DE69323773T2

DE69323773T2 - Antikonvulsive sorbopyranose sulfamate

Info

Publication number: DE69323773T2
Application number: DE69323773T
Authority: DE
Inventors: Michael J. Ivyland Pa 18974 Costanzo; Bruce E. New Hope Pa 18938 Maryanoff
Original assignee: McNeilab Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1992-12-22
Filing date: 1993-12-07
Publication date: 1999-08-05
Anticipated expiration: 2013-12-08
Also published as: ES2130402T3; EP0675893A1; EP0869131B1; DE69323773D1; EP0869131A1; EP0675893B1; CA2152486C; JPH10506605A; DK0675893T3; CA2152486A1; GR3030242T3; ATE214707T1; PT869131E; US5384327A; DE69331753T2; ATE177107T1; ES2174387T3; WO1994014827A1; JP3621097B2; AU691480B2

Description

Hintergrund der Erfindung

Sulfamate mit verschiedenen Strukturen, einschließlich jener, die von Monosacchariden abgeleitet sind, sind in J. Med. Chem. 1987, 30, 880-887 und in U. S. Patent Nr. 4,075,351 beschrieben. Bestimmte dieser Sulfamate sind als pharmazeutische Agenzien nützlich. In jüngerer Zeit werden Sulfamate mit verschiedener pharmazeutischer Aktivität in den Bereichen Epilepsie, Glaucoma, peptische Ulcera und Sterilität beim Mann in den U. S. Patenten Nr. 4,513,006, 4,459,601 und 4,792,569 beschrieben. Man hat von einer Verbindung, die von U. S. Patent 4,513,006 abgedeckt wird, Topiramat, nicht nur gefunden, daß sie eine besonders signifikante antikonvulsive Wirkung bei Tieren aufweist, sondern sie scheint auch beim Menschen für die Behandlung von Epilepsie nützlich zu sein (Drugs Future 1989, 14, 342).
Während man von Sulfamatverbindungen dieses in U. S. Patent Nr. 4,513,006 offenbarten Typs berichtete, daß sie eine nützliche biologische Wirkung aufweisen, wenn sie an Säugetiere verabreicht werden, wären andere Verbindungen mit, verglichen mit Topiramat, gleicher oder verbesserter Wirkung wünschenswert.
Derzeit gibt es keine Sulfamatderivate, über die man kürzlich berichtet hat, die die L-Sorbopyranose-Struktur enthalten. Außerdem gibt es in der Literatur nur zwei Berichte über L-Sorbopyranose-Derivate, die einen 2,3-Ketal- oder 2,3-Acetalanteil enthalten (Chan, J. Y. C.; Cheong, P. O. L.; Hough, L.; Richardson, A. C. J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1985, 1447 und Martin, O. R.; Korppi-Tommola, S. L.; Szarek, W. A. Can. J. Chem. 1982, 60, 1857).

