KR100188172B1 - 제약 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 물의 존재하에 반응하여 기체를 발생시키는 염기 성분 및 산 성분을 필수 성분으로 하는 발포성 커플 및 5HT1유사 수용체 아고니스트로서 작용하는 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 활성 성분으로서 함유하는 경구용 발포성 제약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 이러한 조성물의 제조 방법 및 이들 조성물의 두통 치료 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 5HT1유사 수용체에서 선택적인 아고니스트 활성을 갖는 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 제약 조성물, 특히 경구 투여용 제약 조성물에 관한 것이다.
예를 들면 5HT1유사 수용체는 개의 복재 정맥에 위치하고 본 발명과 관련된 5HT1유사 수용체 아고니스트는 개의 복재 정맥을 수축시킨다. 따라서, 이들 화합물들은 개의 단리된 복재 정맥 스트립에 미치는 이들의 수축 효과로서 동정될 수 있다(아퍼레이(Apperley) 등의 Br. H. Pharmacol, 68, 제215-224페이지. 1980년 참조). 선택적인 5HT1유사 수용체 아고니스트인 화합물은 또한 마취시킨 개의 경동맥층을 선택적으로 수축시키는 것으로 밝혀졌다.
개의 단리된 복재 정맥 스트립을 선택적으로 수축시키고 마취시킨 개의 경동맥층을 수축시키는 각종 화합물들이 선행 기술 문헌에 기재되어 있다. 이들 혼합물에는 프랑스 특허 공고 제8115513호, 제8115514호, 제8115515호, 제8309429호, 제8309429호, 제8418618호, 제8511790호, 제85118416호, 제8517858호, 제8700107호, 제8700108호, 제8708193호 및 유럽 특허 공고 제147107호, 제237678호, 제242939호, 제244085호, 제225726호, 제254433호, 제303506호, 제303506호, 제303507호, 제354777호 및 제382570호에 기재된 바와 같은 인돌 유도체들이 포함된다. 상기 문헌에 기재된 화합물(이하「화합물 A」라 칭함)은 편두통 및 복합 두통의 치료에 유용하다.
본 발명은 5HT1유사 수용체 아고니스트로서 작용하는 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 활성 성분으로서 함유하는 경구용 발포성 제약 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 본 발명의 바람직한 실시 태양에서 1종 이상의 화합물 A 또는 그의 제약적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 활성 성분으로서 함유하는 경구용 발포성 제약 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 조성물은 의약, 특히 인체용 의약으로 사용하기에 적합한 형태가 바람직하다.
경구 투여가 화합물 A의 바람직한 투여 경로이며, 발포성 조성물은 유용하고 유리한 유형의 경구용 제형으로서 제공된다. 예를 들면, 발포성 조성물은 환제에게 투여하기 전에 음료수 등의 수성 매질에 용해 및(또는) 분산시킨다. 바람직하게는 기포를 발생하면서 신속하게 용해 및(또는) 분산됨으로써 특히 정제를 취하는 것이 바람직하지 않거나 또는 정제를 삼키기 어려운 환자들에게 허용되는 형태의 약물을 제공한다. 또한, 발포성 조성물의 용액 또는 분산액은 환자가 규정량을 측정할 필요가 없는 고정된 투여량의 약물을 함유하는 액제로서 제공된다. 본 발명에 따른 무서성의 발포성 조성물은 우수한 안정성 및 제형 특성을 가지며, 물에 신속히 용해 및(또는) 분산되어 약물의 허용되는 투여 형태를 제공하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 조성물에 사용하는 특히 바람직한 화합물은 3-[2-(디메틸아미노)에틸]N-메틸-1H-인돌-5-메탄술폰아미드이다.
하기 식(I)로 나타낼 수 있는 3-[2-(디메틸아미노)에틸]N-메틸-1H-인돌-5-메탄술폰아미드 및 그의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 프랑스 특허 공고 제8511790호에 기재되어 있다.
식(I)의 화합물은 선택적인 혈관수축신경 활성을 나타내며 편두통의 치료에 유용하다. 프랑스 특허 공고 제8511790호는 예를 들면 정제, 캡슐제, 입제, 분제, 액제, 시럽제, 현탁액제 형태로 취할 수 있는 경구 투여용 제형 또는 구강내 투여용 정제 또는 로젠지에 대한 선행 기술을 포함한다.
따라서, 본 발명의 특히 바람직한 목적에 따라 3-[2-(디메틸아미노)에틸]N-메틸-1H-인돌-5-메탄술폰아미드 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 활성 성분으로서 함유하는 경구용 발포성 제약 조성물이 제공된다.
본 발명자들은 3-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-1H-인돌-5-메탄술폰아미드 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 발포성 조성물의 형태로 투여할 때 매우 유리하다는 것을 발견하였다.
