DE69025102T2 - 3-Aryl- und 3-Heteroaryl-2-fluor-1-olefine mit pharmazeutischer Wirkung - Google Patents
3-Aryl- und 3-Heteroaryl-2-fluor-1-olefine mit pharmazeutischer WirkungInfo
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Description
- Es besteht ein Bedarf an Verbindungen, die das Enzym Dopamin-β-Hydroxylase (DBH) hemmen. Untersuchungen auf dem Gebiet der enzymatischen Hemmung haben den Nachweis geliefert, daß DBH in Säugern die Überführung von Dopamin in Norepinephrin fördert. Die Hemmung des Enzyms (DBH) verursacht eine Abnahme der erzeugten Norepinephrinmenge, die wiederum, unter anderem, ein Absinken des Blutdrucks bewirkt. DBH-Hemmstoffe sind bei der Behandlung von durch DBH-vermittelten Zuständen, wie zum Beispiel Hypertonie, von Nutzen.
- Mit Fluoratomen substituierte Verbindungen sind wegen ihrer Bedeutung als Arzneimittel und als Sonden zur Untersuchung verschiedener Stoffwechsel- und enzymatischer Prozesse von Interesse. Zum Beispiel haben P. Bey et al. 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-fluorallylamin im J. Med. Chem. 27, (1984), 9 offenbart, das als ein Monoaminoxidasehemmstoff wirksam ist und M. Kolb et al. haben im J. Med. Chem. 30, (1987), 267 über Monofluorethenyl-GABA-Derivate berichtet, die als GABA-Transaminasehemmstoffe wirksam sind.
- Obwohl 2-Brom- und 2-Chlor-3-(4-hydroxyphenyl)-1-propen-Verbindungen nach J. Biol. Chem. 259, Nr.11, (1984), 6925 auf den Mechanismus wirkende DBH-Hemmstoffe sind, wurden bis jetzt offensichtlich keine Vinylfluoridverbindungen offenbart, die als DBH-Hemmstoffe wirksam sind.
- Diese Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
- Ar-CH&sub2;- =CH&sub2; (I)
- wobei Ar aus einer unsubstituierten 3,4-Dihydroxyphenylgruppe und einem gegebenenfalls substituierten 4-Hydroxyphenyl-, 4-(C&sub1;-C&sub4;)Alkoxyphenyl-, 2-Thienyl- und 3-Thienylrest, wobei der gegebenenfalls vorhandene Substituent aus einem oder zwei Substituenten besteht, der/die aus Fluor-, Chlor-, Bromatomen, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl- und Thio(C&sub1;-C&sub4;)alkylresten ausgewählt ist/sind; und einer Phenylgruppe ausgewählt ist, die gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Fluor-, Chlor-, Bromatomen und Thio(C&sub1;-C&sub4;)alkylresten, substituiert ist.
- Diese Verbindungen sind als DBK-Hemmstoffe bei der Behandlung von, zum Beispiel, Hypertonie nützlich. Diese Erfindung betrifft ebenfalls Verfahren zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.
- Die gegebenenfalls vorhandenen Substituenten können an jeder der Ar-Ringstrukturen an jedes verfügbare Kohlenstoffatom gebunden sein und bei Verbindungen, die zwei oder drei Substituenten aufweisen, können die Substituenten gleich oder verschieden sein. Die Ausdrücke (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl und (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxy bedeuten gesättigte oder ungesättigte, gerad- oder verzweigtkettige Alkyl- oder Alkoxyreste, die aus einem bis vier Kohlenstoffatomen bestehen und solche Gruppen, wie Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butylgruppen, die entsprechenden Alkoxyreste und dergleichen einschliessen.
- Wie es bei den meisten Klassen therapeutisch wirksamer Verbindungen üblich ist, werden bestimmte Unterklassen und bestimmte Einzelverbindungen, die besonders wirksam sind, anderen vorgezogen. In diesem Fall werden solche Verbindungen der Formal I bevorzugt, in denen Ar ein gegebenenfalls substituierter 4-Hydroxyphenyl-, 2-Thienyl- oder 3-Thienylrest ist.
- Die erfindungsgemäßen 2-Fluor-1-olefine können leicht durch die im nachstehenden Reaktionsschema 1 gezeigte Umsetzung hergestellt werden. Reaktionsschema 1 1. O&sub3;/Kälte 2. Amin/Rückfluß
- wobei X die 4-(4-Methoxybenzyloxy)phenylgruppe oder ein beliebiger Ar-Rest ist, PhSeCl Phenylselenochlorid ist, AgF Silberfluorid ist, O&sub3; Ozon bedeutet und SePh Phenylselenid ist und Ar wie für Formel I beschrieben ist.
- Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt, indem die geeignete Verbindung (II) mit Phenylselenochlorid (PhSeCl) und Silberfluorid (AgF) in einem beliebigen aprotischen Lösungsmittel, bevorzugt Acetonitril, umgesetzt wird, wobei Verbindung (III) hergestellt wird. Bei einer Temperatur von etwa 25ºC (d.h.,Raumtemperatur) bis etwa -25ºC, bevorzugt -15ºC bis -25ºC, wird Verbindung (III) dann mit Ozon in einem beliebigen chlorierten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid, Hexachlorethan oder, bevorzugt, Tetrachlorkohlenstoff, behandelt. Die Behandlung mit Ozon wird bevorzugt solange fortgesetzt, bis die Lösung mit Ozon (O&sub3;) gesättigt ist. Als nächstes wird ein geeignetes Amin, bevorzugt Diisopropylamin, zu der Lösung hinzugefügt und die Lösung dann etwa 1 bis etwa 48 Stunden, bevorzugt etwa 16 Stunden erhitzt, bevorzugt unter Rückfluß, wobei die Verbindungen der Formel I hergestellt werden.
