CN100352506C - 抗惊厥剂衍生物和抗偏头痛药物联合的制药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了一种治疗和/或预防偏头痛及其相关症状(恶心、呕吐、畏光、恐响等)的方法，它包括联合施用治疗有效量的一种或多种抗偏头痛药物和一种或多种抗惊厥剂衍生物。

Description

抗惊厥剂衍生物和抗偏头痛药物联合的制药用途
相关申请的交叉引用
本申请要求享受2002年2月26日提交的美国临时申请60/359,894的利益，在此将其全部内容引作参考。
发明背景
偏头痛表现为慢性、阵发性和致虚的临床症状，其诊断依据为持续4-72小时出现中度至重度单侧搏动性头痛。另外，这种头痛时而伴有暂时性感觉紊乱(畏光和恐响)和/或胃肠道功能失调(恶心、呕吐)。偏头痛可有先兆或无先兆。
将出现至少五次符合下述标准的发病现象定义为无先兆偏头痛：(a)头痛发作持续4-72小时，并且这种头痛具有下述特征中的至少两种：单侧头痛，搏动性头痛，直接影响日常生活活动的中度或剧烈头痛，以及上楼或做类似运动时疼痛加剧；(b)头痛期间出现至少一种下述症状：恶心和/或呕吐，畏光或恐响(Classification anddiagnostic criteria for headache disorders，cranial neuralgiasand facial pain.国际头痛学会头痛分类委员会(HeadacheClassification Committee of the International HeadacheSociety).Cephalalgia 1988；8 Suppl 7：1-96)。
将出现至少两次具有下述4种特征中的至少3种的发病现象定义为有先兆偏头痛：(a)一次或多次完全可逆的先兆症状；(b)逐渐发生并持续超过4分钟的至少一次先兆症状，或连续发生的两次或更多次先兆症状；(c)先兆症状持续不超过60分钟；(d)头痛发生在先兆之前，或与先兆同时或在其后发生，先兆与头痛发生之间的时间间隔至少为60分钟(Classification and diagnostic criteria forheadache disorders，cranial neuralgias and facial pain.国际头痛学会头痛分类委员会(Headache Classification Committee ofthe International Headache Society).Cephalalgia 1988；8 Suppl7：1-96)。
偏头痛患者的临床特征分为无先兆型(约70％的偏头痛)和有先兆型(约30％)。无先兆偏头痛也即普通偏头痛，一般来说发作平均持续时间达约18-24小时。疼痛通常发生在单侧，但发作期间可从一侧转移至另一侧，或变为双侧。有先兆偏头痛通常表现有视力不良(visual disturbances)，而先兆通常在5-20分钟内逐渐发生，并通常持续少于60分钟。有先兆偏头痛随后也可能表现为无先兆。有先兆偏头痛的最常见形式是带有典型先兆的偏头痛，也即典型性偏头痛。头痛应在先兆结束的60分钟内发生。还存在其它不常见的偏头痛，包括但并不仅仅限于下述几种：有延长型先兆的偏头痛，该延长型先兆与持续超过60分钟的先兆有关；无头痛症状的偏头痛先兆；有急性发作型先兆的偏头痛；可能与眩晕、步态不稳和/或意识丧失相关的基底部偏头痛；与视觉麻痹、复视以及上睑下垂有关的眼肌麻痹型偏头痛；视网膜偏头痛；伴有轻偏瘫或半身不遂的家族性偏瘫型偏头痛(Migraine.Cognos.Decision Resources，2000)。
对偏头痛的治疗策略按药理学分类可分为两大类：缓解疼痛及其相关症状的预防性手段和治疗以及中断性治疗(abortive therapy)。
预防性治疗旨在减少偏头痛发作的频率、降低严重程度和/或缩短发作时间。偏头痛的预防性治疗包括使用抗惊厥剂、抗抑郁药、β-阻滞剂、钙通道阻滞剂、非甾体抗炎药(NSAIDS)以及5-羟色胺受体拮抗剂。当很多这类药物用于预防偏头痛时均属于超出药品说明书的使用范围(off-label)(Migraine.Cognos.Decision Resources，2000)。
根据临床研究结果，抗抑郁药和β-阻滞剂中的特效药已显示出最高的效力和最好的不良副作用特征。
用于预防偏头痛的抗惊厥剂包括但不仅仅限于托吡酯(Ortho-McNeil公司的TOPAMAX)、丙戊酸(Abbott公司的DEPAKENE)、双丙戊酸钠(Abbott公司的DEPAKOTE)、加巴喷丁(Warner-Lambert的NEURONTIN)。
用于预防偏头痛的抗抑郁药包括但不仅仅限于三环抗抑郁药，如阿米替林(Schering公司的ETRAFON、ICN公司的LIMBITROL、Banyu公司的TRYPTANOL、拜耳公司的SAROTEN、ROCHE公司的LAROXYL、AstraZeneca公司的ELAVIL、及未注册药)、去甲替林(诺华公司的PAMELOR及未注册药)、氯米帕明(诺华公司的ANAFRANIL及未注册药)、丙米嗪(诺华的TOFRANIL及未注册药)、多塞平(Pfizer公司的SINEQUAN及未注册药)，单胺氧化酶抑制剂如苯乙肼(Parke-Davis的NARDIL)；选择性5-羟色胺再吸收抑制剂，例如氟西汀(Eli Lilly公司的PROZAC、SARAFEM及未注册药)、氟伏沙明(Solvay公司的LUVOX)、西酞普兰(Lundbeck公司的CIPRAMIL、以及Forest公司的CELEXA)；以及选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再吸收抑制剂如文拉法辛(Wyeth-Ayerst的EFFEXOR XR)。
用于预防偏头痛的β-阻滞剂包括但不仅仅限于美托洛尔(Astra-Zeneca公司的TOPROL-XR、诺华公司的LOPRESSOR、及未注册药)，阿替洛尔(Astra-Zeneca公司的TENORMIN、TEMORETIC，及未注册药)，噻吗洛尔(Merck，Sharp和Dohme公司的BLOCADREN，FaIcon公司的TIMOLOL，及未注册药)，普萘洛尔(Wyeth-Ayerst公司的INDERAL，及未注册药)，以及纳多洛尔(Bristol-Myers Squibb’s Monarch公司的CORGARD/SOLGOL，Dainippon公司的NADIC，及未注册药)。
用于预防偏头痛的钙通道阻滞剂包括但不仅仅限于维拉帕米(Knoll公司的ISOPTIN，Schwarz公司的Verelan，Searle公司的Covera和CALAN，及未注册药)，洛美利嗪(Nippon Organon公司的TERRANAS)、氟桂利嗪(Janssen Pharmaceutica公司的SIBELIUM)、地尔硫(Biovail公司的CARDIZEM，及未注册药)，尼莫地平(拜耳公司，NIMOTOP和ESTEVE)，珠卡赛辛(Winston Laboratories的Civamide)，以及多他利嗪(来自Mylan/Ferrer公司)。
用于预防偏头痛的非甾体抗炎药包括但不仅仅限于萘普生(RocheLaboratories的Naprosyn及未注册药)和酮洛芬(Wyeth-Ayerst公司的ORUDIS和ORUVAIL及未注册药)。
用于预防偏头痛的5-羟色胺受体拮抗剂包括但不仅仅限于苯噻啶(Novartis公司的SANOMIGRAN/PIZOTYLINE)，美西麦角(Novartis公司的SANSERT/DESERIL，及未注册药)，以及赛庚啶(Merck公司的PERIACTIN)。
偏头痛处理中的中断性治疗(缓解偏头痛发作时的疼痛程度和/或相关症状)包括给予止痛剂及组合、止吐药、麦角碱衍生物、非甾体抗炎药及曲坦类。对神经肽拮抗剂也进行过研究(Migraine.Cognos.Decision Resources，2000)。
用于中断性治疗偏头痛的止痛剂及组合(包括与其它药物如止吐剂的组合)包括但不仅仅限于阿司匹林、对乙酰氨基酚、扑热息痛、哌替啶、可待因、氢可酮、Novartis公司的FIORICET或者Forests公司的ESGIC或未注册药(对乙酰氨基酚和布他比妥以及咖啡因的组合)、FIORINAL或未注册药(阿司匹林、布他比妥和咖啡因的组合，Novartis公司)、MIGPRIV或未注册药(阿司匹林和甲氧氯普胺的组合，Sanofi-Synthelabo)、MIDRIN/MIDRID或未注册药(对乙酰氨基酚和氯醛比林的组合，Carnick公司)，Sanofi-Synthelabo公司的PARAMAX或者Dolorgiet公司的MIGRAENERTON或未注册药(扑热息痛和甲氧氯普胺的组合)、Abbott公司的VICODIN或未注册药(对乙酰氨基酚和氢可酮的组合)、STADOL NS(布托啡诺鼻喷雾剂，Bristol-Myers Squibb公司)、Boehringer Ingelheim公司的LONARID或者Pfizer公司的MIGRALEVE或未注册药(扑热息痛和可待因的组合)。
用于中断性治疗偏头痛的止吐剂包括但不仅仅限于甲氧氯普胺(SmithKline Beecham公司的MAXOLON，Robin公司的REGLAN，及未注册药)，多潘立酮(Janssen Pharmaceutica公司的MOTILIUM及未注册药)，丙氯拉嗪(SmithKline Beecham公司的COMPAZINE，及来注册药)，以及异丙嗪(Wyeth-Ayest公司的PHENERGAN/MEPERGAN，及未注册药)。
