MXPA02003519A - Composicion oralmente desintegrante que comprende mirtazapina. - Google Patents

Abstract

Lo nuevo es una unidad de dosis oral que comprende como un ingrediente activo la mirtazapina antidepresiva, en donde la unidad de dosis es del tipo oralmente desintegrante. La unidad de dosis, mientras que se desintegra rapidamente en la administracion oral, es bioequivalente con las pastillas convencionales, pero puede conducir a ventajas en terminos de efectos secundarios, eficacia, efectos ansioliticos, efectos de mejora de sueno, y comienzo de accion.

Description

COMPOSICIÓN ORALMENTE DESINTEGRANTE QUE COMPRENDE MIRTAZAPINA La invención se refiere a una unidad de dosis para administración peroral, que comprende una formulación farmacéutica de mirtazapina como una sustancia activa y excipientes farmacéuticamente aceptables. La mirtazapina (Remeron®) se conoce como una medicina para el tratamiento de, entre otras cosas, la depresión. Como un antidepresivo, la mirtazapina se encuentra en una clase por sí misma, reconocida como un antidepresivo noadrenérgico y serotonérgico específico (NaSSA) que mejora tanto la neurotransmisión sertonérgica como noadrenérgica por medio de antagonismo en adrenoceptores a2 presinápticos mientras que se bloquean los receptores de serotonina postsináptica de bloqueo 5-HT2 y 5-HT3. Las unidades de dosis para la administración peroral de mirtazapina se conocen en la forma de pastillas convencionales. La resistencia del ingrediente medicinalmente activo varía de 15 a 45 mg de mirtazapina. Estas pastillas conocidas son generalmente aceptables por lo que respecta a su actividad medicinal, y la mírtazapina se ha probado que es un antidepresivo eficaz y bien tolerado. Sin embargo, según parecería inevitable en el área de fármacos antidepresivos, también la mirtazapina muestra posibilidad de mejora. Tal mejora se observa, entre otras cosas, en la disminución de los efectos secundarios. Para la mirtazapina, estos efectos secundarios incluyen particularmente aumento de apetito, ganancia ilH-? 4 »ff<-"¿*-»-»"" ~^A -.«.««». ^-.J. -»«-.-. .-..»> ->ikA~s- > - *• * áfa*aá* de peso, somnolencia diaria, disfunción sexual, efectos secundarios gastrointestinales, edema, piernas inquietas, boca seca, sedación excesiva. Específicamente para la mirtazapina, también se deseó mejorar más algunos de sus efectos benéficos, por ejemplo, mejor sueño, y un efecto ansiolítico más resistente y para lograr un comienzo temprano de la acción antidepresiva. La última, es de particular importancia en psiquiatría. Los antidepresivos conocidos requieren generalmente un período de varias semanas antes de que se muestre la actividad antidepresiva. Se desea reducir este período, preferentemente a menos de una semana. Las formas de dosis mejoradas de mirtazapina se han descrito en la materia. EP 436 252 describe macropartículas en polvo o granulos útiles para la preparación de una formulación farmacéutica líquida oral de mirtazapina. Estos granulos, cuando se introducen en una cantidad adecuada de agua y se agitan, proporcionan suspensiones fácilmente bebibles de mirtazapina. En EP 431 663, se describe una solución estabilizada de mirtazapina, la cual es adecuada para la administración peroral o parenteral. En la solicitud de patente no pre-publicada, copendiente, PCT/EP 99/02277, se describe otra solución o suspensión peroral acuosa de mirtazapina. Este producto se caracteriza al tener una concentración de mirtazapina en el rango de desde 5 a 110 mg/ml, un pH en el rango de desde 2.0 a 3.5, y por comprender un agente espesante. También se describe una pre-mezcla de la cual puede producirse esta solución o suspensión oral al agregar agua, o por el sólo contacto con la saliva de la persona a tratar. Se indica que la pre-mezcla debe producir la j^ ^ ^g £^^^^?jg*^^^^js¿*£ solución o suspensión según se describe en el PCT/EP 99/02277, es decir, la pre-mezcla debe ser de tal naturaleza a fin de que