DE2526195A1 - Sulfonylcarbamoylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Sulfonylcarbamoylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE2526195A1
DE2526195A1 DE19752526195 DE2526195A DE2526195A1 DE 2526195 A1 DE2526195 A1 DE 2526195A1 DE 19752526195 DE19752526195 DE 19752526195 DE 2526195 A DE2526195 A DE 2526195A DE 2526195 A1 DE2526195 A1 DE 2526195A1
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cyclohexanedione
toluenesulfonylcarbamoyl
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chlorobenzenesulfonylcarbamoyl
dione
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Frederick A Grunwald
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Description

PATiMTANWXL.-E PROF. DR. DR. J. RtITSl ÖVTER
' DR.-ING. WOLFRAM BUNTE 25 26 I 9 Q
DR. WERNER KINZEBACH
D-βΟΟΟ MÜNCHIN 4O. BAUERSTRASSE 22 · FERNRUF (Οββ) 37 08 B3 ■ TKLEX B21B2O· ISAR D POSTANSCHRIFT: D-βΟΟΟ MÜNCHEN 43. POSTFACH 7SO
München, den 12. Juni 1975 M/16 125
BRISTOL-MYERS COMPANY 345 Park Avenue
New York, N.Y.10022
Sulfonylcarbamoylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft allgemein Sulfonylcarbamoylderivate von 1,3-Dicarbonylverbindungen, die blutzuckerregulierende Eigenschaften aufweisen. Sie betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und sie enthaltende Arzneimittel.
Die vorliegende Erfindung schafft Verbindungen der Formel VI
5 O 9 8 8 1 / 1 U 1
M/16 125 a ■
Χ—/
χ—< ο
\— CNHSO2
(VI)
•χ
worin R Wasserstoff, Halogen (einschließlich Chlor, Brom, Fluor und Jod) oder niedriges Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einschließlich darstellt, X für Methyl, Phenyl oder Benzyl steht und Y die Bedeutung CH* bestitzt, oder wo^in Σ und Y zusammen die Gruppe:
R. CH0-
1V 2
R2 CH2-
bilden, worin R1 niedriges Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen einschließlich oder Phenyl darstellt, R2 Wasserstoff oder geradkettiges Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen einschließlich bedeutet, oder R1 und R2 zusammen die Gruppe
-(CH2)5-
bilden, oder ein pharmazeutisch verträgliches Basensalz davon.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Arylsu^fonyl- carbamoyl-i^-cyclohexandione, die durch die Formel I gekennzeichnet sind, arylsulfonylcarbamoyl-1,3-dicarbonylacyclische Verbindungen der Formel II und pharmazeutisch verträgliche Basensalze davon.
- 2 -509881/1 UI
M/16 125
»3-
(ID
In der obigen Formel I bedeutet R1 einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen einschließlich oder Phenyl, R2 steht für Wasserstoff oder einen geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen einschließlich, oder R1 und Rg bilden zusammen den Rest
-(0H2)5-.
Die Gruppe R, in den Formeln I und II bedeutet Wasserstoff, Halogen (einschließlich Chlor, Brom, Fluor und Jod) oder niedriges Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einschließlich. In der Formel II steht R. für Methyl, Phenyl oder Benzyl.
Sowohl chronische hypoglykämische und hyperglykämischQ Zustände sind bekannt, jedoch ist der bezüglich abnormer Blutspiegelzucker vorwiegend anzutreffende Zustand der, welcher durch Diabetes bewirkt ist, die zu erhöhten Glucose-Blutspie-
509881 /IUI
M/16 125
geln führt. Es wurden zahlreiche Mittel zur Senkung des Blutzuckerspiegels zur Behandlung von Diabetes entwickelt, und unter den derzeit verfügbaren antidiabetisehen Mitteln kann man beispielsweise die des Sulfonylharnstofftyps, wie Tolbutamid, erwähnen. S. Hünig et al., Chem.Ber., ££, 926 (1962) berichteten die Herstellung von 2-(N-p-Toluolsulfonylcarbamoyl)-cyclohexanon, eine Verbindung, die formal mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwandt ist, von denen die Autoren jedoch keine diesbezüglichen biologischen Eigenschaften offenbarten.
