PL200858B1

PL200858B1 - Jednostka dawkowania do podawania doustnie zawierająca mirtazapinę

Info

Publication number: PL200858B1
Application number: PL354584A
Authority: PL
Inventors: Nijs Henrik De
Original assignee: Organon Nv
Priority date: 1999-10-13
Filing date: 2000-10-09
Publication date: 2009-02-27
Also published as: BR0014593A; MXPA02003519A; JP5561885B2; AR026010A1; TWI256309B; JP2003511403A; EP1223914A2; NO20021730L; WO2001026621A2; NZ518165A; HUP0203148A2; DE1223914T1; CN1378452A; WO2001026621A3; PT1223914E; HK1046641A1; SK6452002A3; HK1046641B; CA2386547A1; EP1223914B1

Abstract

Nowa doustna jednostka dawkowania zawieraj aca jako substancj e aktywn a przeciwdepresyjn a mirtazapin e, która jest jednostk a dawkowania typu rozpadaj acego si e w ustach i która obejmuje po- wlekaj ac a mirtazapin e warstw e polimerow a z kopolimeru metakrylanu butylu, metakrylanu 2-dimetyloaminoetylu i metakrylanu metylu (1:2:1) o srednim ciezarze cz asteczkowym oko lo 150000, zapobiegaj ac a uwalnianiu mirtazapiny w ustach. Jednostk a dawkowania gwa ltownie rozpadaj aca si e po podaniu doustnym jest biorównowa zna z tradycyjnymi tabletkami, ale wykazuje zalety je sli chodzi o dzia lania niepo zadane, skuteczno sc, dzia lanie uspokajaj ace, lepszy sen i wcze sniejszy pocz atek dzia lania. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest jednostka dawkowania do podawania doustnie, stanowiąca preparat farmaceutyczny zawierający mirtazapinę jako substancję aktywną oraz farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze.

Mirtazapina (Remeron®) jest znana jako lek do leczenia, między innymi, depresji. Jako środek przeciwdepresyjny, mirtazapina nie ma odpowiednika w swej klasie, ze względu na aktywność noradrenergiczną i specyficzną serotoninergiczną (NaSSA), potęgującą neuroprzekaźnictwo zarówno noradrenergiczne jak i serotonergiczne na skutek oddziaływania antagonistycznego wobec presynaptycznych adrenoreceptorów α2 i jednoczesną blokadę postsynaptycznych receptorów serotoninowych 5-HT2 i 5-HT3.

Znane są jednostki dawkowania do podawania mirtazapiny doustnie w postaci tradycyjnych tabletek. Siła składnika aktywnego leczniczo mieści się w zakresie od 15 do 45 mg mirtazapiny. Te znane tabletki są generalnie akceptowalne pod względem ich aktywności leczniczej, a mirtazapina, jak się okazuje, jest bezpiecznym, dobrze tolerowanym i skutecznym antydepresantem. Jednakże, co wydaje się nieuniknione w przypadku leków przeciwdepresyjnych, także preparaty mirtazapiny mogą być ulepszane. Ulepszeń tych szuka się, między innymi, w ograniczaniu działań ubocznych. W przypadku mirtazapiny, te działania uboczne w szczególności obejmują wzrost apetytu, spadek wagi, senność w ciągu dnia, zaburzenia seksualne, niepożądane działania ż ołądkowo-jelitowe, obrzęk, zmęczenie nóg, suchość w ustach, nadmierne uspokojenie. Specyficzne dla mirtazapiny jest także wymaganie dalszego udoskonalenia jej korzystnego działania, np. lepszego snu i silniejszego działania uspokajającego oraz uzyskania wcześniejszego początku działania przeciwdepresyjnego. To ostatnie odgrywa szczególnie ważną rolę w psychiatrii. Znane środki przeciwdepresyjne generalnie wymagają okresu kilku tygodni, zanim objawi się ich działanie przeciwdepresyjne. Pożądane jest ograniczenie tego okresu, korzystnie do mniej niż jednego tygodnia.

