JP2001513803A

JP2001513803A - 植物抽出物組成物、その製造方法、及びそれを含む医薬組成物

Info

Publication number: JP2001513803A
Application number: JP53821398A
Authority: JP
Inventors: シュリバスタバ，ラビ
Original assignee: ラボラトワールルミレア; シュリバスタバ，ラビ
Priority date: 1997-03-03
Filing date: 1997-03-03
Publication date: 2001-09-04
Also published as: CA2283122A1; EP0957928A1; AU1930897A; WO1998039018A1; US6254899B1

Abstract

(57)【要約】本発明は、サリコイド(Salix alba抽出物)及びパルセノイド(Tanacetum parthenium抽出物)、又はこれら２種の活性成分を含む植物もしくは植物抽出物の組成物、ヒトもしくは動物の治療方法における又は偏頭痛の治療用の医薬の製造のためのその使用、及びそれを含む組成物、特に医薬組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】植物抽出物組成物、その製造方法、及びそれを含む医薬組成物本発明は、植物抽出物の新規組成物、その製造方法、その医薬としての使用及びそれを含む医薬組成物に関する。フランスの人口のほぼ10％が偏頭痛に悩まされている。この病気は女性に多い（男性１人に対し女性２人）。偏頭痛の治療は本質的に対症療法であり、真に治療するものはない。有効な対偏頭痛薬が発見されないことには多くの理由が説明される。その最大の理由は、頭痛を引き起こすファクターが完全には知られていないことである。しかし、神経受容体（セロトニン、ドーパミン、ヒスタミン）、プロスタグランジン、ノルアドレナリン受容体（中央及び周辺）、ストレス、ダイエット、汚染の影響の役割について仮説が提案された。これらの要素はすべて、偏頭痛を引き起こすであろうが、それ自身はこの現象を説明しない。偏頭痛のメカニズムの科学的データがないので、この治療は当座は対症的なものである。ジヒドロエルゴタミン、プロスタグランジン阻害剤（アスピリン）、鎮痛薬（パラセタモール）、カルシウムチャンネルブロッカー、β−ブロッカー及び５ＨＴレセプターの他の阻害分子、例えばスマトリプタンがこの病気の対症療法に用いられる。これらの医薬は、化学物質であり、望ましくない、時には毒性の作用（例えばパラセタモール及びアスピリンの肝毒性）を有することが知られている（特に長期にわたって使用した場合）。さらに、その有効性及びその低毒性のため、新たな製品は通常高価である。偏頭痛に対する活性化合物が常に研究されている。さらに、患者は天然物由来の製品をますます求めている。特にフランスにおいて、軽い発熱及びかぜの経口による治療、並びに関節の痛み、鍵炎及び捻挫の経口及び局所治療のために、白色ヤナギ(Salix alba)の樹皮が用いられている。偏頭痛の痛みがひどいとき及び予防における経口治療用にナツシロギク(Tanac etum parthenium)の空気中部分が用いられている。この活性成分はパルセノイド (parthenoid)であろう。本出願人は、驚くべきことに、サリコイド(salicoid)及びパルテノイド(parth enoid)、又はこれら２種の活性成分を含む植物もしくは植物抽出物の組成物、特に好ましくは微量元素状態の銅、亜鉛もしくはマグネシウムより選ばれる金属又はリボフラビンと組み合わせた組成物が顕著な抗炎症性、鎮痛性及び抗偏頭痛特性を有することを見出した。このため、本発明の主題は、サリコイド及びパルテノイド、又はこれら２種の活性成分を含む植物もしくは植物抽出物の新規組成物である。好ましい組成物は Tanacetum種の植物抽出物及びSalix種の植物抽出物を含む。「植物抽出物」は、植物及び植物の一部の両者（例えば、好ましくは乾燥もしくは脱水し、粉砕したもの）、又は少なくとも１種の水性及び／又は有機溶媒を用いて得られ、そして薬もしくは食事に用いられる標準的液体もしくは特定の固体形態で存在するこの植物もしくは植物の一部の抽出物を意味すると一般に理解されている。 Tanacetum種の植物は、例えばMatricaria pyrethrum、Leucanthenum Partheni um及び好ましくはTanacetum parthenium（Matricaria chamomillaとも呼ばれる）である。乾燥し粉砕したこの植物の空中部分を用いることが好ましく、その抽出物は例えば、BIO 3010としてBIOSPH ERE 99社（フランス）により市販されているものである。 Salix種の植物は例えばSalix cinerea、好ましくはSalix albaであってよい。