Der Begriff "niedriges Alkyl", so wie er in der vorliegenden Anmeldung verwendet wird, umfaßt sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenwasserstoffreste, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, 1-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, tert.-Butyl bei den Resten, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome einschließlich enthalten. Zu niedrigen Alkylresten, die 5 Kohlenstoffatome einschließlich enthalten, gehören Pentyl und verzweigtkettige Isomere davon, wie 3-Methylbutyl, 1-Methylbutyl, 1-Äthylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl und 1,1-Dimethylpropyl.
Mit dem Begriff "pharmazeutisch verträgliche Basensalze", wie er hier gebraucht wird, wird auf Salze von Verbindungen der Formel I, II oder VI mit alkalischen Mitteln Bezug genommen. Die genannten pharmazeutisch verträglichen Basensalze der obigen Verbindungen werden durch Vermischen der Verbindungen der Formel I, II oder VI mit im wesentlichen einem chemischen Äquivalent eines alkalischen Mittels, wie beispielsweise Alkalimetallalkoholaten, Alkalimetallhydroxyden, Erdalkalimetallhydroxyden, Alkalimetallcarbonaten, Erdalkalimetallcarbonaten, Alkalimetallbicarbonaten und Erdalkalimetallbicarbonaten, geschaffen.
50 9881/11tf
252619b
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Eine bevorzugte Methode zur Salzbildung besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel I, II oder VI mit im wesentlichen einem chemischen Äquivalent Natriummethylat in Methanollösung behandelt. Das gewünschte Natriumsalz fällt bei der Zugabe von wasserfreiem Äther aus der methanolischen Lösung aus, oder das Lösungsmittel wird durch Destillieren entfernt.
Die durch die Formeln I, II und VI gekennzeichneten erfindungsgemäßen Arylsulfonylcarbamoyl-1,3-dicarbonylverbindungen werden nach einem Verfahren hergestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein alicyclisches 1,3-Dion oder ein acyclisches 1,3-Dion ausgewählt unter
CH9
und m ^ ά
3 ΐ, O
(IV)
in einem geeigneten, reaktions-inerten Lösungsmittel, mit einem Sulfonylisocyanat der Formel V
(V)
worin R1, Rp1 R* und R- die vorstehenden Bedeutungen besitzen, umsetzt, und wenn ein pharmazeutisch verträgliches basisches Salz gewünscht wird, die so hergestellte Verbindung der Formel VI mit einem alkalischen Mittel umsetzt.
509881/1 HI
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•4.
Der Begriff "reaktions-inertes Lösungsmittel", so wie er hier gebraucht wird, betrifft ein Lösungsmittel, das als Verdünnungsmittel für die Reaktion dient und mit dem alicyclischen oder acyclischen Diketon- oder Sulfonylisocyanatreaktionspartner keine Wechselwirkung eingeht. Benzol ist ein bevorzugtes Lösungsmittel zur Ausführung des Verfahrens; jedoch sind auch andere Lösungsmittel, wie Toluol, Xylol, Hexan, Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,1-Dichloräthan und dergleichen befriedigend.
Bei der Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden angenähert äquimolare Mengen der Reaktionspartner im reaktionsinerten Lösungsmittel gelöst oder suspendiert, und die Mischung wird während eines Zeitraums von 1 bis 24 Std. bei einer Temperatur von 0 bis 150°C gehalten. Der für die vollständige Reaktion erforderliche Zeitraum ist im allgemeinen umgekehrt proportional zur Temperatur, bei der die Reaktion durchgeführt wird, d.h. je höher die Temperatur, desto kürzer die Reaktionszeit.
Cyclohexandion-Zwischenprodukte der Formel III sind bekannt, oder sie können mittels einer Michael-Kondensation unter Verwendung von Diäthylmalonat und dem entsprechenden er, ß-ungesättigten Keton gemäß der Arbeitsweise von R.L.Frank und H.K.Hall, J.Am.Chem.Soc, 22.» 1645 (1950), hergestellt werden.
Erfindungsgemäß wird bei einem Säuger die Blutzuckerkonzentration dadurch reguliert, daß man an einen Sauger, der eine Blutzuckerkonzentrationsregulierung benötigt, eine zur Ausübung eines Blutzuckerregulierungseffekts wirksame Menge einer Verbindung, die durch die Formel I, II oder VI gekennzeichnet ist, und die von 3 bis 200 mg/kg Körpergewicht des
- 6 509881/1U1
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•V
Säugers variiert, verabreicht. Beim vorliegenden Verfahren sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als hypoglykämische oder hyperglykämische Mittel wirksam.