用于中断性治疗偏头痛的麦角碱衍生物包括但不仅仅限于二氢麦角胺(Novartis DHE-45，MIGRANAL鼻喷雾剂)，麦角胺(LotusBiochemical公司的ERGOMAR，及未注册药)，以及麦角胺和咖啡因的组合(Novartis公司的CAFERGOT、Organon公司的WIGRAINE及未注册药)。
用于中断性治疗偏头痛的非甾体抗炎药包括但不仅仅限于阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸(Novartis公司的VOLTAREN及未注册药)、萘普生(Roche公司的NAPROSYN及未注册药)和酮洛芬(Wyest-Ayest公司的ORUDIS和ORUVAIL，及未注册药)。
用于偏头痛中断性治疗的曲坦类(triptan)包括但不仅仅限于舒马曲坦(IMITREX/IMIGRAN，Glaxo Wellcome公司)、那拉曲坦(GlaxoWellcome公司的AMERGE)、雷扎曲坦(Merck公司的MAXALT)、佐米曲坦(Astra Zeneca公司的ZOMIG)、依利曲坦(Pfizer公司的RELPAX)、氟伐曲坦(Vernalis/Elan/Menarini公司的MIGUARD)以及阿莫曲坦(Pharmacia公司的AXERT)。
用于预防和中断性治疗偏头痛的神经肽拮抗剂包括但不仅仅限于下列药物：与降血钙素基因相关的肽拮抗剂(Boehringer Ingelheim公司的BIBN 4096)和物质P拮抗剂如达匹坦(Aventis公司的ERISPANT)、Ianepitant(Lilly公司的LY-303870)和Fujisawa的FK-888。
用于预防治疗偏头痛的药物须坚持每日服用，并且其中很多药物与不期望的副作用有关。例如，使用美西麦角会带来腹膜后纤维化的危险。非甾体抗炎药的缺点则在于需使用高剂量才有效。三环类抗抑郁药和多种副作用如镇静、体重增加以及抗胆碱能作用如口干、视力模糊、便秘、认知障碍和尿潴留有关。单胺氧化酶抑制剂通常和包括立位性低血压、高血压危象、体重增加、失眠以及性功能障碍在内的副作用有关。选择性5-羟色胺再吸收抑制剂的副作用包括可能出现恶心、腹泻、便秘、睡眠障碍、性功能障碍和焦虑以及5-羟色胺综合症。文拉法辛可能和不希望的心血管作用、镇静、抗胆碱能作用、胃肠道不适以及性功能障碍有关。丙戊酸的副作用包括嗜睡、恶心、疲劳、战栗以及体重增加。在许多情况下，正是由于这些副作用导致患者不顺从而自行停药。此外，据估计，使用任何一种已有的预防性抗偏头痛药物获得治疗成功的概率大约为60-70％(Harrison′s Principlesof Internal Medicine，Isselbacher等人编辑，McGraw-Hill，Inc.，New York，1994，第69页)。
通式化合物(I)：
Figure C0380911300071
是一类结构新颖的抗癫痫化合物，动物实验显示为强有效的抗惊厥剂。(MARYANOFF，B.E，NORTEY，S.O.，GARDOCKI，J.F.，SHANK，R.P.和DODGSON，S.P.J.Med.Chem.1987，30，880-887；MARYANOFF，B.E.，COSTANZO，M.J.，SHANK，R.P.，SCHUPSKY，J.J.，ORTEGON，M.E.以及VAUGHT J.L.Bioorg.Med.Chem.Lett.1993，3，2653-2656；SHANK，R.P.，GARDOCKI，J.F.，VAUGHT，J.L.，DAVIS，C.B.，SCHUPSKY，J.J.，RAFFA，R.B.，DODGSON，S.J.，NORTEY，S.O.，MARYANOFF，B.E.Epilepsia 1994，35，450-460；MARYANOFF BE，COSTANZO MJ，NORTEYSO，GRECO MN，SHANK RP，SCHUPSKY JJ，ORTEGON MP，VAUGHT JL.J.Med.Chem.1998，41，1315-1343)。这些化合物包含在三篇美国专利4,513,006、5,242,942以及5,384,327中。其中之一的2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，又被称作托吡酯，在人癫痫症的临床试验中已被证明可有效用于单纯性和复杂性部分癫痫发作和继发性全身性癫痫发作的联合治疗或者单独治疗中(E.FAUGHT，B.J.WILDER，R.E.RAMSEY，R.A.REIFE，L.D.KRAMER，G.W.PLEDGER，R.M.KARIM等人，Epilepsia 1995，36(S4)，33；S.K.SACHDEO，R.C.SACHDEO，R.A.REIFE，P.LIM和G.PLEDGER，Epilepsia1995，36(S4)，33；T.A.GLAUSER，Epilepsia 1999，40(S5)，S71-80；R.C.SACHDEO，Clin.Pharmacokinet.1998，34，335-346)，目前该药已经在美国、欧洲和世界其他大多数市场上市，用于单纯性及复杂性部分癫痫患者癫痫发作的治疗与原发性或继发性全身性癫痫发作患者癫痫发作的治疗。
通式化合物(I)最初在传统的小鼠最大电休克癫痫发作(MES)试验中被发现具有抗惊厥活性(SHANK，R.P.，GRADOCKI，J.F.，VAUGHT，J.L.，DAVIS，C.B.，SCHUPSKY，J.J.，RAFFA，R.B.，DODGSON，S.J.，NORTEY，S.O.以及MARYANOFF，B.E.，Epilepsia 1994，35，450-460)。随后的研究表明通式(I)化合物在大鼠的MES试验中也具有高度活性。还发现托吡酯在几种啮齿类动物癫痫模型中(J.NAKAMURA，S.TAMURA，T.KANDA，A.ISHII，K.ISHIHARA，T.SERIKAWA，J.YAMADA以及M.SASA，Eur.J.Pharmacol.1994，254，83-89)以及一种被激发癫痫的动物模型中(A.WAUQUIER和S.ZHOU，Epilepsy Res，1996，24，73-77)可有效阻断癫痫发作。
Ehrenberg等人在美国专利5,999,380中公开了通式(I)化合物用于治疗非癫痫患者偏头痛的用途。更具体地，Ehrenberg等人公开了通式(I)化合物用于降低非癫痫患者偏头痛发作频率或严重程度的用途。
出人意料地发现，联合使用一种或多种抗惊厥剂衍生物，通式(I)化合物，和一种或多种预防和/或治疗偏头痛的药物的联合治疗可用于预防和/或治疗偏头痛。
发明概述
本发明涉及治疗和/或预防偏头痛的联合治疗，它包括联合施用治疗有效量的一种或多种抗偏头痛药物以及一种或多种通式(I)化合物
Figure C0380911300091
其中
X为CH2或氧；
R1为氢或烷基；
R2，R3，R4和R5独自为氢或低级烷基，当X为CH2时，R4与R5可以为彼此相连形成苯环的烯基，当X为氧时，R2与R3和/或R4与R5可一起形成下述通式(II)的亚甲基二氧基：
其中
R6与R7相同或不同且为氢、低级烷基或者为相连形成环戊环或环己环的烷基。
本发明进一步涉及治疗伴有偏头痛的恶心、呕吐、畏光和/或恐响，优选恶心、畏光和/或恐响的方法，它包括向有这种需要的患者联合施用治疗有效量的通式(I)化合物和抗偏头痛药物。优选通式(I)化合物为托吡酯，抗偏头痛药物为一种中断性治疗药物(abortiveagent)。更优选通式(I)化合物为托吡酯，而抗偏头痛药物为曲坦类。
在本发明一实施方案中，通式(I)化合物为托吡酯。在本发明一实施方案中，抗偏头痛药物为预防性治疗药物。在本发明另一实施方案中，抗偏头痛药物为中断性治疗药物。
在本发明一实施方案中，抗偏头痛药物为曲坦类。优选曲坦类选自舒马曲坦(IMITREX/IMIGRAN，Glaxo Wellcome公司)、那拉曲坦(AMERGE，Glaxo Wellcome公司)、雷扎曲坦(MAXALT，Merck公司)、佐米曲坦(ZOMIG，Astra Zeneca)、依利曲坦(RELPAX，Pfizer公司)、氟伐曲坦(MIGUARD，Vernalis/Elan/Menarini)以及阿莫曲坦(AXERT，Pharmacia公司)。
本发明一实施方案为治疗和/或预防偏头痛的方法，它包括使用治疗有效量的托吡酯和抗偏头痛药物进行联合治疗，其中抗偏头痛药物为预防性药物。本发明另一实施方案为治疗和/或预防偏头痛的方法，它包括使用治疗有效量的托吡酯和抗偏头痛药物进行联合治疗，其中抗偏头痛药物为中断性治疗药物。
本发明一实施方案为治疗偏头痛的方法，它包括使用治疗有效量的托吡酯和选自止痛剂、止吐剂、麦角碱衍生物、非甾体抗炎药、曲坦类、神经肽拮抗剂、抗惊厥剂、抗抑郁药、β-阻滞剂、钙通道拮抗剂以及5-羟色胺受体拮抗剂的化合物进行联合治疗。
本发明一实施方案为预防偏头痛的方法，它包括使用治疗有效量的托吡酯和选自止痛剂、止吐剂、麦角碱衍生物、非甾体抗炎药、曲坦类以及神经肽拮抗剂的化合物进行联合治疗。
本发明一实施方案为治疗和/或预防偏头痛的方法，它包括使用治疗有效量的托吡酯和选自抗惊厥剂、抗抑郁药、β-阻滞剂、钙通道阻滞剂、非甾体抗炎药以及5-羟色胺受体拮抗剂的化合物进行联合治疗。
本发明一实施方案为治疗和/或预防偏头痛的方法，它包括使用治疗有效量的托吡酯和选自抗抑郁药、β-阻滞剂和曲坦类的化合物进行联合治疗。
发明详述