乾燥し粉砕したこの植物の樹皮を用いることが好ましく、この抽出物は例えば、 BIO 3021としてBIOSPHERE 99社により市販されているものである。上記の好ましい組成物は、リボフラビンに加えて、亜鉛、マグネシウムもしくは好ましくは銅を、微量元素状態で含むこと、すなわちこの金属が他の成分の重量100部に対して１部未満、好ましくは300部に対して１部未満、特に好ましくは 1000部に対して１部未満の低比率で用いられることを特徴とする。用いられる銅は銅塩、特に第二銅塩（Ｃｕ⁺⁺）の形態、例えば硫酸塩のような無機酸塩の形態、及び有機塩、好ましくはグルコン酸塩の形態で存在してよい。このことは亜鉛及びマグネシウムについても同様である。 Tanacetum種の植物がTanacetum partheniumであり、Salix種の植物がSalix al baである上記組成物が特に好ましい。本発明の組成物として、用いられる抽出物が乾燥し粉砕した植物の乾燥抽出物であるもの、特に用いられる抽出物が乾燥し粉砕したSali xalbaの樹皮であるものも例示される。上記好ましい組成物は、上記タイプの抽出物に言及した場合、10〜90重量％の Tanacetum parthenium抽出物及び10〜90重量％のSalix alba抽出物を含むことを特徴とする。本発明の組成物はとても有効な医薬特性を有する。これは特に、抗炎症、鎮痛及び抗偏頭痛特性である。これらの特性は、以下の実施例において示される。これは薬としての上記組成物の使用を容認する。このため、本発明の主題は、ヒトもしくは動物の治療方法に用いるための、すなわち薬としての、Tanacetum種の植物抽出物及びSalix種の植物抽出物の組成物でもある。本発明に係る薬は、例えばリウマチ、抗炎症病、血管病、特に動脈高血圧もしくは血管痙彎、及び心臓病、特に頻脈の治療及び予防の両方に用いられる。これらは偏頭痛の治療及び予防にも用いられる。投与量は、治療しようとする患者及び病状によって異なるが、通常はヒトの経口投与では、偏頭痛の治療もしくは予防用には、一日100〜1000mgの乾燥し粉砕したTanacetum partheniumの空中部、300〜1000mgの乾燥し粉砕したSalix alba の樹皮、及び0.05〜2.50mgの銅イオンの状態の銅であり、これを７〜30日間投与する。本発明の主題は、活性成分として少なくとも１種の上記組成物を含む医薬組成物でもある。この組成物において、活性成分は有利には、有効な生理的投与量で存在し、上記組成物は少なくとも１種の上記活性成分を抗偏頭痛に有効な量含む。薬としては、上記組成物は消化管に用いる医薬組成物に混入される。これらの医薬組成物は、例えば固体もしくは液体であってよく、ヒトの薬に通常用いられる医薬形態、例えば平坦な糖被錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、カラメル、座薬として存在してよく、これは通常の方法により製造される。活性成分は、タルク、ガム、アラビアゴム、ラクトース、動物もしくは植物起源の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、種々の湿潤剤、分散剤、乳化剤、防腐剤等のような医薬組成物において一般に用いられている賦形剤により混入させてよい。本発明の他の主題は、それ自体公知の方法によって、活性成分を許容される、特に医薬的に許容される賦形剤と混合することを特徴とする、上記組成物の製造方法である。本発明の他の主題は、抗偏頭痛薬として用いる、すなわち偏頭痛の治療用の、並びに抗炎症薬として用いる医薬を得るための上記組成物である。上記組成物は、食品又は植物性治療製品の形態で存在してよい。これらの形態において、医薬組成物の形態、特にＯＴＣ(over the counter)用の形態で存在してもよい。上記組成物は有利には、鎮痛剤、解熱剤、抗生物質、抗炎症剤、コルチコイド、抗ウィルス剤、及び心血管病用の薬からなる群より選ばれる他の活性成分と混合する。以下の実施例は本発明を説明する。実施例１以下の組成によりゼラチンカプセルを製造した。白色ヤナギの凍結乾燥した粉末ヒドロアルコール抽出物 100mg （BIOSPHERE 99 reference BIO 3021）ナツシロギクの凍結乾燥した粉末ヒドロアルコール抽出物 100mg （BIOSPHERE 99 reference BIO 3010）グルコン酸銅 1.428mg このグルコン酸銅は14％Ｃｕ⁺⁺イオン又は0.20mgＣｕ⁺⁺を含む。実施例２以下の組成によりゼラチンカプセルを製造した。白色ヤナギの凍結乾燥した粉末ヒドロアルコール抽出物 100mg （BIOSPHERE 99 reference BIO 3021）ナツシロギクの凍結乾燥した粉末ヒドロアルコール抽出物 100mg （BIOSPHERE 99 reference BIO 3010）グルコン酸亜鉛 2.000mg グルコン酸マグネシウム 150mg 実施例３以下の組成により錠剤を製造した。