- Bei der Überführung einer Verbindung der Formel II in ihre entsprechende Phenylselenidverbindung der Formel III bedeutet der Ausdruck "beliebiges aprotisches Lösungsmittel" ein beliebiges Lösungsmittel, das weder Protonen abgibt noch aufnimmt und er schließt solche Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Benzol, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Propionitril und dergleichen, ein. Bei der Überführung einer Verbindung der Formel III in ihre entsprechende Verbindung der Formel I bedeutet der Ausdruck "beliebiges chloriertes Lösungsmittel" ein beliebiges Lösungsmittel, das nicht mit Ozon reagiert und er schließt solche Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Terachlorkohlenstoff, Hexachlorethan der dergleichen, ein. Bei der Überführung der Phenylselenoxidverbindung der Formel III in das entsprechende Produkt der Formel I bedeutet der Ausdruck "geeignetes Amin" ein nicht-nukleophiles Amin und schließt solche Amine, wie Triethylamin, Diisopropylamin, Diazabicycloundecen (DBU) und dergleichen, ein.
- Wenn Ar ein gegebenenfalls substituierter 4-Hydroxyphenylrest ist, ist es wünschenswert, mit einem geschützten Phenol, wie 4-(4-Methoxybenzyloxy)phenyl oder Tetrahydrofuranyl als X-Komponente der Verbindung der Formel II zu beginnen und die Umsetzung des Schemas I fortzuführen, bis die Selenoxidverbindung der Formel III mit einem geeigneten Amin unter Rückfluß behandelt wurde. Die Schutzgruppe wird dann mit gesättigter methanolischer Chlorwasserstoffsäure entfernt, wodurch die gewünschte fluorierte 4-Hydroxyphenylverbindung erhalten wird.
- Die Ausgangsmaterialien, das heißt die Verbindungen der Formel II, sind entweder leicht verfügbar oder sie können synthetisiert werden. Die Synthese der Verbindungen, in denen X ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest ist, kann nach einem in J. Am. Chem. Soc. 100, (1978), 5800 oder Organomet. 1, (1982), 259 beschriebenen Verfahren erfolgen. Die Synthese der Verbindungen, in denen X ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Thienylrest ist, kann nach einem in J. Am. Chem. Soc. 90 (20), (1968), 5531 beschriebenen Verfahren erfolgen.
- Die folgenden spezifischen Beispiele sollen die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen erläutern, sie sollen jedoch nicht dahingehend ausgelegt werden, daß sie den Umfang der Erfindung einschränken.
- Feingemahlenes Silberfluorid (Handschuhschutzkammer), trockenes Acetonitril (100 ml) und Phenylselenochlorid (4,6 g, 24 mmol) wurden in einen trockenen 250 ml Kolben gegeben, der mit einem Septum und einer Argonwaschflasche ausgestattet war. Über eine Spritze wurde 4-Allylanisol (II) (Ar = 4-Methoxyphenyl) (2,96 g 20 mmol), das in 25 ml Acetonitril gelöst war, hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach wurde es durch eine Celiteauflage filtriert und mit etwa 15 ml Kieselgel für die Flashchromatographie behandelt. Das Gemisch wurde bei weniger als 30ºC zu einem Pulver abgedampft und die Titelverbindung durch Flashchromatographie (10% Ether in Hexan) abgetrennt. Das Produkt (3,39 g, 53%) wurde in Form weißer Kristalle erhalten.
- Smp.: 20-23ºC. ¹H-NMR (300 MHZ, CDCL&sub3;) δ: 2,90-3,19 (m, 4), 3,79 (s, 3), 4,80 (dm, 1, J = 47,6 Hz), 6,83 (d, 2, J = 8,7 Hz), 7,10 (d, 2, J = 8,7 Hz), 7,25 (m, 3), 7,50 (m, 2). ¹&sup9;F-NMR (CDCL&sub3;) δ (vs. CFCL&sub3;, 282 MHZ): -171,6 (dtt, J = 46,2, 27, 21 Hz); MS (CI/CH&sub4;) m/z: 325 (MH&spplus; für &sup8;&sup0;Se).
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;FOSe: C: 59,44; H: 5,30
- Gefunden: C: 59,50 H: 5,29
- Eine Lösung der Verbindung des Beispiels 1 (1,0 g, 3 mmol) in Tetrachlorkohlenstoff (100 ml) wurde auf -20ºC gekühlt und es wurde solange Ozon durch die Lösung geleitet, bis eine hellblaue Farbe bestehen blieb. Diisopropylamin (0,6 g, 6 mmol) wurde hinzugefügt und die Lösung 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt, es wurde mit eiskalter verdünnter Chlorwasserstoffsäure (zweimal mit je 50 ml) und wässriger Natriumcarbonatlösung (50 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde zu einem Öl abgedampft und durch Flashchromatographie (Hexan) gereinigt, wodurch 415 mg (83%) 3-(4-Methoxyphenyl)-2-fluor-1-propen als farbloses Öl erhalten wurden. Die Kugelrohrdestillation einer kleinen Probemenge bei 50-60ºC (0,05 mm) lieferte analytisch reines 3-(4-Methoxyphenyl)-2-fluor-1-propen.
