KR20130094487A - 백합나무 수피 추출물을 유효 성분으로 함유하는 약학적 조성물 - Google Patents

백합나무 수피 추출물을 유효 성분으로 함유하는 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 백합나무 수피에서 추출된 에피튜리피노라이드(Epitulipinolide) 및 코스튜노라이드(Costunolide)를 유효성분으로 함유한 약학적 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 백합나무 수피 추출물의 활성 성분인 에피튜리피노라이드 및 코스튜노라이드를 유효성분으로 함유하는 위장관 치료용 의약 조성물 및 이의 위장질환 치료제로서의 용도에 관한 것이다.

Description

백합나무 수피 추출물을 유효 성분으로 함유하는 약학적 조성물 {Pharmaceutical composition containing Yellow-popular bark extract as active ingredient}
본 발명은 백합나무 수피에서 추출된 에피튜리피노라이드(Epitulipinolide) 및 코스튜노라이드(Costunolide)를 유효성분으로 함유한 약학적 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 백합나무 수피 추출물의 활성 성분인 에피튜리피노라이드 및 코스튜노라이드를 유효성분으로 함유하는 위장관 치료용 의약 조성물 및 이의 위장질환 치료제로서의 용도에 관한 것이다.
위염과 위궤양은 우리나라 인구의 약 10% 가량이 일생 중 한번은 경험한다는 보고가 있을 정도로 소화기 질환 중에서 가장 빈도수 높은 질병으로서, 위벽(위벽은 점막층, 점막하층, 근육층, 장막으로 구성되어 있음)이 위산에 의해 소화되어 생기는 질환을 말하는데, 위염은 점막이 손상된 상태이고, 위궤양은 점막하층 또는 근육층까지 손상된 경우를 말한다. 위염 및 위궤양의 발생원인은 공격인자와 방어인자의 불균형 즉 공격인자의 증가나 방어인자의 약화에 의해 발생하는 것으로 알려져 있다.
공격인자의 증가 요인으로는 산, 펩신분비의 증가 등을 들 수가 있고 방어인자의 약화 요인으로는 위 점막의 구조나 형태의 결손, 점액분비의 감소, 중탄산 이온 분비의 감소, 프로스타글란딘 생산의 저하 등을 들 수 있으며, 헬리코박터 피롤리(Helicobacter pylori)의 감염에 의해서도 위궤양이 발생되는 것으로 알려져 있다.
이 중 위궤양 발생의 주요원인 중 하나가 위산의 과다분비인데, 위산은 위벽세포에서 분비되는 염산으로서, 펩신을 활성화시켜 단백질을 분해시킬 뿐만 아니라 손상된 위벽에도 치명적 작용을 한다. 현재 사용되는 위염 및 위궤양의 치료제는 병태생리에 따라 위산, 펩신, 흡연, 산소유리기, 알코올 등의 공격인자를 억제하는 약제와 방어인자를 증강시키는 약제로 대별된다.
공격인자 억제제는 제산제나 H2수용체 길항제(Cimetidine, Ranitidine, Famotidine 등), Proton 펌프 억제제(PPI : Omeprazole, Lansoprazole 등) 등의 위산분비억제제가 대표적이다. 이 중 특히 PPI가 등장하면서 십이지장의 경우 거의 100%, 위궤양에서는 90% 이상의 초기치유가 가능하게 되었다. 그러나 이 같은 초기 치유율 향상에도 불구하고 재발율은 여전히 높아 소화성 궤양의 치료는 여전히 풀어야 할 숙제로 남아있다.
한편 방어인자 증강제는 궤양 병소 피복, 점액합성 및 분비촉진, 위점막 혈류증가, 내인성 프로스타글라딘 증가, 조직재생 증가 등을 유발함으로써 위 점막을 보호하는 약제이며, 방어인자 증강제의 종류에 따라 몇가지 작용기전이 있으며 이들은 궤양재발 예방에 특히 유용하다고 알려져 있다. H. Pylori 제균요법도 항위궤양 약물치료의 하나로 중요시되고 있다.
그러나 위염 및 위궤양은 여러 가지 복합적 원인에 의해 발생되며, 아직까지도 발생원인이 명확하게 규명되지 않은 상태에 있고, 따라서 그 치료방법도 절대적인 방법이 아직 없는 실정이다.
한편, 백합나무 (Liriodendron tulipifera L., Yellow-popular)는 미나리아재미목의 목련과 (Magnoliaceae)에 속하는 낙엽 활엽교목으로서, 주로 펄프용제 또는 목재 용재로 이용되어왔다. 백합나무의 목재, 수피 및 잎의 추출물에는 알카로이드, 세스키텔펜류 및 리그난계 화합물이 함유되어있다.
백합나무 수피에는 항균작용이 있는 아폴핀(aporphine) 알칼로이드 (Hufford C. D. 및 Funderburk M. J., J. Pharm. Sci. 63: 1338-1339,1974; Hufford C. D.등, J. Pharm. Sci. 64: 789-792, 1975)등이 함유되어있다. 알칼로이드가 함유된 백합나무 수피 추출물은 미국 독립전쟁 시에 말라리아를 치료하는데 사용되어 왔으며 알칼로이드인 그라우신(glaucine)은 소련에서 진해제로 사용되었다.