suministre una solución o suspensión que tenga los requisitos de pH anteriores. En vista de la capacidad reguladora de la saliva humana, esto significa que si se pretende que una pre-mezcla produzca una suspensión que tenga un pH tan bajo como 2.0-3.5, debe contener una cantidad relativamente grande de ácido. Aún si se reconoce que tales formulaciones alternativas de mirtazapina pueden ser útiles, la presente invención explícitamente se relaciona con el proporcionar unidades de dosis discretas para la administración peroral, la cual puede servir complemente como un sustituto para las pastillas conocidas registradas bajo el nombre comercial Remeron®. De esta manera, un objeto de la presente invención es producir una mejora de mirtazapina cuando se administra en unidades de dosis discretas para la administración peroral, las cuales tienen la misma resistencia que, y son bio-equivalentes con, las pastillas convencionales. En este término, la invención reside en una unidad de dosis para la administración peroral de mirtazapina según se define en el párrafo de apertura, siendo la unidad de dosis del tipo oralmente desintegrante, y en donde la formulación medios que previenen sustancialmente a la mirtazapina de liberarse oralmente (es decir, en la boca en lugar del tracto gastrointestinal). Las unidades de dosis oral discretas proporcionadas de esta manera, tienen las mismas resistencias que, y -no tan obviamente cuando se observan sin el beneficio de la retrospectiva- son bioequivalentes con, las pastillas conocidas de 15, 30 y 45 mg. Sorprendentemente, y sin pretender dar cualquier impresión como si todos los efectos secundarios pueden disminuirse en todos los pacientes, las unidades de dosis de la invención pueden utilizarse para producir efectos mejorados de mirtazapina, tal como el comienzo de la acción antidepresiva dentro de una semana, y efectos secundarios disminuidos tal como la ganancia de peso y sedación excesiva. La invención se describe a mayor detalle de aquí en adelante con referencia a las diversas características de las unidades de dosis según se definen anteriormente. Las unidades de dosis son unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para un paciente humano, cada una conteniendo una cantidad predeterminada de material activo, en este caso 15-45 mg de mirtazapina, por ejemplo, pastillas, pildoras, cápsulas y lo similar. La administración peroral significa que la unidad de dosis se administra por medio de la boca del paciente, en cualquier manera que de allí en adelante el fármaco se libera y se absorbe. Una formulación farmacéutica es una composición que comprende una sustancia activa, ya sea por sí misma (en cuyo caso la formulación equivale a la sustancia activa), o en asociación con otros componentes que no se reconocen como agentes medicinalmente activos, pero contribuyen meramente a contener la sustancia activa. Tales ingredientes (inertes) típicamente son diluyentes, materiales de relleno, ^ . »..^^^. , .,,.. ^^.... ^. .^ ..M<MJMW^^»« ->*^.^'^<?áij estabilizadores, y otros adyuvantes. La mirtazapina, que es el compuesto 1 ,2,3,4, 10,14 ß-hexahidro-2-metilpirazo[2, 1 -a]?irido [2,3-c][2] benzazepina, se pretende que incluya el compuesto per se así como también las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. El compuesto puede prepararse según se describe en la Patente de Estados Unidos No. 4,062,848 de van der Brug. Se apreciará que la mirtazapina contiene un centro de quiralidad. La presente invención incluye cada uno de los enantiómeros individuales (R) y (S) de mirtazapina y sus sales en una forma sustancialmente libre del otro enantiómero (es decir, teniendo una pureza enantiomérica de más de 95% y preferentemente más de 99%), así como también las mezclas de los enantiómeros en cualquier proporción incluyendo una mezcla racémica. El término "excipientes farmacéuticamente aceptables" se conoce ampliamente y se utiliza en la materia como referente a todos