CN116635013A - 口腔可分散的粉末组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含活性药物成分和由柠檬酸钠、柠檬酸和三氯蔗糖组成的三元协同组合物的口腔可分散的粉末组合物。本发明还涉及包含这种口腔可分散的粉末组合物的棒状包装和片剂，以及它们作为药物的用途。

Description

口腔可分散的粉末组合物
技术领域
本发明涉及包含活性药物成分的药物组合物，其以棒状包装(stick packs)的形式作为口腔可分散的(orodispersible)粉末给药。
背景技术
口服途径被认为是最方便和容易的药物施用途径。在这种情况下，需要良好的口味来获得患者的依从性，如在C.A.Challener,Adapting APIs for Specially DosageForms,Pharm.Technol.Europe,2019,16–18，和在F.Thomas,Avoiding Bitter Taste,Pharm.Technol.Europe,2019,19–21中所公开的。
然而，活性药物成分通常以令人不愉快的苦味为特征，并且随着活性成分在唾液中的溶解度增加，其令人不愉快的味道也增加，如在US-A-2006/0198885中所公开的。
在现有技术中，已经提出了掩盖活性药物成分苦味的不同方法，如在Gala etal.,Taste Masking Techniques in the Pharmaceutical Industry,Am.Pharm.Rev.,2014,17(4)1-6，和在Savita et al.,Taste masking:a novel approach for betterpatient compliance,J.Pharm.Sci.Innnov.,2012,1(3),6-10中所公开的：
a)添加甜味剂或调味剂；
b)将药物分子络合到络合剂的空腔中；
c)与离子交换树脂络合；
d)药物形式的包衣，例如片剂；
e)活性药物成分的微囊化；
f)脂质体；
g)大量挤压；
h)固体分散；
i)多重乳液；
j)将药物包埋在聚合物、树脂、凝胶或脂质材料的大体积基质中；
k)通过前药形成修饰苦味位点；
l)成盐以延缓活性药物成分在唾液中的溶解度。
释放二氧化碳的泡腾组合物也已被用于掩盖药物的苦味，例如在AlAteibi etal.,Taste masking approaches for unpleasant taste drugs,Open Access J.,2019,DOI:10.31021/ddddj.20191107中所公开的。
药物口服液体组合物用于掩盖药物的苦味。水是一种味道掩盖剂，因为苦味抑制的程度取决于唾液中活性药物成分的浓度，如在Coupland et al.,Physical Approachesto Masking Bitter Taste:Lessons from Food and Pharmaceuticals,Pharm.Res.,2014,31(11),2921-2939中所公开的。
尽管在现有技术中存在各种可用的建议，但仍然需要新型的口服药物组合物，其包含活性药物成分，具有掩盖的味道和高的患者可接受性。
发明内容
本发明的目的是口腔可分散的粉末组合物。
包含口腔可分散的粉末组合物的棒状包装也是本发明的一部分。
包含口腔可分散的粉末组合物的片剂也是本发明的一部分。
口腔可分散的粉末组合物用作药物也是本发明的一部分。
具体实施方式
本发明的目的是口腔可分散的粉末组合物，其包含：
a)药理学有效量的活性药物成分或其药学上可接受的盐，
b)由柠檬酸钠、柠檬酸和三氯蔗糖组成的三元组合物，和
c)一种或多种其它赋形剂，
其中相对于三元组合物的总重量，柠檬酸钠的含量为55wt％至85wt％，优选60wt％至80wt％；柠檬酸的含量为5wt％至30wt％，优选10wt％至25wt％；三氯蔗糖的含量为5wt％至25wt％，优选8wt％至20wt％，
其中三元组合物的含量为口腔可分散粉末组合物总重量的至少8wt％，并且
其中酶、类固醇、曲坦类(triptans)和抗组胺化合物不作为活性药物成分。
在实施方案中，没有将口腔可分散的粉末组合物造粒。在优选的实施方案中，没有将口腔可分散的粉末组合物造粒。
在实施方案中，口腔可分散的粉末组合物不是泡腾的。在优选的实施方案中，口腔可分散的粉末组合物不是泡腾的。
本发明的作者通过直接混合开发了具有最佳流动性的口腔可分散的粉末，掩盖了活性药物成分(不包括酶、类固醇、曲坦类和抗组胺化合物)的苦味，并显示出良好的患者接受性。柠檬酸、柠檬酸钠和三氯蔗糖之间的协同作用出人意料地掩盖了苦味。该口腔可分散的制剂在口腔中迅速溶解(少于15秒)，在口腔中没有产品残留，并且施用后不需要喝水。此外，即使在室温下长期储存后，本发明的口腔可分散的粉末也显示出出人意料的最佳流动性。
本发明的口腔可分散的粉末允许改善治疗依从性并降低制造成本。此外，该制剂适用于糖尿病患者和乳糖不耐受者。
在本发明的上下文中，口腔可分散的粉末是固体药物组合物，其中活性药物成分和赋形剂为粉末形式，并且在口腔中快速分散和/或溶解。快速是指少于30秒，优选少于20秒，更优选少于15秒。
在本发明的上下文中，术语“药物活性化合物”指活性药物成分及其药学上可接受的盐。
在本说明书以及权利要求书中，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”包括复数含义，除非上下文中另有明确说明。由介词术语“在…之间”或术语“从…至…”定义的范围包括其两端。术语“约”是指±10％的偏差，优选±5％。百分比以重量％(wt％)表示，除非另有说明。
活性药物化合物