Udoskonalone jednostki dawkowania mirtazapiny ujawniono w opisie patentu europejskiego EP 436 252, w którym opisano sproszkowane cząstki lub granulki przydatne do wytwarzania doustnych ciekłych preparatów mirtazapiny. Te granulki, po wprowadzeniu ich do odpowiedniej ilości wody i wymieszaniu, zapewniają ł atwe do wypicia zawiesiny mirtazapiny. W EP 431 663 ujawniono stabilizowany roztwór mirtazapiny odpowiedni do podawania pozajelitowo lub doustnie. W oczekującym na rozpatrzenie, nieopublikowanym wcześniej zgłoszeniu patentowym PCT/EP 99/02277, ujawnione są inne wodne roztwory doustne mirtazapiny. Produkt ten charakteryzuje się stężeniem mirtazapiny w zakresie od okoł o 5 do 110 mg/ml, pH w zakresie od okoł o 2,0 do 3,5 i zawiera ś rodek zagęszczający. Ujawniony jest także premiks, z którego można otrzymać ten doustny roztwór lub zawiesinę dodając wodę lub przez zwykłe zetknięcie ze śliną osoby leczonej. Należy zauważyć, że premiks musi wytwarzać roztwór lub zawiesinę opisaną w PCT/EP 99/02277, to znaczy premiks musi posiadać własności tworzenia roztworu lub zawiesiny spełniającej powyższe wymagania odnośnie pH. W świetle znajomości pojemności buforowej śliny ludzkiej oznacza to, że jeśli premiks jest przeznaczony do uzyskania zawiesiny posiadającej niskie pH około 2,0-3,5, musi on zawierać stosunkowo dużą ilość kwasu.

Nawet jeśli uzna się, że takie alternatywne preparaty mirtazapiny mogą być użyteczne, obecny wynalazek wyraźnie dotyczy znalezienia niezależnych jednostek dawkowania do podawania doustnie, które mogłyby służyć w pełni jako substytut dla znanych tabletek dostępnych w sprzedaży pod nazwą handlową Remeron®. Zatem celem obecnego wynalazku jest wprowadzenie udoskonalenia do mirtazapiny w postaci niezależnych dawek jednostkowych do podawania doustnie, o tej samej sile i biorównoważności co tradycyjne tabletki.

Wynalazek stanowi jednostka dawkowania do podawania doustnie mirtazapiny określonej w części wstępnej, która jest typu rozpadającego się w ustach i obejmuje powlekającą mirtazapinę warstwę polimerową z kopolimeru metakrylanu butylu, metakrylanu 2-dimetyloaminoetylu i metakrylanu metylu (1:2:1) o średnim ciężarze cząsteczkowym około 150 000, zapobiegającą uwalnianiu mirtazapiny w ustach (to znaczy w ustach a nie w przewodzie żołądkowo-jelitowym).

Uzyskane niezależne jednostki dawkowania mają zatem tę samą siłę i, co jest nieoczywiste, zwłaszcza w świetle stanu techniki, są biorównoważne ze znanymi tabletkami o sile 15, 30 i 45 mg. Nieoczekiwanie i bez zamiaru wywoływania wrażenia jakoby wszystkie działania uboczne mogły ulec ograniczeniu u wszystkich pacjentów, jednostka dawkowania według wynalazku może być stosowana w celu zapewnienia lepszego działania mirtazapiny, w tym początku działania przeciwdepresyjnego

PL 200 858 B1 w cią gu jednego tygodnia oraz ograniczonych dział a ń ubocznych, takich jak wzrost wagi i nadmierne uspokojenie polekowe.

Wynalazek jest bardziej szczegółowo ujawniony z odniesieniem do różnych charakterystyk jednostki dawkowania zdefiniowanej powyżej.

Jednostki dawkowania stanowią fizycznie niezależne jednostki, odpowiednie jako jednostki dawkowania dla pacjenta rodzaju ludzkiego, z których każda zawiera określoną ilość substancji aktywnej, w tym przypadku 15-45 mg mirtazapiny, na przykład tabletki, pigułki, kapsułki i tym podobne.

Podawanie doustnie oznacza, że jednostka dawkowania podawana jest przez usta pacjenta, niezależnie od sposobu, w jaki lek jest uwalniany i przyswajany.

Preparat farmaceutyczny stanowi kompozycję obejmującą substancję aktywną, samą (w tym przypadku preparat jest tożsamy z substancją aktywną) lub w połączeniu z innymi składnikami, które nie są uznawane za substancje aktywne leczniczo, a jedynie mają udział w utrzymywaniu substancji aktywnej. Te (obojętne) składniki stanowią zazwyczaj rozcieńczalniki, wypełniacze, stabilizatory i inne substancje pomocnicze.