aquellos, materiales generalmente inertes que una formulación farmacéutica puede contener además de la sustancia activa, y que se reconocen por ser seguros para este propósito. Tales excipientes incluyen vehículos, diluyentes, aglutinantes, lubricantes, glidantes, desintegrantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes, estabilizadores, y lo similar. Estos tipos de ingredientes se conocen por el experto, y no requieren mayor aclaración. Existen diversos libros de texto sobre esta materia, ver, por ejemplo, el texto de la Lengua Inglesa estándar Gennaro et al. , Remington's Pharmaceutical Sciences, (18th ed., Mack Publishing ktL??^J^?^?tá ?i?t?j tt **^.*. ??é*~t.~. , ,, ,,*~¿ ÍÍ ¿ «H-— - *tm*~ .^**»*»mM?j?*kat^?^*>u?Mi»t*itoi Company, 1990, especialmente Parte 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture), en el cual, se describen los métodos para elaborar pastillas, cápsulas y pildoras y sus respectivos componentes. Las formas de dosis sólidas peroral, con las cuales se relaciona principalmente la invención, se describen en el capítulo 89. Una "unidad de dosis oralmente desintegrante" es un término que distingue el tipo de unidades de dosis, con las cuales se relaciona la invención, de pastillas convencionales. De esta manera, el término se refiere a las unidades de dosis las cuales, en la administración oral, se desintegran en la boca y/o el esófago, en lugar del estómago o el tracto gastrointestinal. Esto puede asociarse generalmente con un tiempo desintegrante de menos de 60 segundos. Los ejemplos incluyen pastillas efervescentes, de disolución rápida, pastillas de derretimiento rápido, pastillas sublinguales. Para el propósito de definir más claramente la formulación de acuerdo a la invención, se hace referencia a las siguientes tres categorías fundamentalmente diferentes de formas de dosis sólidas que pueden distinguirse, teniendo todas en común que sirven para administrar un fármaco por medio de la boca: (a) unidades de dosis que se ingieren y se desintegran en el estómago o tracto gastrointestinal a fin de liberar el fármaco ahí; la absorción del fármaco tiene lugar por medio de la vía gastrointestinal; los ejemplos incluyen pastillas comprimidas clásicas y cápsulas rellenas de granulos; (b) unidades de dosis bucales o sublinguales oralmente desintegrantes; estas no pueden ingerirse o masticarse eficazmente, a medida que se desintegran rápidamente en la boca en el contacto con la saliva; liberaran el fármaco localmente en la bolsa bucal o sublingual; la absorción del fármaco tiene lugar por medio de la mucosa bucal o sublingual; los ejemplos incluyen pastillas bucales y sublinguales; (c) unidades de dosis oralmente desintegrantes que no pueden ingerirse íntegramente, pero se desintegran en la boca espontáneamente o a través del masticado o succión; desde las partículas desintegradas el fármaco se libera en el esófago o el estómago, después de lo cual ocurre la absorción por medio del tracto gastrointestinal; ejemplos: pastillas efervescentes o pastillas de multipartículas, cada una con un fármaco revestido o encapsulado de otra forma, o con un fármaco que no se absorbe inherentemente por medio de la mucosa. De acuerdo a la invención, las pastillas oralmente desintegrantes son aquellas de categoría (c), es decir, de tal naturaleza que la mirtazapina se absorbe, al menos por la mayor parte, en la misma manera que a través de la vía peroral normal. En el caso de vías bucales o sublinguales, que se diseñan para tener absorción mucosal directa, de una sustancia en lugar del paso del metabolismo de primer paso hepato-gastointestinal, la pastilla proporcionada normalmente será bio-equivalente con las pastillas perorales regulares. De acuerdo a la invención, se proporciona una forma de dosis de mirtazapina que es fundamentalmente comparable con las pastillas comprimidas regulares existentes, sin embargo, con los beneficios inesperados encontrados con desintegración oral.