白色ヤナギの凍結乾燥した粉末ヒドロアルコール抽出物 150mg （BIOSPHERE 99 reference BIO 3021）ナツシロギクの凍結乾燥した粉末ヒドロアルコール抽出物 150mg （BIOSPHERE 99 reference BIO 3010）グルコン酸銅 1.500mg 実施例４以下の組成により経口摂取するためのバイアルを製造した。白色ヤナギの凍結乾燥した粉末ヒドロアルコール抽出物 1% w/v （BIOSPHERE 99 reference BIO 3021）ナツシロギクの凍結乾燥した粉末ヒドロアルコール抽出物 1% w/v （BIOSPHERE 99 reference BIO 3010）賦形剤qsp 10ml 実施例５以下の組成によりクリームを製造した。白色ヤナギの凍結乾燥した粉末ヒドロアルコール抽出物 1% w/v （BIOSPHERE 99 reference BIO 3021）ナツシロギクの凍結乾燥した粉末ヒドロアルコール抽出物 1% w/v （BIOSPHERE 99 reference BIO 3010）グルコン酸銅 0.05% 賦形剤qsp 10ml 医薬研究 1. 抗炎症活性のテストテストする製品の抗炎症活性を評価するためにカラゲナンを原因とする足部の水腫を用いる。操作手順この製品を、IFFA-CREDO提供の体重約250gのIco雄ラット及び雌ラット(Spragu e Dawley)においてテストした。この製品はヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)に懸濁した。体重１kgに対して５mlを、以下の表に示すようにして経口投与により動物に投与した。対照動物には、プラシーボ(T+)、すなわちＨＰＭＣのみ、又はインドメタシン (T-)を経口投与した。この投与は実験の２時間前に行った。テストする製品の経口投与１時間後にすべての動物に、右後足への注射によって、0.9％塩化ナトリウム溶液中の２％カラゲナン(Satia)溶液を0.2ml投与した。各ラットの足部の容積をプレチスモメーターを用いて測定した。各動物の足部の水腫を、時間Ｔ₀、Ｔ₀＋60分、Ｔ₀＋120分、Ｔ₀＋240分において測定した。結果は、処理前及び各測定時間における対照値（Ｔ+）に対する炎症の平均、並びに処理前及び各処理時間における対照に比較した水腫の減少率で表した。以下の結果が得られた。結果処理１時間、２時間及び４時間後の炎症率％（対照（Ｔ+）と比較した比率） “−”は炎症が抑制されたことを示す。 “＋”は炎症が増加したことを示す。結論 Salida alba抽出物単独ではカラゲナンによる炎症に対しては効果がない。 Tanacetum parthenium抽出物単独では、炎症をわずかに低下させる（投与後最初の２時間の間のみ、しかしこの効果は徐々に低下する）。予想外なことに、金属の存在下においてSalix alba（50％）及びTanacetum pa rthenium（50％）を投与すると、処理後２時間からカラゲナンによる水腫を大きく低下させる。この抗炎症活性は、処理の最初１時間後に明らかであり、テストの４時間にわたって活性の持続を示す。 2. 抗偏頭痛活性の研究偏頭痛に含まれるβ受容体への結合能を研究することにより、本発明の組成物の抗偏頭痛特性を評価した。テストする製品のβ受容体への結合は、Abrahamsonらの”Biochemical Pharma cology，Vol.37，No.2，page 203-208，(1988)に記載の方法によって評価した。 β２受容体の分析用にラットの心臓組織を、そしてβ２受容体用にモルモットの肺の組織を用いて細胞膜を調製した。この組織を45000rpmで５分間遠心して均質にした。遠心後、グアノシン三リン酸100μｌの存在下における放射リガンドの実験に用いる懸濁液用の0.6〜２mg/mlの蛋白濃度を得るために、膜ペレットを 20mMのトリスバッファー(154mMのNaCl及び2mMのMgCl₂中のTris-HCl、４℃においてpH7.5)に希釈した。 β１受容体用の対照化合物はアテノロールであり、β２受容体用の対照化合物は化合物ICI 118.551であった。 β１受容体及びβ２受容体用の放射リガンドは、β１受容体に対しては0.5nM の濃度の[³H](-)CGP 12.177であり、β２受容体に対しては0.4nMの濃度の[³H](- )CGP 12.177であった。インキュベーション時間は共に25℃で20分であった。操作手順以下の通りに行った。 S.albaとT.partheniumの凍結乾燥した抽出物100mgを１mlの蒸留水と混合し（希釈率１：10）、もう１つ同じものを調製した。チューブを500gで５分間遠心した。上澄を集め、以下の実験のストック溶液として用いた。 S.albaの溶液0.5mlをT.partheniumの溶液0.5ml及びグルコン酸銅0.933gと混合することによりS.albaとT.parthenium＋銅の組合せの溶液を調製した。研究を続けるため、すべての溶液を10％に希釈した(最終希釈率１／100)。