Die orale Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung ist besonders bevorzugt, jedoch können auch parenterale Wege, wie intramuskuläre, intravenöse, intraperitoneale und subkutane Verabreichung angewendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in pharmazeutische Präparationen, wie Tabletten und Kapseln, eingebracht werden, die die üblichen Adjuvantien und Träger, wie Talkum, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat und dergleichen, enthalten.
Es werden übliche biologische Tests angewendet, um die blutzuckerregulierenden Eigenschaften der erfindungsgemässen Verbindungen, die durch die Formeln I, II und VI gekennzeichnet sind, zu zeigen. Bei oraler Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen an Labor-Säuger, wie Meerschweinchen, Ratten, Kaninchen und Mäuse beispielsweise, wird eine Abnahme oder eine Zunahme der Glucosekonzentration im Blut geschaffen; dies wird durch die von W.S.Hoffman, J.Biol.Chem., 120, 51 (1937) beschriebene Standard-Glucoseuntersuchung bestimmt.
Man erhält signifikante hypoglykämische oder hyperglykämische Wirkungen nach einer Induktionsperiode von 1 bis 2 Std., wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen bei einer Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden. Diese Wirkungen werden im allgemeinen mehr als 8 Std. nach Verabreichung des Pharmakons gut aufrechterhalten.
Die bezüglich ihrer hypoglykämischen Aktivität bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind:
509881 /IUI
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5,5-Dimethyl-2-(N-p-toluolsulfonylcarbamoyl)-1,3-cyclohexandion,
5-Äthyl-2-(N-p-toluolsulfonylcarbamoyl)-1,3-cyclohexandion,
5-Isopropyl-2-(N-p-toluolsulfonylcarbamoyl)-1,3-cyclohexandion,
5-tert.-Butyl^-CN-p-toluolsulfonylcarbamoylJ-i,3-cyclohexandion und
2-(N-p-Chlorbenzolsulfonylcarbamoyl)-5,5-dimethylcyclohexan-1,3-dion.
Bei einer Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht bewirken die obigen Verbindungen eine 20 #ige Abnahme des Blutzuckers während eines Zeitraums von mehr als 8 Std. nach Behandlung der Tiere. Aufgrund ihrer lang andauernden hypoglykämisehen Wirkung besonders bevorzugte Verbindungen sind das 5-Isopropyl-(N-p-toluolsulfonylcarbamoyl)-1,3-cyclohexandion und das 2-(N-p-Chlorbenzolsulfonylcarbamoyl)-5,5-dimethylcyclohexan-1,3-dion; bei diesen Verbindungen erhält man 8 Std. nach Verabreichung Werte des verringerten Blutzuckergehalts von 34 bzw. 36 J&. Im Vergleich hierzu ergibt Tolbutamid eine 50 #ige Depression des Blutzuckerspiegels bei Ratten 1 Stunde nach der Dosierung; 5 Stunden nach der Dosierung hat sich jedoch der Blutzuckerspiegel auf weniger als 20 ia unterhalb normal erholt.
5-(1-ithylpropyl)-2-(N-p-chlorbenzolsulfonylcarbamoyl)-1,3-cyclohexandion ist aufgrund seiner hyperglykämischen Aktivität besonders bevorzugt. Die orale Verabreichung von 5-(1-A'thylpropyl)-2-(N-p-chlorbenzolsulf onylcarbamoyl)-1,3-cyclohexandion an Ratten bei einer Dosis von 100 mg/kg schafft einen ausgeprägten hyperglykämischen Effekt mit einer 25 #igen Anhebung des Blutzuckers bei 6 Stunden und einer 44 #igen Er-
- 8 -509881/1 UI
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höhung des Blutzuckers bei 8 Stunden.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise zu beschränken.
Beispiel 1
Eine Mischung von 7,0 g (0,05 Mol) 5,5-Dimethyl-1,3-cyclohexandion und 9,86 g (0,05 Mol) p-Toluolsulfonylisocyanat in 150 ml Benzol wird während eines Zeitraums von 6 Std. bei 40 bis 600C gerührt. Dann wird die Mischung auf einem Dampfbad 2 Std. erhitzt und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei man einen halbfesten Rückstand erhält, der in einer Mischung von 45 ml Aceton und 5 ml Methanol aufgenommen wird. Zugabe von 10 ml Wasser zur Aceton-Methanollösung schafft eine quantitative Ausbeute an Produkt mit Schmelzpunkt 94 bis 108°C. Kristallisation des rohen Produkts aus Aceton-Wasser liefert 9,6 g (56 Ausbeute) 5,5-Dimethyl-2-(N-p-toluolsulfonylcarbamoyl)-1,3-cyclohexandion mit Schmelzpunkt 127,5 bis 129,50C.