Las formulaciones farmacéuticas oralmente desintegrantes en sí mismas, se conocen por el experto en la materia. Se hace referencia, por ejemplo, a las descripciones en EP 636 364, EP 737 473, EU 5,178,878, EU 6,024,981 y EU 5,464,632. Todas estas descripciones se refieren a una formulación de partículas del ingrediente activo, en donde las partículas se mantienen juntas en tal forma que se desintegran rápidamente en la administración oral. En EP '364, la desintegración se produce por un carbohidrato compresible, desintegrable, y un aglutinante. En EU 5, 178,878, la forma de dosis farmacéutica descrita incorpora micropartículas proporcionadas en una pastilla con un agente de desintegración efervescente. Cuando la pastilla se toma oralmente, el agente de desintegración efervescente ayuda en la desintegración rápida de la pastilla y permite la liberación de las micropartículas, y deglución de las micropartículas, antes de que el ingrediente farmacéutica libera se libere de las micropartículas. En EU 5,464,632, se describe otra pastilla de multipartículas rápidamente desintegrable. Contiene una mezcla excipiente que es adecuada para impartir una velocidad de desintegración de tal forma que la pastilla se desintegra que se desintegra en la boca en menos de 60 segundos, en donde la sustancia se encuentra en la forma de microcristales o microgránulos revestidos. Otra formulación farmacéutica que puede ser adecuada como una formulación oralmente desintegrante en la presente invención, se describe en EU 5,225,197. Esta es una pastilla masticable que comprende un medicamento disperso en una base masticable, tal como manitol, junto con un par efervescente, tal como bicarbonato de sodio-ácido cítrico.

Los medios que previenen sustancialmente a la mirtazapina de liberarse oralmente, tienen una función en prevenir la mirtazapina de absorberse como en el caso de una formulación bucal o sublingual. A pesar de que, en teoría, por ejemplo, una sal de mirtazapina puede idearse lo cual prevendría la absorción oral, se prefiere que el compuesto por sí misma permanezca sin alterarse, y el medio para prevenir la liberación oral protege actualmente la mirtazapina hasta que se ha ingerido. Tales medios se conocen, no solamente de descripciones sobre unidades de dosis oralmente desintegrantes, sino también de descripciones en composiciones de liberación sostenida, tal como EP 313 328. Un medio adecuado es una capa de revestimiento sobre el agente activo, el cual, es de tal tipo que permanecerá intacto en la boca, y se disolverá, desintegrará (o de otra forma se abrirá), para liberar la sustancia activa cuando se desee. A pesar de que los revestimientos de liberación ciertamente sostenidos no se prefieren en vista de la bioequivalencia deseada de las unidades de dosis de acuerdo con la presente invención con las pastillas convencionales, la persona experta en la materia será capaz, sin experimentación indebida, de tratar tales revestimientos sobre mirtazapina y establecer el tiempo de liberación requerido en el estómago por medio de una prueba de disolución simple en un ambiente acídico. Tales pruebas se describen en la referencia de Gennaro anteriormente mencionado, capítulo 3.1 Se describen los revestimientos adecuados para la sustancia activa, entre otros, en las descripciones anteriormente mencionadas sobre unidades de dosis oralmente desintegrantes, EP 636 364, EU 5,178,878, y EU 5,464,632. De esta manera, EP '364 se refiere a varias composiciones de protección de gusto que son adecuados como revestimientos que previenen la liberación oral de la mirtazapina a la vez. Se hace referencia a los métodos y materiales descritos en EP 636 364 en lugar de repetir esta descripción aquí en su totalidad. Estos revestimientos pueden ser mezclas, según se describen ampliamente en la presente. Se prefiere componer un revestimiento de un material, el cual de acuerdo a EP'364, solamente puede ser celulosa de propilo de hidróxi, celulosa de etilo de hidróxi, Eudragit® E100 (esteres de metilaminoetil-metacrilato y ácido metacrílico disponibles de Rohm Pharma GmbH), o celulosa de metilo de propilo de hidroxi. En EU 5,178,878 se describen los materiales protectores adecuados, incluyendo otros materiales Eudragit®. Debería indicarse que las unidades de dosis de la invención no necesitan tener la cantidad indeseablemente alta de ácido que podría necesitarse si, en contacto con la saliva, un pH de 2 a 3.5 podría tener que alcanzarse. Esencialmente, en la solución oral o suspensión de PCT/EP 99/02277, el pH bajo se requiere para prevenir un efecto anestésico local. De acuerdo a la presente invención, los medios que previenen la mirtazapina de liberarse oralmente, al mismo tiempo pueden funcionar como una protección de gusto así como también una máscara para el efecto anestésico local. En vista de la naturaleza alcalina de mirtazapina, se