Zusammenfassung der Erfindung

Man hat gefunden, daß bestimmte Sulfamat-Derivate, die durch die Formel (I)
dargestellt sind, wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie hierin im folgenden definiert sind, eine antikonvulsive Wirkung aufweisen. Als ein Ergebnis sind die Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen, die derartige Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten, für die Behandlung von Konvulsionen, wie epileptische Anfälle, nützlich. Verbindungen, die als Zwischenprodukte nützlich sind, um Verbindungen der Formel (I) herzustellen, sind ebenfalls in dieser Erfindung umfaßt.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft genauer gesagt Verbindungen, die durch die folgende Formel (I) dargestellt sind:
wobei R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl. Bevorzugterweise sind R&sub1; und R&sub2; jeweils Wasserstoff.
R&sub3; und R&sub4; sind gleich oder verschieden ausgewählt aus Wasserstoff oder C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl. Bevorzugterweise sind R&sub3; und R&sub4; jeweils C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl.
R&sub5; und R&sub6; sind gleich oder verschieden und ausgewählt aus Azido, Halogen, Hydroxyl, Sulfamoyl (H&sub2;NSO&sub2;O), C&sub1;- bis C&sub4;-Alkylthiocarbonat (RSC(O)O), C&sub1;- bis C&sub4;-Alkylcarbonat (ROC(O)O), oder C&sub1;- bis C&sub4;-Alkylcarboxylat (RC(O)O), wobei R C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl ist, vorausgesetzt, daß R&sub5; und R&sub6; nicht beide Hydroxyl sind. Bevorzugterweise sind R&sub5; und R&sub6; ausgewählt aus C&sub1;- bis C&sub4;-Alkylthiocarbonat, Halogen oder Hydroxyl.
Wie hierin verwendet, umfassen die Begriffe Alkyl und Alkoxy gerade und verzweigte Ketten. Zum Beispiel schließen Alkylradikale Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl und t-Butyl ein. Halogene schließen Brom, Chlor, Fluor und Jod ein.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind jene, worin der Pyranring in der absoluten L-Sorbopyranose-Konfiguration ist. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) nach der vorliegenden Erfindung sind jene, worin der Pyranring in der absoluten L-Sorbopyranose-Konfiguration ist, R&sub1; und R&sub2; jeweils Wasserstoff sind, R&sub3; und R&sub4; jeweils Methyl sind; R&sub5; Methylthiocarbonat (CH&sub3;SC(O)O) und R&sub6; Halogen ist; oder R&sub5; und R&sub6; beide Halogene sind; oder R&sub5; Hydroxyl und R&sub6; Halogen ist. Besonders bevorzugte Halogene schließen Brom, Chlor und Jod ein. Beispiele spezifischer Verbindungen der Formel (I) sind:
5-Deoxy-5-jod-2,3-O-(1-methylethyliden)-4-[methylthiocarbonyl)]-α-L-sorbopyranose-sulfamat, d. h., wo die Verbindung in der absoluten L-Sorbopyranose-Konfiguration ist, R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff sind, R&sub3; und R&sub4; Methyl sind, R&sub5; CH&sub3;SC(O)O und R&sub6; Jod ist;
4,5-Dibrom-4,5-dideoxy-2,3-O-(1-methylethyliden)-α-L- sorbopyranose-sulfamat, d. h., wo die Verbindung in der absoluten L-Sorbopyranose-Konfiguration ist, R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff sind, R&sub3; und R&sub4; Methyl sind und R&sub5; und R&sub6; Brom sind;
und 5-Chlor-5-deoxy-2,3-O-(1-methylethyliden)-α-L-sorbopyranose-sulfamat, d. h., wo die Verbindung in der absoluten L-Sorbopyranose-Konfiguration ist, R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff sind, R&sub3; und R&sub4; Methyl sind, R&sub5; Hydroxyl und R&sub6; Chlor ist.
Im Schutzumfang dieser Erfindung eingeschlossen sind verschiedene einzelne Anomere, Diastereomere und Enantiomere, ebenso wie Mischungen davon. Derartige Verbindungen sind in der Definition von Formel (I) enthalten. Zusätzlich schließen die Verbindungen dieser Erfindung pharmazeutisch akzeptable Salze ein, wie z. B.: Alkalimetallsalze, wie Natrium oder Kalium, Ammoniumsalze, Dialkylammoniumsalze, Trialkylammoniumsalze, Tetraalkylammoniumsalze und Tromethaminsalze. Hydrate und andere Solvate der Verbindung der Formel (I) sind auch im Schutzumfangs dieser Erfindung enthalten.
Die Verbindungen der Formel (I) können synthetisiert werden aus Verbindungen der Formeln (II bis VI), worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; definiert sind, wie oben beschrieben, und X einem Halogen entspricht, nach einem der folgenden Verfahren. Die verschiedenen Isomere, können, wie gezeigt, hergestellt werden unter Verwendung der geeigneten isomeren Ausgangsmaterialien.