Analyse
56 C 5, H 9, S
ber.: 57 ,96 5, 68 9, 50
gef.: ,23 94 61
Beispiel 2
Die Reaktion äquimolarer Mengen an 5-Methyl-1,3-cyclohexandion mit p-Toluolsulfonyl!socyanat in Benzol gemäß der Arbeitsweise gemäß des Beispiels 1 liefert das 5-Methyl-2-(N-p-toluolsulfonylcarbamoyl)-1,3-cyclohexandion mit Schmelz-
- 9 509881 /IUI
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punkt 121,5 Ms 122,50C (korrigiert).
Analyse C^H
55 C 5, H 4 N 9, S
ber.: 55 .71 5, 30 4 .33 10, 92
gef.: ,80 38 ,52 14
Beispiel
Die Reaktion von 5-Ä'thyl-1,3-cyclohexandion mit p-Toluolsulfonylisocyanat in Benzol gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 1 liefert das 5-Ä'thyl-2-(N-p-toluolsulfonylcarbamoyl)-1,3-cyclohexandion mit Schmelzpunkt 86 bis 870C (korrigiert).
Analyse C^gH
56 C 5 H 4 N 9, S
ber.: 57 .96 5 ,68 4 ,15 9, 50
gef.: ,11 ,74 ,09 79
Beispiel
Die Reaktion von 5-Isopropyl-1,3-cyclohexandion mit p-Toluolsulfonylisocyanat in Benzol gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 1 liefert das 5-Isopropyl-2-(N-p-toluolsulfonylcarbamoyl)-1,3-cyclohexandion mit Schmelzpunkt 106,5 bis 107,5°C (korrigiert).
Analyse C17H2
C 10 6 H 3 N
ber.: 58, 24 5 ,01 4 ,99
gef.: 58, ,71 ,01
- 10 509881/1 HI
M/16 125
Beispiel
Die Reaktion von 5-tert.-Butyl-1,3-cyclohexandion mit p-Toluolsulfonyl!socyanat in Benzol gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 1 liefert das 5-tert.-Butyl-2-(N-p-toluolsulfonylcarbamoyl)-1,3-cyclohexandion mit Schmelzpunkt 161,5 Ms 1630C (korrigiert).
Analyse C18H25
C HN S
ber.: 59,16 6,34 3,83 8,78
gef.: 59,43 6,27 3,79 8,71
Beispiel
Die Reaktion äquimolarer Mengen von Spiro£5.5jundecan-2,4-dion mit p-Toluolsulfonylisocyanat in Benzol gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 1 liefert das 3-[N-(p-Toluolsulfonyl)-carbamoyl]-spiro [$.5] undecan-2,4-dion mit Schmelzpunkt 150,5 bis 1520C (korrigiert).
Analyse
C 46 6 H 3, N 8, S *
ber.: 60, 75 6 ,14 3, 71 8, 50 *
gef.: 60, ,26 69 57
Beispiel 7
Die Reaktion äquimolarer Mengen von 5,5-Dimethylcyclohexan-1,3-dion mit p-Chlorbenzolsulfonylisocyanat in Benzol gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 1 liefert das 2-(N-p-Chlorbenzolsulfonylcarbamoyl)-5,5-dimethylcyclohexan-1,3-dion mit Schmelzpunkt 103 bis 105,50C (korrigiert).
- 11 -
509881/1 UI
M/16 125
Analyse
50 C H 51 8 S
ber.: 50 ,34 4, 56 9 ,96
gef.: ,12 4, ,10
Das Natriumsalz von 2-(N-p-Chlorbenzolsulfonylcarbamoyl)-5,5-dimethylcyclohexan-i,3-dion wird erhalten, indem man 2-(N-p-Chlorbenzolsulfonylcarbamoyl)-5,5-dimethylcyclohexan-1,3-dion und ein molares Äquivalent an Natriummethylat in Methanol löst und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt.