- ¹H-NMR (300 MHZ, CDCL&sub3;) δ: 3,43 (d, 2, J = 14,9 Hz), 3,80 (s, 3), 4,21 (ddt, 1, J = 49,4, 2,8, 0,9 Hz), 4,58 (dd, 1, J = 16,8, 2,7 Hz), 6,86 (d, 2, J = 8,7 Hz), 7,17 (d, 2, J = 8,7 Hz). ¹&sup9;F-NMR (CDCL&sub3;) δ (Vs. CFCl&sub3;, 282 MHZ): -95,0 (ddt, J = 49,1, 15,8, 15,2 Hz); MS (CI/CH&sub4;) m/z: 167 (MH&spplus;).
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub1;FO: C: 72,27; H: 6,67
- Gefunden: C: 72,33; H: 6,78
- 4-Allylphenol (6,14 g, 0,046 mol), 4-Methoxybenzylchlorid (6,3 ml, 0,046 mol), Kaliumcarbonat (8,3 g, 0,06 mol) und eine katalytische Menge von Kaliumiodid wurden zusammen in etwa 200 ml Aceton gemischt und unter Rühren bis zum Rückfluß erhitzt. Die Umsetzung wurde über Nacht weiter laufen gelassen, dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit etwa 100 ml Wasser verdünnt. Das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert (dreimal mit je 300 ml), dann über Magnesiumsulfat/Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch die Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff (Smp.: 59-61ºC) erhalten wurde.
- Phenylselenochlorid (1,81 g, 9,432 mmol) und 2,5 g (19,65 mmol) Silberfluorid (Handschuhschutzkammer) wurden jeweils in getrennte ofengetrocknete Einhalskolben unter Stickstoff eingewogen. Zu jedem Kolben wurde Acetonitril (15 ml) hinzugefügt. Zwei Gramm der Verbindung aus Beispiel 3 wurden in 15 ml Acetonitril gelöst und dem Kolben mit Silberfluorid zugefügt. Danach wurde Phenylselenochlorid zugesetzt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur geruhrt. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine kleine Menge Kieselgel unter Eluieren mit Chloroform filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 2,94 g eines Öls erhalten wurden. Durch Reinigung mit Flashchromatographie (10% Ether/Hexan) wurden 1,83 g eines weißen Feststoffs (Ausbeute von 64,3 %) erhalten.
- Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;FO&sub2;Se: C: 64,33: H: 5,40
- Gefunden: C: 64,42 H: 5,37
- In einer ähnlichen Weise, wie in Beispiel 2 beschrieben, wurden 1,37 g (3,19 mmol) einer Verbindung des Beispiels 4 in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst, auf -20ºC gekühlt und mit Ozon behandelt, bis eine blaue Farbe bestehen blieb. Die Umsetzung wurde mit 323 mg (3,19 mmol) Diisopropylamin gequencht und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Durch Reinigung mit Flashchromatographie (20% Ether/Hexan) wurden 387 mg der Titelverbindung (66,4% auf der Grundlage des zurückgewonnenen Ausgangsmaterials) erhalten.
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;FO&sub2;: C: 74,97; H: 6,29
- Gefunden: C: 74,50, 74,32: H: 6,10, 6,23
- Smp.: 77-78ºC
- 3-(4-Methoxybenzyloxyphenyl)-2-fluor-1-propen, d.h., die Verbindung des Beispiels 5 (30 mg, 0,110 mmol) wurde mit gesättigter methanolischer Chlorwasserstoffsäure behandelt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann auf 50 ml kalte gesättigte Natriumchloridlösung gegossen, mit 20 ml Ether verdünnt und der pH-Wert mit kalter 0,5 N Natronlauge auf einen pH-Wert von 10 eingestellt. Das Gemisch wurde dreimal zusätzlich mit 15 ml Portionen von 0,5 N Natronlauge gewaschen und die vereinigten wässrigen Phasen wurden dann mit 50 ml Ether gewaschen. Die wässrigen Phasen wurden dann mit 1,0 N Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert, festes Natriumchlorid hinzugefügt und das Produkt mit Ether (3 * 50 ml) extrahiert, getrocknet (MGSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 8 mg (48%) eines klaren Öls erhalten wurden.
- ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ: 3,42 (d, 2, J = 15 Hz), 4,22 (ddt, 1, J = 46,5, 2,1, 0,6 Hz), 4,61 (dd, 1, J = 16,8, 2,7 Hz), 6,79 (d, 2, J = 8,4 Hz), 7,12 (d, 2, J = 8,7 Hz). ¹&sup9;F-NMR (CDCl&sub3;) δ (vs. CFCl&sub3;, 282 MHz): -95,05 (ddt, J = 6,64, 49,1, 15,2 Hz); MS (Cl/CH&sub4;) m/z: 153 (MH&spplus;) HRMS berechnet für C&sub9;H&sub9;FO: 152,0367; Gefunden: 152,0636.
