DE69325658T2 - Substituierte thiazolidindion derivate - Google Patents

Substituierte thiazolidindion derivate

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DE69325658T2 DE69325658T DE69325658T DE69325658T2 DE 69325658 T2 DE69325658 T2 DE 69325658T2 DE 69325658 T DE69325658 T DE 69325658T DE 69325658 T DE69325658 T DE 69325658T DE 69325658 T2 DE69325658 T2 DE 69325658T2
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Description

  • Diese Erfindung betrifft bestimmte neue Verbindungen, ein Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen, solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel und die Verwendung solcher Verbindungen und Mittel in der Medizin.
  • Die Europäischen Patentanmeldungen, Veröffentlichungsnummern 0 306 228 und 0 419 03S betreffen bestimmte Thiazolidindionderivate, von denen offenbart ist, daß sie hypoglykämische und hypolipidämische Wirkung aufweisen.
  • Jetzt wird überraschenderweise angegeben, daß eine spezielle Gruppe von Verbindungen innerhalb der Formel (I) der EP-A-0 306 228 eine verbesserte Wirkungsselektivität aufweist und deshalb bei der Behandlung von Diabetes Typ II von besonderem Nutzen ist. Es wird auch angegeben, daß diese Verbindungen bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von anderen Erkrankungen, einschließlich Hyperlipidämie, Hypertonie und Herz-Kreislauf- Erkrankungen, insbesondere Atherosklerose, von besonderem Nutzen sind. Außerdem werden diese Verbindungen als zur Behandlung bestimmter Eßstörungen verwendbar betrachtet, insbesondere zur Steuerung des Appetits und der Nahrungsaufnahme bei Personen, die an mit ungenügendem Essen verbundenen Störungen, wie Annorexia nervosa, und an mit übermäßigem Essen verbundenen Störungen, wie Fettleibigkeit und bulimische Anorexie, leiden.
  • Diese Verbindungen zeigen gute Stabilität in Wasser und gute Stabilität in fester Form; es wird angegeben, daß bestimmte dieser Verbindungen besonders stabil sind. Außerdem sind diese Verbindungen wesentlich wasserlöslicher als die entsprechende freie Base.
  • Die überraschende und vorteilhafte Stabilität und Wasserlöslichkeit dieser Verbindungen sorgt für wesentliche Formulierungs- und Schüttguthandhabungsvorteile.
  • Folglich stellt die vorliegende Erfindung 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)- ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Maleinsäuresalz oder eine isomere Verbindung oder tautomere Form davon und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon bereit.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind Salze. Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auf alle Formen solcher Salze einschließlich derjenigen, die durch Verbindung des "versalzenden" Wasserstoffatoms mit allen möglichen salzbildenden Teilen des Moleküls bereitgestellt werden, und insbesondere die, die durch Verbindung mit dem Pyridinstickstoffatom bereitgestellt wird.
  • Wie vorstehend angegeben, kann eine Verbindung der Erfindung in einer von mehreren tautomeren Formen vorliegen, von denen alle durch die vorliegende Erfindung umfaßt werden. Selbstverständlich umfaßt die vorliegende Erfindung alle der isomeren Formen der Verbindungen der Erfindung, einschließlich beliebiger stereoisomerer Formen davon, egal, ob als einzelne Isomere oder als Isomerengemische.
  • Geeignete pharmazeutisch verträgliche Solvate schließen Hydrate ein.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung des 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion- Maleinsäuresalzes oder einer isomeren Verbindung oder tautomeren Form davon und/oder eines pharmazeutisch verträglichen Solvats davon bereit, wobei das Verfahren die Umsetzung von 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion mit einer Quelle für Maleationen HOOC.CH=CH.COO&supmin; und anschließend, falls erforderlich, die Herstellung eines pharmazeutisch verträglichen Solvats davon umfaßt.