Beispiel 8
Die Reaktion äquimolarer Mengen an 5-Isopropyl-1,3-cyclohexandion mit p-Chlorbenzolsulfonylisocyanat in Benzol gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 1 liefert das 2-(N-p-Chlorbenzolsulf onylcarbamoyl )-5-isopropyl-1 ,3-cyclohexandion mit Schmelzpunkt 100,5 bis 101,50C (Wiederverfestigung und Schmelzen bei 183,50C unter Zersetzung) (korrigiert).
Analyse C16H1
51 C 4 H 3 N 8, S 9 Cl
ber.: 51 ,68 5 ,88 3 ,77 8, 62 9 ,54
gef.: ,90 ,03 ,92 87 ,84
Beispiel 9
Die Reaktion äquimolarer Mengen von 5,5-Dimethyl-1,3-cyclohexandion mit Benzolsulfonyl!socyanat in Benzol gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 1 liefert das 5f5-Dimethyl-2-(N-benzolsulfonylcarbamoyl)-1,3-cyclohexandion mit Schmelzpunkt 101 bis 1030C (korrigiert).
- 12 509881/1 UI
M/16 125
Analyse
5H17NO5S: ber.: 55 C 5 H 4, N 9, S
gef.: 55 ,71 5 ,30 4, 23 9, 91
,81 ,40 37 82
Beispiel 10
Die Reaktion äquimolarer Mengen von 5-(1-Äthylpropyl)-1,3-cyclohexandion mit p-Toluolsulfonylisocyanat in Benzol gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 1 liefert das 5-(1-A'thylpropyl)-2-(N-p-toluolsulfonylcarbamoyl)-1 ,.3-cyclohexandion mit Schmelzpunkt 111,5 bis 112,50C (korrigiert).
Analyse C19H2
60 C 6 H 3, N 8, S
ber.: 60 ,13 6 ,64 3, 69 8, 45
gef.: ,10 ,61 67 57
Beispiel 11
Die Reaktion äquimolarer Mengen an 5-(1-A'thylpropyl)-1,3-cyclohexandion mit p-Chlorbenzolsulfonylisocyanat in Benzol gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 liefert das 5-(1-Äthylpropyl)-2-(N-p-chlorbenzolsulfonylcarbamoyl)-1,3-cyclo hexandion mit Schmelzpunkt 121 bis 1220C (korrigiert).
Analyse
54 C 5 H 3 N 8, S
ber.: 53 ,05 5 ,55 3 ,50 9, 87
gef.: ,97 ,58 ,52 10
- 13 -S09881/1U1
M/16 125
Beispiel 12
Die Reaktion äquimolarer Mengen an 1-Phenyl-1,3-butandion mit p-Toluolsulfonylisocyanat in Benzol gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 liefert das 1-Phenyl-2-(N-p-toluolsulfonylcarbamoyl)-T,3-butandion mit Schmelzpunkt 113,5 bis 116,50C (korrigiert).
Analyse C1C1H1
60 C 4, H 8, S
ber.: 59 ,15 4, 77 8, 92
gef.: ,86 81 99
Beispiel 13
Die Reaktion äquimolarer Mengen von 2,4-Pentandion mit p-Toluolsulfonylisocyanat in Benzol gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 1 liefert das 3-(N-p-Toluolsulfonylcarbamoyl)-2,4-pentandion mit Schmelzpunkt 137 bis 139,50C (korrigiert).
Analyse C1^H1
52, C 5 H 10 S
ber.: 52, 51 5 ,08 10 ,78
gef.: 65 ,16 ,79
Beispiel 14
Die Reaktion äquimolarer Mengen an 5-Propyl-1,3-cyclohexandion mit p-Toluolsulfonylisocyanat in Benzol gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 liefert das 5-Propyl-2-(N-ptoluolsulfonylcarbamoyl)-1,3-cyclohexandion mit Schmelzpunkt 132,5 bis 133,5°C (korrigiert).
Analyse C1^H2
" C HNS
ber.: 58,10 6,01 3,99. 9,12 gef.: 58,38 6,11 4,06 9,04
- H - ■
509881/1 UI
M/16 125
Beispiel Ijj
Die Reaktion äquimolarer Mengen an 5-Isopropyl-1,3-eyclohexandion mit Benzolsulfonylisocyanat in Benzol gemäß der
Arbeitsweise des Beispiels 1 liefert das 5-Isopropyl-2-(N-benzolsulfonylcarbamoyl)-1,3-cyclohexandion mit Schmelzpunkt 112,5 bis 114°C (korrigiert).