本文所用术语“偏头痛”系指一种慢性、阵发性和致虚的临床症状，其诊断根据为持续4-72小时出现中度至重度单侧搏动性头痛，它包括无先兆和有先兆偏头痛。
在本文中，“无先兆偏头痛”系指出现至少五次符合下述标准的发病现象：(a)头痛发作持续4-72小时，并且这种头痛具有下述特征中的至少两种：单侧头痛，搏动性头痛，直接影响日常生活活动的中度或剧烈头痛，以及上楼或做类似运动时疼痛加剧；(b)头痛期间出现至少一种下述症状：恶心和/或呕吐，畏光或恐响。
在本文中，“有先兆偏头痛”系指出现至少两次具有下述4种特征中的至少3种的发病现象：(a)一次或多次完全可逆的先兆症状；(b)逐渐发生并持续超过4分钟的至少一次先兆症状，或连续发生的两次或更多次先兆症状；(c)先兆症状持续不超过60分钟；(d)头痛发生在先兆之前，或与先兆同时或在其后发生，先兆与头痛发生之间的时间间隔少于约60分钟。
本文所用术语“预防”包括防止偏头痛发作、减少偏头痛发作频率、降低偏头痛发作的严重性和/或减少偏头痛发作的持续时间。
本文所用术语“预防性药物”系指任何可用于防止或预防偏头痛的药物。适宜的实例包括但不仅仅限于抗惊厥剂、抗抑郁药、β-阻滞剂、钙通道阻滞剂、非甾体抗炎药(NSAIDS)以及5-羟色胺受体拮抗剂。
本文所用术语“中断性治疗药物”系指任何可用于治疗偏头痛的药物。适宜的实例包括但不仅仅限于止痛剂及组合、止吐剂、麦角碱衍生物、非甾体抗炎药(NSAIDS)、曲坦类以及神经肽拮抗剂。
本文所用术语“受试者”和“患者”系指作为治疗、观察或实验对象的动物，优选为灵长类动物，最优选为人。
本文所用术语“治疗有效量”系指活性化合物或药物可以在组织系统、动物或人体中显示出生物活性或者药物应答的剂量，这种生物活性或者药物应答可以被研究人员、兽医、内科医生或者其它临床医师观察到，其包括预防和/或解除被治疗的疾病或不适症状。本发明涉及包括施用一种或多种通式(I)化合物和一种或多种抗偏头痛药物的联合治疗，其中该“治疗有效量”系指所使用药物组合的用量，其合并效果能够产生所期望的生物活性或药物应答。例如，在包括施用通式(I)化合物和抗偏头痛药物的联合治疗中，其治疗有效量是指同时或者先后服用并且能够产生对治疗有效的联合效果的通式(I)化合物的用量和抗偏头痛药物的用量。另外在上面所举的例子中，对于联合治疗中的治疗有效量，本领域技术人员应该理解，单独使用该用量的通式(I)化合物和/或该用量的抗偏头痛药物对治疗可能会也可能不会产生治疗效果。
本文所用术语“联合治疗”系指通过施用一种或多种通式(I)化合物和一种或多种抗偏头痛药物来治疗需要该治疗的受试者，其中通式(I)化合物和抗偏头痛药物通过任何适当的方法，例如同时、先后、分开或者以单一的药物制剂进行给药。如果通式(I)化合物和抗偏头痛药物是以分开的剂型进行给药，那么每种化合物每天服用的剂量可以相同或不同。通式(I)化合物和抗偏头痛药物可以通过相同或不同的给药途径进行给药。适宜的给药方法实例包括但不仅仅限于口服、静脉注射(iv)、肌肉注射(im)、皮下注射(sc)、透皮给药以及直肠给药。化合物也可直接向神经系统给药，包括但不仅仅限于通过头颅针或脊柱针和/或有泵或无泵导管将药物递送至大脑内、心室内、脑室内、鞘内、脑池内、脊柱内和/或脊髓外的给药方法。通式(I)化合物和抗偏头痛药物可以按照同时给药或者交替给药的方案、在治疗期间同一时间或不同时间、以多个剂型或单个剂型同时进行给药。
本领域技术人员可以方便地确定给药的优化剂量和给药方案，它们也会因给药模式、制剂规格以及疾病进展状况的不同而不同。此外，与接受治疗的特定患者相关的某些因素也会使得有必要对剂量和/或给药方案进行调整，这些因素包括患者的性别、年龄、体重、饮食、身体状态、给药时间以及并发疾病等。
本发明的抗惊厥剂衍生物为下述的通式(I)：
其中
X为CH2或氧；
R1为氢或烷基；
R2，R3，R4和R5独自为氢或低级烷基，当X为CH2时，R4与R5可以为彼此相连形成苯环的烯基，当X为氧时，R2与R3和/或R4与R5可一起形成下述通式(II)的亚甲基二氧基：
Figure C0380911300122
其中
R6与R7相同或不同且为氢、低级烷基或者为相连形成环戊环或环己环的烷基。
R1特别为氢或具有大约1-4个碳原子的烷基，例如甲基、乙基和异丙基。本说明书中的烷基包括直链和支链烷基。R2、R3、R4、R5、R6和R7中的烷基为大约1-3个碳原子的烷基，包括甲基、乙基、异丙基和正丙基。当X为CH2时，R4和R5可以结合形成与含X六元环相稠合的苯环，也就是说，R4和R5被定义为烷三烯基(alkatrienyl)：＝C-CH＝CH-CH＝。
一组特别的通式(I)化合物是这样的，其中X为氧且R2与R3和R4与R5一起均为如通式(II)的亚甲基二氧基团，其中R6和R7均为氢原子或均为烷基或者彼此连接形成螺状环戊环或环己环，特别地，R6和R7均为烷基例如甲基。另一组化合物是这样的，其中X为CH2，R4和R5彼此连接形成苯环。再一组通式(I)化合物为其中R2与R3均为氢。
通式(I)化合物可以通过下面的方法进行合成：
(a)通式RCH2OH的醇与通式ClSO2NH2或CISO2NHR1的氯代氨基磺酸酯在碱例如叔丁基氧化钾或氢化钠存在下，于-20℃至25℃左右的温度下在例如甲苯、THF或二甲基甲酰胺的溶剂中进行反应，其中R为下述通式(III)的基团：
Figure C0380911300131
(b)通式RCH2OH的醇与通式SO2Cl2的磺酰氯在碱例如三乙胺或吡啶存在下，于-40℃至25℃左右的温度下在例如二乙基醚或二氯甲烷的溶剂中进行反应，得到通式RCH2OSO2Cl的氯代硫酸酯。
然后通式RCH2OSO2Cl的氯代硫酸酯可以与通式R1NH2的胺在40℃至25℃左右的温度下在例如二氯甲烷或者乙腈的溶剂中进行反应，得到通式(I)的化合物。T.Tsuchiya等人在Tetrahedron Lett.，1978，3365中也介绍了(b)的反应条件。
(c)如M.Hedayatullah在Tetrahedron Lett.1975，2455中描述的那样，将通式RCH2OSO2Cl的氯代硫酸酯与金属叠氮化物例如叠氮钠在例如二氯甲烷或者乙腈的溶剂中进行反应，得到通式RCH2OSO2N3的叠氮硫酸酯。然后通过催化氢化，例如用贵金属或者氢气，或者通过金属铜在例如甲醇的溶剂中加热，使叠氮硫酸酯还原成通式(I)的化合物，其中R1为氢。
起始原料通式RCH2OH化合物可通过商购或为本领域技术人员所熟知的方法得到。例如，对于其中R2与R3和R4与R5相同并且均为通式(II)的起始原料通式RCH2OH化合物，可以通过R.F.Brady在Carbohydr.Res.1970，14，35中所述的方法获得，或者通过R6COR7(酮或者醛)的三甲基甲硅烷基烯醇醚与果糖在25℃左右的温度下，在例如卤代烃类的溶剂例如二氯甲烷中，在质子酸如氢氯酸或者路易斯酸如氯化锌的存在下发生反应而获得。G.L.Larson等人在J.Org.Chem.1973，38，3935中介绍了该三甲基甲硅烷基烯醇醚反应。
另外，如H.O.House在″Modern Synthetic Reactiohs″，第二版，第45-144页(1972)中所述的那样，通式RCOOH和RCHO的羧酸和醛可以通过标准还原方法还原成通式RCH2OH的化合物，例如与氢化锂铝、硼氢化钠或硼烷-THF络合物在如二甘醇二甲醚、THF或甲苯的惰性溶剂中在0℃至100℃左右的温度下进行反应。
通式(I)化合物也可以通过美国专利4,513,006、5,242,942以及5,384,327中所公开的工艺制得得到，在此将其引作参考。
通式(I)化合物包括各种单独的异构体及其外消旋体，如六元环中R2、R3、R4和R5可以取不同的α和β位，即位于纸平面下方或上方。优选地，通式(II)中亚甲基二氧基团中的氧原子位于六元环的同侧。
本文所用术语“抗偏头痛药物”包括可用于治疗或阻止偏头痛发作的各种药物(也就是可用于治疗或预防偏头痛的药物)。适宜的实例包括但不仅仅限于抗惊厥剂、抗抑郁药、β-阻滞剂、钙通道阻滞剂、非甾体抗炎药、5-羟色胺受体拮抗剂、5-羟色胺再吸收抑制剂、5-羟色胺去甲肾上腺素再吸收抑制剂、止痛剂、止吐剂、麦角碱衍生物、曲坦类、神经肽拮抗剂以及核黄素(维生素B2)。
在本文中，抗惊厥剂包括但不仅仅限于丙戊酸(通常每日口服剂量为10-60mg)(Abbott公司的DEPAKENE)、双丙戊酸钠(通常每日口服剂量为10-60mg)(Abbott公司的DEPAKOTE)、加巴喷丁(通常成人每日口服剂量为300-1800mg，儿童剂量稍低)(Warner-Lambert的NEURONTIN)。
在本文中，抗抑郁药包括但不仅仅限于三环类抗抑郁药例如阿米替林(通常每日口服治疗剂量范围为150-300mg)(Schering公司的ETRAFON，ICN公司的LIMBITROL，Banyu公司的TRYPTANOL，拜耳公司的SAROTEN，ROCHE公司的LAROXYL，Astra Zeneca公司的ELAVIL，及未注册药)、去甲替林(通常每日口服治疗剂量范围为50-150mg)(诺华公司的PAMELOR，及未注册药)、氯米帕明(通常每日口服治疗剂量范围为100-250mg)(诺华公司的ANAFRANIL，及未注册药)、丙米嗪(通常每日口服治疗剂量范围为150-300mg)(诺华的TOFRANIL，及未注册药)、多塞平(通常每日口服治疗剂量范围为150-300mg)(Pfizer的SINEQUAN，及未注册药)，单胺氧化酶抑制剂例如苯乙肼(通常每日口服治疗剂量范围为45-90mg)(Parke-Davis的NARDIL)，选择性5-羟色胺再吸收抑制剂例如氟西汀(通常每日口服治疗剂量范围为20-6Omg)(Eli Lilly公司的PROZAC、SARAFEM及未注册药)、氟伏沙明(通常每日口服治疗剂量范围为100-300mg)(Solvay公司的LUVOX)、西酞普兰(通常每日口服治疗剂量范围为20-40mg)(Lundbeck公司的CIPRAMIL，以及Forest公司的CELEXA)，以及选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再吸收抑制剂如文拉法辛(通常每日口服治疗剂量范围为125-375mg)(Wyeth-Ayerst的EFFEXOR)。
