以根據本發明製造之錠劑應包 含硬脂酸鎭作為潤滑劑為較佳。 其他可能之成份包括抗氧化劑、著色劑、調味劑、係 存劑以及口味遮蔽劑。 5 例示性錠劑包括不超過約80%之藥、自約1〇wt%|約

90wt%之結合劑、自約〇wt%至約85wtG/〇之稀釋劑、自約 2wt%至約之分散劑以及自約〇.25wt%至約l〇wt%之 潤滑劑。 鍵劑混合物可被直接壓縮或軋製成錠劑，錠劑混合物 10 或部分錠劑混合物在成錠前可任擇地經濕式造粒、乾式造 粒或熱熔式造粒、熱熔式凝結或壓擠。最後的配方可包含 一或多層且可為有包衣或包衣；其甚至可以有莢膜。 H. Lieberman 與 L· Lachmanm、Marcel Dekker 之 ’’Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets, Vol. 1，，(NY.，NY·， 15 1980)中討論有錠劑的配方。

本發明之化合物可與溶解的巨分子（如環糊精或含聚 乙醇之聚合物）整體結合，以改善溶解性、分解速率、口味 遮蔽性、生物可、利用性及/或安定性。可使用包涵體或非包 涵體複合物。另一種選擇係直接與藥物複合，可用環糊精 20 作為輔助添加劑，亦即作為載劑、稀釋劑或溶解劑。最常 用於此等目的者為α -環糊精、冷-環糊精、7 _環糊精，其 等之例子可見於國際專利申請案WO-A-91/11172、 WO-A-94/02518及WO-A-98/55148。 就對人類的投藥而言，依來曲普坦之每日總劑量基本 13 200423929 上係在0· 1 mg/kg至4mg/kg之範圍内（在單一或分開該之劑量) 。吾人目前推薦單一首次劑量為4〇mg。在任何情況下都由 醫生決定確貫之劑量，該確實之劑量是最適合任何個別之 病患，且會隨年齡、重量及特定病患之反應而不同。上述 5劑量為一般病例之範例。當然個別之案例會有或高或低之 劑$存在而這些劑量也在本發明之範圍内。 因此本發明之旋劑或膠囊基本上會含有自5nig至24m( 以5至l〇〇mg為較佳）之依來曲普坦，用於同時單次或二次或 更多次之投藥（視需要）。本發明之特別較佳的具體實施例中 10 ，提供有錠劑，該錠劑包含(a)用於單一一次投藥之4〇mg呈 氫溴酸鹽形式的依來曲普坦或用於同時分成兩次投藥之 20mg呈氫溴酸鹽形式的依來曲普坦。 以投予充分的碳酸氫鈉來獲得一幾乎與血清等張 (150mM)之十二指腸濃度為較佳。因此，舉例而言，若是 15要節食之自願者服用本發明組合以及半杯水（lOOmg)，則需 要1260mg之碳酸氫鈉以提供此種等張溶液。但是，此種碳 酸氫鈉的劑量太大了以至於無法併入習知的單一錠劑中。 因此’較佳的方式是在本發明組合係以錠劑型式被服用時 ’同時提供一次投藥兩回之含有約63〇mg碳酸氫鈉的錠劑。 20或者，若本發明組合係與50ml之水服用時，則以含有約 630mg碳酸氫鈉的單一錠劑為較佳。 在一具體實施例中，本發明之組合或配方(特別是錠劑 )包含多於50重量％之碳酸氫鈉，以多於55重量％為佳。 以依來曲普坦或其鹽係與碳酸氫鈉同時投予為較佳， 14 200423929 以含有兩化合物之錠劑型式為較佳。 以該錠劑含有自20mg至40mg之依來曲普坦（呈氫溴酸 鹽之型式）與組合有300mg至1300mg之碳酸氳鈉（以約 630mg為最佳）為較佳。 5 以該疑劑含有自20mg至40mg(以約20mg或40mg為最 佳）之依來曲普坦（呈氫溴酸鹽之型式）與組合有300mg至 13OOmg之碳酸氫鈉為較佳（以約63Omg為最佳）。 本發明之依來曲普坦或其藥學上可接受之鹽與碳酸氫 納之組合，亦可與一或多種其他活性物質組合在一起投藥 10 。該其他活性物質之例子包括： ⑷其他之偏頭痛藥，特別是其他的曲坦(triptan”諸如 舒馬曲坦（sumatriptan)、諾拉曲坦(Naratriptan)、利扎曲普 坦（rizatriptan)、阿莫曲坦（almotriptan)、阿維曲坦（avitriptan) 、夫羅曲坦(frovatriptan)或佐米曲普 15 坦（zolmitriptan); (b)胃腸蠕動促進劑，如WO-A-02/070070中所提及者， 例如甲氧氣普胺(metaclopramide); (0烷基黃嘌呤化合物，如咖啡因、茶鹼(the〇phylHne) 或咖啡驗(theobromine)，特別是咖啡因；及 20 (d)非類固醇抗炎藥(NSAID)，如COX-2抑制劑，如希樂 葆(celecoxib )或伐地考昔(valdec〇xib)。 在本發明另一個具體實施例中，依來曲普坦或其鹽與 之組合碳酸氫鈉之組合，亦可另外包含有藥學上可接受脂 酸劑，藉此在暴露於水性介質時，本發明組合會以一冒泡 15 5 5 酸劑的例子包括脂酸 、甘醇酸、乳酸、順 酸及酒石酸。以檸檬 之方式溶解。適合之藥學上可接受之 、抗壞血酸酸、檸檬酸、反丁烯二酸 丁烯二酸、愛立克酸(alic acid)、琥珀 酸與腊酸為較佳。 應了解的是，本文中所有引述 、緩和性與肋性處理。 ^療者，包括治療性 之型式與適量的水存在 本备明組合可以方便地以錠劑 ’該水係用來服送錠劑。