- Durch Ersetzen von 4-Allylanisol (d.h., eine Verbindung der Formel II) durch die folgenden Verbindungen und Befolgen des in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahrens können die folgenden Verbindungen in gleicher Weise hergestellt werden:
- 3,5-Di(4-methoxybenzyloxy)allylbenzol, wobei 3-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2- fluor-1-propen erhalten wird;
- Allylbenzol, wobei 3-Phenyl-2-fluor-propylen erhalten wird;
- 2-Allylthiophen, wobei 3-(2-Thiophenyl)-2-fluor-1-propen erhalten wird; 3-Allylthiophen, wobei 3-(3-Thiophenyl)-2-fluor-1-propen erhalten wird;
- 3-Fluor-1-allylbenzol, wobei 3-(3-Fluorphenyl)-2-fluor-1-propen erhalten wird;
- 3,5-Dimethyl-4-methoxy-1-allybenzol, wobei 3-(3,5-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-2-fluor-1-propen erhalten wird;
- 4-Allyl-2-methylthioanisol, wobei 3-(4-Methylthio-3-methyl)-2-fluor-1- propen erhalten wird;
- 4-Allyl-3-methylanisol, wobei 3-(2-Methyl-4-methoxyphenyl)-2-fluor-1- propen erhalten wird;
- 5-Methyl-2-allylthiophen, wobei 3-(5-Methyl-2-thienyl)-2-fluor-1-propen erhalten wird:
- 5-Chlor-3-allylthiophen, wobei 3-(5-Chlor-3-thienyl)-2-fluor-1-propen erhalten wird;
- 4-Allylthioanisol, wobei 3-(4-Thiomethylphenyl)-2-fluor-1-propen erhalten wird;
- 4-Chlor-1-allylbenzol, wobei 3-(4-Chlorphenyl)-2-fluor-1-propen erhalten wird;
- 2,5-Dichlor-3-allylthiophen, wobei 3-(2,5-Dichlor-3-thienyl)-2-fluor-1- propen erhalten wird;
- 3,5-Dimethyl-1-allylbenzol, wobei 3-(3,5-Dimethylphenyl)-2-fluor-1-propen erhalten wird;
- 2-Chlor-4-allyltoluol, wobei 3-(4-Methyl-3-chlorphenyl)-2-fluor-1-propen erhalten wird;
- 3-Fluor-4-(4-methoxybenzyloxy)allylbenzol, wobei 3-(3-Fluor-4-hydroxyphenyl)-2-fluor-1-propen erhalten wird;
- 5-Brom-2-allylthiophen, wobei 3-(5-Brom-2-thienyl)-2-fluor-1-propen erhalten wird;
- 3,4-Di(4-methoxybenzyloxy)allylbenzol, wobei 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)- 2-fluor-1-propen erhalten wird;
- 3,5-Difluor-4-(4-methoxybenzyloxy)allylbenzol, wobei 3-(3,5-Difluor-4- hydroxyphenyl)-2-fluor-1-propen erhalten wird.
- Ebenfalls durch Ersetzen von 4-Allylphenol in Beispiel 3 durch die folgenden Ausgangsmaterialien und Befolgen des in den Beispielen 3 bis 6 beschriebenen Verfahrens können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
- 3-Methyl-4-(4-methoxybenzyloxy)allylbenzol, wobei 3-(3-Methyl-4-hydroxyphenyl)-2-fluor-1-propen erhalten wird;
- 3-Methylthio-4-(4-methoxybenzyloxy)allylbenzol, wobei 3-(3-Thiomethyl- 4-hydroxyphenyl)-2-fluor-1-propen erhalten wird;
- 3,5-Dichlor-4-(4-methoxybenzyloxy)allylbenzol, wobei 3-(3,5-Dichlor-4- hydroxyphenyl)-2-fluor-1-propen erhalten wird.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Dopamin-β-Hydroxylase- Hemmstoffe zur Behandlung von, zum Beispiel, Hypertonie nützlich. Die Hemmeigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen für Dopamin- β-Hydroxylase (DBH) können leicht durch Standard verfahren und bekannten Verfahren bestimmt werden. Zum Beispiel wird die Bestimmung, ob die DBH-Hemmung eine zeitabhängige Kinetik zeigt, durch ein Verfahren erläutert, bei dem die enzymatische Oxygenierung von DBH in wässriger Lösung in Gegenwart von molekularem Sauerstoff, einem Elektronendonator, wie Ascorbat, und den notwendigen Cofaktoren für das Enzym, bei einem pH-Wert von etwa 5 und bei einer Temperatur von etwa 37ºC bestimmt wird. Die zu prüfende Verbindung wird in der gewünschten Konzentration zugesetzt und das System wird inkubiert. Zu verschiedenen Zeitintervallen wird Tyramin, ein DBH-Substrat, in Aliquote der inkubierten Enzymlösung eingetragen und die DBH-Aktivität durch das Verfahren von S. May et al. (J. Biol. Chem. 256 (1981), 2258) gemessen. Hierbei wird die enzymaktivierte Umwandlung von Tyramin durch Überwachung der Sauerstoffaufnahme mit Hilfe einer polarographischen Elektrode und eines Sauerstoffüberwachungsgeräts verfolgt, wobei die Höhe der DBH-Aktivität bestimmt wird. In Untersuchungen, in denen das vorstehende Verfahren verwendet wurde, nahm die Hemmaktivität der zu prüfenden Verbindung für DBH als Funktion der Inkubationszeit zu, wie es in Tabelle I dargestellt ist. Tabelle I Zeitabhängige DBH-Hemmaktivität Verbindung Konzentration 3-(4-Hydroxyphenyl)-2-fluor-1-propen
- t 1/2: Die Zeit, die benötigt wird, um 50% der log-Aktivität zu erreichen.