β-阻滞剂包括但不仅仅限于美托洛尔(通常每日口服治疗剂量约200mg)(Astra-Zeneca公司的TOPROL-XR，诺华公司的LOPRESSOR，及未注册药)、阿替洛尔(通常每日口服治疗剂量约100mg)(Astra-Zeneca公司的TENORMIN、TEMORETIC，及未注册药)、普萘洛尔(通常每日口服治疗剂量约160mg)(Wyeth-Ayerst公司的INDERAL，及未注册药)、噻吗洛尔(通常每日口服治疗剂量约20mg)(Merck，Sharp和Dohme′公司的BLOCADREN，Falcon公司的TIMOLOL，及未注册药)以及纳多洛尔(通常每日口服治疗剂量约160mg)(Bristol-MyersSquibb’s Monarch公司的CORGARD/SOLGOL，Dainippon公司的NADIC，及未注册药)。
钙通道阻滞剂包括但不仅仅限于维拉帕米(通常每日口服剂量约120-480mg)(Knoll公司的ISOPTIN，Schwarz公司的Verelan，Searle公司的Covera和CALAN，及未注册药)、洛美利嗪(Nippon Organon公司的TERRANAS)、氟桂利嗪(Janssen Pharmaceutica公司的SIBELIUM)、地尔硫(通常每日口服剂量为约120-360mg)(Biovail公司的CARDIZEM，及未注册药)、尼莫地平(通常每日口服剂量为约60-240mg)(拜耳公司，NIMOTOP和ESTEVE)、珠卡赛辛(WinstonLaboratories的Civamide)以及多他利嗪(Mylan/Ferrer公司)。
非甾体抗炎药包括但不仅仅限于阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸(通常每日口服剂量为50-200mg)(Novartis公司的VOLTAREN，及未注册药)、萘普生(通常每日口服剂量为500-1000mg)(Roche的NAPROSYN及未注册药)和酮洛芬(通常每日口服剂量为150-300mg)(Wyeth-Ayerst公司的ORUDIS和ORUVAIL及未注册药)。
在本文中，5-羟色胺受体拮抗剂包括但不仅仅限于苯噻啶(Novartis公司的SANOMIGRAN/PIZOTYLINE)，美西麦角(Novartis公司的SANSERT/DESERIL，及未注册药)、以及赛庚啶(通常每日口服剂量为4-20mg)(Merck公司的PERIACTIN)。
止痛剂及组合(包括与其他药物如止吐剂的组合)包括但不仅仅限于阿司匹林、对乙酰氨基酚、扑热息痛、哌替啶、可待因、氢可酮、Novartis公司的FIORICET或者Forests公司的ESGIC或未注册药(对乙酰氨基酚和布他比妥和咖啡因的组合)、FIORINAL或未注册药(阿司匹林、布他比妥和咖啡因的组合，Novartis公司)、MIGPRIV或未注册药(阿司匹林和甲氧氯普胺的组合，Sanofi-Synthelabo)、MIDRIN/MIDRID或未注册药(对乙酰氨基酚和氯醛比林的组合，Carnick公司)，Sanofi-Synthelabo公司的PARAMAX或者Dolorgiet公司的MIGRAENERTON或未注册药(扑热息痛和甲氧氯普胺的组合)、Abbott公司的VICODIN或未注册药(对乙酰氨基酚和氢可酮的组合)、STADOLNS(布托啡诺鼻喷雾剂，Bristol-Myers Squibb公司)、BoehringerIngelheim公司的LONARID或者Pfizer公司的MIGRALEVE或未注册药(扑热息痛和可待因的组合)。
在本文中，止吐剂包括但不仅仅限于甲氧氯普胺(通常口服剂量为10-15mg q.i.d.)(SmithKline Beecham公司的MAXOLON，Robin公司的REGLAN，及未注册药)、多潘立酮(Janssen Pharmaceutica公司的MOTILIUM，及未注册药)、丙氯拉嗪(通常每日口服剂量为5-20mg q.i.d.)(SmithKline Beecham公司的COMPAZINE，及未注册药)以及异丙嗪(通常口服剂量为12.5-50mg)(Wyeth-Ayerst公司的PHENERGAN/MEPERGAN，及未注册药)。
麦角碱衍生物包括但不仅仅限于二氢麦角胺(Novartis DHE-45，MIGRANAL鼻喷雾剂)、麦角胺(Lotus Biochemical公司的ERGOMAR，及未注册药)、以及麦角胺和咖啡因的组合(Novartis公司的CAPERGOT、Organon公司的WIGRAINE及未注册药)。
曲坦类包括但不仅仅限于舒马曲坦(通常口服治疗剂量约50mg)(IMITREX/IMIGRAN，Glaxo Wellcome公司)、那拉曲坦(通常口服治疗剂量为约2.5mg)(Glaxo Wellcome公司的AMERGE)、雷扎曲坦(通常口服治疗剂量为5-10mg)(Merck公司的MAXALT)、佐米曲坦(通常口服治疗剂量为约2.5mg)(Astra Zeneca公司的ZOMIG)，以及新的曲坦类，包括但不仅仅限于依利曲坦(Pfizer公司的RELPAX)、氟伐曲坦(Vernalis/Elan/Menarini公司的MIGUARD)以及阿莫曲坦(Pharmacia公司的AXERT)。
本文中的神经肽拮抗剂包括但不仅仅限于与降血钙素基因相关的肽拮抗剂(Boehringer Ingelheim公司的BIBN 4096)和物质P拮抗剂例如达匹坦(Aventis公司的ERISPANT)、Ianepitant(Lilly公司的LY-303870)和Fujisaw8的FK-888。
本领域技术人员可以方便地确定抗惊厥剂、抗抑郁药、β-阻滞剂、钙通道阻滞剂、非甾体抗炎药、5-羟色胺受体拮抗剂、止痛剂、止吐剂、麦角碱衍生物、曲坦类、神经肽拮抗剂以及其它本文所公开药物的治疗有效剂量水平及给药方案。例如，获准上市药物的治疗剂量和给药方案是公众可以得知的，例如通过包装标签上所列内容、标准给药指南、标准用药参考书如Physician’s Desk Reference(MedicalEconomics Company或者 http://www.pdrel.Com在线)以及其它的渠道。
正如下文具体描述的那样，联合治疗的疗效是建立在案例分析和临床试验结果的基础之上的，所述联合治疗包括使用治疗有效量的一种或多种抗偏头痛药物与一种或多种通式(I)化合物治疗或预防偏头痛。
案例分析1
患者，女性，15岁，持续每天出现具偏头痛特征的头痛。包括MRI扫描在内的标准神经学检查显示正常。对PERIACTIN(盐酸赛庚啶)、去甲替林和INDERAL(盐酸普萘洛尔)均无反应。但发展至重度头痛时对那拉曲坦有响应。以25mg/天的剂量开始使用托吡酯，并增加至75mg/天，结果每天的头痛症状有显著改善和解除，且偏头痛发作频率降低至约每周一次。而当以剂量为75mg/天的托吡酯和剂量为20mg/天的INDERAL进行治疗时，病情改善。
案例分析2
患者，男性，41岁，有终身难根治偏头痛史(无先兆偏头痛)，平均每月发生偏头痛8次。患者对CORGARD(纳多洛尔)联用PROZAC(盐酸氟西汀)或CELEXA(盐酸西酞普兰)或曲唑酮无反应。加服核黄素400mg/天也无改善。以25mg/天的剂量开始使用托吡酯，并增加至75mg/天。同时，β-阻滞剂CORGARD剂量减小至20mg/天，并继续使用CELEXA 20mg/天。以托吡酯75mg/天、CORGARD 20mg/天和CELEXA 20mg/天进行治疗时，患者头痛频率显著降低，并在长达4周的时间内未发生头痛。
案例分析3
患者，女性，51岁，有20年严重难治性有先兆和无先兆偏头痛史。对DEPAKOTE(丙戊酸)有中等程度的症状缓解反应，但因体重增加的副作用而停止用药。对服用INDERAL 120mg/天联用三环类抗抑郁药仅有中等反应；而对反复频繁服用舒马曲坦则有症状缓解反应。以50mg/天剂量开始使用托吡酯，并增加至早晚各服100mg，同时联合使用INDERAL 160mg/天。患者报告显示开始有阳性反应，同时头痛症状解除。约6个月后，患者处方为EFFEXOR XR(盐酸文拉法辛)37mg/天，并增加托吡酯剂量至早125mg与晚150mg，同时服用INDERAL160mg/天时。该联合治疗取得了中等程度但较稳定的症状改善。
临床协议研究试验#1和#2：
双盲、安慰剂对照、平行组的剂量-效应研究
本研究的主要目的在于以安慰剂作对比评价三种剂量的托吡酯(50、100和200mg/天)对于预防偏头痛的安全性和效力，该评价体系是基于预测基线期(Prospective Baseline Period)与双盲试验期相比偏头痛月发生率(28天)的变化情况。研究的次要目的在于测定剂量效应关系，并以与健康相关的生活质量(Health-RelatedQuality of Life，HRQL)来评价托吡酯(50、100和200mg/天)与安慰剂相比的预防性治疗作用。