본초강목에는 백합나무수피를 ‘미국아장추’라 부르며 해수 천식에 사용한다고 기록되어있다. 1975년 연구에 의하면 백합나무 알칼로이드 분획은 항균작용이 있다고 하였다. 그 외 알칼로이드성분으로 엔-메틸라우로테타닌(N-methyllaurotetanine), 리리오페린(lirioferine) 및 리리오튜리피페린(liriotulipiferine)은 곰팡이 균에 항균작용이 있다 (Huang Hsu, C-Y, 1976. MS thesis, North Carlolina State University, Raleigh). 그 외에 세포독성이 있는 것으로 알려져 있는 데히드로그라우신(dehydroglaucine)과 리리오데닌(liriodenine)은 항균작용이 있다. (Warthen D, Gooden E L 및 Jacobson M. 1969, J. Pharm. Sci., 58: 637-638, Hufford C D, Funderburk M J, Morgan J M. 등. 1975, J. Pharm. Sci., 64: 789-792, Chen C R, Bed J L, Doskotch R W 등, 1974, Lloydia 37: 493-500).
백합나무 추출물에는 항종양작용이 있는 세스키텔펜락톤(sesquiterpene lactone)류가 함유되어있다. 코스튜노라이드(costunolide), 튜리피노라이드(tulipinolide), 에피튜리피노라이드(epitulipinolide), 에피튜립디에노라이드(epitulipdienolide), 및 감마리리오데노라이드(gamma-liriodenolide)등이 있다. (Doskotch R. W 및 EL-Feraly F. S., J Pharm. Sci. 58: 877-880, 1969; Doskotch R. W 및 E LI-Feraly F. S., J. Org. Chem. 35: 1928-1936, 1970; Moon M. K. 등 Arch. Pharm .Res. 30: 299-302, 2007).
잎에는 관련화합물로 리피페로라이드(lipiferolide), 에피튜리피노라이드 디에폭사이드(epitulipinolide diepoxide) 및 페록시페로라이드(peroxyferolide)성분이 있다. (Doskoch R W, EL-Feraly F S, Fairchild E H, 1976, J. Chem. Soc (Chem. Comm) 402-403, Doskotch R W, EL-Feraly F S, Fairchild E H 1977, J. Org. Chem. 42: 3614-3618). 수피에는 리그난(lignan)계 물질이 있다 (Dickey E E. 1958, J. Org. Chem. 23: 179-184, Fujimoto H 및 Higuchi T., 1977, J. Jap. Wood Res. Soc, 23: 405-410). 피노레시놀(Pinoresinol), 시린가레시놀((+)-syringaresinol) 및 이의 모노글리코사이드와 다이글리코사이드인 리리오덴드린(liriodendrin)이 함유되어 있다. 리리오덴드린(liriodendrin)은 항혈(일본특허) 및 동물에서 골 성장을 촉진 (대한민국 특허등록 제 10-0597563)한다는 보고가 있다.
본 발명자들은 다양한 실험을 실시한 결과 상기 에피튜리피노라이드 및 코스튜노라이드를 함유한 백합나무 수피 추출물이 위염 및 소화성궤양의 치유에 대하여 우수한 치료효과를 나타냄을 알아내었고, 에피튜리피노라이드 및 코스튜노라이드 이외에도 여러 가지의 미량성분이 존재함을 확인하였다.
이에 본 발명자들은 백합나무 수피에서 추출된 에피튜리피노라이드(Epitulipinolide) 및 코스튜노라이드(Costunolide)를 유효성분으로 함유한 약학적 조성물을 효율적으로 제조하였으며 이에 따라 백합나무 수피 추출물의 활성 성분인 에피튜리피노라이드 및 코스튜노라이드를 유효성분으로 함유하는 위장관 치료용 의약 조성물을 개발함으로써 본 발명을 완성하게 된 것이다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 백합나무 수피에서 추출된 에피튜리피노라이드(Epitulipinolide) 및 코스튜노라이드(Costunolide)를 유효성분으로 함유한 약학적 조성물을 효율적으로 제조하였으며 이에 따라 백합나무 수피 추출물의 활성 성분인 에피튜리피노라이드 및 코스튜노라이드를 유효성분으로 함유하는 위장관 치료용 의약 조성물을 개발코자 한 것이다.
본 발명의 목적은 백합나무 수피에서 추출된 에피튜리피노라이드 및 코스튜노라이드 0.01∼50 중량%를 유효성분으로 함유하는 위염 또는 위궤양과 같은 위장질환 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한 유효성분으로 에피튜립디에놀라이드(Epitulipdienolide) 또는 리덴틴(Ridentin) 또는 데아세틸리피페롤라이드(Deacetyllipiferolide)를 더욱 포함함을 특징으로 한다.
이때 상기 약학적 조성물에 약제학적으로 허용 가능한 물질이 더욱 포함되어있음을 특징으로 한다.
또한 본 발명의 또다른 목적은 상기 약학적 조성물을 함유하는 정제, 환제, 산제, 경질캡슐제, 젤라틴 밴딩한 경질캡슐제, 연질캡슐제, 카라멜 또는 젤리 타입의 츄잉 정 및 경구용 액제에서 선택된 경구용 제제를 제공하는 것이다.