10 因此，本發明進一步提供一種 曲普扭⑴樂’其包含：⑷依來 -(eletnptan)或其醫藥上可接 . . 水；及_合的包裝。 i，（b)桃乱納，⑷ 以該前藥含有下列者為較佳：（a)兩旋劑’其等各含有 施g之依來曲普坦（呈氫演酸鹽之型式）與約㈣吨之碳酸 氯納及約100mg的水；或⑼一錠劑，其含有4〇叫之依來曲 15音坦（呈氫漠酸鹽之型式）與約630mg之碳酸氫鈉及約50mg 的水。

雖然以上内容僅弓I述依來曲普坦或其藥學上可接受之 鹽來說明本發明，但是事實顯示，當以經口途徑傳送時， 任何5-ΗΤι同效劑原則上都可與碳酸氫鈉組合以獲得增加 20之胃腸吸收速率。該5-HT〗同效劑包括阿莫曲坦、阿蘭曲坦 (alantriptan)、阿維曲坦、夫羅曲坦、諾拉曲坦、利扎曲普 坦、舒馬曲坦、佐米曲普。 因此，本發明進一步提供一種非泡騰性組成物，其係 應用於經口投藥與胃腸之藥物吸收，其包含有5-HT]同效劑 16 200423929 與碳酸氫納。 在本文中，非泡騰性係表示本發明組成物溶解於ρΗ7 的水中時，不會觀察到起泡。 所有與本發明之依來曲普坦及碳酸氫鈉組合有關的較 5 佳特徵，如上所述般，都一體適用於包含5-HT1同效劑與碳 酸氫鈉之非泡騰性組成物。特別是，在一具體實施例中， 該組成物含有大於50重量％之碳酸氫鈉，以大於55重量％為 較佳。 以下實施例僅用於例示本發明。 10 【實施方式】 較佳實施例之詳細說明 實施例1 -4 金_有依來曲t垣輿碳酸氫鈉之錠劑 將依來曲普坦氫澳酸鹽（24.24mg，相當於2〇mg之依來 15曲普坦鹽游離鹼）、碳酸氫鈉（USP，630mg)與微晶體纖維 (Avicel，PHl〇2, Ph· Eur.，137.76mg)混合物攪拌歷時10分鐘 ’通過500#m之篩並再次攪動歷時再10分鐘。加入篩過的 粒内硬脂酸鎂（Ph· Eur.，8mg)，使混合物潤滑歷時5分鐘。可 發現如此獲得的混合物具有自將近2〇〇//111至1]11111之顆粒大 20小範圍，且具有優秀的流動性質。該混合物係以直接壓縮 製成一錠劑。如此製得之錠劑具有優秀的重量一致性與磨 損度。 々人罵說的是’吾人發現依來曲普坦（佔一錠劑之 25%w/w)可賦予錠劑額外的強度，經證實相對於安慰劑 17 200423929 混合物所製成之錠劑，依來曲普坦可使錠劑增加〇7kp之 硬度。 表1中的實施例2至4描述其他根據實施例丨之方法所製 成的錠劑。在實施例3及4的例子中，係在授掉前將乳糖與 5克羅斯苄麥纖維素鈉加入該起始混合物中。 表1 成 份 貫施例2 實施例3 實施例4 i來曲普坦Ϊ]臭酸鹽~~ 48.48mg 24.24 mg 48.48mg 微晶體纖維 113.52 ms 248.07 mg 〇 229.89 mg 碳酸氫納 630 me 630 mg 〇 630 ms 乳糖NF 82.69 mg v AXX〇 76.63mg 克羅斯苄麥纖維素鈉 - 5 mg 5 mg 硬脂酸鎭 8 mg 10 mg 10 mg 實施例5 10 氫鈉錠劑相軔於摁進依夹曲善 垣氫溴酸鹽键劑之藥物動乃學評杜 本研究之目的係要測定四隻英國小獵犬在投予單一口 服之含有依來曲普坦與碳酸氫鈉或僅有依來曲普坦之錠劑 後之依來曲普坦的血漿濃度，以及藉此決定碳酸氫鈉對於 15依來曲普坦之吸收速率與暴露量的影響。 比較下列兩種配方： (a) —可購得之20mg的錠劑，其包含依來曲普坦氫溴酸 鹽，與50m用以服用的水；及 (b) 實施例1之錠劑，與5〇】11用以服用的水。 18 四隻英國小獵犬用於本研究中，兩隻公的兩隻母的。 母又夹國小獵犬收到研究配方中之一，並在24小時的期間 之後接受血液樣本的採集（前45分鐘每5分鐘一次）以監測 又來曲普坦隻血漿濃度。接著英國小獵犬收到另一種配方 並以相同之方式接受血液樣本的採集。在治療之間至少要 經過-星期。 ’、 研究結果列於表2。關鍵性藥物動力學參數丁财以血漿濃 '^達到最大的時間）、CMAX(最高之血漿濃度)與Auc(在自〇 至無限大之曲線下的總暴露於藥物之面積）之平均值列於 表2。在配方(b)的例子中，一隻狗治療後嘔吐15分鐘，造成 不正$結果，遠結果被排除於計算之外。亦表列有平均值 之標準差。 A2 勿動力學參數 配方（a) 配方(b) 平均值 標準差 平均值 標準差 Tmax(小時） 2.8 2.2 1.2 0.3 _CMAx(ng/ml) 22.6 5.65 31.8 2.61 ACU(ng/ml) 207 57 179 3 該結果顯示，與投予可購得之20mg依來曲普坦與50ml 的水者相比較，投予含有2〇mg之依來曲普坦與630mg之碳 @欠氮納的鍵劑與5〇ml的水者，使藥物吸收得更快，此可藉 由Tmax自平均28小時(± 2·2)降至平均丨.2小時(土 〇.3)(即降 低了 57/。)顯不出來。Cmax也從相對增加，從22.6ng/ml增加 到31.8ng/ml。整體暴露量如Auc所測得者係相似的。再者， 200423929 與投予標準配方（a)相比較，投予含有碳酸氫鈉配方(b)後之 動物内的變異性也大幅降低 I：圖式簡單說明3 (無） 5 【圖式之主要元件代表符號表】 (無）