本研究为随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心的研究。男性和女性受试者被随机等分为4个治疗组。受试者须有确定的根据国际头痛协会(IHS)标准与偏头痛的确诊相符的至少6个月有先兆或无先兆偏头痛的诊断病历。
在研究开始阶段使用HIS标准进行诊断，对疗效的评估建立在偏头痛发作周期的基础之上。一个偏头痛周期被定义为疼痛性偏头痛症状发作到停止之间所持续的时间。这一周期可以持续达24小时，但不超过24小时。如果疼痛性症状自初次发作时起持续超过24小时，则被视为一个新的不同的偏头痛周期。如果症状在初次发作后的24小时内反复发作，则被视为初始期相同。如果发生先兆症状，但采取了成功的中断性治疗措施避免了头痛发作，那么这一临床状况就被计为一个偏头痛周期。
本研究分为5期：基线期，双盲期，盲过渡期(BlindedTransition)，标签开放延伸期(Open-Label Extension)，递减/退出期(Taper/Exit)，下面将对其进行详细说明。
基线期：
基线期持续至多42天(含最多14天的洗脱期(wash out period))，包括两个阶段：洗脱期和预测基线期。
在基线观察1期(筛选期)对受试者进行评价以确认他们符合接受/排除标准。此外，还需要记录3个月的回顾性头痛史。在观察1期之前的这3个月期间，受试者应平均每月不超过8次偏头痛发作，且头痛天数(偏头痛及非偏头痛)共计不超过15天。符合条件者进入后续研究程序，并进行头痛/药物记录。受试者自观察1期起需完成整个参与研究期间的头痛记录。记录下所发生的各种头痛或先兆情况，以及各种头痛发作的持续时间、严重程度和症候群。受试者还需记录为缓解偏头痛或头痛及其相关症状，或在先兆期间为预防偏头痛或者为缓解症状而使用的所有中断性/解救性药物。此外，在每次偏头痛发作期间，患者还需要回答头痛记录上涉及工作损失以及工作效率的问题。
在研究开始时，如果符合条件的受试者正在使用预防性药物治疗偏头痛，那么其应进入为期至多14天的洗脱期以递减这些药物的给药。直到受试者进入预测基线期，即观察2期前28天时洗脱完成(即预防性药物完全失去作用)。未接受任何针对偏头痛预防治疗的合格受试者不需进入洗脱期，而是立即进入预测基线期。
基线观察2期(第一天)，回顾受试者的头痛/药物记录信息。进入随机试验的受试者必须满足以下条件：在观察2期前的28天内有3-12次偏头痛发作，但头痛日不超过15天(偏头痛或非偏头痛)。头痛日被定义为受试者持续至少30分钟的头痛发作的一个历日(calendar day)。
双盲期：
完成基线期并符合条件者被随机分配至下列4个治疗组中的一组中：50mg/天托吡酯，100mg/天托吡酯，200mg/天托吡酯，或者安慰剂。双盲期分为两个阶段：滴定期(Titration Period)和维持期。以下将对其进行详细说明。
滴定期：
基线期结束后立即进入滴定期，持续8周(56天)。在该阶段，被随机分配到托吡酯治疗组的受试者以25mg/天的剂量开始用药，随后日剂量以25mg逐周增加直至达到指定的剂量(或最大耐受剂量，以量小者为准)。自滴定期第三周起直到维持期结束，最多允许两次因无法耐受的问题而降低剂量。如果一次剂量减少后受试者仍处于滴定期，则应尝试再次增加剂量以达到受试者的指定剂量，如果不成功，则再次降低剂量至原剂量。受试者剂量降低两次后，若仍有无法耐受的问题而需要再次降低剂量者，退出试验。在第29日(观察3期)和第57日(观察4期/滴定期末期)进行临床观察。
维持期：
在这18周期间，受试者剂量需保持在滴定期结束时的水平(指定剂量或最大耐受剂量)。如果受试者存在无法耐受的问题，则降低剂量，但是维持期只允许有一次剂量降低。在维持期不得进行再次给药(尝试达到更高剂量)，因此在该阶段的剩余时间里受试者必须继续服用被减低的剂量。受试者剂量降低两个水平后，若仍有无法耐受的问题而需要再次减低剂量者，退出试验。于第85日(观察5期)，第113日(观察6期)，第141日(观察7期)和第183日(观察8期/双盲观察末期或早期退出期进行临床观察。
受试者若完成该期全部26周试验(8周滴定期和18周维持期)并无过早停药，则认为完成双盲期。
只有完成全部26周的双盲期试验和/或因为缺乏疗效而退出双盲期的受试者方可选择进入标签开放延伸期。鼓励未选择进入标签开放延伸期的受试者完成递减/退出期。
因其他原因(完成4周维持期之前缺乏疗效、受试者自愿、副作用等)退出双盲期的受试者不得进入标签开放延伸期，但鼓励其完成递减/退出期。
盲过渡期。(Blinded Transition Period)：
符合条件的受试者在进入标签开放延伸期前，首先要完成盲过渡期。
在该期中，受试者逐渐停用双盲期内按照盲法给予的研究药物，同时对标签开放的托吡酯给药进行滴定。推荐标签开放时的滴定速度为每日剂量增加25mg，每周增加一次。按照双盲期所达到的剂量，该期可持续至多7周。规定在盲法给药递减完成后的第二天完成临床观察(观察10期/盲过渡期结束)。盲过渡期期间要定期(例如，每两周)进行电话随访，以便评价临床疗效和/或调整标签开放的剂量。
标签开放延伸期：
盲过渡期结束后即进入该期。受试者以标签开放的方式接受托吡酯治疗至多6个月，或直至退出。标签开放的剂量可根据观察员的判断进行调节，日剂量不超过1600mg。在该期中，允许进行多次调节以使药效达到最佳化或者副作用最小化。受试者在本期中进行按季(quarterly)观察(观察11期和12期/标签开放延伸期的观察末期)。定期进行电话随访，以便评价临床疗效和/或调整标签开放的剂量。
受试者如完成该期的所有6个月并无过早停药，则认为完成标签开放延伸期。
递减/退出期：
建议退出研究的所有受试者以递减的方式停药。如果受试者于双盲期(滴定期或维持期)退出试验，则以盲法逐渐减小给药剂量。递减期的持续时间根据患者所接受的给药剂量而变化。
于盲过渡期退出的受试者按照推荐的50-100mg/周的递减方案逐渐停用标签开放的药物，同时逐渐停用双盲药物。
于标签开放延伸期退出研究的受试者应按照推荐的50-100mg/周的递减方案进行。
在所有药物停用后一周内进行随访观察(双盲期中的观察9期和标签开放延伸期中的观察13期)。
剂量与用法：
受试者被随机编入至下面四个治疗组中的一组：a)安慰剂，b)托吡酯50mg/天，c)托吡酯100mg/天，d)托吡酯200mg/天。在滴定期第一周，所有受试者均每晚给药一次，此外均按一日两次(b.i.d.)的方案给药。
伴随治疗(Concominant Therapy)：
在理想情况下，本研究中除使用研究药物和协议指定可用的药物外，不得使用其他治疗药物。由于使用下列药物如乙酰唑胺、唑尼沙胺和氨苯蝶啶时，可能增加肾结石形成的危险，故不推荐使用这些药物与托吡酯联合治疗。此外一些抗神经病药(安定药物)如三环类抗抑郁药、MAO抑制剂或者中枢作用拟交感药物(如硫酸右苯丙胺[Dexedrine])在本研究中也不推荐使用。
中断性/解救性药物：
为保持良好的疼痛处理措施，在偏头痛/头痛发作期间，允许在本研究中登记的受试者采用指示用于疼痛处理的急性中断性/解救性药物。所用的这类药物及其剂量由受试者记录在头痛/药物记录上。
在偏头痛/头痛发作期间可允许用于疼痛治疗的药物，按照推荐的给药频率列举如下：
每月不超过15次治疗：乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药、粘酸异美汀与对乙酰氨基酚的组合、布巴比妥与阿司匹林和咖啡因的组合、布巴比妥与对乙酰氨基酚和咖啡因的组合。
每月不超过8次治疗：甲磺酸二氢麦角胺、酒石酸麦角胺、可待因、可待因衍生物和曲坦类(可注射、口服或鼻腔喷雾)。
每月不超过6次治疗：强阿片类物质，如哌替啶/羟考酮。
每月不超过2次治疗：用于体质性偏头痛发作的皮质类固醇。
将一次治疗定义为特定药物的一个历日应用(每种药物允许的剂量参照药品说明书)。
如果解救性药物的使用超过了上述频率，则考虑到疗效欠佳和研究顺应性较差而让受试者退出研究。
在按形势需要(p.r.n.)的基础上为缓解其他偏头痛症状(如呕吐、恶心)而使用的药物是可以允许的，但需要记录在头痛记录上。
研究评价
试验开始及结束时均进行体格检查(包括身高)和神经系统检查。试验开始时作心电图基线。每次临床观察时记录下重要体征和体重。药物治疗开始后，记录下所出现的不良反应，并跟踪记录直至副作用消除或达到临床稳定终点(clinicals table endpoint)。在整个研究期间，在规定时间对所有受试者进行临床化验，并对可能怀孕的女性受试者进行尿妊娠检测。在观察2期(第1天)、4期(第57天/滴定期末期)、6期(第113天)和8期(第183天/双盲期观察末期/早期退出时)进行生活质量评估。在观察3期至观察8期，记录护理资源使用信息(Health Care Resource Use Information)。在每个观察期，所有头痛或先兆的发生，所有头痛的严重程度及其症侯群，以及中断性/解救性药物的使用，均由受试者的头痛记录转录至其病历记录表。
基线观察1期后，受试者需在每个预定观察期的+/-3天内返回实验地点，直至按季观察开始(标签开放延伸期)，后者的返回期限为+/-2周。