本发明的口腔可分散的粉末的活性成分是活性药物成分或其药学上可接受的盐，不包括酶、类固醇、曲坦类和抗组胺化合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的阴离子制备的盐，例如乙酸盐、己二酸盐、邻氨基苯甲酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、樟脑磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、糠酸盐、半乳糖醛酸盐、龙胆酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、羟乙基磺酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、苯乙酸盐(phentylacetate)、磷酸盐、丙酸盐、糖酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺胺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐(p-toluenesulfonate)及其水合物。
活性药物成分优选选自注意力缺陷多动症(ADHD)治疗药剂、止痛剂、抗哮喘剂、抗菌剂、抗痴呆剂、抗抑郁剂、抗糖尿病剂、止吐剂、抗癫痫剂、抗高胆固醇血症剂、抗高血压剂、抗炎剂、抗精神病剂、抗逆转录病毒剂、抗血栓形成剂、抗病毒剂、抗焦虑剂、勃起功能障碍治疗剂、胃肠功能调节剂、化疗剂、抗帕金森氏剂、囊性纤维化治疗剂、良性前列腺增生治疗剂及其混合物；更优选选自注意力缺陷多动症(ADHD)治疗药剂、止痛剂、抗哮喘剂、抗菌剂、抗痴呆剂、抗抑郁剂、抗糖尿病剂、止吐剂、抗癫痫剂、抗高胆固醇血症剂、抗高血压剂、抗炎剂、抗精神病剂、抗逆转录病毒剂、抗血栓形成剂、抗病毒剂、抗焦虑剂、勃起功能障碍治疗剂、胃肠功能调节剂、抗帕金森氏剂及其混合物。
属于上述治疗适应症的活性药物成分是，例如：作为注意力缺陷多动症(ADHD)治疗药剂的托莫西汀(atomoxetine)和右旋安非他明(lisdexamphetamine)；作为止痛剂的曲马多；作为抗哮喘剂的孟鲁司特；作为抗菌剂的阿莫西林；作为抗痴呆剂的多奈哌齐和美金刚；作为抗抑郁剂的氟西汀和米氮平；作为抗糖尿病剂的达格列嗪、二甲双胍、西格列汀、维格列汀及其混合物；作为止吐剂的昂丹司琼；作为抗癫痫剂的普瑞巴林；作为抗高胆固醇血症剂的阿托伐他汀、依泽替米贝、辛伐他汀及其混合物；作为抗高血压剂的氨氯地平、奥美沙坦酯、氢氯噻嗪(HCTZ)、缬沙坦、坎地沙坦、吲达帕胺、培哚普利、沙库必利及其混合物；作为抗炎剂的依托考昔；作为抗帕金森氏剂的卡比多巴、左旋多巴、恩他卡朋及其混合物；作为抗精神病剂的阿立哌唑和奥氮平；作为抗逆转录病毒剂的阿巴卡韦、拉米夫定、多替拉韦钠(dolutegravir)、可比司他(cobicistat)、达芦那韦(darunavir)、恩曲他滨、富马酸丙酚替诺福韦片(tenofovir alafenamide)、替诺福韦酯(tenofovir disoproxil)、埃替格韦(elvitegravir)、依法韦仑、利匹维林及其混合物；作为抗血栓形成剂的氯吡格雷和利伐沙班；作为抗病毒剂的阿昔洛韦、依巴司韦、格佐普韦、格卡瑞韦(glecaprevir)、哌仑他韦、雷迪帕韦、索非布韦、维帕他韦、伏西瑞韦及其混合物；作为抗焦虑剂的阿普唑仑；作为良性前列腺增生治疗剂的度他雄胺、坦洛新及其混合物；作为囊性纤维化治疗剂的伊伐卡佛、鲁马卡佛及其混合物；作为勃起功能障碍治疗剂的他达拉非；以及作为胃肠功能调节剂的丁基东莨菪碱、多潘立酮和洛哌丁胺。
活性药物成分优选选自由托莫西汀、右旋安非他明、曲马多、孟鲁司特、阿莫西林、多奈哌齐、美金刚、氟西汀、米氮平、达格列嗪、二甲双胍、西格列汀、维格列汀、昂丹司琼、普瑞巴林、阿托伐他汀、依泽替米贝、辛伐他汀、氨氯地平、奥美沙坦酯、氢氯噻嗪、缬沙坦、坎地沙坦、吲达帕胺、培哚普利、沙库必利、依托考昔、卡比多巴、左旋多巴、恩他卡朋、阿立哌唑、奥氮平、阿巴卡韦、拉米夫定、多替拉韦钠、可比司他、达芦那韦、恩曲他滨、富马酸丙酚替诺福韦片、替诺福韦酯、埃替格韦、依法韦仑、利匹维林、氯吡格雷、利伐沙班、阿昔洛韦、依巴司韦、格佐普韦、格卡瑞韦、哌仑他韦、雷迪帕韦、索非布韦、维帕他韦、伏西瑞韦、阿普唑仑、度他雄胺、坦洛新、伊伐卡佛、鲁马卡佛、他达拉非、丁基东莨菪碱、多潘立酮和洛哌丁胺及其混合物组成的组。
活性药物成分更优选地选自由阿昔洛韦、阿普唑仑、阿莫西林、阿立哌唑、托莫西汀、丁基东莨菪碱、卡比多巴、氯吡格雷、达格列嗪、多替拉韦钠、多潘立酮、多奈哌齐、恩他卡朋、依托考昔、依泽替米贝、氟西汀、雷迪帕韦、左旋多巴、右旋安非他明、洛哌丁胺、美金刚、二甲双胍、西格列汀、米氮平、孟鲁司特、奥氮平、奥美沙坦酯、氨氯地平、氢氯噻嗪、昂丹司琼、普瑞巴林、利伐沙班、辛伐他汀、索非布韦、他达拉非、曲马多或其药学上可接受的盐及其混合物组成的组。
特别优选的混合物是达格列嗪/二甲双胍、二甲双胍/西格列汀、二甲双胍/维格列汀、阿托伐他汀/依泽替米贝、辛伐他汀/依泽替米贝、氨氯地平/奥美沙坦酯、氨氯地平/奥美沙坦酯/氢氯噻嗪、氨氯地平/缬沙坦、氨氯地平/缬沙坦/氢氯噻嗪、坎地沙坦/氢氯噻嗪、吲达帕胺/氨氯地平/培哚普利、奥美沙坦酯/氨氯地平/氢氯噻嗪、沙库必利/缬沙坦、卡比多巴/左旋多巴/恩他卡朋、阿巴卡韦/拉米夫定、阿巴卡韦/拉米夫定/多替拉韦钠、可比司他/达芦那韦、可比司他/达芦那韦/恩曲他滨/富马酸丙酚替诺福韦片、可比司他/埃替格韦/恩曲他滨/富马酸丙酚替诺福韦片、恩曲他滨/依法韦仑/替诺福韦酯、恩曲他滨/富马酸丙酚替诺福韦片、恩曲他滨/替诺福韦酯、富马酸丙酚替诺福韦片/恩曲他滨/利匹维林、替诺福韦酯/恩曲他滨/利匹维林、依巴司韦/格佐普韦、格卡瑞韦/哌仑他韦、雷迪帕韦/索非布韦、索非布韦/维帕他韦、索非布韦/维帕他韦/伏西瑞韦、度他雄胺/坦洛新和伊伐卡佛/鲁马卡佛。