또한 상기 경구용 제제는 연질캡슐제 또는 수용액을 함유하는 경구용 액제임을 특징으로 한다.
본 발명의 효과는 백합나무 수피에서 추출된 에피튜리피노라이드(Epitulipinolide) 및 코스튜노라이드(Costunolide)를 유효성분으로 함유한 약학적 조성물을 효율적으로 제조하였으며 이에 따라 백합나무 수피 추출물의 활성 성분인 에피튜리피노라이드 및 코스튜노라이드를 유효성분으로 함유하는 위장관 치료용 의약 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 백합나무 수피 추출물은 에피튜리피노라이드 및 코스튜노라이드를 포함하는 백합나무 수피 추출물은 위장질환의 예방 또는 치료에 뛰어난 효과를 나타낸다. 특히 본 발명의 백합나무 수피 추출물은 위염 및 소화성 궤양에 대한 우수한 치료 효과를 나타낸다. 또한 본 발명에 따른 백합나무 수피 추출물의 약학적 조성물 및 이를 포함하는 경구용 제제는 난용성 약물인 백합나무 수피 추출물의 용해도 및 용출율을 상승시킴으로써 생체 이용률을 현저히 증가시킬 수 있도록 한다.

도 1은 제조실시예 1에서 얻은 백합나무 수피 추출물을 액체 크로마토그래프를 나타낸 것으로 에피튜리피노라이드, 코스튜노라이드의 존재를 확인한 것이다.
도 2는 제조실시예 5에서 얻은 백합나무 수피 추출물을 액체 크로마토그래프를 나타낸 것으로 에피튜리피노라이드, 코스튜노라이드의 존재를 확인한 것이다.
본 발명은 상기 백합나무 수피 추출물 또는 이를 유효성분으로 함유하는 위장질환 치료 또는 예방용 약학적 조성물 및 이를 포함하는 경구용 제제를 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 백합나무 수피 추출물은 백합나무 수피를 아세트산에틸, 디클로로메탄, 알코올, 알코올 수용액 또는 이들의 혼합액으로 추출한 것으로서 에피튜리피노라이드, 코스튜노라이드를 함유하는 것이다. 본 발명의 백합나무 수피 추출물에는 여러 가지 약리 성분이 있으며, 대표적인 지표 성분은 에피튜리피노라이드 및 코스튜노라이드가 있다(표 1).
본 발명의 백합나무 수피 추출물은 위장 질환에 탁월한 효과를 가지고 있다.본 발명의 백합나무 수피 추출물의 위염 및 소화성 궤양에 대한 치료효과를 수침구속 스트레스 위궤양 모델, 염산-에탄올(HCl-EtOH) 위염 모델, 인도메타신 위궤양 모델 등 여러 가지 시험모델을 이용하여 확인한 결과, 위염 및 위궤양 억제효과와 함께 프로스타글란딘 생합성을 촉진하는 등 위염 및 위궤양에 대한 우수한 치료효과가 나타났다.
또한, 본 발명은 상기 백합나무 수피 추출물의 성분 중 하나인 에피튜리피노라이드 및 코스튜노라이드를 유효성분으로 함유하는 위장질환 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명의 백합나무 수피 추출물은 유효성분으로 에피튜립디에놀라이드(Epitulipdienolide) 또는 리덴틴(Ridentin) 또는 데아세틸리피페롤라이드(Deacetyllipiferolide)를 더욱 포함함을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 백합나무 수피 추출물을 유효성분으로 함유하는 위장질환 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공한다. 상기 위장질환은 위염 또는 위궤양인 것이 바람직하다.
상기 약학적 조성물은 정제, 과립, 캡슐, 분말, 시럽, 연고, 좌제 및 피하, 근육, 정맥 또는 점적 주사제 등의 일반적인 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있으며, 1일 10~500mg을 1회 내지 수회에 나누어 복용할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 포함하는 경구용 제제를 제공한다. 상기 경구용 제제는 정제, 환제, 산제, 경질 캡슐제, 젤라틴 밴딩한 경질 캡슐제 및 연질 캡슐제, 카라멜 또는 젤리 타입의 츄잉정 및 수용액을 함유하는 경구용 액제이다.