根据受试者的头痛/药物治疗记录及健康相关生活质量(Health-Related Quality Life，HRQL)评估的信息进行效价评估。在头痛/药物治疗记录中受试者要记录下例项目：头痛发作及其持续时间(无头痛发作则记录头痛先兆)，头痛及其相关症状的严重程度，以及缓解头痛或其相关症状的用药(或用于先兆期以缓解症状或阻止偏头痛发生的药物)。在整个研究中定期(见Time and Events Schedule)对进入试验时年龄18岁或以上的受试者进行健康相关生活质量评估。借助两种方法进行HRQL评估：偏头痛特异性生活质量(Migraine-Specific Qulality of Life，MSQ)问卷，和医疗效果研究简表-36(Medical Outcomes Study Short Form-36，SF-36)。
SF-36是评价偏头痛患者HRQL时最频繁使用的通用性方法，并已经在几个偏头痛研究中得到应用。SF-36是一份涉及八大项共36小项的问卷。SF-86已经在广泛的患者人群以及偏头痛患者中显示可信而有效。
MSQ系由Glaxo Wellcome开发用于这些临床研究的。这是专门用于评价偏头痛相关生活质量的疾病特异性的研究方法。目前的版本(2.1)有14小项，涉及三大项。MSQ已被经常用于已公布的关于偏头痛治疗的临床试验中，并显示具有可靠性、有效性和敏感性。
效价标准
主要效价终点为自预测基线期至双盲期每月(28天)偏头痛发生率的变化。
第二效价终点包括对治疗有反应(每月(28天)偏头痛发作有50％或更多的下降)的受试者所占的百分比，以及自预测基线期至双盲期每月偏头痛发作(据HIS标准)次数的变化、每月偏头痛天数的变化、每月需要解救性药物治疗天数的变化，以及HRQL评价的变化。
效价标准主要基于一个或几个托吡酯剂量相对安慰剂的优越性，并通过主要终点的统计学显著性差异来确定。第二终点用于支持基于主要终点的结论，并用于评价对受试者生活质量方面的治疗作用。
效价评估
主要效价终点为自预测基线期至双盲期每月(28天)偏头痛发生率的变化。第二效价终点包括：对治疗有反应(自预测基线期至双盲期每月偏头痛发作有50％或更多的下降)的受试者所占的百分比，自预测基线期至双盲期每月偏头痛发作次数(根据HIS标准)的变化、自预测基线期至双盲期每月偏头痛天数的变化、自预测基线期至双盲期每月需要解救性药物治疗天数的变化。其他第二效价变量还包括健康相关生活质量偏头痛特异性评分(MSQ)的评测和SF-36生活质量的评测。如无特别说明，所有的统计学检验均为双侧检验，且显著性水平设为p值小于或等于0.05。
统计学分析主要基于意向治疗原理(intent-to-treatprinciple)。意向治疗分析人群包括所有在双盲期汇报数据的随机化受试者。丢失数据通过最后数据向前运输(last value carryingforward，LVCF)方法找回。若违背主要协议的受试者数不可忽略，则评价结果的稳定性，应排除违背主要协议的受试者进行整体协议分析(per-protocol analysis)。确认所有违背协议的受试者，并在数据库揭盲之前决定是否需要进行整体协议分析。在正式数据分析计划中，应包括违背主要协议的列表。
主要效价终点，即自预测基线期至双盲期每月偏头痛发作率的变化，以线性模型进行评估，该模型的因子包括基线值、治疗和研究中心。使用Tukey-Ciminera-Heyse趋势检验法将不同剂量的托吡酯与安慰剂作对比，该测试为在第一测试阶段包括所有剂量托吡酯和安慰剂的递减程序。若测试得到显著的剂量效应趋势，则认为200mg剂量与安慰剂有显著差别，并不再进行100mg剂量的趋势检验(该测试包括100mg、50mg和安慰剂)。如果100mg剂量的趋势检验中显示与安慰剂有显著差别，则将50mg剂量与安慰剂进行对比。在为每个效价测定终点寻找最小有效剂量水平时，该趋势检验控制了整体对照I型误差。由于仅有一个主要终点，故不需要再进行α-水平调节。第二效价终点的测定结果用于支持基于主要效价终点的结论，因此不需再进行多次调整。在0.10的显著性水平上，用单个研究中心的结果绘图，并通过同样的线性模型，用另外的用于研究中心之间治疗相互作用(treatment-by-center interaction)的因子，检测了研究中心之间治疗相互作用。其正常性及均一性的假设已被证实。
为处理剂量效应关系，并使剂量选择的讨论易于进行，除以上趋势检验分析外，还进行了对比托吡酯不同剂量的二次分析。此外，置信区间和图示方法也用于评价剂量间的关系和主要效价终点及第二效价终点。
对治疗有反应的受试者的百分比使用Cochran-Armitage趋势检验程序进行分析。与基线期相比每月偏头痛发作(按照HIS标准)次数、每月偏头痛发作天数和每月需解救性药物治疗偏头痛天数的变化均按与主要终点评价相同的方法进行评估。因第二效价终点的结果用于支持基于主要效价终点的结论，故不需再对多项二次比较进行多次调整。
如有需要，则总结和/或分析所有类型头痛、偏头痛持续时间、偏头痛严重程度和偏头痛相关症状严重程度的数据。
主要HRQL分析终点为3个MSQ项：约束功能、预防功能，和情绪机能。第二HRQL分析终点包括8个SF-36项：生理机能、生理职能、身体疼痛、一般健康、活力、社交能力、情绪职能和精神健康以及SF-36生理元素概括和SF-36精神元素概括。
对所有HRQL测量范围进行了治疗组间比较。使用顺序排斥Bonferonni调整程序，仅对主要HRQL终点(3个MSQ项)进行多重比较的概率调整。
被检验的HRQL假设包括：1)以安慰剂作对照，预防性托吡酯治疗与HRQL的改善相关；2)HRQL的改善与偏头痛发作频率的减少相关。
组间差别检验的主要分析方法系基于双盲治疗末期(第183天)HRQL的纵向分析。该纵向分析使用逐段线性回归模型，允许HRQL曲线斜率在滴定期末期(第57天)发生变化。自随机化至第183天为止的曲线下面积包括了治疗组比较的主要分析。为检验与HRQL数据遗失(即随机遗失数据或非随机遗失数据)有关的不同假设，进行了灵敏度分析。
偏头痛发生频率及HRQL变化之间的联系使用相关性方法进行检测。自基线期至最后HRQL评估，HRQL的变化定义为自基线期至末次HRQL评估之间HRQL值的绝对变化。在研究中对偏头痛发作频率进行了评价，用于评估随机化前期(第28天至第1天)与双盲期最后28天偏头痛发作次数之间的差别。仅对3个主要HRQL终点进行多重比较调整。
样本容量的确定
假定与基线期相比偏头痛发生率变化的一般标准偏差为2.50，而置信限(power)为95％时，每组120人的样本容量可检测出任何两治疗组1.19的治疗差异性。这里用2.50作为与基线期相比，偏头痛发生率变化的标准偏差的估计值。
对上述两个临床试验的结果进行分析，评价托吡酯与中断性或解救性治疗，尤其是与曲坦类的解救性治疗联合使用时，对于头痛发生的严重程度及其持续时间以及相关症状(恶心，畏光和/或恐响)严重程度的改善作用。头痛及相关症状的严重程度由临床试验参与者评价，级别范围为0至3(0＝无，1＝轻微，2＝中等，3＝严重)。头痛持续时间以小时计。安慰剂对照组与托吡酯50mg、100mg及200mg剂量治疗组进行比较，结果如表1-5。计算托吡酯100mg治疗组及所有托吡酯治疗组与安慰剂组差别的统计学显著性。显著性水平设为p值小于或等于0.05。
表1
偏头痛的严重程度
安慰剂 TPM 50mg   TPM 100mg   TPM 200mg TPM总计
基线期 2.27 2.32   2.33   2.26
双盲期 2.23 2.18   2.14   2.16
差别 -0.04 -0.13   -0.19   -0.10
P值 N/C   0.007   N/C 0.082
N/C表示未计算p值
表2
偏头痛的持续时间(以小时计)
  安慰剂   TPM 50mg   TPM 100mg   TPM 200mg   TPM总计
基线期   13.48   12.77   14.75   10.84
双盲期   12.65   11.60   13.17   12.05
差别   -0.82   -1.17   -1.59   +1.21
P值   N/C   0.998   N/C   0.815
N/C表示未计算p值
以上结果表明，与单用解救性药物相比，托吡酯与曲坦的解救性治疗联合使用时，可使偏头痛的严重程度下降。对于给予50mg、100mg和200mg剂量托吡酯的治疗组，数值差别是显著的。计算了托吡酯100mg剂量治疗组的统计学显著性结果。
以上结果还说明，托吡酯50mg和100mg剂量治疗组，托吡酯与曲坦的解救性治疗联合使用时，可使偏头痛的持续时间产生数值上显著性的下降。目前发明者无法合理解释200mg剂量的托吡酯治疗时偏头痛持续时间延长的现象。但是如果研究专门为评价联合治疗的效果而设计，这一点无关紧要。
表3
与偏头痛相关的呕吐严重程度
  安慰剂   TPM 50mg   TPM 100mg   TPM 200mg   TPM总计
基线期   1.16   1.17   1.22   1.12
双盲期   1.25   1.17   1.1 2   1.09
差别   +0.09   -0.01   -0.10   -0.03
P值   N/C   0.045   N/C   0.201
N/C表示未计算p值
上述结果表明，以托吡酯治疗时，若联合曲坦类的中断性或解救性药物治疗，则可使偏头痛相关的呕吐严重程度下降。剂量100mg和200mg时效果在数值上具有显著性差异(并大于安慰剂组)。计算了托吡酯100mg剂量治疗组呕吐严重程度的统计学显著性差异。
表4
偏头痛相关的畏光严重程度
安慰剂   TPM 50mg   TPM 100mg   TPM 200mg   TPM总计