上述活性药物成分或者是市售的，或者是根据本领域技术人员容易获得的现有技术文献中公开的方法制备的，例如在皇家化学学会(Royal Society of Chemistry)出版的手册Index Merck中每种活性成分的专论中引用了这些文献。
每种活性药物成分的药理学有效量是本领域技术人员公知的。它可以是1mg至1000mg。
相对于口腔可分散的粉末组合物的总重量，本发明的口腔可分散的粉末中活性药物成分的含量通常为0.04wt％至30wt％。如果在制剂中使用活性药物成分的药学上可接受的盐，则相应地校正其含量。
三元组合物
本发明的口腔可分散的粉末包含由柠檬酸钠、柠檬酸和三氯蔗糖组成的协同三元组合物。优选的是无水柠檬酸钠、无水柠檬酸和三氯蔗糖的三元组合物。
柠檬酸钠，作为二水合物或无水物质，被用于药物制剂中。它主要用作缓冲剂来调节pH值。
柠檬酸，作为一水合物或无水物质，被用于药物制剂中。它主要用作缓冲剂来调节pH值。
在本发明的组合物中，柠檬酸钠优选是无水的，柠檬酸优选是无水的。
三氯蔗糖在制药应用中被用作甜味剂。它的甜味约是蔗糖的300-1000倍，而且没有余味。它没有营养价值，不致癌，不促进龋齿，并且不产生血糖反应。
在三元组合物中，相对于三元组合物的总重量，柠檬酸钠的含量为55wt％至85wt％，优选60wt％至80wt％，更优选61wt％至78wt％。
在三元组合物中，相对于三元组合物的总重量，柠檬酸的含量为5wt％至30wt％，优选10wt％至25wt％，更优选12wt％至22wt％。
在三元组合物中，相对于三元组合物的总重量，三氯蔗糖的含量为5wt％至25wt％，优选8wt％至20wt％，更优选10wt％至18wt％。
三元组合物中柠檬酸钠、柠檬酸和三氯蔗糖的含量总共为100％。如果使用水合形式的柠檬酸钠和/或柠檬酸，则相应地校正其含量。
三元组合物的优选实施方案包含55wt％至85wt％的柠檬酸钠、5wt％至30wt％的柠檬酸和5wt％至25wt％的三氯蔗糖；更优选60wt％至80wt％的柠檬酸钠、10wt％至25wt％的柠檬酸和8wt％至20wt％的三氯蔗糖；更优选61wt％至78wt％的柠檬酸钠、12wt％至22wt％的柠檬酸和10wt％至18wt％的三氯蔗糖，其中三元组合物中柠檬酸钠、柠檬酸和三氯蔗糖的含量总共为100％。
相对于口腔可分散的粉末组合物的总重量，三元组合物在口腔可分散的粉末组合物中的含量为至少8wt％，优选不超过47wt％。本领域技术人员可以通过常规工作来调整三元组合物在口腔可分散的粉末组合物中的含量。
出人意料的是，三元组合物能够掩盖属于不同治疗组的不同活性药物成分的苦味，活性药物成分和三元组合物之间的比率范围很宽，在1:0.8和1:250之间，如实施例中所示。
其它赋形剂
本发明的口腔可分散的粉末通常可以包含其它赋形剂，例如稀释剂、润滑剂、助流剂、调味剂、甜味剂、酸化剂、碱化剂、缓冲剂、抗氧化剂及其混合物。
用于制备本发明的口腔可分散的粉末的合适的赋形剂描述于例如书籍Handbookof pharmaceutical excipients(药用辅料手册),R.C.Rowe,P.J.Sheskey andM.E.Quinn,editors,Pharmaceutical Press,sixth edition,2009。
通常包含在本发明的口腔可分散的粉末中的其它赋形剂选自包含稀释剂、润滑剂、助流剂、调味剂及其混合物的组。
在优选的实施方案中，口腔可分散的粉末包含一种或多种其他赋形剂，选自稀释剂、润滑剂、助流剂、调味剂及其混合物。
合适的稀释剂可以包括例如甘露醇、山梨醇、木糖醇、异麦芽酮糖醇、赤藓糖醇、纤维素粉末、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、淀粉、磷酸钙、乳酸钙、碳酸钙、碳酸镁、氧化镁及其混合物；优选地，稀释剂是甘露醇。在优选的实施方案中，组合物不包含乳糖。
甘露醇被用于药物制剂中。它主要用作稀释剂，具有特殊的价值，因为它不吸湿，因此可以与易受潮的活性药物成分一起使用。由于它的负溶解热、甜味和“口感”，在口腔中产生清凉感，所以通常用作制造可咀嚼片制剂的赋形剂。它也用作快速分散口服剂型的稀释剂。口服甘露醇不会被胃肠道大量吸收，适用于糖尿病患者。甘露醇不发生美拉德反应。它的卡路里含量很低，而且不致癌。
通常，相对于口腔可分散的粉末组合物的总重量，稀释剂的含量为40wt％至90wt％，优选45wt％至87wt％。
该口腔可分散的粉末还可以包含润滑剂，其中润滑剂通常选自由滑石、苯甲酸钠、硬脂酰醇富马酸钠(sodium stearyl fumarate)、月桂基硫酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆、聚乙二醇及其混合物组成的组；优选地，润滑剂是硬脂酰醇富马酸钠。
硬脂酰醇富马酸钠在药物组合物中用作润滑剂。它以纯的形式提供，当纯度较低的硬脂酸盐型润滑剂由于化学不相容性而不适用时，它是有价值的。硬脂酰醇富马酸钠的疏水性比硬脂酸镁或硬脂酸小，并且对溶解的阻滞作用比硬脂酸镁小。通常，相对于口腔可分散的粉末组合物的总重量，润滑剂的含量为0.05wt％至10wt％，优选0.1wt％至5wt％，更优选0.2wt％至2.5wt％，更优选0.4wt％至1wt％，更优选0.45wt％至0.75wt％，还更优选约0.5wt％。
口腔可分散的粉末还可包含助流剂，其中助流剂通常选自由胶体二氧化硅、三碱式磷酸钙、疏水性硅溶胶(hydrophobic colloidal silica)、硅酸镁、三硅酸镁、二氧化硅、滑石及其混合物组成的组。优选的助流剂是胶体二氧化硅。
胶体二氧化硅被用于药物制剂中。它的小颗粒尺寸和大的比表面积使其具有理想的流动特性，这些特性被用来改善干粉的流动性。通常，相对于口腔可分散的粉末组合物的总重量，助流剂的含量为0.05wt％至10wt％，优选0.1wt％至5wt％，更优选0.2wt％至2.5wt％，更优选0.4wt％至1wt％，更优选0.45wt％至0.75wt％，还更优选约0.5wt％。