  • Die Umsetzung zwischen 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]- thiazolidin-2,4-dion und der Quelle für Maleationen wird im allgemeinen unter herkömmlichen Salzbildungsbedingungen ausgeführt, zum Beispiel durch Mischen von 5-[4- [2-(N-Methyl N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion und der Quelle für Maleationen, geeigne-terweise in etwa äquimolaren Mengen, aber vorzugsweise unter Verwendung eines geringen Überschusses der Quelle für Maleationen, in einem Lösungsmittel, im allgemeinen einem C&sub1;&submin;&sub4;-alkanolischen Lösungsmittel, wie Ethanol, bei einer beliebigen Temperatur, die eine geeignete Bildungsgeschwindigkeit des gewünschten Produkts bereitstellt, im allgemeinen bei einer erhöhten Temperatur, zum Beispiel bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, und anschließend Umkristallisieren des gewünschten Produkts.
  • Pharmazeutisch verträgliche Solvate des 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)- ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Maleinsäuresalzes können unter Verwendung herkömmlicher chemischer Verfahren hergestellt werden.
  • 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion kann nach in EP-A-0 306 228 offenbarten Verfahren hergestellt werden.
  • Geeignete Maleinsäurequellen sind bekannte im Handel erhältliche Quellen oder sie können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Wo es angemessen ist, können die isomeren Formen des 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2- pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Maleinsäuresalzes und der pharmazeutisch verträglichen Salze davon als einzelne Isomere unter Verwendung herkömmlicher chemischer Verfahren hergestellt werden.
  • Die Stabilität der Verbindungen der Erfindung kann unter Verwendung herkömmlicher quantitativer analytischer Methoden bestimmt werden. Zum Beispiel kann die Stabilität der Verbindungen in fester Form unter Verwendung von beschleunigten Kurzzeitstabilitätsprüfungen, wie Differentialscanningkalorimetrie (DSC), thermogravimetrischer Analyse (TGA) und isothermer Prüfung bei erhöhten Temperaturen, einschließlich herkömmlicher Lagerversuche, bei denen die Testverbindungen unter kontrollierten Temperatur- und Feuchtigkeitsbedingungen über bekannte Zeiträume gelagert werden, bestimmt werden. Quantitative Analyse der Testverbindungen gegenüber geeigneten Vergleichsstandards vor, während und nach der Lagerzeit erlaubt, die Stabilität der Testverbindung zu bestimmen.
  • Wie erwähnt, sind die Verbindungen der Erfindung wesentlich wasserlöslicher als die entsprechende freie Base. So umfaßt ein passendes Verfahren zum Bestimmen der Stabilität der Verbindungen der Erfindung in wäßriger Lösung das Bestimmen des Fällungsgrades der freien Stammbase aus einer wäßrigen Lösung der Testverbindung bei bekannten Temperaturbedingungen und über bekannte Zeiträume. Wir haben gefunden, daß die Verbindungen der Erfindung gute Stabilität in Wasser zeigen. Insbesondere ist 5-[4-[2- (N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Maleinsäuresalz besonders stabil in wäßriger Lösung. Am überraschendsten wurde gefunden, daß die Verbindungen der Erfindung, bei denen das Maleation HOOC.CH=CH.COO&supmin; ist, in wäßriger Lösung besonders stabil sind.
  • Die quantitative Analyse der Testverbindungen in den vorstehend erwähnten Prüfungen kann unter Verwendung herkömmlicher Verfahren, im allgemeinen chromatographischer Verfahren, wie Hochdruckflüssigchromatographie, ausgeführt werden.
  • Wie vorstehend erwähnt, wird angegeben, daß die Verbindungen der Erfindung brauchbare therapeutische Eigenschaften aufweisen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt folglich 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)- ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Maleinsäuresalz oder eine isomere Verbindung oder tautomere Form davon und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon zur Verwendung als wirksame therapeutische Verbindung bereit.
  • So stellt die vorliegende Erfindung 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]- benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Maleinsäuresalz oder eine isomere Verbindung oder tautomere Form davon und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Hyperglykämie bereit.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung auch eine Verbindung der Formel (I) oder eine tautomere Form davon und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Hyperlipidämie bereit.