基线期 1.73   1.83   1.77   1.62
双盲期 1.65   1.68   1.58   1.57
差别 -0.08   -0.14   -0.19   -0.05
P值   N/C    0.162*   N/C   0.514
N/C表示未计算p值
*用100mg的TPM治疗时，与基线期相比，畏光严重程度的变化，研究1(p＝0.011)显示有的统计学显著性，而研究2(p＝0.626)则无。
以上结果表明，与单独使用曲坦的解救性治疗相比，托吡酯与曲坦的解救性治疗联合使用降低了偏头痛相关的畏光严重程度(光敏感性)。剂量50mg和100mg时的效果在数值上具有显著性差异(并大于安慰剂组)。在研究1中，计算了托吡酯100mg剂量治疗组呕吐严重程度的统计学显著性差别。
表5
偏头痛相关的恐响严重程度
  安慰剂   TPM 50mg   TPM 100mg   TPM 200mg   TPM总计
基线期   1.56   1.65   1.72   1.50
双盲期   1.53   1.59   1.58   1.47
差别   -0.03   -0.06   -0.15   -0.03
p值   N/C   0.251*   N/C   0.762
N/C表示未计算p值
*用100mg的TPM治疗时，与基线期相比恐响严重程度的变化，研究1(p＝0.018)显示有统计学显著性，而研究2(p＝0.463)则无。
以上结果表明，与使用单一曲坦的解救性治疗相比，托吡酯与曲坦的解救性治疗联合使用，降低了相关恐响(声敏感性)严重程度。50mg和100mg剂量组的效果在数值上有显著性差异(并大于安慰剂组)。在研究1中，计算了托吡酯100mg剂量治疗组呕吐严重程度的统计学显著性差别。
继续对由以上研究试验#1和#2中所得的结果进行其它分析。
临床试验协议一临床试验#3；
随机、双盲、安慰剂对照、平行组的剂量效应研究
本研究的主要目的在于以安慰剂作对比评价两种剂量托吡酯(100和200mg/天)对预防复发偏头痛发作的安全性和效力，该评价体系是自预测基线期至双盲期偏头痛月(28天)发生率的变化情况。
本研究的次要目的在于以安慰剂作对比评价托吡酯(100和200mg/天)对预防周期性偏头痛的有效性，该评价系基于a)对治疗有反应(每月偏头痛发生率减少50％或者更多)的偏头痛受试者所占的百分率，以及自基线期至双盲期b)每月偏头痛天数、c)偏头痛平均持续时间、d)解救性药物的使用、e)偏头痛的平均严重程度、f)偏头痛相关症状(恶心，呕吐，畏光，恐响)平均严重程度的变化；对托吡酯(100和200mg/天)和普萘洛尔(160mg/天)对预防偏头痛的效果进行对比，提供其安全性及有效性的数据；评价托吡酯(100和200mg/天)与安慰剂相比对偏头痛患者的预防性治疗作用(通过健康相关生活质量(HRQL)和SF-36生活质量偏头痛特异性评分进行评价)，以及HRQL与偏头痛发生频率之间的关系。
本研究为随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心的研究，其目的在于评价两种剂量的托吡酯与安慰剂和普萘洛尔相比在偏头痛预防上的安全性和有效性。575名男性和女性受试者被随机分为4个治疗组。受试者根据国际头痛协会(HIS)标准诊断必须患有有先兆或无先兆偏头痛达至少12个月。
HIS诊断标准与本研究中用于效价评估时采用的偏头痛周期的定义不同。基于本次试验的研究目的，一个偏头痛周期定义为自疼痛性偏头痛症状出现或者偏头痛先兆获成功中断性/解救性药疗的24小时的时间段。在24小时时间段内，任何复发都被认为是初始发作的一部分。基于本次试验的研究目的，如果偏头痛发作超出24小时时间段，则被认为是一次新的发作。
本研究分为4期：基线期，核心双盲期，盲延伸期，以及递减/退出期，下面将对其进行详细说明。
基线期：
基线期持续至多42天，包括两个阶段：洗脱期和预测基线期。
在基线观察1期(筛选期)对受试者进行评估以确认他们符合接受/排除标准。此外，还需要记录3个月的回顾性头痛史。在观察1期之前的这3个月期间，受试者应平均每月不超过8次偏头痛发作，且头痛天数(偏头痛及非偏头痛)共计不超过15天。符合条件者进入后续研究程序，并进行头痛/解救性药物记录。受试者自观察1期起需完成整个参与研究期间的头痛记录，记录下所发生的各种头痛或先兆情况，以及各种偏头痛发作的持续时间、严重程度和症候群。此外，受试者还需记录为缓解偏头痛或头痛及其相关症状，或在先兆期间为预防偏头痛或者为解除先兆而使用的所有中断性/解救性药物。此外，在每次偏头痛发作期间，患者还需要回答头痛记录上涉及工作损失以及工作效率的问题。
在研究开始时，如果符合条件的受试者正在使用预防性药物治疗偏头痛，那么其应进入为期至多14天的洗脱期以递减这些药物的给药。直到受试者进入预测基线期，即观察2期前28天(随机化)时，洗脱完成(即预防性药物完全失去作用)。
未接受任何针对偏头痛预防性药物的合格受试者不需进入洗脱期，而是立即进入预测基线期。
基线观察2期(第一天)，回顾受试者的头痛/解救性药物记录信息。随机进入试验的受试者必须满足以下条件：在观察2期前的28天内有3-12次偏头痛发作，但头痛日不超过15天(偏头痛或非偏头痛)。
核心双盲期：
完成基线期并符合进入标准者(包括预测基线期偏头痛/头痛的比率)的受试者被随机编为四个治疗组：托吡酯50mg/天，托吡酯100mg/天，托吡酯200mg/天，或安慰剂。双盲期分为两个阶段：滴定期和维持期。以下将对其进行详细说明。
滴定期：
基线期结束后立即进入滴定期，持续8周(56天)。在该阶段，被随机分配到托吡酯治疗组的受试者以25mg/天的剂量开始用药，随后日剂量以25mg逐周增加直至达到指定的剂量(或最大耐受剂量，以量小者为准)。编至普萘洛尔组的受试者开始剂量为20mg/天，随后每日剂量逐周递增20mg，直至达到指定剂量(或最大耐受剂量，以量小者为准)。自滴定期第三周起直到维持期结束，最多允许有两次因无法耐受的问题而降低剂量。如果一次剂量减少后受试者仍处于滴定期，则应再次给药以尝试达到受试者的指定剂量，如果不成功，则再次降低剂量至原剂量。研究药物剂量已减少两个水平的受试者，若仍有要求剂量降低的无法耐受的问题，则退出试验，或进入标签公开延伸期，并在该期进一步调节药物剂量。在第29日(观察3期)和第57日(观察4期/滴定期末期)进行临床观察。
维持期：
该期共18周，在此期间，受试者继续维持滴定期末期的给药剂量(指定剂量或最大耐受剂量)。如果受试者有无法耐受的问题，则减少剂量，但是只能到整个核心期(滴定期及维持期)不超过两次剂量减少时。维持期不允许再次常识增加给药剂量，故受试者在剩余时期需维持给予减少后的剂量。受试者已减少研究药物剂量两个水平后，若仍有无法耐受的问题而需要再次减少剂量时，则退出试验。于第83日(观察5期)，第113日(观察6期)，第141日(观察7期)和第183日(观察8期/核心期双盲最后观察期或早期退出)进行临床观察。
完成全部为期26周双盲期试验(8周的滴定期及18周的维持期)且无提前停用研究药物的受试者，均可认为已完成双盲期。
只有完成为期26周核心期的受试者才能进入盲延伸期。
因任何因素退出核心期的受试者，或未被选择进入盲延伸期的受试者，均鼓励完成递减/退出期。
盲延神期：
该期受试者维持核心期所达剂量，并持续六个月，或持续至他们退出试验，或至发展停止时为止。该期间，不允许调节受试者的研究给药剂量。该期内按季检查(观察10期及11期/盲延伸期最后观察期)
完成全部6个月的该期试验且无提前停用研究药物的受试者，均可认为已完成盲延伸期。
递减/退出期：
建议退出所述研究的受试者以递减的方式停药。如果受试者于核心双盲期(滴定期或维持期)退出试验，则以盲法递减研究药物的给药。递减期持续7周，但是也可以根据患者所接受的给药剂量而变化。
于盲延伸期退出的受试者按照被推荐的递减方案进行给药。
出于个别受试者的临床需要，允许研究人员加快递减速度。所有研究药物停止给予后一周内进行跟踪观察(核心期的观察9期及盲延伸期的观察12期)。
剂量与用法：
受试者被随机编为四个治疗组：托吡酯100mg/天，托吡酯200mg/天，普萘洛尔160mg/天，安慰剂。在滴定期第一周，受试者均每日傍晚给药一次，除此之外，均按一日两次的方案给药。
伴随治疗：
在理想情况下，本研究中除使用研究药物和协议指定可用的药物外，不得使用其他治疗药物。由于使用下列药物如乙酰唑胺、唑尼沙胺、阿米洛利和氨苯蝶啶时，可能增加肾结石形成的危险，故不推荐使用这些药物与托吡酯联合治疗。此外一些抗神经病药(安定药物)三环类抗抑郁药、MAO抑制剂或者中枢作用拟交感药物(如硫酸右苯丙胺[Dexedrine])在本研究中也不推荐使用。
解救性治疗药物：
为保持良好的疼痛处理措施，在偏头痛发作期间允许在本研究中登记的受试者采用用于疼痛处理的急性中断性/解救性药物。所用的这类药物及其剂量由受试者记录在头痛/解救性药物记录上。
可用于急性症状治疗的药物，按照推荐的给药频率列举如下：
止吐剂(接形势需要)
每月不超过15天：乙酰水杨酸(除非已给药用于心血管疾病的预防)、对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药、粘酸异美汀与对乙酰氨基酚的组合、布巴比妥与阿司匹林和咖啡因的组合、布巴比妥与对乙酰氨基酚和咖啡因的组合。
每月不超过8天：可待因，可待因衍生物和曲坦类(可注射、口服或鼻腔喷雾)。
每月不超过6天：强麻醉剂，如Demerol/吗啡。
每月不超过2天：用于体质性偏头痛发作的皮质类固醇。