口腔可分散的粉末还可以包含调味剂，其中调味剂通常选自水果香料，例如橙子、香蕉、草莓、樱桃、野樱桃、柠檬及其混合物，以及其他香料，例如小豆蔻、茴香、薄荷、薄荷醇、香草醛和乙基香草醛及其混合物。优选地，调味剂包括薄荷香料。通常，相对于口腔可分散的粉末组合物的总重量，调味剂的含量为0.05wt％至5.0wt％。
在一些实施方案中，口腔可分散的粉末可以包含甜味剂，甜味剂通常选自由糖精钠、新橙皮苷二氢查尔酮、乙酰磺胺酸钾、阿斯巴甜及其混合物组成的组。优选地，该组合物不包含蔗糖，因此其适用于糖尿病患者。通常，相对于口腔可分散的粉末组合物的总重量，甜味剂的含量为0.1wt％至5wt％。
在一些实施方案中，口腔可分散的粉末可以包含酸化剂，酸化剂通常选自由富马酸、马来酸、苹果酸、酒石酸及其混合物组成的组。通常，相对于口腔可分散的粉末组合物的总重量，酸化剂的含量为0.1wt％至2.0wt％。
在一些实施方案中，口腔可分散的粉末可以包含碱化剂，碱化剂通常选自由碳酸氢钾、柠檬酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠及其混合物组成的组。通常，相对于口腔可分散的粉末组合物的总重量，碱化剂的含量通常为1wt％至40wt％。
在一些实施方案中，口腔可分散的粉末可以包含缓冲剂，缓冲剂通常选自由磷酸氢二钠、甘氨酸、蛋氨酸及其混合物组成的组。通常，相对于口腔可分散的粉末组合物的总重量，缓冲剂的含量为1wt％至40wt％。
在一些实施方案中，口腔可分散的粉末可以包含抗氧化剂，抗氧化剂通常选自由抗坏血酸、异抗坏血酸、抗坏血酸钠及其混合物组成的组。通常，相对于口腔可分散的粉末组合物的总重量，抗氧化剂的含量通常为0.1wt％至5wt％。
制造方法
制备口腔可分散的粉末的方法是直接混合各组分，这对于工业生产非常有吸引力。该方法通常包括通过0.5mm-1mm网筛筛分组分，和在例如V形混合器中混合，V形混合器适用于自由流动的粉末。根据常规实践调整混合时间以获得均匀的混合物，该混合物以棒状包装的形式给药。
常规混合程序是制药技术领域的技术人员熟知的，公开在本领域的参考书中，例如在参考书Aulton’s Pharmaceutics.The design and manufacture of medicines(药物的设计和制造),M.E.Aulton and K.M.G.Taylor,editors,Churchill LivingstoneElsevier,Fourth Edition,2013中；或者在参考书Remington:The Science and Practiceof Pharmacy(药学的科学和实践),D.Limmer editor,Lippincott Williams&Wilkins,2000中。
棒状包装
包含本发明的口腔可分散的粉末的棒状包装也构成本发明的一部分。
棒状包装是一种包装形式，通常具有层压结构，以提供特定的屏障和密封特性。它用于单剂量施用。通常用于包含药物组合物或食物，例如糖。通常用于制造棒状包装的材料是铝、纸、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、丙烯及其组合。
棒状包装包含一定剂量的药理学有效量的口腔可分散的粉末组合物，其包含活性药物成分。
棒状包装通常包含一定含量的口腔可分散的粉末组合物，其含量在1g和10g之间，优选在1.5g和5g之间，更优选在1.9g和3.5g之间。
通过直接混合各组分获得的新型的口腔可分散的粉末制剂提供了对活性药物成分的苦味的良好掩蔽，并且具有良好的患者接受性。
通过直接混合活性药物成分获得的口腔可分散的粉末，和包含通过直接混合获得的口腔可分散的粉末组合物的棒状包装，在市场上是购买不到的。
组分的直接混合使得活性药物成分直接暴露在口腔中，增加了活性药物成分的溶解速率及其在口腔中的吸收，有利于药物的快速作用，这被认为是非常重要的属性，并且受到患者和医生的青睐。
在本发明中，选择棒状包装的包装形式是因为它实用、坚固、易于运输和易于单独使用，因此它非常适合现代和积极的生活方式。患者可以将棒状包装始终携带在身上，并且可以在不需要喝水的情况下服用，增加了活性药物成分的有效性。本发明的口腔可分散的粉末组合物具有工业应用，因为直接混合方法被用作制造方法，其被广泛用于制药工业，此外，如实施例中所示，根据当前版本的欧洲药典(European Pharmacopoeia)，该制剂显示出最佳的流变特性，因此，其可以放大至工业水平，使得其可以在具有棒状包装的包装形式的设备上制备。
如实施例所示，本发明的口腔可分散的粉末组合物显示出患者对多种组合物中的活性药物成分的高度接受性。
在实施方案中，可将口腔可分散的粉末组合物压制成片剂。因此，包含口腔可分散的粉末组合物的片剂也是本发明的一部分。
用途
本发明的口腔可分散的粉末组合物、棒状包装和片剂用作药物也构成本发明的一部分。
在优选的实施方案中，本发明的口腔可分散的粉末组合物、棒状包装和片剂用作药物。
本发明包括以下实施方案：
1.口腔可分散的粉末组合物，其特征在于，其包含：
a)药理学有效量的活性药物成分或其药学上可接受的盐，
b)由柠檬酸钠、柠檬酸和三氯蔗糖组成的三元组合物，和
c)一种或多种其它赋形剂，
其中相对于三元组合物的总重量，柠檬酸钠的含量为55wt％至85wt％，优选60wt％至80wt％，更优选61wt％至78wt％；柠檬酸的含量为5wt％至30wt％，优选10wt％至25wt％，更优选12wt％至22wt％；三氯蔗糖的含量为5wt％至25wt％，优选8wt％至20wt％，更优选10wt％至18wt％，
其中三元组合物的含量为口腔可分散的粉末组合物总重量的至少8wt％，并且
其中酶、类固醇、曲坦类和抗组胺化合物不作为活性药物成分。