  • Wie vorstehend angegeben, stellt die vorliegende Erfindung auch eine Verbindung der Formel (I) oder eine tautomere Form davon und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon zur Verwendung bei der Behandlung von Hypertonie und Herz-Kreislauf-Erkrankungen bereit.
  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen schließen insbesondere Atherosklerose ein.
  • 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Maleinsäuresalz oder eine isomere Verbindung oder tautomere Form davon und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon können als solche oder vorzugsweise als Arzneimittel, das auch einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt, verabreicht werden.
  • Folglich stellt die vorliegende Erfindung auch ein Arzneimittel bereit, das eine Verbindung der Formel (I) oder eine tautomere Form davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür umfaßt.
  • Wie hier verwendet, umfaßt der Begriff "pharmazeutisch verträglich" Verbindungen, Mittel und Bestandteile sowohl zur Human- als auch Veterinärverwendung; zum Beispiel umfaßt der Begriff "pharmazeutisch verträgliches Salz" ein veterinärverträgliches Salz.
  • Das Mittel kann, falls gewünscht, in Form einer Packung vorliegen, die von geschriebenen oder gedruckten Verwendungsvorschriften begleitet wird.
  • Normalerweise werden die Arzneimittel der vorliegenden Erfindung zur oralen Verabreichung zubereitet werden, obgleich auch Mittel zur Verabreichung auf anderen Wegen, wie durch Injektion und perkutane Absorption, ins Auge gefaßt werden.
  • Besonders geeignete Mittel zur oralen Verabreichung sind Einheitsdosierungsformen, wie Tabletten und Kapseln. Andere feste Einheitsdosierungsformen, wie in Beuteln präsentierte Pulver, können auch verwendet werden.
  • Gemäß herkömmlicher pharmazeutischer Praxis kann der Träger ein Verdünnungsmittel, einen Füllstoff, ein Sprengmittel, ein Netzmittel, ein Gleitmittel, ein Farbmittel, einen Aromastoff oder ein anderes herkömmliches Adjuvans umfassen.
  • Typische Träger umfassen zum Beispiel mikrokristalline Cellulose, Stärke, Natriumstärkeglykolat, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylpolypyrrolidon, Magnesiumstearat oder Natriumlaurylsulfat.
  • Am besten geeignet wird das Mittel in Einheitsdosisform formuliert werden. Solche Einheitsdosis wird normalerweise eine Wirkstoffmenge im Bereich von 0,1 bis 1000 mg, üblicher 0,1 bis 500 mg und ganz besonders 0,1 bis 250 mg enthalten.
  • Zweckmäßigerweise kann der Wirkstoff als vorstehend definiertes Arzneimittel verabreicht werden, und dies bildet einen besonderen Aspekt der vorliegenden Erfindung.
  • Bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von hyperglykämischen Menschen und/oder der Behandlung und/oder Prophylaxe von hyperlipidämischen Menschen kann die Verbindung der Formel (I) oder eine tautomere Form davon und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon in Dosen, wie den vorstehend beschriebenen, ein- bis sechsmal am Tag in einer solchen Weise genommen werden, daß die tägliche Gesamtdosis für einen 70 kg schweren Erwachsenen im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 6000 mg und üblicher etwa 1 bis 1500 mg liegen wird.
  • Bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von hyperglykämischen nichtmenschlichen Säugern, insbesondere Hunden, kann der Wirkstoff normalerweise einmal oder zweimal am Tag und in einer Menge im Bereich von etwa 0,025 mg/kg bis 25 mg/kg, zum Beispiel 0,1 mg/kg bis 20 mg/kg, über das Maul verabreicht werden. Ähnliche Dosierungsvorschriften sind zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Hyperlipidämie in nichtmenschlichen Säugern geeignet.