또한, 상기 조성물은 약효에 악영향을 미치지 아니하는 범위 내에서 약제학적으로 통상 사용되는 물질, 예를 들면 백합나무 수피 추출물의 용해도 및 위장관내 흡수를 증가시키고 경구 투여시에 물과 함께 분산 및 유화됨으로써 용출을 증가시키고 생체 이용율 향상에 널리 활용될 수 있는 산, 지방산 또는 지방산 알코올과 같은 첨가제, 백당, 맥아이온 엿, 정백당, 젤라틴, 설탕 및 물엿과 같은 당류, 스테아르산 마그네슘, 탤크와 같은 활택제, 미결정셀룰로오스, 인산일수소칼슘, 전분, 만니톨과 같은 부형제, 제제가 산화되는 것을 방지하는 항산화제, 착향제, 방부제, 방향제, 감미료, 색소, pH 조절제 및 점도 조절제를 추가로 포함할 수 있으며, 이들은 백합나무수피 추출물에 대하여 통상적으로 사용되는 사용량으로 첨가하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 산, 지방산 또는 지방산 알코올로는 구연산, 올레인산, 스테아릴알코올, 미리스틱산(myristic acid), 리놀레산 또는 라우릭산, 카프릭산, 카프릴릭산, 카프로익산(caproic acid)등이 사용될 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 항산화제는 부틸화된 히드록시톨루엔, 소듐 바이설파이트(sodium bisulfite), α-토코페롤, 비타민 C, β-카로틴, 토코페롤 아세테이트, 푸마릭산, 날릭산(nalic acid), 부틸화된 히드록시아니솔(butylated hydroxyanisole), 프로필 갈레이트(propyl galate) 및 소듐 아스코베이트 등이 사용될 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 착향제는 혼합 과일향, 사과향, 딸기향, 체리향, 박하향, 바닐라향, 요쿠르트향 또는 드링크향 등이 사용될 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 보존제는 안식향산, 안식향산 나트륨, 에틸파라벤, 메틸파라벤 또는 프로필파라벤 등이 사용될 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 방향제는 박하뇌, 박하유, 오렌지 오일, 정향 오일, 시나몬 오일, 딸기 에센스 및 기타 통상의 과일향 또는 식물 에센스 등이 사용될 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 감미제는 정백당, 포도당, 과당, 아스파탐, 스테비오사이드, 솔비톨, 만니톨, 올리고당, 물엿 또는 맥아이온 엿 등이 사용될 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 색소는 녹색3호, 적색2호, 적색3호, 청색1호, 청색2호, 황색4호, 황색5호, 수용성 만니톨, 캐러멜, 산화티타늄 또는 산화제이철 등이 사용될 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 pH 조절제는 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에탄올아민 또는 모노에탄올 아민 등이 사용될 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 점도 조절제는 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC), 히드록시에틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 아카시아(acacia), 벤토나이트(bentonite), 알긴산, 프로필렌글리콜알지네이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 카보풀(carbopol), 폴리카르보필(polycarbopil), 트라가칸타(tragacanth) 또는 산탄 검(xanthan gum) 등이 사용될 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
이하, 본 발명을 실시예 및 비교예를 통해 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명의 범위가 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 에피튜리피노라이드 및 코스튜노라이드가 함유된 백합나무 수피 추출물의 제조방법(방법 1)을 제공한다.
(제조실시예 1) 에틸아세테이트를 사용하여 수득된 추출물
건조하여 세절한 백합나무 수피 200g을 에틸아세테이트 800ml로 50℃에서 24시간 추출하고 추출여액을 감압농축한 후 건조하여 추출물 6.83g을 얻었다. 추출물 중 에피튜리피노라이드의 함량은 3.96%, 코스튜노라이드 함량은 0.09% 였다.
(제조실시예 2) 에틸아세테이트를 사용하여 수득된 추출물
건조하여 세절한 백합나무 수피 200g을 에틸아세테이트 800ml로 50℃에서 48시간 추출하고 추출여액을 감압농축한 후 건조하여 추출물 7.67g을 얻었다. 추출물 중 에피튜리피노라이드의 함량은 3.94%, 코스튜노라이드 함량은 0.10% 였다.
(제조실시예 3) 에틸아세테이트를 사용하여 수득된 추출물
건조하여 세절한 백합나무 수피 200g을 에틸아세테이트 800ml로 실온에서 24시간 추출하고 추출여액을 감압농축한 후 건조하여 추출물 3.10g을 얻었다. 추출물 중 에피튜리피노라이드의 함량은 3.19%, 코스튜노라이드 함량은 0.07% 였다.
(제조실시예 4) 에틸아세테이트를 사용하여 수득된 추출물
건조하여 세절한 백합나무 수피 200g을 에틸아세테이트 800ml로 실온에서 48시간 추출하고 추출여액을 감압농축한 후 건조하여 추출물 3.85g을 얻었다. 추출물 중 에피튜리피노라이드의 함량은 3.96%, 코스튜노라이드 함량은 0.06% 였다.
(제조실시예 5) 디클로로메탄을 사용하여 수득된 추출물
건조하여 세절한 백합나무 수피 200g을 디클로로메탄 800ml로 36℃에서 24시간 추출하고 추출여액을 감압농축한 후 건조하여 추출물 3.79g을 얻었다. 추출물 중 에피튜리피노라이드의 함량은 4.48%, 코스튜노라이드 함량은 0.21% 였다.
(제조실시예 6) 디클로로메탄을 사용하여 수득된 추출물
건조하여 세절한 백합나무 수피 200g을 디클로로메탄 800ml로 36℃에서 72시간 추출하고 추출여액을 감압농축한 후 건조하여 추출물 4.95g을 얻었다. 추출물 중 에피튜리피노라이드의 함량은 5.10%, 코스튜노라이드 함량은 0.35% 였다.
(제조실시예 7) 디클로로메탄을 사용하여 수득된 추출물
건조하여 중말화한 백합나무 수피 200g을 디클로로메탄 800ml로 36℃에서 24시간 추출하고 추출여액을 감압농축한 후 건조하여 추출물 9.12g을 얻었다. 추출물 중 에피튜리피노라이드의 함량은 9.11%, 코스튜노라이드 함량은 0.29% 였다.