2.根据实施方案1所述的口腔可分散的粉末组合物，其特征在于，所述活性药物成分选自注意力缺陷多动症(ADHD)治疗药剂、止痛剂、抗哮喘剂、抗菌剂、抗痴呆剂、抗抑郁剂、抗糖尿病剂、止吐剂、抗癫痫剂、抗高胆固醇血症剂、抗高血压剂、抗炎剂、抗精神病剂、抗逆转录病毒剂、抗血栓形成剂、抗病毒剂、抗焦虑剂、勃起功能障碍治疗剂、胃肠功能调节剂、化疗剂、抗帕金森氏剂、囊性纤维化治疗剂、良性前列腺增生治疗剂及其混合物；优选选自注意力缺陷多动症(ADHD)治疗药剂、止痛剂、抗哮喘剂、抗菌剂、抗痴呆剂、抗抑郁剂、抗糖尿病剂、止吐剂、抗癫痫剂、抗高胆固醇血症剂、抗高血压剂、抗炎剂、抗精神病剂、抗逆转录病毒剂、抗血栓形成剂、抗病毒剂、抗焦虑剂、勃起功能障碍治疗剂、胃肠功能调节剂、抗帕金森氏剂及其混合物。
3.根据实施方案2所述的口腔可分散的粉末组合物，其特征在于，所述活性药物成分选自作为注意力缺陷多动症(ADHD)治疗药剂的托莫西汀和右旋安非他明；作为止痛剂的曲马多；作为抗哮喘剂的孟鲁司特；作为抗菌剂的阿莫西林；作为抗痴呆剂的多奈哌齐和美金刚；作为抗抑郁剂的氟西汀和米氮平；作为抗糖尿病剂的达格列嗪、二甲双胍、西格列汀、维格列汀及其混合物；作为止吐剂的昂丹司琼；作为抗癫痫剂的普瑞巴林；作为抗高胆固醇血症剂的阿托伐他汀、依泽替米贝、辛伐他汀及其混合物；作为抗高血压剂的氨氯地平、奥美沙坦酯、氢氯噻嗪(HCTZ)、缬沙坦、坎地沙坦、吲达帕胺、培哚普利、沙库必利及其混合物；作为抗炎剂的依托考昔；作为抗帕金森氏剂的卡比多巴、左旋多巴、恩他卡朋及其混合物；作为抗精神病剂的阿立哌唑和奥氮平；作为抗逆转录病毒剂的阿巴卡韦、拉米夫定、多替拉韦钠、可比司他、达芦那韦、恩曲他滨、富马酸丙酚替诺福韦片、替诺福韦酯、埃替格韦、依法韦仑、利匹维林及其混合物；作为抗血栓形成剂的氯吡格雷和利伐沙班；作为抗病毒剂的阿昔洛韦、依巴司韦、格佐普韦、格卡瑞韦、哌仑他韦、雷迪帕韦、索非布韦、维帕他韦、伏西瑞韦及其混合物；作为抗焦虑剂的阿普唑仑；作为良性前列腺增生治疗剂的度他雄胺、坦洛新及其混合物；作为囊性纤维化治疗剂的伊伐卡佛、鲁马卡佛及其混合物；作为勃起功能障碍治疗剂的他达拉非；以及作为胃肠功能调节剂的丁基东莨菪碱、多潘立酮和洛哌丁胺。
4.根据实施方案3所述的口腔可分散的粉末组合物，其特征在于，所述活性药物成分选自托莫西汀、右旋安非他明、曲马多、孟鲁司特、阿莫西林、多奈哌齐、美金刚、氟西汀、米氮平、达格列嗪、二甲双胍、西格列汀、维格列汀、昂丹司琼、普瑞巴林、阿托伐他汀、依泽替米贝、辛伐他汀、氨氯地平、奥美沙坦酯、氢氯噻嗪、缬沙坦、坎地沙坦、吲达帕胺、培哚普利、沙库必利、依托考昔、卡比多巴、左旋多巴、恩他卡朋、阿立哌唑、奥氮平、阿巴卡韦、拉米夫定、多替拉韦钠、可比司他、达芦那韦、恩曲他滨、富马酸丙酚替诺福韦片、替诺福韦酯、埃替格韦、依法韦仑、利匹维林、氯吡格雷、利伐沙班、阿昔洛韦、依巴司韦、格佐普韦、格卡瑞韦、哌仑他韦、雷迪帕韦、索非布韦、维帕他韦、伏西瑞韦、阿普唑仑、度他雄胺、坦洛新、伊伐卡佛、鲁马卡佛、他达拉非、丁基东莨菪碱、多潘立酮和洛哌丁胺及其混合物。
5.根据实施方案4所述的口腔可分散的粉末组合物，其特征在于，所述活性药物成分选自阿昔洛韦、阿普唑仑、阿莫西林、阿立哌唑、托莫西汀、丁基东莨菪碱、卡比多巴、氯吡格雷、达格列嗪、多替拉韦钠、多潘立酮、多奈哌齐、恩他卡朋、依托考昔、依泽替米贝、氟西汀、雷迪帕韦、左旋多巴、右旋安非他明、洛哌丁胺、美金刚、二甲双胍、西格列汀、米氮平、孟鲁司特、奥氮平、奥美沙坦酯、氨氯地平、氢氯噻嗪、昂丹司琼、普瑞巴林、利伐沙班、辛伐他汀、索非布韦、他达拉非、曲马多或其药学上可接受的盐及其混合物。
6.根据实施方案4所述的口腔可分散的粉末组合物，其特征在于，所述活性药物成分是选自以下的混合物：达格列嗪/二甲双胍、二甲双胍/西格列汀、二甲双胍/维格列汀、阿托伐他汀/依泽替米贝、辛伐他汀/依泽替米贝、氨氯地平/奥美沙坦酯、氨氯地平/奥美沙坦酯/氢氯噻嗪、氨氯地平/缬沙坦、氨氯地平/缬沙坦/氢氯噻嗪、坎地沙坦/氢氯噻嗪、吲达帕胺/氨氯地平/培哚普利、奥美沙坦酯/氨氯地平/氢氯噻嗪、沙库必利/缬沙坦、卡比多巴/左旋多巴/恩他卡朋、阿巴卡韦/拉米夫定、阿巴卡韦/拉米夫定/多替拉韦钠、可比司他/达芦那韦、可比司他/达芦那韦/恩曲他滨/富马酸丙酚替诺福韦片、可比司他/埃替格韦/恩曲他滨/富马酸丙酚替诺福韦片、恩曲他滨/依法韦仑/替诺福韦酯、恩曲他滨/富马酸丙酚替诺福韦片、恩曲他滨/替诺福韦酯、富马酸丙酚替诺福韦片/恩曲他滨/利匹维林、替诺福韦酯/恩曲他滨/利匹维林、依巴司韦/格佐普韦、格卡瑞韦/哌仑他韦、雷迪帕韦/索非布韦、索非布韦/维帕他韦、索非布韦/维帕他韦/伏西瑞韦、度他雄胺/坦洛新和伊伐卡佛/鲁马卡佛。
7.根据实施方案1至6中任一项所述的口腔可分散的粉末组合物，其特征在于，所述三元组合物包含55wt％至85wt％的柠檬酸钠、5wt％至30wt％的柠檬酸和5wt％至25wt％的三氯蔗糖；优选60wt％至80wt％的柠檬酸钠、10wt％至25wt％的柠檬酸和8wt％至20wt％的三氯蔗糖；更优选61wt％至78wt％的柠檬酸钠、12wt％至22wt％的柠檬酸和10wt％至18wt％的三氯蔗糖，其中三元组合物中柠檬酸钠、柠檬酸和三氯蔗糖的含量总共为100％。
8.根据实施方案1至7中任一项所述的口腔可分散的粉末组合物，其特征在于，相对于口腔可分散的粉末组合物的总重量，所述三元组合物的含量不超过47wt％。
9.根据实施方案1至8中任一项所述的口腔可分散的粉末组合物，其特征在于，柠檬酸钠是无水的，柠檬酸是无水的。
10.根据实施方案1至9中任一项所述的口腔可分散的粉末组合物，其特征在于，一种或多种其它赋形剂选自稀释剂、润滑剂、助流剂、调味剂、甜味剂、酸化剂、碱化剂、缓冲剂、抗氧化剂及其混合物。
11.根据实施方案10所述的口腔可分散的粉末组合物，其特征在于，稀释剂选自甘露醇、山梨醇、木糖醇、异麦芽酮糖醇、赤藓糖醇、纤维素粉末、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、淀粉、磷酸钙、乳酸钙、碳酸钙、碳酸镁、氧化镁及其混合物。