Mirtazapina, która stanowi 1,2,3,4,10,14e-heksahydro-2-metylopirazo[2,1-a]pirydo[2,3-c]benzazepinę, obejmuje związek jako taki, jak również jego farmaceutycznie dopuszczalne sole. Związek można otrzymywać zgodnie z opisem w patencie Stanów Zjednoczonych nr 4,062,848 van der Burg'a.

Należy zauważyć, że mirtazapina posiada centrum chiralne. Obecny wynalazek obejmuje każdy z pojedynczych enancjomerów (R) i (S) mirtazapiny i ich soli, w postaci zasadniczo pozbawionej drugiego enancjomeru (to jest posiadający czystość enecjomeryczną powyżej 95%, a korzystnie powyżej 99%), jak również mieszaniny enancjomerów w dowolnych proporcjach, z mieszaniną racemiczną włącznie.

Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze jest szeroko znane i stosowane w technice w odniesieniu do wszystkich, generalnie obojętnych substancji, które może zawierać preparat farmaceutyczny dodatkowo poza substancją aktywną i które można uznać za bezpieczne do tego celu. Substancje pomocnicze obejmują nośniki, rozcieńczalniki, substancje wiążące, smarujące, poślizgowe, rozsadzające, barwiące, aromatyzujące, stabilizatory i tym podobne. Te składniki są znane specjalistom i nie wymagają dalszych objaśnień. Istnieje na ten temat szereg publikacji książkowych, patrz na przykład podstawowa angielskojęzyczna publikacja Gennaro i in., Remington's Pharmaceutical Sciences (wyd. 18, Mack Publishing Company, 1990, szczególnie część 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture), w której opisane są metody wytwarzania tabletek, kapsułek i pigułek oraz ich odpowiednie składniki. Doustne stałe postaci dawkowania, których głównie dotyczy obecny wynalazek, opisane są w Rozdziale 89.

„Doustnie rozpadająca się jednostka dawkowania to określenie, odróżniające rodzaj jednostki dawkowania, której dotyczy wynalazek od tradycyjnej tabletki. Określenie odnosi się zatem do jednostek dawkowania, które podane doustnie rozpadają się w ustach i/lub przełyku, a nie w żołądku lub przewodzie żołądkowo-jelitowym. Generalnie łączy się to z czasem rozpadu poniżej 60 sekund. Przykłady stanowią tabletki musujące, szybko rozpuszczające się, tabletki szybko topiące się i tabletki podjęzykowe.

W celu bardziej jasnego określenia preparatu według wynalazku, należy dokonać odniesienia do następujących fundamentalnie różnych kategorii stałych jednostek dawkowania, posiadających tę wspólną cechę, iż służą do podawania leku przez usta:

(a) jednostki dawkowania przeznaczone do połykania rozpadające się w żołądku lub przewodzie pokarmowym i tam uwalniające lek; wchłanianie leku następuje z przewodu żołądkowojelitowego; przykłady obejmują klasyczne sprasowane tabletki i wypełnione granulatem kapsułki;

(b) doustne rozpadające się podjęzykowe lub dopoliczkowe jednostki dawkowania; nie nadają się do skutecznego połykania ani żucia, ponieważ gwałtownie rozpadają się w ustach przy zetknięciu ze śliną; uwalniają one lek miejscowo w kieszeni podjęzykowej lub podpoliczkowej; wchłanianie leku następuje przez błonę śluzową podjęzykową lub policzkową; przykłady obejmują tabletki podjęzykowe i dopoliczkowe;

(c) doustnie rozpadające się jednostki dawkowania, których nie można połknąć w całości, ale ulegają rozpadowi w ustach samorzutnie lub przy żuciu lub ssaniu; z rozpadniętych cząstek lek uwalnia się w przełyku lub żołądku, gdzie następuje wchłanianie poprzez układ żołądkowo-jelitowy; przykłady: tabletki musujące lub tabletki wielocząstkowe, z powleczonym lub w inny sposób zamkniętym lekiem, lub z lekiem, który właściwie nie ulega wchłanianiu przez śluzówkę.

PL 200 858 B1

Doustnie rozpadające się tabletki według wynalazku należą do kategorii (c), to znaczy mają taki charakter, że mirtazapina, a przynajmniej jej większość, ulega wchłanianiu w ten sam sposób jak na normalnej drodze doustnej. W przypadku drogi podjęzykowej lub dopoliczkowej, przeznaczonych do bezpośredniego wchłaniania substancji aktywnej raczej przez śluzówkę niż na drodze metabolizmu wątrobowo-żołądkowo-jelitowego, proponowane tabletki normalnie nie będą wykazywały biorównoważności ze zwykłymi tabletkami doustnymi. Wynalazek zapewnia jednostkę dawkowania mirtazapiny, która jest całkowicie równoważna z istniejącymi zwykłymi sprasowanymi tabletkami, jednakże wykazuje nieoczekiwane zalety przy rozpadzie w ustach.