(제조실시예 8) 디클로로메탄을 사용하여 수득된 추출물
건조하여 중말화한 백합나무 수피 200g을 디클로로메탄 800ml로 36℃에서 72시간 추출하고 추출여액을 감압농축한 후 건조하여 추출물 8.58g을 얻었다. 추출물 중 에피튜리피노라이드의 함량은 9.65%, 코스튜노라이드 함량은 0.31% 였다.
백합나무 수피 추출물에서의 성분함량
에피튜리피노라이드 코스튜노라이드
제조실시예 1 3.96% 0.09%
제조실시예 2 3.94% 0.10%
제조실시예 3 3.19% 0.07%
제조실시예 4 3.96% 0.06%
제조실시예 5 4.48% 0.21%
제조실시예 6 5.10% 0.35%
제조실시예 7 9.11% 0.29%
제조실시예 8 9.65% 0.31%
또한 본 발명은 상기 성분들을 고농도로 제조하는 정제방법(방법 2)을 제공한다.
(제조실시예 9) 추출물의 정제
상기 제조실시예 1의 추출물 1g 을 70% 에탄올 50ml에 녹인 후 헥산 50ml를 가하여 진탕 분획한 다음 70% 에탄올 층을 수득하고 상기 에탄올 층을 분리 건조하여 정제된 추출물 0.483g을 얻었다. 이 추출물 중 에피튜리피노라이드의 함량은 7.72%, 코스튜노라이드 함량은 0.09% 였다.
(제조실시예 10) 추출물의 정제
상기 제조실시예 2의 추출물 1g을 70% 에탄올 50ml에 녹인 후 헥산 50ml를 가하여 진탕 분획한 다음 70% 에탄올 층을 수득하고 상기 에탄올 층을 분리 건조하여 정제된 추출물 0.571g을 얻었다. 이 추출물 중 에피튜리피노라이드의 함량은 8.94%, 코스튜노라이드 함량은 0.06% 였다.
(제조실시예 11) 추출물의 정제
상기 제조실시예 6의 추출물 1g을 70% 에탄올 50ml에 녹인 후 헥산 50ml를 가하여 진탕 분획한 다음 70% 에탄올 층을 수득하고 상기 에탄올 층을 분리한 후 여기에 물 40ml 및 디클로로메탄 90ml를 가하여 진탕, 분리 후 디클로로메탄 층을 수득한 후 분리 건조하여 정제된 추출물 0.071g을 얻었다. 이 정제된 추출물 중 에피튜리피노라이드의 함량은 23.43%, 코스튜노라이드 함량은 0.66% 였다.
(제조실시예 12) 추출물의 정제
상기 제조실시예 7의 추출물 1g 을 70% 에탄올 50ml에 녹인 후 헥산 50ml를 가하여 진탕 분획한 다음 70%에탄올 층을 수득한 후 상기 에탄올 층을 분리한 후 여기에 물 40ml 및 디클로로메탄 90ml를 가하여 진탕, 분리 후 디클로로메탄 층을 농축하여 정제된 추출물 0.069g을 얻었다. 이 정제된 추출물 중 에피튜리피노라이드의 함량은 21.19%, 코스튜노라이드 함량은 0.57% 였다.
에피튜리피노라이드 코스튜노라이드
제조실시예 9 7.72% 0.09%
제조실시예 10 8.94% 0.06%
제조실시예 11 23.43% 0.66%
제조실시예 12 21.19% 0.57%
상기 표 2에 나타난 바와 같이 제조실시예 1, 2, 6, 7에서 제조된 백합나무 수피 추출물은 본 발명의 정제방법(방법2)에 의하면 백합나무 수피 추출물 중의 에피튜리피노라이드 및 코스튜노라이드의 함량을 고농도로 높이는 것을 알 수 있다.
따라서 상세하게는 본 발명은
1) 백합나무 수피를 특정 용매인 알코올 또는 에틸아세테이트 또는 디클로로메탄을 사용하여 추출하는 제조방법 (방법1)
2) 상기 1)에서 얻어진 추출물을 정제하여 지표성분들의 함량을 높인 추출물을 제조하는 정제방법 (방법 2)
을 포함하는 백합나무 수피 추출물의 제조방법을 제공한다.
상기 방법 1의 제조실시예에서는 백합나무 수피를 세절~중말화 한 후 추출용매로 추출 농축하여 에피튜리피노라이드와 코스튜노라이드를 함유하는 백합나무수피 추출물을 제조한다. 이때, 상기 추출용매는 알코올 또는 디클로로메탄 또는 에틸아세테이트에서 선택되는 것을 특징으로 하며 백합나무 수피는 건조한 것을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 방법 2의 정제방법은 상기 방법 1에서 얻어진 추출액을 알코올 수용액 및 헥산을 가한 후 헥산 층에 용해된 유지성분과 수불용성 물질을 제거한 후, 알코올 수용액 층을 수득 분리하여 본 발명의 에피튜리피노라이드와 코스튜노라이드를 고순도로 분리 정제하는 것이다. 또한 필요시 이 알코올 수용액 층에 물을 가하여 저농도 알코올 수용액으로 만든 후 이를 디클로로메탄으로 분획시켜 디클로로메탄 층에 용해된 에피튜리피노라이드와 코스튜노라이드를 더욱 고순도로 분리 정제할 수 있다.
상기 방법 1 또는 상기 방법 2의 추출액 또는 분획층을 충분히 농축, 건조하여 잔류용매를 제거한 후 본 발명의 추출물을 완성한다.