12.根据实施方案11所述的口腔可分散的粉末组合物，其特征在于，稀释剂是甘露醇。
13.根据实施方案11或12所述的口腔可分散的粉末组合物，其特征在于，相对于口腔可分散的粉末组合物的总重量，稀释剂的含量为40wt％至90wt％，优选45wt％至87wt％。
14.根据实施方案10所述的口腔可分散的粉末组合物，其特征在于，润滑剂选自由滑石、苯甲酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆、聚乙二醇及其混合物组成的组。
15.根据实施方案14所述的口腔可分散的粉末组合物，其特征在于，润滑剂是硬脂酰醇富马酸钠。
16.根据实施方案14或15所述的口腔可分散的粉末组合物，其特征在于，相对于口腔可分散的粉末组合物的总重量，润滑剂的含量为0.05重量％至10重量％，优选0.1重量％至5重量％，更优选0.2重量％至2.5重量％，更优选0.4重量％至1重量％，更优选0.45重量％至0.75重量％，还更优选约0.5重量％。
17.根据实施方案10所述的口腔可分散的粉末组合物，其特征在于，助流剂选自由胶体二氧化硅、三碱式磷酸钙、疏水性硅溶胶、硅酸镁、三硅酸镁、二氧化硅、滑石及其混合物组成的组。
18.根据实施方案17所述的口腔可分散的粉末组合物，其特征在于，助流剂是胶体二氧化硅。
19.根据实施方案17或18所述的口腔可分散粉末组合物，其特征在于，相对于口腔可分散的粉末组合物的总重量，助流剂的含量为0.05重量％至10重量％，优选0.1重量％至5重量％，更优选0.2重量％至2.5重量％，更优选0.4重量％至1重量％，更优选0.45重量％至0.75重量％，还更优选约0.5重量％。
20.根据实施方案10所述的口腔可分散的粉末组合物，其特征在于，调味剂选自橙子、香蕉、草莓、樱桃、野樱桃、柠檬、小豆蔻、茴香、薄荷、薄荷醇、香草醛和乙基香草醛及其混合物。
21.根据实施方案20所述的口腔可分散的粉末组合物，其特征在于，调味剂包括薄荷香料。
22.根据实施方案20或21所述的口腔可分散的粉末组合物，其特征在于，相对于口腔可分散的粉末组合物的总重量，调味剂的含量为0.05重量％至5.0重量％。
23.棒状包装，其包含根据实施方案1至22中任一项所述的口腔可分散的粉末组合物。
24.根据实施方案23所述的棒状包装，其特征在于，其包含一定剂量的药理学有效量的口腔可分散的粉末组合物，所述粉末组合物包含活性药物成分。
25.根据实施方案23或24所述的棒状包装，其特征在于，其包含一定量的口腔可分散的粉末组合物，所述粉末组合物的含量在1g和10g之间，优选在1.5g和5g之间，更优选在1.9g和3.5g之间。
26.片剂，其包含根据实施方案1至22中任一项所述的口腔可分散的粉末组合物。
27.根据实施方案1至22中任一项所述的口腔可分散的粉末组合物和实施方案23至25中任一项所述的棒状包装以及实施方案26所述的片剂，用作药物。
在下面的实施例中，提供本发明的不同实施方案旨在说明，这些实施例被理解为是非限制性的。
实施例
根据欧洲药典第10版专论2.9.36—粉末流动，药物粉末的物理性质在制药工业中至关重要。粉末的流动行为是例如混合、填充、运输和扩大操作等一系列单元过程中的关键因素。
在药物开发阶段，准确评估流动性对于确定最佳配方至关重要。为了评估粉末的流动性，通常使用例如休止角、压缩指数和豪斯纳比(Hausner ratio)等参数。药典推荐使用这些方法来评估粉末的流动性，这些方法易于操作，广泛用于工业应用和扩大操作。
休止角
在几个科学分支中，休止角被用来表征固体的流动性。休止角是与颗粒间摩擦或颗粒间运动阻力相关的特性。
休止角是相对于水平底部测量的恒定的三维角度，由粉末通过漏斗状容器时形成的锥形材料堆计算。
休止角低于40°表明流动性好，相反，休止角高于40°表明粘结性好。
压缩指数和豪斯纳比
压缩指数和豪斯纳比用作材料的体积密度、尺寸和形状、表面积、含水量和粘结性的间接测量，因为所有这些都会影响压缩指数和豪斯纳比。
计算压缩指数和豪斯纳比时，考虑了粉末的未沉降表观体积和最终振实体积，振实材料后，直到不再发生体积变化。
压缩指数衡量粉末固结的趋势。该参数与流动性成反比，即材料的可压缩性越强，流动性越差。压缩指数低于20％的粉末被认为具有良好的流动性。
豪斯纳比是反映颗粒摩擦的内聚性的有用量度。豪斯纳比高于1.40时，粉末被认为是难以流化的粘结性粉末。低于1.25的比率代表自由流动的粉末。
统计分析
在Minitab软件的帮助下，使用配对t检验对获得的数据进行统计分析。配对t检验是一种统计检验，其比较同一或相关主题在不同时间或不同情况下两组观察值的平均值。
实施例1-72：口腔可分散的粉末
根据包括以下步骤的方法制备包含不同活性药物成分的口腔可分散的粉末：
1)将所有组分通过0.5mm网筛筛分(除了无水柠檬酸通过1mm网筛筛分)，并按以下顺序将它们加入V形混合器中：无水柠檬酸钠、三氯蔗糖、调味剂、活性成分、胶体二氧化硅、甘露醇、无水柠檬酸和任何任选的赋形剂。
2)在V型混合器中以约20rpm的速度混合约15分钟。
3)将硬脂酰醇富马酸钠通过0.5mm网筛筛分，并将其加入V型混合器中。
4)在V型混合器中以约20rpm的速度混合约5分钟。
5)将产品定量配入棒状包装中(例如，每棒2200-3500mg)。
使用无水形式的柠檬酸和柠檬酸钠制备实施例1-36，而使用无水和水合形式的柠檬酸和柠檬酸钠制备实施例37-72，同时维持活性药物成分和其余组分。
如表I所示，使用不同的活性药物成分(API)制备根据本发明的口腔可分散的粉末，表I还包括API：三元组合物的重量比率以及三元组合物在口腔可分散的粉末组合物中的含量：
表I
/>
表II-X示出了口腔可分散的粉末的定量组成。含量以mg和wt％表示，其中没有小数表示精确值。
表II
/>
表III