Alkylcarboxylate der Formel (I) wo R&sub5; RC(O)O und R&sub6; Halogen ist, können hergestellt werden durch Reaktion eines Diols der Formel (II) mit einem Säurehalogenid, wie Acetylbromid, in unter Rückfluß gekochtem Acetonitril entsprechend dem Verfahren von Mansuri et al., beschrieben in J. Org. Chem. 1989, 54, 4780. Zum Beispiel:
Halothicarbonate der Formel (I), wo R&sub5; RSC(O)O und R&sub6; Halogen ist, können hergestellt werden durch Umsetzen eines Diols der Formel (II) mit 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol in Gegenwart eines geeigneten aprotischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Ethylacetat, um die entsprechenden Thiocarbonate der Formel (III) vorzusehen, welches nachfolgend mit einem Alkylhalogenid, wie Methyljodid, umgesetzt wird in Gegenwart eines geeigneten etherischen Lösungsmittels, wie 1,2-Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur über 60ºC in einem versiegelten Gefäß, um das Halothiocarbonat der Formel (I) vorzusehen. Zum Beispiel:
Dihalo-Verbindungen der Formel (I), wo R&sub5; und R&sub6; beide Halogen sind, können hergestellt werden durch die Niedrigtemperaturaddition von Halogenhalogeniden, wie Brom, Jod, Jodmonobromid und Jodmonochlorid, an Alkene der Formel (IV) in Dichlormethan, Choroform oder Toluol bei Temperaturen von von etwa -78ºC bis 0ºC. Die erforderlichen Alkene der Formel (IV) können hergestellt werden durch Reduktion von Halothiocarbonaten der Formel (I) mit Trialkylphosphiten entsprechend dem Verfahren von Corey und Winter, das beschrieben ist in J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 2677, oder bevorzugterweise durch Reduktion mit Mg (Hg) oder Zink, wie beschrieben von Vedejs und Wu in J. Org. Chem. 1974, 39, 3631. Zum Beispiel:
Halogenhydrinverbindungen der Formel (I), wo R&sub5; Hydroxyl und R&sub6; Halogen ist, können hergestellt werden durch die Reaktion von Sulfamoylchlorid (ClSO&sub2;NH&sub2;) mit einer Halogenhydrin-Verbindung der Formel (V) in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder N,N- Dimethylformamid, bei Temperaturen von etwa -60ºC bis 30ºC. Zum Beispiel:
In ähnlicher Weise können Verbindungen der Formel (I), wo R&sub5; Sulfamoyl oder C&sub1;- bis C&sub4; Alkylcarbonat und R&sub6; Halogen ist, hergestellt werden durch die Reaktion von Halogenhydrinen der Formel (I) mit Sulfamoylchlorid bzw. Alkylchlorformat in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder N,N- Dimethylformamid, bei Temperaturen von von etwa -60ºC bis 30ºC. Zum Beispiel:
Verbindungen der Formel (I), wo R&sub5; Hydroxyl und R&sub6; entweder Halogen, C&sub1;- bis C&sub4;-Alkoxy oder C&sub1;- bis C&sub4;- Alkylcarboxylate ist, können hergestellt werden durch die Reaktion eines zyklischen Sulfates der Formel (VI) mit Halogenidsalzen, C&sub1;- bis C&sub4;-Alkoxidsalzen bzw. C&sub1;- bis C&sub4;- Carboxylsäuresalzen, gefolgt von Säurehydrolyse entsprechend den Verfahren, die von Sharpless et al. in J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 7538 und Tetrahedron Lett. 1989 30, 655 beschrieben sind. Zum Beispiel:
Die für die Synthese der Verbindungen von Formel (I) erforderlichen Ausgangsmaterialien können hergestellt werden durch den Fachleuten auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannte Verfahren. Zum Beispiel können Diole der Formel (II) hergestellt werden durch das Verfahren, das von Maryanoff et al. in J. Med. Chem. 1987, 30, 880, beschrieben ist. Halogenhydrin-Verbindungen der Formel (V) können hergestellt werden durch das Verfahren von Martin et al. in Can. J. Chem. 1982, 60, 1857. Zyklische Sulfate der Formel (VI) können, beispielsweise, hergestellt werden durch Umsetzen eines Diols der Formel (II) mit Sulfurylchlorid in Gegenwart von Pyridin oder Triethylamin bei einer Temperatur von etwa - 78ºC bis etwa 25ºC in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, Toluol oder Dichlormethan, um das bis- Chlorsulfat von Formel (VII) zu bilden.
Dechlorsulfatierung des bis-Chlorsufats von Formel (VII) mit einer schwachen Base, wie NaHCO&sub3; oder Pyridin, in einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, bei Temperaturen von -40ºC bis 25ºC, ergibt zyklische Sulfatverbindungen der Formel (VI). Zum Beispiel:
Pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden durch Umsetzen des Sulfamats von Formel (I) mit der geeigneten Base und Wiedergewinnen des Salzes. Zum Beispiel:
Verbindungen der Formeln (III), (IV) und (V), unter der Bedingung, daß R&sub3; und R&sub4; für Verbindungen der Formel (V) nicht beide zur gleichen Zeit Methyl sein können, sind nützlich als Zwischenprodukte, um Verbindungen der Formel (I) herzustellen und Verbindungen der Formeln (III) und (IV) sind im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung enthalten.
Die Verbindungen von Formel (I) sind besonders nützlich als antikonvulsive Mittel bei Säugetieren, einschließlich Menschen. Die antikonvulsive Wirkung der gegenständlichen Verbindungen wurde bestimmt unter Verwendung eines standardmäßigen "Maximalelektroschock-Tests" (MES). Bei diesem Test wird Aktivität durch eine Blockierung des toxischen Extensormuskelanfalls angezeigt, der dadurch verursacht wird, daß Mäusen ein Elektroschock über Hornhautelektroden verabreicht wird, wie beschrieben von Swinyard et al. in J. Pharmacol. Expt. Ther. 1952, 106, 319 und als Prozent Blockierung aufgezeichnet. Eine neuere Beschreibung von derzeitigem Screenen auf antikonvulsive Wirkstoffe wird von Swinyard angegeben in Epilepsia 1978, 19, 409.
Bei diesem Test wurden bei allen Experimenten männliche Albino-CRS-CD1-Mäuse mit einem Gewicht zwischen 18 und 25 g (erhalten von Charles River) verwendet. Man gab ihnen Futter und Wasser ad libitum und sie wurden nur einmal verwendet. Die Elektroschockvorrichtung und die Hornhautelektroden wurden von Wahlquist Instrument Company, Salt Lake City, Utah, gekauft.
Maximale Elektroschockanfälle wurden induziert durch Verabreichung eines Stroms mit 60 Hertz (Hz) und einer Stärke von 50 Milliampere (mA) an die Maus über Hornhautelektroden für 0,2 Sekunden, wie ursprünglich beschrieben von Swinyard (1952). Die Reizstärke ist das etwa 4- bis 6-fache des Stroms, der 100% tonische Extensorkonvulsionen verursacht. Während der Validierung des MES-Tests wurde die Dauer der verschiedenen Anfallskomponenten nach maximalem Elektroschock wie folgt gemessen. Tonische Beugung des Hinterfußes wurde gemessen von der Zeit des Anlegens des Reizes bis zur Zeit des Beginns der tonischen Beugung des Hinterfußes (d. h. wenn die Hinterbeine in einem Winkel von mehr als 90º vom Torso abstehen), tonischer Hinterfußextensormuskel wurde gemessen von der Zeit des Extensormuskelstosses bis zum Einsetzen von allgemeinem Klonus und Endklonus wurde gemessen vom Beginn bis zum Ende von bilateralem rhythmischen schüttelnden Zucken. Die Mortalität wurde auch aufgezeichnet. Die Dauer einer jeden Anfallskomponente stimmte gut mit den kürzlich von Tedeschi et al in J. Pharmacol. Expt. Ther. 1955, 115, 107 berichteten Werten überein. Die Hornhautelektroden waren konkav, so daß Saline auf die Elektroden aufgetragen werden konnte, um die Mortalität zu verringern. Wenn man dieser Verfahrensweise folgt, sollte die Mortalität bei Kontrollmäusen immer weniger als 40% sein. Somit sollten die Verhaltensweisen bei einem Elektroschockreiz von 60 Hz, 50 mA und 0,2 Sekunden Dauer die Reihenfolge von konvulsiven Komponenten und die Prozentzahl von Kontrolltieren, die die Verhaltensweisen zeigten, wie folgt sein: Tonische Beugung (100%), tonische Streckung (100%) und Klonus (100%) mit einer Mortalität von weniger als 40%.
Für das Testen von Verbindungen war das Beseitigen der tonischen Extensormuskelkomponente der Endpunkt. Die Tiere wurden oral (PO) mit entweder Vehikel oder Testwirkstoff dosiert und man verabreichte ihnen einen maximalen elektrischen Schock durch mit Saline bestrichene Hornhautelektroden (wie oben beschrieben). Mindestens 10 Tiere wurden pro Gruppe verwendet und der Prozentsatz an Tieren in der Gruppe ohne tonische Hinterbeinstreckung aufgezeichnet. Die antikonvulsive Aktivität der Verbindungen dieser Erfindung, die gemäß dem Verfahren von Swinyard (1952) getestet wurden, ist in der folgenden Tabelle I gezeigt. Tabelle I. Daten zur antikonvulsiven Aktivität
Zum Behandeln von Epilepsie kann eine Verbindung der Formel (I) bei einer täglichen Dosierung im Bereich von etwa 10 bis 2000 mg, gewöhnlicherweise in 1 bis 4 über den Tag aufgeteilte Dosen, für einen durchschnittlichen erwachsenen Menschen verwendet werden. Eine Einheitsdosis würde etwa 5 bis 500 mg des aktiven Bestandteils enthalten. Dies ergibt eine Dosis von etwa 0,1 bis 30 mg/kg/Tag.