편두통과 같은 급성 증상의 치료에는 제약 조성물이 양호한 생물학적 유용성 및 신속한 활동 개시성을 갖는 것이 매우 바람직하다. 본 발명의 발포성 제형은 우수한 약리학적 라파미터를 갖는 것으로 측정되었다. 종래의 정제 제형과 비교할 경우, 본 발명의 발포성 정제는 혈장으로 매우 신속히 흡수되는 약물로 되어 증진된 활동 개시성을 나타낼 수 있다.
따라서, 본 발명의 다른 목적에 따라 5HT1유사 수용체 아고니스트로서 작용하는 화합물, 바람직하게는 3-[2-(디메틸아미노)에틸]N-메틸-1H-인돌-5-메탄술폰아미드 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 발포성 제약 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하는, 두통으로 고통받거나 두통에 민감한 인간을 포함한 포유동물의 치료 방법을 제공한다.
두통과 관련된 증상에는 복합 두통, 만성 발작성 편두통, 혈관 질환과 관련한 두통, 기질 또는 이들의 금단증(예, 약물 금단증)과 관련한 두통, 긴장두통, 특히 편두통이 포함된다. 치료는 나타나는 증상의 완화 뿐만 아니라 예방을 포함하는 것이 바람직하다.
3-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-1H-인돌-5-메탄술폰아미드는 본 발명에 의한 조성물 중에 생리학적으로 허용되는 염의 형태로 사용되는 것이 바람직하다. 그러한 염에는 염산, 브롬화소산, 황산, 질산, 인산, 포름산, 메실산, 시트르산, 벤조산, 푸마르산, 말레산 및 숙신산 등의 무기산 또는 유기산의 염이 포함된다. 가장 바람직하게는 3-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-1H-인돌-5-메탄술폰아미드가 본 발명에 의한 조성물 중에 그의 숙신산(1 : 1)염의 형태로 사용될 것이다.
발포성 제형은 염기 성분과 산 성분을 필수 성분으로 하는 발포성 커플(couple)을 포함하며, 이들 성분은 물의 존재하에 반응하여 기체를 발생시킨다. 본 발명의 조성물 중 염기 성분은 예를 들면 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산마그네슘 또는 탄산칼슘과 같은 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 탄산염 또는 중탄산염을 포함할 수 있다. 산 성분으로는 예를 들면 시트르산 및 그의 염과 같은 지방족 카르복실산 또는 그의 염을 포함할 수 있다.
본 발명에 의한 조성물 중 염기 성분은 중탄산나트륨을 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명에 의한 조성물 중 산 성분은 시트르산일나트륨을 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 발포성 조성물에 사용되는 5HT1유사 수용체 아고니스트로서 작용하는 화합물의 양은 사용되는 특정 화합물에 의존하는 것이 바람직하다. 또한, 사용되는 정확한 치료 투여량은 환자의 연령 및 증상, 치료하려는 증상의 특성에 좌우되며, 주치의의 최종 결정에 좌우될 것이다. 그러나, 일반적으로는 5HT1유사 활성을 갖는 화합물의 양은 0.5mg 내지 250mg 범위이다. 예를 들면 약 100mg일 수 있다. 발포성 조성물 중의 활성 성분(유리 염기 또는 생리학적으로 허용되는 염의 형태)의 함량은 예를 들면 중량 대 중량(w/w)에 기초하여 1 내지 20%일 수 있다.
예를 들면 염기 및 산 성분은 각각 독립적으로 발포성 조성물의 25 내지 55%(w/w), 가장 바람직하게는 35 내지 45%(w/w)를 구성할 수 있다. 염기 성분에 대한 산 성분의 비율은 1 : 2 내지 2 : 1 범위, 바람직하게는 1: 1 범위인 것이 편리할 수 있다.
많은 약물은 본래 쓴 맛을 지닌다. 5HT1유사 수용체 아고니스트로서 작용하는 화합물을 함유하는 경구용 조성물의 맛은 향미제 및(또는) 감미제를 사용함으로써 개선시킬 수 있다. 적절한 향미제의 예로는 레몬, 오렌지, 포도 또는 박하 향미제를 들 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용하는 적절한 감미제로서는 수크로스, 소듐 사카린, 시클람산 및 그의 알칼리금속염 또는 알칼리토금속염, 만니톨, 뉴트라스위트 R, 아세술팜 칼륨, 타우마틴 또는 아스파탐을 들 수 있다. 이러한 향미제 및(또는) 감미제를 1종 이상 사용할 수 있다.
바람직하게는 본 발명에 의한 발포성 조성물은 감미제로서 아스파탐을 함유할 것이다.
본 발명에 의한 바람직한 발포성 조성물은 3-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-1H-인돌-5-메탄술폰아미드 숙신산(1 : 1)염, 시트르산일나트륨 및 중탄산나트륨과 더불어 감미제로서 아스파탐으로 이루어져 있다. 이들 네가지 성분은 각각 1 내지 20%(w/w), 25 내지 55%(w/w) 및 1 내지 4%(w/w)로 존재할 수 있다.