每月不超过8天：甲磺酸二氢麦角胺，酒石酸麦角胺(每周不超过10次或每天不超过3次)。
如果受试者解救性药物治疗的使用超过以上频率，则考虑到疗效欠佳而让受试者退出研究(如果受试者已结束为期8周的滴定期，则可选择进入开放标记延伸期)。
被排除的中断性/解救性治疗药物如下：其它抗惊厥剂，三环类药物，SSRI’s(可能仅用于以稳定剂量治疗已确诊的抑郁症)，抗精神病药物，经皮促进剂，β受体阻滞剂，非法麻醉剂，普萘洛尔，钙通道阻泄剂，美西麦角，被认为对头痛有一定疗效的草药(例如Fever Few，St.John’s Wort)，皮质类固醇，局部麻醉剂，用于头痛常规治疗的肉毒毒素注射剂和核黄素。
研究评价：
试验开始及结束时均进行体格检查(包括身高)和神经系统检查。试验开始时作心电图基线。每次临床观察时记录下重要体征和体重。药物治疗开始后，记录下所出现的不良反应，并跟踪记录直至副作用消除或达到临床稳定终点。在整个研究期间，在规定时间对所有受试者进行临床化验，并对可能怀孕的女性受试者进行尿妊娠检测。在观察2期(第1天)、4期(第57天/滴定期结束时)、6期(第113天)和8期(第183天/核心双盲期观察末期/早期退出)进行生活质量评估。在观察3期至观察8期，记录护理资源使用信息(Health CareResource Use Information)。在每个观察期，所有偏头痛或先兆的发生，所有头痛的严重程度及其症侯群，以及解救性药物的使用，均由受试者的头痛记录转录至其病历记录表。
基线观察1期后，受试者需在每个预定观察期的+/-3天内返回实验地点，直至按季观察(盲延伸期)开始，后者的返回期限为+/-2周。
效价评估：
根据受试者的头痛/解救性药物治疗记录及健康相关生活质量评估的信息进行效价评估。在头痛/解救性药物治疗记录中受试者要记录下例项目：头痛发作及其持续时间(无头痛发作则记录头痛先兆)，偏头痛及其相关症状的严重程度，以及缓解偏头痛或其相关症状的用药(或用于先兆期以缓解症状或阻止偏头痛发生的用药)。在整个研究中定期(参见Time and Events Schedule，第9页)对进入试验时年龄18岁或以上的受试者进行健康相关生活质量评估。借助两种方法进行HRQL评估：偏头痛特异性生活质量问卷(MSQ)，和医疗效果研究简表-36(SF-36)。
效价标准：
主要的效价标准为核心双盲期中与为期28天的预测基线期比较每月(28天)偏头痛发作的减少。
第二效价标准包括：对治疗有反应(每月(28天)偏头痛发生率减少50％或更多)的受试者所占的百分比，以及自预测基线期至核心双盲期a)每月偏头痛天数、b)所有头痛类型的每月发生率、c)偏头痛平均持续时间、d)解救性药物的使用、e)偏头痛的平均严重程度、f)偏头痛相关症状(恶心，呕吐，畏光，恐响)的平均严重程度的减少。在第二效价标准中也包括托吡酯与安慰剂相比对偏头痛患者的预防性治疗作用(通过健康相关生活质量(HRQL)偏头痛特异性评测和SF-36生活质量评测进行评价)，以及HRQL与偏头痛发生频率之间的相关性。
该研究还比较了托吡酯(100和200mg/天)和普萘洛尔(160mg/天)预防性治疗偏头痛的效果，并提供了其安全性及有效性的数据。
医疗效果研究简表-36(SF-36)是评价偏头痛患者HRQL时最频繁使用的通用性方法，并已在几个偏头痛研究中得到应用。SF-36是一份涉及八大项共36小项的问卷。SF-86已经在广泛的患者人群以及偏头痛患者中显示可信而有效。
偏头痛特异性生活质量问卷(MSQ)系由Glaxo Wellcome开发用于这些临床研究的。这是专门用于评价偏头痛相关生活质量的疾病特异性的研究方法。目前的版本(2.1)有14小项，涉及三大项。MSQ已被经常用于已公布的关于偏头痛治疗的临床试验中，并显示具有可靠性、有效性和敏感性。
完成
如果受试者完成全部为期26周双盲期试验(8周的滴定期及18周的维持期)而没有过早中断研究药物的受试者均可认为已完成核心双盲期。因任何原因在该期结束前中断试验的受试者均认为未完成该试验。
如果受试者完成全部为期六个月盲延伸期试验而没有过早中断研究药物的受试者均可认为已完成盲延伸期。
出现下列情况的受试者可在完成核心双盲期之前中止试验：不良反应，受试者主动选择退出，随访失败，缺乏效力，或者其它情况。若受试者提前中断试验，则将中断原因记录在CRFs及原始档案中。
效价评价
主要效价终点为自预测基线期至双盲期每月(28天)偏头痛发作率的变化。双盲期包括滴定期和维持期。
第二效价终点包括：对治疗有反应(自预测基线期至核心双盲期每月(28天)偏头痛发作率减少50％或更高)的受试者所占的百分比；自预测基线期至核心双盲期每月(28天)偏头痛天数的变化；自预期基线期至核心双盲期每月(28天)所有类型头痛发作率的变化；自预期基线期至核心双盲期每次发作偏头痛平均持续时间的变化；自预测基线期至核心双盲期每月(28天)需要解救药物天数的变化；自预测基线期至核心双盲期平均偏头痛严重程度的变化；以及自基线期至双盲期偏头痛相关症状(恶心，呕吐，畏光，恐响)平均严重程度的变化。其它第二效价变量包括健康相关生活质量的偏头痛特异性评测(MSQOL)的评测和SF-36生活质量的评测。
效价评估：
主要通过如下结果证明托吡酯对预防复发偏头痛发作的疗效：试验结果表明，基于基线期至双盲期每月(28天)偏头痛发作率的变化，托吡酯剂量组(100mg及/或200mg/天)优于安慰剂组。另外，普萘洛尔治疗组为以普萘洛尔治疗作对比的托吡酯相关效价评估提供数据。
以安慰剂作对照，托吡酯100mg和200mg的效价评估分析：
统计分析主要基于意向治疗原理。该意向治疗分析包括所有随机分组的受试者，受试者必须至少有一次数据报告且在双盲期接受过药物治疗。丢失数据使用最后数据向前运输(LVCF)方法找回。
主要效价终点，即自预测基线期至核心双盲期每月偏头痛发作率的变化根据具有如下因子的线性模型评价：基线值、治疗、研究地点、和研究地点之间治疗相关作用。使用Tukey-Ciminera-Heyse趋势检验法将不同剂量的托吡酯与安慰剂作对比，该测试为在第一测试阶段包括所有剂量托吡酯和安慰剂的递减程序。若测试得到显著的剂量效应趋势，则认为200mg剂量与安慰剂有显著差别，并不再进行100mg剂量的趋势检验，后者为包括100mg剂量和安慰剂的检验。在为每个效价终点寻找最小有效剂量水平时，该趋势检验控制了整体对照I型误差。第二效价终点的测定结果用于证实和支持基于主要效价终点的结论。在0.010显著水平上测定研究地点之间治疗相互作用。
所有第二效价终点(反应者所占的百分数除外)的评测均与主要效价终点相同。对治疗有反应的受试者所占的百分数采用Cochran-Armitage趋势检测程序进行分析。研究了不同亚组(性别、年龄等)之间托吡酯剂量相关治疗作用的一致性。
对比普萘洛尔和安慰剂以测定试验灵敏度：
基于主要终点数据比较普萘洛尔组与安慰剂组以测定本试验评价方法的灵敏度。
与160mg/天普萘洛尔对比，评价100mg与200mg/天的托吡酯 的效价
给出了每月偏头痛发生率变化的汇总统计以及托吡酯(100mg和200mg)组与普萘洛尔组差别显著性的95％置信区间，用于评价它们效价的相似性。
样本容量的确定
假定一般标准偏差为2.50，而置信限为95％时，每组120人的样本容量可检测出任何两治疗组1.19的治疗差异性。这里用2.50作为与基线期相比，偏头痛发生率变化的标准偏差的估计值。
综上所述，为治疗和/或预防偏头痛和/或任何相关症状如恶心，呕吐，畏光，恐响或其它症状，可将一个或几个通式(I)化合物与一个或几个抗偏头痛药物用于联合治疗，优选将治疗有效量选自抗抑郁药、β受体阻断剂和曲坦类的化合物与托吡酯用于联合治疗。更优选的为使用治疗有效量的托吡酯与曲坦类进行联合治疗。
当通式(I)化合物是托吡酯时，托吡酯的优选剂量范围为每天大约10-650mg，更优选的剂量范围为大约25-325mg，每天一次或两次。目前托吡酯已有单位剂型的规格为15mg、25mg、100mg和200mg。
尽管前面的说明书已经就本发明原理进行了教导，并且为了解释起见还附有各种实施例，但是应该理解本发明在实施时包括那些落入下面权利要求书范围之内的所有常规变化、调整和/或修饰及其等同替代方式。

Claims (12)

1.托吡酯和曲坦类的组合在制备用于治疗需要此治疗的患者偏头痛的药物中的用途。
2.权利要求1的用途，其中托吡酯的用量为每天10-650mg。
3.权利要求2的用途，其中托吡酯的用量为25-325mg，每天一次或两次。
4.权利要求1的用途，其中曲坦类选自舒马曲坦、那拉曲坦、雷扎曲坦、佐米曲坦、依利曲坦、氟伐曲坦以及阿莫曲坦。
5.托吡酯和曲坦类的组合在制备用于治疗需要此治疗的患者伴有偏头痛的恶心、畏光或恐响的药物中的用途。
6.权利要求5的用途，其中托吡酯的用量为每天10-650mg。
7.权利要求6的方法，其中托吡酯的用量为25-325mg，每天一次或两次。
8.权利要求5的方法，其中曲坦类选自舒马曲坦、那拉曲坦、雷扎曲坦、佐米曲坦、依利曲坦、氟伐曲坦以及阿莫曲坦。
9.托吡酯和曲坦类的组合在制备用于预防需要此预防的患者偏头痛的药物中的用途。
10.权利要求9的用途，其中托吡酯的用量为每天10-650mg。
11.权利要求10的用途，其中托吡酯的用量为25-325mg，每天一次或两次。
12.权利要求9的用途，其中曲坦类选自舒马曲坦、那拉曲坦、雷扎曲坦、佐米曲坦、依利曲坦、氟伐曲坦以及阿莫曲坦。
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