ha encontrado que el compuesto es sorprendentemente adecuado en proporcionarse con un revestimiento polimérico que tiene una estructura cerrada en el pH ligeramente de alcalina, neutral, de 7.4 encontrado en la boca, y que tiene una estructura más abierta en el ambiente altamente acídico del estómago, liberando de tal modo la mirtazapina en esencialmente la misma forma que las pastillas convencionales. Tales polímeros, que se cree que ejercen su efecto al superar un cambio conforme dependiendo del pH, se conocen por el experto en la materia. Se prefiere el Eudragit® anteriormente mencionado. Según se indica anteriormente, las unidades de dosis oralmente desintegrantes comprenden frecuentemente partículas pequeñas, micropartículas, u otro material particulado. Dichas partículas pueden incluir el ingrediente activo. En ese caso, la partícula por sí misma puede funcionar para prevenir la liberación oral de la mirtazapina contenida en la misma. Alternativamente, lo que se prefiere en el caso de mirtazapina, la sustancia activa se reviste en tales pequeñas partículas. Se prefiere además que las partículas pequeñas sean las tan llamadas "incomparables", que se conocen en la materia como partículas de azúcar altamente uniformes que tienen una forma (similar a la bola) esférica pura. Se conoce en la materia para utilizar tales incomparables para revestir los fármacos sobre los mismos. Según se indica anteriormente, la mirtazapina a su vez se reviste preferentemente con un polímero, tai como Eudragit E100. En resumen, la unidad de dosis oral de la invención es la nueva combinación de la mirtazapina antidepresiva, en una unidad de dosis del tipo oralmente desintegrante. La unidad de dosis, mientras que se desintegra rápidamente en la administración oral, es bioequivalente con las pastillas convencionales, pero puede conducir a ventajas en términos de efectos secundarios y comienzo de la acción. Debería indicarse que el comienzo de la acción antidepresiva no se une normalmente al tiempo de desintegración, ya que el formador normalmente se registra en términos de semanas, mientras que una pastilla se da diaria. La acción antidepresiva 5 puede determinarse en diversas formas, principalmente a través de la Escala de Valoración de Depresión Hamilton, la Escala de Impresión Global Clínica, y/o la Escala de Valoración de Depresión Montgomery Asberg. La invención también reside en el uso de mirtazapina para la 10 elaboración de un medicamento en el tratamiento de depresión, en donde el medicamento es una unidad de dosis del tipo oralmente desintegrante anteriormente mencionado, y en donde la mirtazapina se previene sustancialmente de liberarse oralmente. La invención además es un método de tratamiento que incluye la administración, a un paciente 15 humano en necesidad de tal tratamiento, de al menos una unidad de dosis del tipo oralmente desintegrante anteriormente mencionado, y en donde la mirtazapina se previene sustancialmente de liberarse oralmente. En todos los casos, se prefiere si la mirtazapina no se libera oralmente en más de 90%, y más preferentemente no se libera del todo. La unidad de dosis 20 referida de esta manera, comprende preferentemente la mirtazapina proporcionada con un revestimiento, según se describe de aquí en adelante. La invención se explica además con referencia a los siguientes ejemplos. 25 Ejemplo 1 Las pastillas oralmente desintegrantes conteniendo cada una 30 mg de mirtazapina, se preparan utilizando los siguientes excipientes: manitol, crospovidona, bicarbonato de sodio, ácido cítrico, celulosa microcristalina, aspartamo, estearato de magnesio, sabor, incomparables, povidona, celulosa de metilo hidroxipropilo, Eudragit E100. Las incomparables se proporcionan con una capa de revestimiento de mirtazapina en manera convencional. Estas partículas revestidas por mirtazapina se revisten así con una capa de Eudragit E100 en una manera según se describe en EP 636 364. Las partículas revestidas resultantes se incorporan subsecuentemente con los excipientes restantes en una formulación efervescente de acuerdo con el Ejemplo 1 de EU 5,178,878. Ejemplo 2 La prueba de la bioequivalencia de la pastilla oralmente desintegrante de mirtazapina de acuerdo al Ejemplo 1 , en comparación con la pastilla registrada que contiene la misma cantidad de mirtazapina (30 mg), la cual se vende bajo el nombre comercial Remeron®, después de una administración oral única bajo condiciones de rapidez. Metodología: abrir, aleatorizar, dos tratamientos, dos períodos, dos secuencias de prueba de ligazón. Número de sujetos: cuarenta sujetos se incluyeron (20 machos y 20 hembras), todos los cuales completaron la prueba. Cuarenta sujetos recibieron los dos tratamientos. Tratamiento T (prueba): dosis oral única de una pastilla de acuerdo al Ejemplo 1 bajo las condiciones de rapidez. No se dio agua con la pastilla.