- * Korrelation von 0.989
- Durch Standardtoxizitätsuntersuchungen und durch pharmakologische Standardanalysen zur Bestimmung der antihypertonischen Wirksamkeit bei Säugern und durch Vergleich dieser Ergebnisse mit bekannten Antihypertonika, kann die wirksame antihypertonische Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die Patienten verabreicht werden soll, leicht bestimmt werden. Für den Zweck dieser Erfindung ist ein Patient ein Säuger, einschließlich eines Menschen, der eine Behandlung eines besonderen Zustandes, einer Verletzung oder Krankheit, wie Hypertonie, benötigt.
- Die Wirkstoffmenge (d.h.. eine Verbindung der Formel I), die einem Patienten zur Behandlung von Hypertonie verabreicht werden soll, kann unter Berücksichtigung z.B. der besonderen Verbindung und der verwendeten Dosierungseinheit, der Behandlungsdauer, dem Alter und Geschlecht des behandelten Patienten und dem Ausmaß der behandelten Hypertonie, weit variieren.
- Die gesamte intravenös zu verabreichende Wirkstoffmenge kann im allgemeinen von etwa 0,1 mg/kg bis 30 mg/kg und bevorzugt von 1,0 mg/kg bis 10,0 mg/kg variieren. Eine Einzeldosis kann von 5 mg bis 525 mg des Wirkstoffs enthalten und sie kann einmal oder mehrmals am Tage eingenommen werden. Zum Beispiel können einem 50 kg schweren Patienten 50 mg - 700 mg des Wirkstoffs viermal am Tage verabreicht werden, was einer täglichen Gesamtdosis von 200 mg - 2800 mg entspricht.
- Die gesamte oral zu verabreichende Wirkstoffmenge kann im allgemeinen von etwa 0,1 mg/kg bis 100 mg/kg und bevorzugt von 1,0 mg/kg bis 50 mg/kg variieren. Eine Einzeldosis kann von 5 mg bis 1000 mg des Wirkstoffs enthalten und sie kann einmal oder mehrmals am Tage eingenommen werden. Zum Beispiel können einem 50 kg schweren Patienten 50 mg - 2500 mg des Wirkstoffs viermal am Tage verabreicht werden, was einer täglichen Gesamtdosis von 200 mg - 10000 mg entspricht.
- Um die gewünschte pharmakologische Wirkung zu erzielen, können die erfindungsgemäßen Verbindungen einem Patienten, der dies benötigt, in einem geeignet formulierten Arzneimittel verabreicht werden. Deshalb schließt die vorliegende Erfindung Arzneimittel, die einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I umfassen, ein. Ein pharmazeutisch verträglicher Träger ist ein beliebiger Träger, der für einen Patienten in Konzentrationen, die mit der Wirksamkeit des Arzneistoffs in Einklang stehen, relativ nicht-toxisch und unschädlich ist, so daß jegliche dem Träger zuzuschreibende Nebenwirkungen die vorteilhaften Wirkungen des Wirkstoffs nicht beeinträchtigen. Eine pharmazeutisch wirksame Menge der Verbindung ist die Menge, die eine Wirkung erzeugt oder einen Einfluß auf besondere zu behandelnde Zustände hat. Die Verbindungen der Formel I können mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger unter Verwendung von üblichen Einzeldosierungsformen oral, parenteral, topisch, als ein Aerosol oder dergleichen, verabreicht werden.
- Zur oralen Verabreichung können die Verbindungen in festen oder flüssigen Zubereitungen, wie Kapseln Pillen, Tabletten, Pastillen, Lutschtabletten, Schmelzen, Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen formuliert werden und können entsprechend den im Stand der Technik zur Anfertigung von Arzneimittel n bekannten Verfahren, hergestellt werden. Die festen Einzeldosierungsformen können eine Kapsel sein, die vom gewöhnlichen Hart- und Weichhüllen-Gelatinetyp sein kann und zum Beispiel oberflächenaktive Stoffe, Gleitmittel und inerte Füllstoffe. wie Laktose, Rohrzucker, Calciumphosphat und Maisstärke enthält.