表IV
/>
表V
表VI
/>
表VII
表VIII
/>
表IX
表X
/>
证实了，粉末在口腔中迅速分散和/或溶解，不会在口腔中留下产品残留。
在实施例37-72中，实施例1-36中存在的无水形式的柠檬酸和柠檬酸钠中的至少一种被相应的水合形式取代，如XI表所示，保持组合物的其余部分未被改性。实施例37-72中存在的API如表I所示，并且对应于实施例1-36中存在的API，例如，利伐沙班存在于实施例1和实施例37中，普瑞巴林存在于实施例2和实施例38中，等等。
表XI
/>
证实了，粉末在口腔中迅速分散和/或溶解，不会在口腔中留下产品残留。
对比例73-108：不含三元协同组合物的口腔可分散的粉末
使用实施例1-72中公开的方法制备对比的口腔可分散的粉末73-108，其包含相同的API和其余组分，除了不包含三元协同组合物。考虑到对比例不包括所述三元协同组合物，仅制备了36种组合物，每种药物活性成分一种组合物，将制备的36种组合物与包含无水柠檬酸和无水柠檬酸钠或者无水和水合形式的柠檬酸和柠檬酸钠的组合的组合物进行比较。
将每一种所述对比口腔可分散的粉末与根据本发明的实施例1-72的相应口腔可分散的粉末进行感官比较，例如实施例1vs对比例73，实施例2vs对比例74，实施例36vs对比例108，实施例37vs对比例73，实施例38vs对比例74，实施例72vs对比例108，等等。
实施例109：包含药物活性化合物的口腔可分散的粉末的测试
a)感官测试
在6名健康志愿者中进行棒状包装剂量的口腔可分散的粉末制剂的感官试验，该试验根据现有技术出版物中的标准进行，例如Noorjahan et al.,In vivo evaluation oftaste masking for developed chewable and orodispersible tablets in humans andrats,Pharma.Dev.Technol.,2014,19(3),290-295。
用于评估患者对制剂的接受性的方法包括为制剂的味道(酸、甜或咸)建立1-5的评分，其中1对应于不可接受的味道，5对应于极好的味道，另一个1-5的评分用于评估制剂的苦味，其中1对应于不可接受的苦味，5对应于掩盖活性成分苦味的极好能力。制剂的味道得分乘以掩蔽活性成分苦味能力的得分，得到的值就是患者对制剂的接受程度。
表XII显示了结果：
所获得的结果表明，该制剂掩盖了药物活性化合物的苦味，患者对该制剂的接受度极好，并且在施用口腔可分散的制剂后不需要喝水。
此外，如表XII所示，应用于根据本发明的实施例和对比例的结果的t-student统计检验产生了明显高于t制表值(tabutated)(α＝0.05)的值t实验值(experimental)，证实了三元协同组合物的存在是允许掩盖多种药物活性成分的苦味的制剂因素，所述药物活性成分存在于药物剂型中，例如口腔可分散的粉末组合物中。
结果还表明，关于掩蔽药物活性成分苦味的能力，柠檬酸和柠檬酸钠的形式，即无水和水合形式，没有统计学差异。
表XII
/>
/>
b)物理参数
为了评估制剂的流动性，测定了下列通用参数：休止角(度)、压缩指数(％)和豪斯纳比。使用欧洲药典第10版的方法，结果如表XIII所示：
表XIII
压缩指数 豪斯纳比 休止角 评估
1-10 1.00-1.11 25-30 极好
11-15 1.12-1.18 31-35 良好
16-20 1.19-1.25 36-40 一般(fair)
21-25 1.26-1.34 41-45 过得去
26-31 1.35-1.45 46-55 差
32-37 1.46-1.59 56-65 非常差
>38 >1.60 >66 极差
表XIV示出了根据本发明的口腔可分散的粉末的结果：
表XIV
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/>
/>
结果表明，该制剂具有最佳的流动性，甚至在室温下储存6个月后仍能保持。所述组合物的平均堆积密度为0.68g/mL，振实密度为0.74g/mL。

Claims (15)

1.口腔可分散的粉末组合物，其特征在于，其包含：
a)药理学有效量的活性药物成分或其药学上可接受的盐，
b)由柠檬酸钠、柠檬酸和三氯蔗糖组成的三元组合物，和
c)一种或多种其它赋形剂，
其中相对于三元组合物的总重量，柠檬酸钠的含量为55wt％至85wt％，优选60wt％至80wt％，更优选61wt％至78wt％；柠檬酸的含量为5wt％至30wt％，优选10wt％至25wt％，更优选12wt％至22wt％；三氯蔗糖的含量为5wt％至25wt％，优选8wt％至20wt％，更优选10wt％至18wt％，
其中三元组合物的含量为口腔可分散的粉末组合物总重量的至少8wt％，并且
其中酶、类固醇、曲坦类和抗组胺化合物不作为活性药物成分。
2.根据权利要求1所述的口腔可分散的粉末组合物，其特征在于，所述活性药物成分选自注意力缺陷多动症(ADHD)治疗药剂、止痛剂、抗哮喘剂、抗菌剂、抗痴呆剂、抗抑郁剂、抗糖尿病剂、止吐剂、抗癫痫剂、抗高胆固醇血症剂、抗高血压剂、抗炎剂、抗精神病剂、抗逆转录病毒剂、抗血栓形成剂、抗病毒剂、抗焦虑剂、勃起功能障碍治疗剂、胃肠功能调节剂、化疗剂、抗帕金森氏剂、囊性纤维化治疗剂、良性前列腺增生治疗剂及其混合物；优选选自注意力缺陷多动症(ADHD)治疗药剂、止痛剂、抗哮喘剂、抗菌剂、抗痴呆剂、抗抑郁剂、抗糖尿病剂、止吐剂、抗癫痫剂、抗高胆固醇血症剂、抗高血压剂、抗炎剂、抗精神病剂、抗逆转录病毒剂、抗血栓形成剂、抗病毒剂、抗焦虑剂、勃起功能障碍治疗剂、胃肠功能调节剂、抗帕金森氏剂及其混合物。