Preparaty farmaceutyczne rozpadające się w ustach jako takie są znane specjalistom. Należy odnieść się na przykład do ujawnienia w patentach EP 636 364, EP 737 473, US 5,178,878, US 6,024,981 i US 5,464,632. Wszystkie z powyższych opisów odnoszą się do preparatów cząstek składnika aktywnego, w których cząstki utrzymują się razem w ten sposób, że gwałtownie rozpadają się w ustach przy podaniu doustnym. W EP '364 rozpad uzyskuje się za pomocą rozpadającego się w wodzie ściśliwego węglowodanu i substancji wiążącej. Opisane w patencie US 5,178,878 farmaceutyczne jednostki dawkowania stanowią mikrocząstki dostarczone w tabletce razem z musującą substancją rozsadzającą. Przy przyjęciu doustnym tabletki, musująca substancja rozsadzająca ułatwia jej szybki rozpad i umożliwia uwolnienie mikrocząstek oraz ich przełknięcie, zanim z mikrocząstek zacznie uwalniać się składnik aktywny. W US 5,464,632 ujawniona jest inna wieloczęściowa gwałtownie rozpadająca się tabletka. Zawiera ona mieszaninę substancji pomocniczych zapewniających uzyskanie takiej szybkości rozpadu, że tabletka ulega rozpadowi w ustach w czasie krótszym niż 60 sekund, przy czym substancja aktywna występuje w postaci powlekanych mikrokryształów lub mikrogranulek. Kolejny preparat farmaceutyczny, który może być odpowiedni jako preparat rozpadający się przy podaniu doustnym w obecnym wynalazku, jest ujawniony w patencie US 5,225,197. Jest to tabletka do żucia zawierająca lek rozproszony w bazie do żucia, takiej jak mannitol, razem z parą musującą, taką jak kwas cytrynowy - węglan sodu.

Środki, które zasadniczo zapobiegają uwalnianiu mirtazapiny w ustach, mają działanie zapobiegające wchłanianiu mirtazapiny, jak w przypadku preparatów podjęzykowych lub dopoliczkowych. Jakkolwiek teoretycznie możliwe jest znalezienie na przykład soli mirtazapiny zapobiegającej wchłanianiu w ustach, korzystne jest aby sam związek pozostał niezmieniony, a obecne środki zapobiegające uwalnianiu mirtazapiny w ustach osłaniały mirtazapinę dopóki nie zostanie połknięta. Środki takie są znane, nie tylko z ujawnień dotyczących jednostek dawkowania rozpadających się w ustach, ale również z ujawnień dotyczących kompozycji o podtrzymywanym uwalnianiu, takich jak EP 313 328. Odpowiedni środek stanowi warstwa powlekająca składnik aktywny, która jest tego rodzaju, że pozostaje nienaruszona w ustach, a będzie ulegać rozpuszczeniu, rozpadowi (lub otwarciu w inny sposób), uwalniając substancję aktywną, w żądanym momencie. Jakkolwiek otoczki rzeczywiście podtrzymujące uwalnianie nie są korzystne z uwagi na pożądaną biorównoważność jednostek dawkowania według wynalazku z tradycyjnymi tabletkami, specjalista będzie w stanie, bez nadmiernego eksperymentowania, wypróbować takie powłoczki na mirtazapinę i ustalić wymagany czas uwalniania w żołądku za pomocą zwykłego testu uwalniania w środowisku kwaśnym. Testy takie są opisane w wyżej wspomnianej publikacji Gennaro, rozdział 31.

Odpowiednie powłoczki dla substancji aktywnych opisane są, między innymi, w wyżej wymienionych ujawnieniach dotyczących jednostek dawkowania rozpadających się w ustach EP 636364, US 5178878 i US 5464632. I tak EP '364 dotyczy kilku maskujących smak kompozycji, które są przydatne jako powłoczki zapobiegające uwalnianiu w ustach również mirtazapiny. Powłoczki mogą być wytworzone z mieszanin substancji, jak obszernie opisano. Korzystnie jednak powłoczka składa się tylko z jednej substancji, którą zgodnie z EP '364 może stanowić hydroksypropyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, Eudragit® E100 (metakrylan metyloaminoetylu i obojętne estry kwasu metakrylowego dostępne z Rohm Pharma GmbH) lub hydroksypropylometyloceluloza. W US 5,178,878 ujawnione są podobne substancje ochronne, w tym Eudragit®.