Analyse C16H1
56 C 5 H 4 N 9, S *
ber.: 57 ,95 5 ,68 4 ,15 9, 50
gef.: .03 .78 ,11 72
Beispiel 16
Die Reaktion äquimolarer Mengen an 5-sek.-Butyl-1,3-cyclohexandion mit p-Toluolsulfonyl!socyanat in Benzol gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 1 liefert das 5-sek.-Butyl-2-(N-p-toluolsulfonylcarbamoyl)-1,3-cyclohexandion mit Schmelzpunkt 92 bis 93°C (korrigiert).
Analyse
59 C 6 H 8, S
ber.: 59 ,16 6 ,34 8, 77
gef.: ,39 ,55 95
Beispiel 17
Die Reaktion äquimolarer Mengen an 5-sek.-Butyl-1,3-cyclohexandion mit p-Chlorbenzolsulfonylisocyanat in Benzol gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 1 liefert das 5-sek.-Butyl-2-(N-p-chlorbenzolsulfonylcarbamoyl)-1,3-cyclohexandion mit Schmelzpunkt 106 bis 1070C (korrigiert).
- 15 -
509881/1 UI
M/16 125
• /4.
Analyse C17
C 92 5 H 8, S 9 Cl
ber.: 52, 82 5 ,22 8, 31 9 ,19
gef.: 52, ,16 45 ,04
Beispiel 18
Die Reaktion äquimolarer Mengen an 5-Isobutyl-1,3-cyclohexandion mit p-Toluolsulfonylisocyanat in Benzol gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 1 liefert das 5-Isobutyl-2-(N-p-toluolsulfonylcarbamoyl)-i,3-cyclohexandion mit Schmelzpunkt 128 bis 1300C (korrigiert).
Analyse
59 C H 34 3 N 8, S
ber.: 59 ,16 6, 41 3 ,83 8, 77
gef.: ,16 6, ,69 81
Beispiel 1£
Die Reaktion äquimolarer Mengen an 5-Phenyl-1,3-cyclohexandion mit p-Toluolsulfonylisocyanat in Benzol gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 1 liefert das 5-Phenyl-2-(N-ptoluolsulfonylcarbamoyl)-1,3-cyclohexandion mit Schmelzpunkt 163,5 bis 1660C (korrigiert).
Analyse C20H1QNO5S:
CHS
62 C 4, H 8, S
ber.: 62 ,32 5, 97 . 8, 32
gef.: ,15 11 48
- 16 -
509881/1 UI
M/16 125
Beispiel 20
Die Reaktion äquimolarer Mengen an 1^Phenyl-2,4-pentandion mit p-Toluolsulfonylisocyanat in Benzol gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 1 liefert das 1-Phenyl-3-(N-p-toluolsulfonylcarbamoyl)-2,4-pentandion mit Schmelzpunkt 119,5 bis 120,50C (korrigiert).
Analyse C^H
61 C 5 H 3, N *
ber.i 60 ,11 5 ,13 3, 76 *
gef.: ,94 ,03 76
- 17 -
509881/1 HI

Claims (13)

  1. M/16 125
    Jl·
    PATENTANSPRÜCHE
    Verbindungen der Formel VI
    ) CNHSO
    (VI)
    worin R., Wasserstoff, Halogen oder niedriges Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einschließlich bedeutet, X für Methyl, Phenyl oder Benzyl steht und Y die Bedeutung CH, besitzt, oder worin X und Y zusammen die Gruppe
    CHp-
    bilden, worin R1 niedriges Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen einschließlich oder Phenyl darstellt, R2 für Wasserstoff oder geradkettiges Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen einschließlich steht oder R1 und R2 zusammen genommen die Gruppe
    - (CH2) 5-
    bilden, oder ein pharmazeutisch verträgliches Basensalz davon.
    - 18 -
    509881 /IHI
    M/16 125
  2. 2. Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel I
    ■\/—f ο.
    Y ) CNHSOo -(\ />—R,
    R2
    (D
    worin R., R2 und R, die vorstehenden Bedeutungen besitzen, oder ein pharmazeutisch verträgliches Basensalz davon.