Allgemein können Verbindungen der Formel (I) bei der Behandlung von Epilepsie verwendet werden in einer Art und Weise, die der für Phenytoin verwendeten ähnlich ist; z. B. orale Verabreichung einer festen Formulierung zweimal pro Tag. Medizinische Aspekte der Behandlung von Epilepsie sind detaillierter von L. S. Goodman et al. in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 5. Auflage, Seiten 201 bis 226, Macmillan (1975) beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (I) werden bevorzugterweise in der Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht. Um die pharmazeutische Zusammensetzung dieser Erfindung herzustellen, wird/werden eine oder mehrere Sulfamatverbindungen der Formel (I) eng mit einem pharmazeutischen Träger entsprechend herkömmlichen pharmazeutischen Mischtechniken zusammengemischt, wobei der Träger eine große Vielzahl von Formen einnehmen kann, abhängig von der für die Verabreichung erwünschte Herstellungsform, z. B. oral, durch Suppositorium oder parenteral. Beim Herstellen der Zusammensetzung in oraler Dosierungsform kann irgendeines der herkömmlichen pharmazeutischen Medien verwendet werden. Somit schließen für flüssige orale Präparate, wie, z. B., Suspensionen, Elixiere und Lösungen, geeignete Träger und Zusätze Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Geschmacksmittel, Konservierungsmittel, Farbmittel und dergleichen ein; für feste orale Präparate, wie, z. B., Pulver, Kapseln und Tabletten, schließen geeignete Träger und Zusätze Stärken, Zucker, Verdünnungsmittel, Granulierungsmittel, Schmiermittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen ein. Wegen der leichten Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosierungseinheitsform dar, bei der feste pharmazeutische Träger offensichtlich verwendet werden. Falls erwünscht, können Tabletten mit Zucker oder enterisch mittels Standardtechniken beschichtet werden. Suppositoren können hergestellt werden, bei denen Kakaobutter als der Träger verwendet werden könnte. Für Parenteralien wird der Träger allgemein steriles Wasser umfassen, obwohl andere Bestandteile zu Zwecken wie Unterstützen der Löslichkeit oder zur Konservierung eingeschlossen werden können. Es können auch injizierbare Suspensionen hergestellt werden, bei denen geeignete flüssige Träger, Suspensionsmittel und dergleichen verwendet werden können.
Es ist besonders vorteilhaft, die vorerwähnten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einheitsdosierungsformen für eine leichte Verabreichung und Einheitlichkeit der Dosierung zu formulieren. Der Begriff "Einheitsdosierungsform", wie in der Beschreibung und den Ansprüchen hierin verwendet, bezeichnet physikalisch diskrete Einheiten, die als Einheitsdosierungen geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorab bestimmte Menge an aktivem Bestandteil enthält, der berechnet ist, um die erwünschte therapeutische Wirkung in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger herzustellen.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen hierin werden, pro Einheitsdosierung, z. B., Tablette, Kapsel, Pulver, Injektion, einen Teelöffel voll, Suppositorien und dergleichen, umfassen. Die Zusammensetzungen werden hinsichtlich des aktiven Bestandteils und des zu behandelnden Zustands in den hierin oben beschriebenen Mengen verabreicht werden. Die Dosierungen können jedoch variiert werden in Abhängigkeit von den Erfordernissen des Patienten, der Schwere des zu behandelnden Zustandes und der verwendeten Verbindung. Die Bestimmung von optimalen Dosierungen für eine spezielle Situation erfolgt im Rahmen der Fähigkeiten in der Technik.
In den folgenden Beispielen und in der Beschreibung werden die folgenden Begriffe und Abkürzungen verwendet: g (Gramm); mL (Milliliter); min. (Minuten); Std. (Stunden); mol (Mol); N (normal); v/v (Volumen pro Volumen); DMF (N,N- Dimethylformamid); EtOAc (Ethylacetat); THF (Tetrahydrofuran); RT (Raumtemperatur); C, H, N, etc. (die chemischen Symbole für die Elemente); Ber. (berechnet); [α]D²&sup5; (spezifische Rotation bei 25ºC mit Licht mit 589 Nanometer gemessen); c (Konzentration in Gramm pro 100 ml) ¹H-NMR (Protonenkernmagnetresonanzspektrum); MS (Massenspektrum); Smp. (Schmelzpunkt); und Celite® (Filtermittel). Alle Schmelzpunkte sind korrigiert.