3.根据权利要求2所述的口腔可分散的粉末组合物，其特征在于，所述活性药物成分选自作为注意力缺陷多动症(ADHD)治疗药剂的托莫西汀和右旋安非他明；作为止痛剂的曲马多；作为抗哮喘剂的孟鲁司特；作为抗菌剂的阿莫西林；作为抗痴呆剂的多奈哌齐和美金刚；作为抗抑郁剂的氟西汀和米氮平；作为抗糖尿病剂的达格列嗪、二甲双胍、西格列汀、维格列汀及其混合物；作为止吐剂的昂丹司琼；作为抗癫痫剂的普瑞巴林；作为抗高胆固醇血症剂的阿托伐他汀、依泽替米贝、辛伐他汀及其混合物；作为抗高血压剂的氨氯地平、奥美沙坦酯、氢氯噻嗪(HCTZ)、缬沙坦、坎地沙坦、吲达帕胺、培哚普利、沙库必利及其混合物；作为抗炎剂的依托考昔；作为抗帕金森氏剂的卡比多巴、左旋多巴、恩他卡朋及其混合物；作为抗精神病剂的阿立哌唑和奥氮平；作为抗逆转录病毒剂的阿巴卡韦、拉米夫定、多替拉韦钠、可比司他、达芦那韦、恩曲他滨、富马酸丙酚替诺福韦片、替诺福韦酯、埃替格韦、依法韦仑、利匹维林及其混合物；作为抗血栓形成剂的氯吡格雷和利伐沙班；作为抗病毒剂的阿昔洛韦、依巴司韦、格佐普韦、格卡瑞韦、哌仑他韦、雷迪帕韦、索非布韦、维帕他韦、伏西瑞韦及其混合物；作为抗焦虑剂的阿普唑仑；作为良性前列腺增生治疗剂的度他雄胺、坦洛新及其混合物；作为囊性纤维化治疗剂的伊伐卡佛、鲁马卡佛及其混合物；作为勃起功能障碍治疗剂的他达拉非；以及作为胃肠功能调节剂的丁基东莨菪碱、多潘立酮和洛哌丁胺。
4.根据权利要求3所述的口腔可分散的粉末组合物，其特征在于，所述活性药物成分选自托莫西汀、右旋安非他明、曲马多、孟鲁司特、阿莫西林、多奈哌齐、美金刚、氟西汀、米氮平、达格列嗪、二甲双胍、西格列汀、维格列汀、昂丹司琼、普瑞巴林、阿托伐他汀、依泽替米贝、辛伐他汀、氨氯地平、奥美沙坦酯、氢氯噻嗪、缬沙坦、坎地沙坦、吲达帕胺、培哚普利、沙库必利、依托考昔、卡比多巴、左旋多巴、恩他卡朋、阿立哌唑、奥氮平、阿巴卡韦、拉米夫定、多替拉韦钠、可比司他、达芦那韦、恩曲他滨、富马酸丙酚替诺福韦片、替诺福韦酯、埃替格韦、依法韦仑、利匹维林、氯吡格雷、利伐沙班、阿昔洛韦、依巴司韦、格佐普韦、格卡瑞韦、哌仑他韦、雷迪帕韦、索非布韦、维帕他韦、伏西瑞韦、阿普唑仑、度他雄胺、坦洛新、伊伐卡佛、鲁马卡佛、他达拉非、丁基东莨菪碱、多潘立酮和洛哌丁胺及其混合物。
5.根据权利要求4所述的口腔可分散的粉末组合物，其特征在于，所述活性药物成分是选自以下的混合物：达格列嗪/二甲双胍、二甲双胍/西格列汀、二甲双胍/维格列汀、阿托伐他汀/依泽替米贝、辛伐他汀/依泽替米贝、氨氯地平/奥美沙坦酯、氨氯地平/奥美沙坦酯/氢氯噻嗪、氨氯地平/缬沙坦、氨氯地平/缬沙坦/氢氯噻嗪、坎地沙坦/氢氯噻嗪、吲达帕胺/氨氯地平/培哚普利、奥美沙坦酯/氨氯地平/氢氯噻嗪、沙库必利/缬沙坦、卡比多巴/左旋多巴/恩他卡朋、阿巴卡韦/拉米夫定、阿巴卡韦/拉米夫定/多替拉韦钠、可比司他/达芦那韦、可比司他/达芦那韦/恩曲他滨/富马酸丙酚替诺福韦片、可比司他/埃替格韦/恩曲他滨/富马酸丙酚替诺福韦片、恩曲他滨/依法韦仑/替诺福韦酯、恩曲他滨/富马酸丙酚替诺福韦片、恩曲他滨/替诺福韦酯、富马酸丙酚替诺福韦片/恩曲他滨/利匹维林、替诺福韦酯/恩曲他滨/利匹维林、依巴司韦/格佐普韦、格卡瑞韦/哌仑他韦、雷迪帕韦/索非布韦、索非布韦/维帕他韦、索非布韦/维帕他韦/伏西瑞韦、度他雄胺/坦洛新和伊伐卡佛/鲁马卡佛。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的口腔可分散的粉末组合物，其特征在于，所述三元组合物包含55wt％至85wt％的柠檬酸钠、5wt％至30wt％的柠檬酸和5wt％至25wt％的三氯蔗糖；优选60wt％至80wt％的柠檬酸钠、10wt％至25wt％的柠檬酸和8wt％至20wt％的三氯蔗糖；更优选61wt％至78wt％的柠檬酸钠、12wt％至22wt％的柠檬酸和10wt％至18wt％的三氯蔗糖，其中三元组合物中柠檬酸钠、柠檬酸和三氯蔗糖的含量总共为100％。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的口腔可分散的粉末组合物，其特征在于，相对于口腔可分散的粉末组合物的总重量，所述三元组合物的含量不超过47wt％。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的口腔可分散的粉末组合物，其特征在于，一种或多种其它赋形剂选自稀释剂、润滑剂、助流剂、调味剂、甜味剂、酸化剂、碱化剂、缓冲剂、抗氧化剂及其混合物。
9.根据权利要求8所述的口腔可分散的粉末组合物，其特征在于，所述稀释剂选自甘露醇、山梨醇、木糖醇、异麦芽酮糖醇、赤藓糖醇、纤维素粉末、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、淀粉、磷酸钙、乳酸钙、碳酸钙、碳酸镁、氧化镁及其混合物。
10.根据权利要求8所述的口腔可分散的粉末组合物，其特征在于，所述润滑剂选自由滑石、苯甲酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、山嵛酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆、聚乙二醇及其混合物组成的组。
11.根据权利要求8所述的口腔可分散的粉末组合物，其特征在于，所述助流剂选自由胶体二氧化硅、三碱式磷酸钙、疏水性硅溶胶、硅酸镁、三硅酸镁、二氧化硅、滑石及其混合物组成的组。
12.根据权利要求8所述的口腔可分散的粉末组合物，其特征在于，所述调味剂选自橙子、香蕉、草莓、樱桃、野樱桃、柠檬、小豆蔻、茴香、薄荷、薄荷醇、香草醛和乙基香草醛及其混合物。
13.棒状包装，其包含根据权利要求1至12中任一项所述的口腔可分散的粉末组合物。
14.片剂，其包含根据权利要求1至12中任一项所述的口腔可分散的粉末组合物。
15.根据权利要求1至12中任一项所述的口腔可分散粉末组合物、权利要求13所述的棒状包装以及权利要求14所述的片剂，用作药物。
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