すべての実験は２回行った。受容体について得られた特定の放射リガンドの抑制率を測定し、アテノロール（β１）及びICI-118551（β２）に対する抑制率として表した。結果結論 S.alba抽出物はβ１受容体（-48%）及びβ２受容体（-42%）に対していくらか親和性を有していた。T.parthenium抽出物はβ１受容体（-86%）及びβ２受容体（-95%）に対してより強い親和性を示している。S.albaとT.parthenium及び銅の組合せを含む溶液はβ１受容体（-93%）及びβ２受容体（-97%）を強力に抑制した。 S.albaとT.parthenium及び金属の組合せは、偏頭痛に伴うβ受容体をほぼ100 ％抑制することができる。 3. 鎮痛活性のテスト 50匹の、20〜24gの雄マウス(IFFA-CREDO社(france))を５つのバッチに分けた。調べる製品を以下のようにして投与した。投与30分前にフェニルベンゾキノン(PBQ):(PBQ20mg＋アルコール5ml＋水100ml )を経口投与 0.20ml/minの速度で腹膜内投与テストする製品を賦形剤ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）に懸濁した。動物を以下のように処理した。アスピリンは対照物質として用いた。ＰＢＱは腹部の痙攣を引起し、これは痛みの強さを示している。テストする製品の投与後、１時間及び２時間（ＰＢＱ投与後30分及び１時間30分）でマウスあたりの痙攣の数を測定した。結果この結果を比率で表す。表の結果：10分間の痙攣の数結論対照として用いたアスピリンは、ＰＢＱの投与による腹部の痙攣を、投与後60 分及び120分においてそれぞれ33％及び55％抑制した。 Salix alba抽出物単独では、150mg/kgの投与量で痙攣の数をわずかに抑制した（１時間及び２時間後にそれぞれ13％及び15％）。 Tanacetum parthenium抽出物単独では、処理の最初の１時間の間は効果がなく、一方２時間ではわずかに鎮痛活性を示した（11％）。 Salix alba抽出物（50％）とTanacetum parthenium抽出物（50％）及び銅の組合せは鎮痛効果を大きく増加させた。これらの結果は、Salix alba単独又はTanacetum parthenium単独では鎮痛活性を有しないが、これらを銅（Ｃｕ⁺⁺）と組み合わせると有効な鎮痛効果をもたらすことを示している。 4. 毒物学研究白色ヤナギ(Salix alba)の樹皮の乾燥抽出物−ナツシロギク(Tanacetum parth enium)の乾燥抽出物−グルコン酸銅の急性毒性を以下の比率で調べた。Icoラット(Sprague Dawley)に15g-15g-142.8mg(20mlの水中５g)を１回の投与において２ mg/kgを経口投与した。投与後15分、１時間、２時間、４時間において14日まで毎日、病的状態を観察した。テストした製品の致死量(LD50)は、ラットにおいて経口投与で２g/kg以上であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 33:34）Ａ６１Ｋ 33:34） (Ａ６１Ｋ 35/78 (Ａ６１Ｋ 35/78 33:30） 33:30） (Ａ６１Ｋ 35/78 (Ａ６１Ｋ 35/78 33:06） 33:06） (Ａ６１Ｋ 35/78 (Ａ６１Ｋ 35/78 31:525） 31:525） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims

【特許請求の範囲】 1. サリコイド及びパルセノイド、又はこの２種の活性成分を含む植物もしくは植物抽出物の組成物。 2. 微量元素状態の銅、亜鉛もしくはマグネシウムより選ばれる金属、又はリボフラビンをさらに含むことを特徴とする、請求項１記載の組成物。 3. タナセタム種の植物及びサリックス種の植物を含むことを特徴とする、請求項１又は２記載の組成物。 4. 用いる抽出物が、乾燥し粉砕した植物の一部の乾燥抽出物であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項記載の組成物。 5. ヒトもしくは動物用の治療方法に用いるための、請求項１記載の組成物。 6. ヒトもしくは動物用の治療方法に用いるための、請求項２〜４のいずれか１項記載の組成物。 7. 活性成分として請求項１記載の組成物、並びに医薬上許容される賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。 8. 活性成分として請求項２及び３記載の組成物少なくとも１種、並びに医薬上許容される賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。 9. 偏頭痛用の医薬の製造のための、請求項１記載の組成物の使用。 10．偏頭痛用の医薬の製造のための、請求項２〜４のいずれか１項記載の組成物の使用。