BEISPIEL 1: 5-Deoxy-5-jod-2,3-O-(1-methylethyliden)-4-[methylthiocarbonyl)]-α-L-sorbopyranose-Sulfamat

2,3-O-(1-Methylethyliden)-β-D-fructopyranose-1-sulfamat (32,5 g, 0,109 Mol; J. Med. Chem. 1987, 30, 880) wurde vereinigt mit 1,1'-Thicarbonyldiimidazol (47,3 g, 0,239 mol), gelöst in 500 ml THF und bei RT für 6 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum bei 40ºC entfernt und der Rückstand wurde in EtOAc gelöst. Die EtOAc-Lösung wurde der Reihe nach zweimal mit 1 N HCl, dreimal mit gesättigtem wäßrigen NaHCO&sub3;, einmal mit gesättigtem wäßrigen NaCl extrahiert, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, durch Celite® filtriert und im Vakuum bei 40ºC getrocknet, um 36,7 g Rohprodukt als braunes Öl zu liefern. Dieses Material wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt und mit CH&sub2;Cl&sub2;/EtOAc (4 : 1 v/v) eluiert, um 15,0 g (40%) 2,3-O- (1- Methylethyliden)-4,5-O-thiocarbonyl-β-D-fructopyranose-Sulfamat als einen weißen Feststoff vorzusehen. Eine Analysenprobe wurde aus wasserfreiem Ethanol rekristallisiert, Smp. 205 bis 206ºC [α]D²&sup0; = 75,1ºC (c = 1,75, CH&sub3;OH). Anal. Ber. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub5;NO&sub8;S&sub2;: C, 35,19; H, 4,43; N, 4,10, S, 18,78. Gefunden; C, 35, 40; H, 4,46; N, 4,06, S, 18,84.
2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-thiocarbonyl-β-D-fructopyranose-Sulfamat (11,11 g, 0,033 Mol), Methyljodid (40 6 ml, 0,652 Mol) und 1,2-Dimethoxyethan (100 ml) wurden in einer Druckflasche vereint und auf 90ºC erhitzt unter Rühren für 10 Stunden. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf Silikagel gereinigt unter Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/EtOAc (6 : 1 v/v), um einen weißen Feststoff (10,43 g, 65%) zu ergeben, der aus CH&sub2;Cl&sub2;/EtOAc rekristallisiert wurde, um die Titelverbindung als einen weißen kristallinen Feststoff zu ergeben. Smp. 135-136ºC; [α]D²&sup5; = +39,4º (c = 1,00, CH&sub3;OH). Anal. Ber. für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub8;INO&sub8;S&sub2;: C, 27,34; H, 3,75; N, 2,90, S, 13,27. Gefunden: C, 27,49; H, 3,52; N, 2,84, S, 13,90.