Należy zauważyć, że jednostki dawkowania według wynalazku nie wymagają niekorzystnie dużej zawartości kwasu, który byłby konieczny, jeśli przy zetknięciu ze śliną należałoby uzyskać pH od 2 do 3,5. Zasadniczo w roztworze doustnym lub zawiesinie według PCT/EP 99/02277 wymagane jest niskie pH dla uniknięcia miejscowego działania znieczulającego. Zgodnie z obecnym wynalazkiem, środek zabezpieczający przed doustnym uwalnianiem mirtazapiny, jednocześnie może odgrywać rolę środka maskującego smak, jak również maskującego miejscowe działanie znieczulające.

PL 200 858 B1

W ś wietle zasadowego charakteru mirtazapiny stwierdzono, ż e zwią zek jest nieoczekiwanie odpowiedni do dostarczania go w powłoczce polimerycznej posiadającej zamkniętą strukturę przy obojętnym, lekko zasadowym pH około 7,4 występującym w ustach i strukturę bardziej otwartą w środowisku żołądka o wysokiej kwasowości, w ten sposób uwalniając mirtazapinę zasadniczo w ten sam sposób jak tradycyjne tabletki. Polimery takie, które, jak się uważa, działają dzięki zmianom konformacyjnym zależnym od pH, znane są specjalistom. Takim polimerem jest Eudragit© E100, jak w niniejszym wynalazku.

Jak zauważono wyżej, jednostki dawkowania rozpadające się w ustach często obejmują małe cząstki, mikrocząstki lub inny odpowiedni rozdrobniony materiał. Cząstki mogą zawierać składnik aktywny. W tym przypadku sama cząstka może odgrywać rolę zapobiegającą uwalnianiu zawartej w nich mirtazapiny w ustach. Alternatywnie, co jest korzystne w przypadku mirtazapiny, małe cząstki powleka się substancją aktywną. Korzystne są małe cząstki, tak zwane „non-pareils, znane z techniki jako wysoce jednorodne cząstki cukrowe posiadające niemal kulisty (piłeczkowaty) kształt. Z techniki znane jest zastosowanie tych non-pareils do powlekania ich lekami. Jak wskazano powyżej, z kolei mirtazapina powleczona jest polimerem, takim jak Eudragit® E100.

Podsumowując, doustna jednostka dawkowania według wynalazku stanowi nową kombinację antydepresantu mirtazapiny w jednostce dawkowania typu rozpadającego się doustnie. Jednostka dawkowania, która gwałtownie rozpada się po podaniu doustnym, jest biorównoważna z tradycyjną tabletką, ale ma korzystny profil działań niepożądanych i korzystny początek działania. Należy zauważyć, że początek działania antydepresyjnego zazwyczaj nie jest związany z czasem rozpadu, jako że początek działania przeważnie obserwuje się po tygodniach podawania, podczas gdy tabletkę podaje się codziennie. Działanie antydepresyjne można określić różnymi metodami, głównie za pomocą Skali Oceny Depresyjnej Hamiltona, Skali Klinicznego Wrażenia Ogólnego i/lub Skali Oceny Depresji Montgomery-Asberga.

Korzystnie więcej niż 90% mirtazapiny nie ulega uwalnianiu w ustach, najkorzystniej mirtazapina nie jest w ogóle uwalniana w ustach.

Wynalazek jest objaśniony za pomocą następujących przykładów wykonania.

P r z y k ł a d 1

Rozpadające się w ustach tabletki, zawierające 30 mg mirtazapiny każda, przygotowuje się stosując następujące składniki pomocnicze: mannitol, Crospovidon, węglan sodu, kwas cytrynowy, celulozę mikrokrystaliczną, aspartam, stearynian magnezu, substancję smakową, non-pareils, Povidon, hydroksypropylometylocelulozę, Eudragit E100. Non-pareils powleka się w typowy sposób mirtazapiną. Te powleczone mirtazapiną cząstki powleka się następnie warstwą Eudragitu E100 w sposób opisany w EP 636 364. Otrzymane powlekane cząstki wraz z pozostałymi substancjami pomocniczymi przekształca się następnie w preparat musujący zgodnie z przykładem 1 patentu US 5,178,878.