본 발명은 백합나무 수피 추출물 중 지표성분인 에피튜리피노라이드(화학식 1)와 코스튜노라이드(화학식 2) 함량을 효율적으로 추출 또는 정제할 수 있는 제조방법 이다.
Figure pat00001

또한 본 발명의 백합나무 수피 추출물은 유효성분으로 에피튜립디에놀라이드(Epitulipdienolide, 분자량 290)　또는 리덴틴(Ridentin, 분자량 264) 또는 데아세틸리피페롤라이드(Deacetyllipiferolide, 분자량 264)를 더욱 포함할 수 있다.
본 발명의 제조실시예에 사용된 백합나무 수피는 대한민국 전라남도 강진군에 소재한 초당림에서 채취하였다. 채취한 수피를 건조하여 세절 또는 중말화한 후 건조한 시료중량의 1 내지 20배, 바람직하게는 4배 내지 10배 분량의 추출용매를 가하여 실온 내지 70℃에서 24 내지 72시간 추출하여 얻은 추출액을 감압농축, 건조하여 본 발명의 추출물을 얻었다.
상기 제조된 백합나무 수피 추출물은 고성능 액체 크로마토그래피법에 의하여 에피튜리피노라이드와 코스튜노라이드의 존재를 확인하였고 함량을 측정하였다(도 1 내지 도 4). 분석조건은 Kromasil C18 컬럼을 사용하여 자외선 파장 215nm에서 측정하였으며(유속: 1.0ml/min), 이동상으로는 물과 메탄올의 시간에 따른 그레디언트 조건을 사용하였다(표 3).
HPLC 분석 이동상 그레디언트 조건
retention time (분) 물 (%) 메탄올 (%)
0 98 2
10 50 50
60 0 100
70 0 100
80 98 2
백합나무 수피 추출물의 동물 시험
이하 상기 제조실시예에서 얻은 백합나무 수피 추출물의 위염, 소화성궤양에 대한 치료효과를 알아보기 위하여 염산-에탄올(HCl-EtOH) 유발 위궤양 모델, 수침구속 스트레스 위궤양 모델, 인도메타신(indomethacin) 위궤양 모델 등 여러 가지 동물시험모델을 이용하여 약효를 비교 조사하였다.
(실시예 1) 염산-에탄올 유발 위궤양 모델에서의 백합나무 수피 추출물의 효과
흰쥐를 24시간 절식시킨 다음 Mizui 등 (Jap. J. Pharmacol. 33: 939-945, 1983)의 방법에 준하여 실시예 1에서 얻은 백합나무 수피 추출물을 경구투여하고 1시간 후에 150mM 염산을 함유한 60% 에탄올을 마리당 1.5㎖씩 경구투여하였다. 1시간 후에 경추탈골하여 동물을 치사시킨 후에 즉시 위를 적출하여 2%포르말린 13㎖를 위내로 주입하여 1시간 이상 고정하였다. 고정된 위를 대만부를 따라 절개하여 펼친 후 디지털카메라를 이용하여 사진을 찍은 후 computer program Image J 1.38 (NIH, Bethesda, MD)을 이용하여 위병변 면적(gastric lesion, mm2) 측정하고 하기의 수학식 1을 이용하여 위병변 억제율을 산출하였다. 반수유효용량 (50% effective dose, ED50)은 회귀분석(regression analysis)을 통하여 계산하였다.
병변억제율(%)＝{대조군의 위병변면적(㎟)－약물투여군의 위병변면적(㎟)}/대조군의 위병변면적(㎟)ㅧ100
제조실시예 1에서 얻은 백합나무 수피 추출물의 염산-에탄올 유발 위염 모델에서의 효과는 표 4에 나타내었다. 대조군의 궤양면적은 233.4±30.9 였으며, 1㎎/㎏, 3㎎/㎏, 10㎎/㎏, 30㎎/㎏ 투여군에서 용량의존적인 항위염효과가 관찰되었으며, 30㎎/㎏ 투여군의 경우 위병변 억제율은 92.0%로 나타났다.
염산-에탄올 유발 위궤양 모델에서의 백합나무 수피 추출물의 효과
시험군 용량 (㎎/㎏) 동물수 위병변 면적 (㎟) 병변억제율 (%)
대조군 - 7 233.4±30.9 -
백합나무 수피
추출물		 1 7 155.6±10.9* 33.3
3 7 125.4±33.2* 46.3
10 7 76.4±15.9* 67.3
30 7 18.8±4.8* 92.0
*: 대조군에 비하여 유의하게 차이를 보임 (p<0.05)
(실시예 2) 수침, 구속 스트레스 유발 위궤양 모델에서의 백합나무 수피 추출물의 효과
Takagi 등 (Jap. J. Pharmacol. 18: 9-18, 1968)의 방법에 의해 흰쥐를 24시간 절식시킨 다음 제조실시예 1에서 얻은 백합나무 수피 추출물을 경구 투여하고 30분 후에 Stress cage에 흰쥐를 고정시켜, 수온이 21±1℃인 물 속에 검상돌기가 물에 잠기도록 침수 시켜서 8시간 동안 위궤양을 유발 시켰다. 8시간 후 즉시 흰쥐를 희생시켜 위를 적출하여 2% formalin 13ml을 위내에 주입하고 1시간 이상 고정하였다. 고정된 위를 대만부를 따라 절개하여 펼친 후 디지털카메라를 이용하여 사진을 찍은 후 computer program Image J 1.38 (NIH, Bethesda, MD)을 이용하여 위병변 면적(gastric lesion, mm2) 측정하고 염산-알코올 모델에서와 동일한 방법으로 위병변억제율과 반수유효용량(㎎/㎏)을 계산하였다.