Beispiel 2: 4,5-Dibrom-4,5-dideoxy-2,3-O-(1-methylethylidin)-α-L-sorbopyranose-Sulfamat

5-Deoxy-5-jod-2,3-O-(1-methylethylidin)-4-[methylthiocarbonyl)]-α-L-sorbopyranose-Sulfamat (Beispiel 1; 14,09 g, 0,029 Mol), Zinkstaub (11,45 g, 0,175 Mol), H&sub2;O (14 ml) und 95% Ethanol (140 ml) wurden vereint und unter Rückfluß erhitzt, während für 2 Stunden kräftig gerührt wurde. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktion durch Celite® filtriert und unter Vakuum konzentriert, um 15,5 g eines braunen Öls zu ergeben, das vermittels Chromatographie auf Silikagel gereinigt wurde und mit CH&sub2;Cl&sub2;/EtOAc (9 : 1 v/v) eluiert wurde, um 5,42 g Produkt zu ergeben. Dieses Material wurde in CHCl&sub3; gelöst und zweifach mit gesättigtem wässrigen NaCl extrahiert, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, durch Celite® filtriert und unter Vakuum konzentriert, um 5,43 g 4,5- Dideoxy-2,3-O-(1-methylethylidin)-β-D-fruct-4-enopyranose- Sulfamat-Solvat mit Chloroform (8 : 1) als goldenes Öl zu ergeben; [α]D²&sup5; = -0,9º (c = 1,13, CH&sub3;OH). Anal. Ber. für C&sub9;H&sub1;&sub5;NO&sub6;S · 1/8 CHCl&sub3;: C, 39,11; H, 5,44; N, 5,00. Gefunden: C, 39,25; H, 5,31; N, 4,86.
Eine Lösung von 4,5-Dideoxy-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D- fruct-4-enopyranose-Sulfamat (1,04 g, 0,0039 Mol) in 12 ml trockenem CH&sub2;Cl&sub2; wurde auf -75ºC gekühlt, während es unter einer Argon-Atmosphäre gerührt wurde. Brom (0,51 ml, 0,0098 Mol) wurde tropfenweise über 10 Minuten hinzugegeben und die Reaktion wurde bei -75ºC für 1 Stunde gerührt, durch die Hinzufügung von Cyclohexen (1 ml, 0,0098 Mol) gelöscht, basisch gemacht mit Pyridin (0,8 ml, 0,0098 Mol), erwärmt auf Raumtemperatur und durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt mit Eluieren mit CH&sub2;Cl&sub2;/EtOAc (19 : 1 v/v), um 1,10 g (66%) der Titelverbindung als ein klares Glas zu ergeben; [α]D²&sup5; = +20,1º (c = 1,00, CH&sub3;OH). Anal. Ber. für C&sub9;H&sub1;&sub5;Br&sub2;NO&sub6;S:C, 25,43; H, 3,56; Br, 37,59; N, 3,29; S, 7,54. Gefunden: C, 25,71; H, 3,61; Br, 37,49; N, 3,24; S, 7,61.