P r z y k ł a d 2

Test biorównoważności tabletki mirtazapiny rozpadającej się w ustach według przykładu 1, w porównaniu z handlową tabletką zawierając ą tę samą ilość mirtazapiny (30 mg), znajdującą się w sprzedaży pod nazwą handlową Remeron®, po jednorazowym podaniu doustnym w warunkach bez przyjmowania pokarmów.

Metodyka: badanie otwarte, randomizowane, z dwoma podaniami, w dwóch przedziałach czasowych, w układzie podwójnie skrzyżowanym.

Liczba pacjentów: badania obejmowały czterdziestu pacjentów (20 płci męskiej i 20 płci żeńskiej), wszyscy ukończyli badanie. 40 pacjentów otrzymało po dwa podania.

Podanie T (lek badany): pojedyncza dawka doustna w postaci jednej tabletki według przykładu 1 w warunkach bez przyjmowania pokarmów. Tabletkę podawano bez wody.

Podanie R (lek referencyjny): pojedyncza dawka doustna w postaci jednej tabletki Remeronu® (zawartość mirtazapiny 30 mg) w warunkach bez podawania pokarmów, następnie 200 ml wody niegazowanej.

Czas podawania: dwa podania dawek pojedynczych, oddzielonych co najmniej dwutygodniowym okresem wymywania.

Farmakokinetyka: próbki krwi mające na celu określenie stężeń mirtazapiny pobierano przed podaniem dawki, 15, 30, 45, 60 i 90 minut oraz 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36, 48, 72 i 96 godzin po podaniu mirtazapiny. Z poszczególnych krzywych stężenia w osoczu w zależności od czasu, wyznaczano następujące parametry: C_max, t_max, AUC_0-tlast, t_1/2, λ_ζ i AUC_0-m. Z głównych parametrów C_max, AUC_0-tlast i AUC_0-m obliczono parametryczne estymaty punktowe rzeczywistych wartości stosunku „lek

PL 200 858 B1 badany/lek referencyjny z przedziałami ufności (C.I.) przy 90% (model wielokrotny), pochodzącymi z analizy wariancji. Parametry uznawano za biorównoważ ne, jeś li przedział ufnoś ci przy 90% mieś cił się całkowicie w akceptowanym zakresie (0,80-1,25). Dla tmax prowadzono klasyczne testy hipotez stosując analizę ANOVA z rangami.

Rezultaty: patrz Tabela 1.

Wniosek: Preparat odniesienia i preparat badany są biorównoważne pod względem stężenia maksymalnego, pola pod krzywą od zera do czasu ostatniego dającego się zmierzyć stężenia oraz pola pod krzywą od czasu zero do nieskończoności.

P r z y k ł a d 3

Badanie początku działania przeciwdepresyjnego, jak również masy ciała, funkcji seksualnych i innych efektów zwią zanych z podawaniem mirtazapiny, w wyniku podania jednostki dawkowania według wynalazku pacjentom (ludzie) z poważnym epizodem depresyjnym (zgodnie z kryterium DSM-IV). Pacjentów oceniono pod kątem działania przeciwdepresyjnego w pierwszym i drugim tygodniu leczenia. Dalszej oceny dokonywano co dwa tygodnie.

Ta b e l a 1

Wyniki badania biorównoważności

Parametr	Estymaty punktowe	90% C.l.	Wniosek
Cmax	1,072	0,948-1,212	Biorównoważne
AUCo-tlast	1,103	1,052-1,156	Biorównoważne
AUCo-,.	1,101	1,049-1,156	Biorównoważne

Zastrzeżenia patentowe

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Jednostka dawkowania do podawania doustnie, stanowiąca preparat farmaceutyczny zawierający mirtazapinę jako substancję aktywną oraz farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze, znamienna tym, że jednostka dawkowania jest typu rozpadającego się w ustach i obejmuje powlekającą mirtazapinę warstwę polimerową z kopolimeru metakrylanu butylu, metakrylanu 2-dimetyloaminoetylu i metakrylanu metylu (1:2:1) o średnim ciężarze cząsteczkowym około 150 000, zapobiegającą uwalnianiu mirtazapiny w ustach.
2. Jednostka dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że z kolei mirtazapina jest naniesiona na cząstki obojętne.
3. Jednostka dawkowania według zastrz. 2, znamienna tym, że cząstki obojętne stanowią non-pareils.