본 발명의 발포성 조성물은 부가로 생리적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 적절히 사용하여 제형할 수 있다. 이러한 부가의 담체 또는 부형제는 바람직하게는 수용성이거나 또는 실질적으로 수용성이고, 예를 들면 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제 및(또는) 벤조산나트륨 또는 폴리알킬렌글리콜 등의 윤활제일 수 있다. 1종 이상의 염료가 포함될 수도 있다.
본 발명의 조성물은 예를 들면 정제, 입제 또는 분제, 세쉐(Sachet) 중에 고정량으로서 존재하는 통상의 입제 또는 분제 형태를 취할 수 있다. 이 조성물은 정제 형태가 바람직하다.
발포성 조성물을 정제로 제형할 경우, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제 1 내지 3%(w/w) 및 벤존산나트륨 등의 윤활제 2 내지 4%(w/w)를 함유하는 것이 바람직하다. 발포성 조성물을 세쉐 중에 존재하는 입제 또는 분제로서 제형할 경우, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제 2 내지 4%(w/w)를 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명의 발포성 조성물은 정제, 입제 및 분제의 제조에 대해 제약 업계에 잘 알려진 통상적인 기술로 제조할 수 있다.
따라서, 본 발명에 의한 발포성 조성물을 제조하기 위해 5HT1유사 아고니스트 활성을 갖는 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 산성분 및 염기 성분을 적절한 부형제와 혼합할 수 있고, 필요하다면 과립화시킬 수 있다. 임의로 감미제 1종 이상을 과립화 전후에 첨가할 수 있다. 제조 공정에 과립화게 포함되는 경우 임의의 향미제(들)의 첨가가 선행되어야 한다. 예를 들면 정제는 보조제로서 윤활제를 사용하여 분제 화합물 또는 입제를 정제로 압축시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명에 의한 조성물은 저습 상태에서 제조, 포장 및 저장해야 하는 것이 중요하다. 따라서, 예를 들면 정제는 알루미늄 호일 등의 수불투과성 물질로 제조한 밀봉 스트립에 개별적으로 포장하거나, 또는 실리카겔 등의 건조제를 혼입시킨 적절한 다중 투여 용기(예, 폴리프로필렌으로 제조)에 넣을 수 있다. 예를 들면 분제 또는 입제는 편의 성 단일의 고정 투여량을 함유하는 밀봉된 수불투과성 세쉐에 넣을 수 있다.
하기 실시예로서 활성 성분이 3-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-1H-인돌-5-메탄술폰아미드 숙신산(1 : 1)염인 본 발명에 의한 발포성 조성물을 설명한다. 5HT1유사 수용체에서 아고니스트로 작용하는 다른 화합물을 유사한 방식으로 제형할 수도 있다.
발포성 정제
* 3-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-1H-인돌-5-메탄술폰아미드 숙신산(1 :1) 염, 유리염기 100mg과 등가
활성 성분, 무수 시트르산일나트륨, 중탄산나트륨 및 아스파탐을 함께 혼합하고 알콜 중의 폴리비닐피롤리돈의 용액을 첨가하여 과립화시켰다. 얻어진 과립을 혼합 후 건조시키고, 칼리브레이터(calibrator)를 통해 통과시킨 후, 생성된 과립을 벤조산나트륨 및 향미제와 혼합하였다. 과립화된 물질을 20mm 펀치가 장착된 교번기를 사용하여 정제로 압축시켰다.
20mm 펀치가 장칙된 회전기도 타정을 위해 사용할 수 있다.
Claims (10)
- 활성 성분으로서 3-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-1H-인돌-5-메탄술폰아미드 숙신산(1 :1)염 1 내지 20%(w/w), 염기 성분으로서 중탄산나트륨 25 내지 55%(w/w), 및 산 구성으로서 시트산일나트륨 25 내지 55%(w/w)를 함유하는, 두통 치료를 위한 경구용 발포성 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 1종 이상의 향미제 및(또는) 감미제를 추가로 함유하는 제약 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 결합제 1 내지 4%(w/w)를 추가로 함유하는 제약 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 윤활제 2 내지 4%(w/w)를 추가로 함유하는 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 단위 투여 형태의 정제인 제약 조성물.
- 제5항에 있어서, 유기 염기의 중량으로 나타내어 1 내지 200mg의 3-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-1H-인돌-5-메탄술폰아미드 숙신산(1 : 1)염을 함유하는 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 단위 투여량 당 활성 성분 약 100mg(유리 염기의 중량으로 나타냄)을 함유하는 제약 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 결합제 1 내지 4%(w/w)및 윤활제 2 내지 4%(w/w)를 추가로 함유하는 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 1종 이상의 향미제 및(또는) 감미제, 결합제 1 내지 4%(w/w) 및 윤활제 2 내지 4%(w/w)를 추가로 함유하는 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 편두통의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
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