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Claims (1)

1. 200423929 拾、申請專利範圍： 1. 一種(a)依來曲普坦(eletriptan)或其藥學上可接受之鹽與 (b)碳酸氫鈉之組合。 2. 如申請專利範圍第1項之組合，其中（a)係依來曲普坦之 5 氫溴酸鹽或依來曲普坦之半硫酸鹽。 3. 如申請專利範圍第1或2項之組合，其係用作為一藥物。 4. 如申請專利範圍第1或2項之組合，其用於治療或預防以 需要5-HT〗同效劑之疾病，特別是用於治療偏頭痛或用 於預防偏頭痛的復發。 10 5. —種(a)依來曲普坦或其醫藥上可接受的鹽或(b)碳酸氫 納之用於製造一藥物的用途，該藥物係用於治療或預防 需要5-HT1同效劑之疾病，特別是用於治療偏頭痛或用 於預防偏頭痛的復發；其中（a)與(b)係藉由口服途徑而 分別、連續或同時服用。 15 6. —種用於治療或預防需要5-HT!同效劑之疾病的方法， 特別是用於治療偏頭痛或用於預防偏頭痛的復發之方 法，其用於包括人類在内的哺乳動物，該方法包括藉由 口服途徑而分別、連續或同時投予（a)—有效量之依來曲 普坦(eletriptan)或其藥學上可接受的鹽，以及(b)—有效 20 量之碳酸氫鈉。 7·如申請專利範圍第5項之用途或申請專利範圍第6項之 方法，其中（a)係依來曲普坦之氫溴酸鹽或依來曲普坦之 半硫酸鹽。 8. —種適用於口服投藥的藥學組成物，其包括如申請專利 21 200423929 範圍第1或2項之組合，以及藥學上可接受之賦形劑。 9. 如申請專利範圍第8項之藥學組成物，其呈錠劑之型式。 10. 如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其包含依來曲普 坦之氫溴酸鹽、重碳酸納、微晶體纖維素與硬脂酸鎂。 5 11.—種前藥，其含有：（a)依來曲普坦或其藥學上可接受之 鹽與(b)碳酸氫鈉以作為一種組合製劑，經口服投予，藉 由分別、連續或同時使用，以治療或預防以需要5-HT! 同效劑之疾病，特別用於治療偏頭痛或用於預防偏頭痛 的復發。 10 12.如申請專利範圍第11項之前藥，其包含如申請專利範圍 第8至10項中任一項之組成物。 13. 如申請專利範圍第11或12項之前藥，其更包含一適於促 進口服投予依來曲普坦或其鹽與重碳酸鈣之量的水。 14. 如申請專利範圍第13項之前藥，其包含(a)兩錠劑，其等 15 各含有20mg之依來曲普坦（呈氫溴酸鹽之型式）與約 630mg之碳酸氫鈉，以及約100mg的水；或（b) —錠劑， 其含有40mg之依來曲普坦（呈氫溴酸鹽之型式）與約 630mg之碳酸氫納，以及約50mg的水。 15· —種非泡騰性組成物，其適用於經口投藥與經胃腸之藥 20 物吸收，該組成物包含有一個5-ΗΤι同效劑與碳酸氫納。 22 200423929 柒、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： (無) 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：