수침,구속 스트레스 유발 위궤양 모델에서의 백합나무 수피 추출물의 효과
시험군 용량 (㎎/㎏) 동물수 위병변 면적 (㎟) 병변억제율 (%)
대조군 - 6 20.1±1.8 -
백합나무 수피
추출물		 1 6 16.8±3.7 16.3
3 6 11.1±2.3* 45.0
10 6 6.7±2.1* 66.7
30 6 3.5±1.0* 82.4
*: 대조군에 비하여 유의하게 차이를 보임 (p<0.05)
상기 표 5 에서 알 수 있는 바와 같이 백합나무 수피 추출물을 투여하는 경우 수침,구속 스트레스에 의해 유발되는 위궤양이 용량 의존적으로 감소하였다. 대조군에서는 20.1±1.8의 궤양면적이 관찰되었으며 1㎎/㎏, 3㎎/㎏, 10㎎/㎏, 30㎎/㎏ 투여군에서 16.3%, 45.0%, 66.7%, 82.4%의 위병변억제율이 관찰되었다.
(실시예 3) 인도메타신 유발 위궤양 모델에서의 백합나무 수피 추출물의 효과
체중 250g 내외의 수컷 흰쥐를 24시간 이상 절식한 후 Yamasaki 등(Jap. J. Pharmacol. 49, 441-448, 1989)의 방법으로 실험하였다. 실시예 1에서 얻은 백합나무 수피 추출물을 경구투여하고 1시간 후에 indomethacin (50 mg/kg) 을 경구투여하였다. 절식 절수 하에서 5시간 방치 후 경추탈골시켜 위를 적출하여 유문부를 결찰하고 위내에 2% formalin용액 13ml을 넣어 1시간 이상 고정하였다. 고정된 위를 대만부를 따라 절개하여 펼친 후 디지털카메라를 이용하여 사진을 찍은 후 computer program Image J 1.38 (NIH, Bethesda, MD)을 이용하여 위병변 면적(gastric lesion, mm2) 측정하고 염산-알코올 모델에서와 동일한 방법으로 위병변억제율과 반수유효용량(㎎/㎏)을 계산하였다.
인도메타신 유발 위궤양 모델에서의 백합나무 수피 추출물의 효과
시험군 용량 (㎎/㎏) 동물수 위병변 면적 (㎟) 병변억제율 (%)
대조군 - 7 82.5±5.3 -
백합나무 수피
추출물		 1 6 67.3±6.5* 18.5
3 6 51.4±7.4* 37.8
10 7 32.8±5.4* 60.2
30 7 19.0±3.7* 77.0
*: 대조군에 비하여 유의하게 차이를 보임 (p<0.05)
상기 표 6에서 알 수 있는 바와 같이 백합나무 수피 추출물을 투여하는 경우 인도메타신에 의해 유발되는 위궤양이 용량 의존적으로 감소하였다. 대조군에서는 82.5±5.3의 궤양면적이 관찰되었으며 1㎎/㎏, 3㎎/㎏, 10㎎/㎏, 30㎎/㎏ 투여군에서 18.5%, 37.8% 60.2%, 77.0%의 위병변억제율이 관찰되었다.
(실시예 4) 초산 유발 위궤양 모델에서의 백합나무 수피 추출물의 효과
실험적 아만성 궤양모델로 가장 널리 이용되는 초산 유발 위병변에 대해 실시예 1 에서 얻은 백합나무 수피 추출물의 영향을 검토하였다. 용매만 투여한 대조군, 실시예 1 에서 얻은 백합나무 수피 추출물을 투여한 실험군 및 위궤양의 치료에 널리 사용되는 라니티딘 및 레바미피드 투여군으로 나누었다.
실험은 Okabe와 Pfeifferi(Did. Dis. 17, 619-628, 1972)의 방법으로 진행하였다. 체중 250g 내외의 수컷 흰쥐를 ether로 마취하여 개복하고 위를 노출시킨 후에 microliter syringe를 이용하여 20% 초산 50㎕를 선위부 유문쪽의 장막하 조직층 안으로 주입하고 복부를 면사로 봉합하였다. 수술후 1일째로부터 10일간 오전 10:00에 1일 1회 약물을 경구 투여하였다. 최종 투여 4시간 후 ether로 치사시킨 후 위를 적출하여 대만부를 따라 절개하여 펼친 후 디지털카메라를 이용하여 사진을 찍은 후 computer program Image J 1.38 (NIH, Bethesda, MD)을 이용하여 위병변 면적(gastric lesion, mm2) 측정하고 염산-알코올 모델에서와 동일한 방법으로 위병변역제율과 반수유효용량(㎎/㎏)을 계산하였다.