  • Die Dosierungsvorschriften zur Behandlung von Hypertonie und Herz-Kreislauf-Erkrankungen werden im allgemeinen diejenigen sein, die vorstehend in bezug auf Hyperglykämie erwähnt sind.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von 5- [4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Maleinsäuresalz oder einer isomeren Verbindung oder tautomeren Form davon und/oder eines pharmazeutisch verträglichen Solvats davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Hyperglykämie bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder einer tautomeren Form davon und/oder eines pharmazeutisch verträglichen Solvats davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Hyperlipidämie, Hypertonie oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen bereit.
  • Das folgende Beispiel veranschaulicht die Erfindung, aber beschränkt sie in keiner Weise.
    • Beispiel 1 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Maleinsäuresalz
  • 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (470 g) und Maleinsäure (137 g) wurden in siedendem Ethanol (41) gelöst. Die heiße Lösung wurde über Diatomeenerde filtriert und anschließend langsam unter vorsichtigem Rühren abkühlen gelassen. Nach mehrstündigem Stehenlassen in einem Kühlschrank bei 0-5ºC wurde das Maleatsalz abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und im Vakuum bei 50ºC getrocknet, wobei 446 g (73%) Produkt, Schmp. 120-121ºC, erhalten wurden.
  • ¹H-NMR δ (d&sub6;-DMSO): 3,0-3,35 (2H, komplex); 3,10 (3H, s); 3,95 (2H, t); 4,15 (2H, t); 4,85 (1H, komplex); 6,20 (2H, s); 6,65 (1H, t); 6,85 (3H, komplex); 7,15 (2H, d); 7,65 (1H, t); 8,05 (1H, komplex); 11,85-12,1 (1H, breit, tauscht mit D&sub2;O aus).
  • Ein sehr breites Signal wurde im Bereich von 2-5 ppm beobachtet, von dem man denkt, daß es auf Restwasser aus dem Lösungsmittel und von den austauschbaren Carbonsäureprotonen zurückzuführen ist.
    • Beispiel 2 5-(4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Maleinsäuresalz
  • 5-[4-[2-(N-Methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Maleinsäuresalz (294,6 g, 0,825 M) und Maleinsäure (95,8 g, 0,825 M) wurden in Ethanol (2,7 l) unter Rückfluß gerührt, bis sich aller Feststoff aufgelöst hatte. Entfärbungskohle wurde zugesetzt, die heiße Lösung durch Celite filtriert und unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Nach mehrstündigem Abkühlen in einem Kühlschrank bei 0-5ºC, wurde die Titelverbindung filtriert, gesammelt und über Nacht bei 50ºC unter Vakuum getrocknet, wobei 364,1 g (87%) Produkt, Schmp. 119-119,5ºC erhalten wurden.
  • Das ¹H-NMR-Spektrum war wie für Beispiel 1.

Claims (6)

1. 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Maleinsäuresalz oder eine isomere Verbindung oder tautomere Form davon und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon.
2. Verfahren zur Herstellung von 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2- pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Maleinsäuresalz oder einer isomeren Verbindung oder tautomeren Form davon und/oder eines pharmazeutisch verträglichen Solvats davon, umfassend die Umsetzung von 5-[4-[2-(N-methyl-N- (2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion mit einer Quelle für Maleationen HOOC.CH=CH.COO; und anschließend, falls erforderlich, Herstellung eines pharmazeutisch verträglichen Solvats davon.
3. Arzneimittel, umfassend 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Maleinsäuresalz oder eine isomere Verbindung oder tautomere Form davon und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür.
4. 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Maleinsäuresalz oder eine isomere Verbindung oder tautomere Form davon und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon, zur Verwendung als eine aktive therapeutische Verbindung.
5. 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridy()amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Maleinsäuresalz oder eine isomere Verbindung oder tautomere Form davon und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat davon, zur Verwendung bei der Behandlung von und/oder Prophylaxe von Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Hypertonie und Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
6. Verwendung von 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Maleinsäuresalz oder einer isomeren Verbindung oder tautomeren Form davon und/oder eines pharmazeutisch verträglichen Solvats davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Hypertonie und Herz-Kreislauf- Erkrankungen.
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