- In einer anderen Ausführungsform können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit üblichen Tablettengrundstoffen tablettiert werden, wie Laktose, Rohrzucker und Maisstärke in Verbindung mit Bindemitteln, wie Gummi arabicum, Maisstärke oder Gelatine, Sprengmittel, wie Kartoffelstärke. Alginsäure, Maisstärke und Guar Gummi, die das Aufbrechen und Auflösen der Tablette nach der Verabreichung unterstützen sollen, Gleitmittel, wie Talkum, Stearinsäure oder Magnesium-, Calcium- oder Zinkstearat, die den Fluß der Tablettiergranulation verbessern und das Anhaften des Tablettiermaterials an die Oberflächen der Tablettenmatritzen und -stempel verhindern sollen, Farbstoffe, Farbmittel und Geschmacksmittel, die die ästhetischen Qualitäten der Tabletten erhöhen und sie für den Patienten annehmbarer machen sollen. Geeignete Arzneimittel träger zur Verwendung bei oralen flüssigen Dosierungsformen umfassen Verdünnungsmittel, wie Wasser und Alkohole, wie zum Beispiel Ethanol, Benzylalkohol und die Polyethylenalkohole, sowohl mit als auch ohne Zugabe eines pharmazeutisch verträglichen oberflächenaktiven Mittels, Suspensionsmittels oder Emulgierungsmittels.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls parenteral, das heißt, subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal als injizierbare Dosierungen der Verbindung in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht werden, wobei es sich um eine sterile Flüssigkeit oder ein Gemisch von Flüssigkeiten, wie Wasser, physiologische Kochsalzlösung, wässrige Dextrose- und verwandter Zuckerlösungen; ein Alkohol, wie Ethanol, lsopropanol oder Cetylalkohol; Glykole, wie Propylenglykol oder Polyethylenglykol: Glycerolketale, wie 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4- methanol; Ether, wie Polyethylenglykol 400, ein Öl, eine Fettsäure, ein Fettsäureester oder Glycerid, oder ein acetyliertes Fettsäureglycerid mit oder ohne Zugabe eines pharmazeutisch verträglichen oberflächenaktiven Mittels, wie einer Seife oder einem Detergens; Suspensionsmittel, wie Pektin, Carbomere, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Carboxymethylcellulose; oder Emulgierungsmittel und andere pharmazeutische Hilfsstoffe handeln kann.
- Beispielhaft für Öle, die in parenteralen Formulierungen dieser Erfindung verwendet werden können, sind solche aus Mineralöl, tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, zum Beispiel Erdnußöl, Sojabohnenöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl, Maisöl, Olivenöl, Rohvaselin und medizinisches Öl. Geeignete Fettsäuren umfassen Ölsäure, Stearinsäure und lsostearinsäure. Geeignete Fettsäureester sind zum Beispiel Ölsäureethylester und Myristinsäureisopropylester. Geeignete Seifen umfassen Alkaliseifen, Ammoniumseifen und Triethanolaminseifen und geeignete Detergentien die kationische Detergentien, wie zum Beispiel Dimethyldialkylammoniumhalogenide und Alkylpyridiniumhalogenide, Alkylaminacetate; anionische Detergentien, wie zum Beispiel Alkyl-, Aryl- und Olefinsulfonate, Alkyl-, Olefin-, Ether- und Monoglyceridsulfate, und Sulfosuccinate; nichtionische Detergentien, wie zum Beispiel Fettaminoxide, Fettsäurealkanolamide und Polyoxyethylenpolypropylencopolymere; und amphotere Detergentien, wie zum Beispiel Alkyl-beta- aminopropionate und quaternäre Ammoniumsalze von 2-Alkylimidazolin, umfassen, wie auch Gemische.
- Die parenteralen Zusammensetzungen dieser Erfindung werden üblicherweise etwa 0,5 bis 25 Gewichtsprozent des Wirkstoffs in Lösung enthalten. Konservierungsstoffe und Puffer können ebenfalls vorteilhaft verwendet werden. Um eine Reizung an der Injektionsstelle zu verringern oder zu verhindern, können solche Zusammensetzungen ein nichtionisches oberflächenaktives Mittel enthalten, das einen Hydrophile-Lipophile-Balance-Wert (HLB) von etwa 12 bis etwa 17 aufweist. Die Menge des oberflächenaktiven Mittels in solchen Formulierungen reicht von etwa 5 bis etwa 15 Gewichtsprozent. Das oberflächenaktive Mittel kann eine Einzelkomponente mit dem vorstehenden HLB-Wert sein oder es kann ein Gemisch aus zwei oder mehreren Komponenten, mit dem gewünschten HLB-Wert, sein.
- Beispielhaft für oberflächenaktive Mittel, die in parenteralen Formulierungen verwendet werden, ist die Klasse der Polyethylensorbitanfettsäureester, wie zum Beispiel Sorbitanmonooleat und die hochmolekularen Addukte von Ethylenoxid mit einer hydrophoben Base, gebildet durch die Kondensation von Propylenoxid mit Propylenglykol.
- Die Arzneimittel können als sterile, injizierbare, wässrige Suspensionen vorliegen. Solche Suspensionen können entsprechend bekannter Verfahren unter Verwendung von geeigneten Dispersions- oder Benetzungsmitteln und Suspensionsmitteln formuliert werden, wie zum Beispiel Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragant und Gummi arabicum; Dispersions- oder Benetzungsmittel, die ein natürlich vorkommendes Phosphatid, wie Lecithin sein können; ein Kondensationsprodukt eines Alkoholethers mit einer Fettsäure, wie zum Beispiel Polyoxyethylenstearat; ein Kondensationsprodukt von Ethylenoxid mit einem langkettigen aliphatischen Alkohol, wie zum Beispiel Heptadecaethylenoxycetanol; ein Kondensationsprodukt von Ethylenoxid mit einem Partialester, der von einer Fettsäure und einem sechswertigen Alkohol abstammt, wie Polyoxyethylensorbitolmonooleat; oder einem Kondensationsprodukt eines Ethylenoxids mit einem Partialester, der von einer Fettsäure und einem Anhydrid eines sechswertigen Alkohols abstammt, wie zum Beispiel Polyoxyethylensorbitanmonooleat.