초산 유발 위궤양 모델에서의 백합나무 수피 추출물의 효과
시험군 용량 (㎎/㎏) 동물수 위병변 면적 (㎟) 병변억제율 (%)
대조군 - 5 65.8±13.05 -
라니티딘 30 7 34.8±4.83* 47.1
레바미피드 30 7 40.1±7.43 39.1
백합나무 수피
추출물		 3 7 49.5±9.04 24.8
10 7 29.3±4.10* 55.4
30 7 31.2±5.20* 52.5
*: 대조군에 비하여 유의하게 차이를 보임 (p<0.05)
상기 표 7에서 알 수 있는 바와 같이 백합나무 수피 에틸 아세테이트 추출물을 투여하는 경우 초산에 의해 유발되는 위궤양에 대한 위병변이 감소하였다. 대조군에서는 65.8±13.05의 궤양면적이 관찰되었으며 3㎎/㎏, 10㎎/㎏, 30㎎/㎏ 투여군에서 24.8%, 55.4%, 52.5%의 위병변 억제율이 관찰되었다.
(실시예 5) 백합나무 수피 추출물의 랫트에 대한 경구투여 급성 독성실험
7주령의 특정병원체부재(specific pathogen-free, SPF) SD계 암수 랫트를 사용하여 실시예 1에서 얻은 백합나무 수피 추출물에 대해 급성독성시험을 실시하였다. 실험 동물은 동물입수시 외관에 대한 육안적 검사를 실시한 이후 7일 이상 순화사육하여 건강한 동물만을 선별하여 실험에 사용하였으며, 사육은 온도 22±2℃, 상대습도 50±5%, 조도 150-600Lux, 조명시간 12시간 (07:00점등 - 19:00 소등)으로 설정된 환경조절 사육시스템 (Environment controlled rearing system, ECRS)에서 실시하였다. 사료는 실험동물용 고형사료를 자유섭취시켰으며, 음수는 상수를 자유섭취시켰다. 사료조성은 공급자측에서 제공하였으며, 사료 및 음수에 있어서 시험에 영향을 미칠만한 요인은 관찰되지 않았다.
실험군의 구성은 군당 암수 각각 5마리씩의 동물에 대하여 각각의 백합나무 수피 추출물을 2g/㎏의 용량군으로 하였으며, 실험물질은 30% Cremophor EL에 용해 후 생리식염수에 녹여 1회 경구투여하였다. 시험물질 투여후 동물의 폐사여부와 임상증상은 1회/1일의 빈도로 14일동안 관찰하였고, 체중은 시험물질 투여후 1, 7 및 14일에 측정하였다. 실험종료 후 에테르 마취하에 육안으로 복강장기와 흉강장기의 이상여부를 관찰하였다. 실험 결과, 실시예_1에서 제조된 백합나무 수피 추출물을 투여한 모든 동물에서 실험기간 중 특기할 만한 임상증상이나 체중의 변화는 관찰되지 않았고, 폐사한 동물도 없었다. 그 결과는 표 8 내지 10과 같다.
본 발명에 따른 백합나무 수피 추출물의 경구 투여시 랫트의 폐사율
투여량
(g/kg)		 폐사율 폐사한 랫트 수
투여 후 경과일
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
대조군 0/10 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
백합나무
수피추출물		 2 0/10 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
본 발명에 따른 백합나무 수피 추출물의 경구투여시 랫트의 임상증상의 변화
투여량
(g/kg)		 임상증상
투여 후 경과일
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
대조군 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
백합나무
수피추출물		 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
본 발명에 따른 백합나무 수피 추출물의 경구투여시 랫트의 체중 변화
투여량
(g/kg)		 체중 (g)
투여 후 경과일
1 7 14
수컷 대조군 225.2±2.95 284.8±4.66 326.8±4.09
백합나무
수피추출물		 2 226.4±1.67 291.2±5.36 333.0±7.84
암컷 대조군 156.4±7.70 188.0±5.70 202.4±6.35
백합나무
수피추출물		 2 152.0±4.42 183.6±5.37 196.8±7.19

Claims (5)

  1. 백합나무 수피에서 추출된 에피튜리피노라이드 및 코스튜노라이드 0.01∼50 중량%를 유효성분으로 함유하는 위염 또는 위궤양과 같은 위장질환 치료 또는 예방용 약학적 조성물
  2. 제 1항에 있어서, 유효성분으로 에피튜립디에놀라이드(Epitulipdienolide) 또는 리덴틴(Ridentin) 또는 데아세틸리피페롤라이드(Deacetyllipiferolide)를 더욱 포함함을 특징으로 하는 위장질환 치료 또는 예방용 약학적 조성물
  3. 제 1항에 있어서, 상기 약학적 조성물에 약제학적으로 허용 가능한 물질이 더욱 포함되어있는 위장질환 치료 또는 예방용 약학적 조성물
  4. 제 3항의 약학적 조성물을 함유하는 정제, 환제, 산제, 경질캡슐제, 젤라틴 밴딩한 경질캡슐제, 연질캡슐제, 카라멜 또는 젤리 타입의 츄잉 정 및 경구용 액제에서 선택된 경구용 제제
  5. 제 4항에 있어서, 상기 경구용 제제는 연질캡슐제 또는 수용액을 함유하는 경구용 액제 임을 특징으로 하는 경구용 제제
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