Tratamiento R (referencia): dosis oral única de una pastilla de Remeron® (que contiene 30 mg de mirtazapina) bajo condiciones de rapidez, seguido por 200 mL de agua no carbonatada. Duración del tratamiento: dos administraciones de dosis única, separadas por un período de eliminación de al menos dos semanas. Farmacocinéticos: muestras sanguíneas para las concentraciones de mirtazapina, se tomaron determinaciones por dosis, 15, 30, 45, 60 y 90 minutos y 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36, 48, 72, y 96 horas después de la administración de mirtazapina. De las curvas de concentración contra tiempo del plasma individual siguiendo los parámetros, se derivaron: Cmax, tmax, AUC-0-tiast, t1 /2, ?z. y AUCo-8. De los parámetros primarios, se calcularon las estimaciones puntuales paramétricas de Cmax, AUC-0-tiast. y AUCo-8 de la "prueba/referencia" de la proporción cierta con su 90% de intervalos de confianza (modelo multiplicado) derivado del Análisis de Varianzas. Los parámetros se consideraron bio-equivalentes si ei 90% de intervalo de confianza se encuentra completamente dentro del rango de aceptación (0.80-1 .25).

Para la prueba de hipótesis clásica de tmax se realizó utilizando un ANOVA y tanques. Resultados: ver Tabla 1 . Conclusión: La formulación de Referencia y la formulación de Prueba son bioequivalentes con respecto a la máxima concentración, el área bajo la curva de cero hasta el momento de la última concentración mensurable y el área bajo la curva desde tiempo cero hasta el infinito. Ejemplo 3 La prueba del comienzo de la actividad antidepresiva, así como también la ganancia de peso, funcionamiento sexual, y otros efectos asociados con mirtazapina, como resultado de la administración de una unidad de dosis de acuerdo a la invención a sujetos humanos con un Episodio Mayor Depresivo (de acuerdo al críterio DSM-IV). Los sujetos se valoran para encontrar actividad antidepresiva dentro de la primera y segunda semana de tratamiento. Se hicieron más valoraciones bisemanalmente. Tabla 1 Resultados de Prueba de Bioequivalencia ,^-^A-^. afeá i d .-

Claims (5)

1. REIVINDICACIONES 1. Una unidad de dosis para la administración peroral, comprendiendo una formulación farmacéutica de mirtazapina como una sustancia activa y excipientes farmacéuticamente aceptables, caracterizada porque la unidad de dosis es del tipo oralmente desintegrante, y la formulación comprende medios que previenen sustancialmente a la mirtazapina de liberarse oralmente.
2. 2. Una unidad de dosis según la reivindicación 1 , caracterizada porque el medio que previene sustancialmente a la mirtazapina de liberarse oralmente, es una mirtazapina de revestimiento de capa de polímero.
3. 3. Una unidad de dosis según la reivindicación 2, caracterizada porque el polímero es Eudragit E100.
4. 4. Una unidad de dosis según la reivindicación 2, caracterizada porque la mirtazapina a su vez se reviste sobre partículas inertes.
5. 5. Una unidad de dosis según la reivindicación 4, caracterizada porque las partículas son incomparables.