  3. 3. Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel II
    CH, — C
    3 δ (ID
    worin R, und R. die vorstehenden Bedeutungen besitzen, oder ein pharmazeutisch verträgliches Basensalz davon.
  4. 4. Verbindungen gemäß Anspruch 1, ausgewählt unter:
    5,5-Dimethyl-2-(N-p-toluolsulfonylcarbamoyl)-1,3-cyclohexandion,
    5-Methyl-2-(N-p-toluolsulfonylcarbamoyl)-1,3~cyclohexandion,
    5-Äthyl-2-(N-p-toluolsulfonylcarbamoyl)-1,3-cyclohexandion,
    - 19 -
    509881 /1H1
    M/16 125
    5-Isopropyl-2-(N-p-toluolsulfonylcarbamoyl)-1,3-cyclohexandion,
    5-tert .-Butyl^-tN-p-toluolsulfonylcarbamoyl)-!,3-cyclohexandion, ·
    3- [_N-(p-Toluolsulf onyl )-carbamoylj -spiro [5. 5J undecan-2,4-dion,
    2-(N-p-Chlorbenzolsulfonylcarbamoyl)-5,5-dimethylcyclohexan-1,3-dion,
    2-(N-p-Chlorbenzolsulfonylcarbamoyl)-5-isopropyl-1,3-cyclohexandion,
    5,5-Dimethyl-2-(N-benzolsulfonylcarbamoyl)-1,3-cyclohexandion,
    5-(1-Äthylpropyl)-2-(N-p-toluolsulfonylcarbamoyl)-1,3-cyclohexandion,
    5-(1-Äthylpropyl)-2-(N-p-chlorbenzolsulfonylcarbamoyl)-1>3-cyclohexandion,
    1-Phenyl-2-(N-p-toluolsulfonylcarbamoyl)-1,3-butandion,
    3-(N-p-Toluolsulfonylcarbamoyl)-2,4-pentandion,
    und pharmazeutisch verträgliche basische Salze davon.
  5. 5. 5-Isopropyl-(N-p-toluolsulfonylcarbamoyl)-1,3-cyclohexandion.
  6. 6. 2-(N-p-Chlorbenzolsulfonylcarbamoyl)-5,5-dimethylcyclohexan-1,3-dion.
  7. 7. 5-(1-Äthylpropyl)-2-(N-p-chlorbenzolsulfonylcarbamoyl)-113-cyclohexandion.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein alicycli-
    - 20 -
    5 0 9 8 8 1 / 1 U 1
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    sch.es 1,3-Dion oder ein acyclisches 1,3-Dion, ausgewählt unter:
    R1 O und V O=O te CH,- CH2
    Il
    0         (III) (IV)
    worin R.., Rp und R- die vorstehenden Bedeutungen "besitzen, in einem geeigneten reaktions-inerten Lösungsmittel mit einem SuIfonylisocyanat der Formel V
    O=C=NSO2
    worin R, die vorstehenden Bedeutungen besitzt, umsetzt und, falls ein pharmazeutisch verträgliches Basensalz gewünscht ist, die so hergestellte Verbindung der Formel VI mit einem alkalischen Mittel umsetzt.
  9. 9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man angenähert äquimolare Mengen an Reaktionsteilnehmern im genannten Lösungsmittel auflöst oder suspendiert und die Reaktion während 1 bis 24 Std.. bei einer Temperatur von O bis 150°C durchführt.
  10. 10. Verfahren gemäß den Ansprüchen 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktions-inertes Lösungs-
    - 21 - .
    509881/1U1
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    mittel Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,1-Dichloräthan, verwendet.
  11. 11. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als alkalisches Mittel Alkalimetallalkoholate, Alkalimetallhydroxyde, Erdalkalimetallhydroxyde, Alkalimetallcarbonate, Erdalkalimetallcarbonate, Alkalimetallbicarbonate oder Erdalkalimetallbicarbonate, verwendet.
  12. 12. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel VI mit im wesentlichen einem chemischen Äquivalent Natriummethylat in Methanollösung behandelt und das Natriumsalz gewinnt, indem man es durch Zugabe von wasserfreiem Äther aus der methanolischen Lösung ausfällt oder indem man das Lösungsmittel abdes'tilliert.
  13. 13. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder üblichen Hilfsmitteln.
    - 22 -
    509881/1 14 1
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