- Die Suspensionen können ebenfalls ein oder mehrere Konservierungsmittel enthalten, wie zum Beispiel p-Hydroxybenzoesäureethylester oder p-Hydroxybenzoesäure-n-propylester; einen oder mehrere Farbmittel; einen oder mehrere Geschmacksmittel; und einen oder mehrere Süßungsmittel, wie Rohrzucker oder Saccharin.
- Ölige Suspensionen können durch Suspendieren des Wirkstoffs in einem pflanzlichen Öl, wie zum Beispiel Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokusnußöl oder in einem Mineralöl, wie flüssiges Paraffin, formuliert werden. Die öligen Suspensionen können einen Konsistenzerhöher, wie zum Beispiel, Bienenwachs, hartes Paraffin oder Cetylalkohol enthalten. Die sterile injizierbare Zubereitung kann ebenfalls eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen parenteral verträglichen Verdünnungs- oder Lösungsmittel sein. Verdünnungs- oder Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind zum Beispiel Wasser, Ringer's Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile gebundene Öle üblicherweise als Lösungsmittel oder Suspensionsmedien verwendet. Aus diesem Grund kann jedes blande, gebundene Öl, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride, verwendet werden. Zusätzlich können Fettsäuren, wie Ölsäure bei der Zubereitung von Injektionen verwendet werden.
- Eine erfindungsgemäße Zusammensetzung kann ebenfalls in Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung des Arzneimittels verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Mischen des Arzneimittels mit einem geeigneten nicht-reizenden Arzneimittel träger hergestellt werden, der bei gewöhnlichen Temperaturen fest jedoch bei der Rektaltemperatur flüssig ist und deshalb im Rektum schmilzt, wobei das Arzneimittel freigesetzt wird. Solche Materialien sind zum Beispiel Kakaobutter und Polyethylenglykol.
- Dipergierbare Pulver und Granulate sind zur Zubereitung einer wässrigen Suspension geeignet. Sie stellen den Wirkstoff im Gemisch mit einem Dispersoins- oder Benetzungsmittel, einem Suspensionsmittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln zur Verfügung. Geeigete Dispersionsoder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel sind durch die bereits vorstehend erwähnten beispielhaft aufgezeigt worden. Zusätzlich können Arzneimittelträger, wie zum Beispiel die vorstehend beschriebenen Süßungs-, Geschmacks- und Farbmittel, ebenfalls vorhanden sein.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Pulver und halbfeste Zubereitungen formuliert werden, die als eine Aerosolzubereitung mit Hilfe eines unter Druck stehenden Aerosolbehälters zusammen mit einem gasförmigen oder verflüssigten Treibmittel. wie zum Beispiel Dichlordifluormethan, Dichlordifluormethan mit Dichlordifluorethan. Kohlendioxid, Stickstoff, Propan oder dergleichen, mit den üblichen Hilfsmitteln, wie Co-Lösungsmitteln und Benetzungsmitteln, wie es notwendig oder wünschenswert ist, verabreicht werden. Die Verbindungen können ebenfalls ohne Druck, wie mittels eines Zerstäubers oder Sprühapparats verabreicht werden. Die Aerosole sind zur Verabreichung in Form feiner, fester Teilchen oder flüssiger Nebel über das Atmungssystem bestimmt und die Aerosolzubereitungen, die für die Verabreichung in die Lungen vorgesehen sind, sollten in den meisten Fällen eine Teilchengröße von weniger als 50 Mikrometer aufweisen.
- Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können ebenfalls als Öl-in-Wasser- Emulsionen vorliegen. Die ölige Phase kann ein pflanzliches Öl, wie flüssiges Paraffin oder ein Gemisch von pflanzlichen Ölen sein. Geeignete Emulgierungsmittel können (1) natürlich vorkommende Gummis, wie Gummi arabicum und Tragant, (2) natürlich vorkommende Phosphatide, wie Sojabohnen und Lecithin, (3) Ester oder Partialester, die von Fettsäuren und Anhydriden sechswertiger Alkohole stammen, wie zum Beispiel, Sorbitanmonooleat, (4) Kondensationsprodukte der Partialester mit Ethylenoxid, wie zum Beispiel, Polyoxyethylensorbitanmonooleat sein. Die Emulsionen können ebenfalls Süßungs- und Geschmacksmittel enthalten.
- Sirupe und Elixiere können mit Süßungsmitteln, wie zum Beispiel, Glycerol, Propylenglykol, Sorbitol oder Rohrzucker formuliert werden. Solche Formulierungen können ebenfalls ein Milderungs-, Konservierungs-, Geschmacks- und Farbmittel enthalten.
- Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können ebenfalls, falls es notwendig oder wünschenswert ist, weitere übliche pharmazeutisch verträgliche Mischungsbestandteile enthalten, die allgemein als Träger oder Verdünnungsmittel bezeichnet werden. Jede der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann durch Zusatz eines Antioxidationsmittels, wie Ascorbinsäure oder durch andere geeignete Konservierungsmittel konserviert werden. Zur Herstellung solcher Zusammensetzungen in geeigneten Dosierungsformen können übliche Verfahren verwendet werden.
- Die folgenden spezifischen Beispiele werden vorgestellt, um die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zu erläutern. Sie sollen jedoch den Umfang der Erfindung nicht beschränken.
- Eine Tablette wird hergestellt aus:
- 3-(4-Methoxyphenyl)-2-fluor-1-propen 250 mg
- Stärke 40 mg
- Talk 10 mg
- Magnesium 10 mg
- Eine Kapsel wird hergestellt aus:
- 3-(4-Hydroxyphenyl)-2-fluor-1-propen 400 mg
- Talk 40 mg
- Natriumcarboxymethylcellulose 40 mg
- Stärke 120 mg
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls in der Forschung und Diagnostik oder als analytische Vergleichsproben oder Standards und dergleichen verwendet werden. Deshalb schließt die vorliegende Erfindung allgemein Zusammensetzungen ein, die einen inerten Träger und eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder ein Salz davon umfassen. Ein inerter Träger ist jedes Material, das mit der Verbindung, die transportiert werden soll, nicht wechselseitig reagiert und der zu transportierenden Verbindung eine Grundlage, Transportfähigkeit Masse, nachweisbares Material und dergleichen zur Verfügung stellt. Eine wirksame Verbindungsmenge ist die Menge, die eine Wirkung erzeugt oder einen Einfluß auf den besonderen zu behandelnden Zustand ausübt.
Claims (16)
1. Verbindung der Formel
Ar-CH&sub2;- =CH&sub2; (I)
wobei Ar aus einer unsubstituierten 3,4-Dihydroxyphenylgruppe, einem
gegebenenfalls substituierten 4-Hydroxyphenyl-, 4-(C&sub1;-C&sub4;)Alkoxyphenyl-,
2-Thienyl- und 3-Thienylrest, wobei der gegebenenfalls vorhandene
Substituent aus einem oder zwei Substituenten besteht, der/die aus
Fluor-, Chlor-, Bromatomen, (C&sub1;-C&sub4;) -Alkyl- und Thio(C&sub1;-C&sub4;)alkylresten
ausgewählt ist/sind; und einer Phenylgruppe ausgewählt ist, die
gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Fluor-,
Chlor-, Bromatomen und Thio(C&sub1;-C&sub4;)alkylresten, substituiert ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Ar eine unsubstituierte
3,4-Dihydroxyphenylgruppe ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Ar ein gegebenenfalls
substituierter 2-Thienylrest oder ein gegebenenfalls substituierter 3-Thienylrest
ist.
4. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 3-(2,5-Dichlor-3-thienyl)-2-
fluor-1-propen.
5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Ar ein jeweils gegebenenfalls
substituierter 4-Hydroxyphenyl- oder 4-Methoxyphenylrest ist.
6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei Ar keine(n) Substituenten
aufweist.
7. Verbindung nach Anspruch 6, nämlich 3-(4-Hydroxyphenyl)-2-fluor-1-
propen.
8. Verbindung nach Anspruch 6, nämlich 3-(4-Methoxyphenyl)-2-fluor-1-
propen.
9. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Ar ein gegebenenfalls
substituierter Phenylrest ist.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach
Anspruch 1, umfassend:
(a) das Umsetzen eines 3-(substituierter Arylrest)allenderivats, der
Formel
X-CH&sub2;-CH=CH&sub2; II,
wobei X ein Ar-Rest ist, mit Phenylselenochlorid und Silberfluorid in
einem aprotischen Lösungsmittel, wobei ein 3-(substituierter Arylrest)-2-
fluor-1-(phenylseleno)propan der Formel
X-CH&sub2;- H-CH&sub2;-SePh III
erhalten wird;
(b) das Lösen des 2-Fluor-1-(phenylseleno)propans in einem chlorierten
Lösungsmittel bei einer Temperatur von -25ºC bis 25ºC und das Behandeln
der Lösung mit dem chlorierten Lösungsmittel mit Ozon bis zur Sättigung;
c) das 1 bis 48stündige Behandeln der gesättigten Lösung mit einem
geeigneten Amin bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur
Rückflußtemperatur der Lösung;
(d) das Abtrennen des gewünschten 3-Aryl-2-fluor-1-olefins daraus.
11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung als
Medikament.
12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung bei der
Behandlung von Hypertonie.
13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung bei der
Erzeugung einer vasodilatorischen Wirkung bei einem Patienten, der dies
benötigt.
14. Arzneimittel, das eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel
I, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definiert ist, in Verbindung mit
einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
15. Arzneimittel zur Behandlung von Hypertonie, das eine wirksame
Menge einer Verbindung der Formel I, wie sie in einem der Ansprüche 1
bis 9 definiert ist, in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen
Träger umfaßt.
16. Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel
I, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definiert ist, in Verbindung mit
einem inerten Träger umfaßt.
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