Beispiel 3: 5-Chloro-5-deoxy-2,3-O-(1-methylethyliden)-α-L- sorbopyranose-Sulfamat

Eine Lösung aus 5-Chloro-5-deoxy-2,3-O-(1-methylethyliden)- α-L-sorbopyranose (3,00 g, 0,013 Mol; Can. J. Chem. 1982, 60, 1857) in trockenem DMF (25 ml) wurde auf 5ºC gekühlt, während sie unter einer Argon-Atmosphäre gerührt wurde. Sulfamoyl-Chlorid (2,33 g, 0,020 Mol) wurde hinzugesetzt und die Reaktion wurde bei 5ºC für 2,5 Stunden gerührt, mit 100 ml gesättigtem wässrigen NaCl verdünnt und mit drei Teilen EtOAc extrahiert. Die vereinigten EtOAc-Extrakte wurde zweifach mit gesättigtem wässrigen NaHCO&sub3; extrahiert, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, durch Celite® filtriert und unter Vakuum bei 40ºC konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt unter Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/EtOAc (4 : 1 v/v) und nachfolgend aus CH&sub2;Cl&sub2;/Hexan (2 : 3) rekristallisiert, um 1,38 g (35%) der Titelverbindung als einen weißen kristallinen Feststoff zu ergeben, der auch 0,14 Äquivalente von 5-Chlor-5-deoxy-2,3-O-(1-methylethylidin)-4-sulfamoyl-α-L-sorbopyranose-Sulfamat enthielt (wie bestimmt durch MS, ¹H-NMR und Elementaranalyse); Smp. 94- 100ºC; [α]D²&sup5; = +7,7º (c = 1,00, CH&sub3;OH). Anal. Ber. für C&sub9;H&sub1;&sub6;CINO&sub7;S · 0,14 C&sub9;H&sub1;&sub7;CIN&sub2;O&sub9;S&sub2;: C, 33,01; H, 4,96; N, 4,80; S, 10,99. Gefunden: C, 33,15, 5,01; N, 4,88; S, 10,94.

Claims

1. Eine Verbindung, die durch die Formel (I) dargestellt ist:

wobei R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus 2 Wasserstoff oder C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl; wobei R&sub3; und R&sub4; gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl;

wobei R&sub5; und R&sub6; gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Azido, Halogen, Hydroxyl, Sulfamoyl (H&sub2;NSO&sub2;O), C&sub1;- bis C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;- bis C&sub4;-Alkylthiocarbonat (RSC(O)O), C&sub1;- bis C&sub4;-Alkylcarbonat (ROC(O)O) oder C&sub1;- bis C&sub4;- Alkylcarboxylat (RC(O)O), wobei R C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl ist, vorausgesetzt, daß R&sub5; und R&sub6; nicht beide Hydroxyl sind;

die einzelnen Anomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Mischungen davon;

und die pharmazeutisch akzeptablen Salze und Solvate davon.

2. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei der Pyranring in der absoluten α-L- Sorbopyranose-Konfiguration ist.

3. Die Verbindung nach Anspruch 2, wobei R&sub1; und R&sub2; jeweils Wasserstoff sind.

4. Die Verbindung nach Anspruch 2, wobei R&sub3; und R&sub4; jeweils Methyl sind.

5. Die Verbindung nach Anspruch 2, wobei R&sub1; und R&sub2; jeweils Wasserstoff sind, R&sub3; und R&sub4; jeweils Methyl sind; R&sub5; Methylthiocarbonat (CH&sub3;SC(O)O) und R&sub6; Jod ist.

6. Die Verbindung nach Anspruch 2, wobei R&sub1; und R&sub2; jeweils Wasserstoff sind, R&sub3; und R&sub4; jeweils Methyl sind und R&sub5; und R&sub6; jeweils Brom sind.

7. Die Verbindung nach Anspruch 2, wobei R&sub1; und R&sub2; jeweils Wasserstoff sind, R&sub3; und R&sub4; jeweils Methyl sind, R&sub5; Hydroxyl ist und R&sub6; Chlor ist.

8. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfaßt.

9. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei die therapeutisch wirksame Menge eine wirksame Menge zur Behandlung von Convulsionen ist.

10. Eine Verbindung gemäß der Formel (III):

wobei R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl;

wobei R&sub3; und R&sub4; gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl;

und die einzelnen Anomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Mischungen davon.

11. Eine Verbindung gemäß der Formel (IV):

und die einzelnen Anomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Mischungen davon.