IT201800002630A1

IT201800002630A1 - Composizione per la prevenzione e il trattamento dei disturbi della crescita dei capelli

Info

Publication number: IT201800002630A1
Application number: IT201800002630A
Authority: IT
Inventors: Giammaria Giuliani; Barbara Marzani; Daniela Pinto; Sergio Baroni; Ralf Paus; Nathan Hawkshaw
Original assignee: Giuliani Spa
Priority date: 2018-02-13
Filing date: 2018-02-13
Publication date: 2019-08-13
Also published as: FI3752253T3; ES2954733T3; DK3752253T3; RS64581B1; US20210000801A1; WO2019158607A1; HUE062748T2; MX2020008458A; MA51831A; PL3752253T3; JP7356984B2; SG11202007410TA; LT3752253T; JP2021513509A; AU2019221535A1; US11793792B2; CA3090401A1; PT3752253T; HRP20231043T1; EP3752253B1

Description

Descrizione di una domanda di brevetto italiana del titolo:

COMPOSIZIONE PER LA PREVENZIONE E IL TRATTAMENTO DEI DISTURBI DELLA CRESCITA DEI CAPELLI

CAMPO DELL’INVENZIONE

La presente invenzione riguarda una composizione per il trattamento di disturbi della crescita dei capelli.

In particolare, la presente invenzione ha origine nei campi cosmetico / tricologico e nutrizionale e riguarda formulazioni o integratori adatti a stimolare la crescita fisiologica dei capelli e prevenire o trattare la caduta dei capelli.

STATO DELLA TECNICA

I capelli hanno un ruolo protettivo e sono considerati come un annesso cutaneo insieme a ghiandole sebacee, ghiandole sudoripare e unghie.

Il ciclo di vita del bulbo pilifero comprende tre fasi principali: una fase di crescita nota come anagen, una fase di involuzione nota come catagen e una fase di riposo nota come telogen. I capelli sul cuoio capelluto sono prodotti da follicoli piliferi, un organo della pelle dei mammiferi. I follicoli piliferi non producono continuamente capelli. Attraversano una fase di crescita che può durare due o più anni e regredire fino allo stadio di riposo per un massimo di due mesi prima di ricominciare a sviluppare una nuova fibra capillare.

Le fasi biologiche di questo fenomeno risiedono nella capacità delle cellule staminali del bulbo di lasciare, a fasi alterne, il loro stato di quiescenza. Durante la crescita del bulbo e la fase di produzione dei capelli prevalgono le attività di proliferazione, differenziamento e sopravvivenza che sono regolate da fattori di crescita. La fase di regressione, al contrario, è caratterizzata dall'attivazione di percorsi molecolari che inducono l'apoptosi nelle cellule del bulbo.

Nella fase anagen, la papilla dermica genera segnali chimici che attivano e istruiscono le cellule staminali del bulbo che migrando alla base del follicolo formano la matrice del capello. Con questa "migrazione" le cellule staminali del bulbo creano un "percorso" di cellule che darà origine alla guaina esterna della radice o ORS. In risposta a ulteriori segnali della papilla dermica, le cellule della matrice, che derivano da cellule staminali, proliferano e iniziano il processo di differenziamento, spostandosi verso l'alto per formare il fusto e la guaina interna del follicolo pilifero. L'inizio della fase catagen è caratterizzato dalla fine della proliferazione cellulare e dall'apoptosi delle cellule della matrice. Durante il catagen la papilla dermica migra verso la parte più bassa del bulbo. Si ritiene che questa stretta vicinanza della papilla al bulbo sia essenziale per iniziare un altro ciclo di produzione dei capelli. Questo consente l'interazione/attivazione delle cellule del bulbo a riposo e un nuovo ciclo di crescita dei capelli.

Dopo la transizione catagen/telogen, alcune cellule del bulbo migrano per incontrare la papilla, generando il germe dei capelli.

I capelli in telogen contengono una popolazione cellulare alla sua base, che è di fatto chiamato germe dei capelli, situata in prossimità della papilla dermica. Il germe dei capelli viene attivato per proliferare verso la fine della fase telogen, anche prima del bulbo, per formare, circondando la papilla, la matrice del nuovo bulbo.

Diversi fattori, tra cui lo stress, la mancanza di nutrienti e l'invecchiamento, influenzano negativamente il ciclo di vita del bulbo pilifero, determinando una riduzione del numero di capelli e il loro assottigliamento.

I disturbi della crescita dei capelli sono molto comuni in particolare nella popolazione maschile. Se il ruolo dei capelli è considerato nelle relazioni sociali, la perdita dei capelli può essere difficile da affrontare per molte persone.

Uno dei disturbi dei capelli più largamente diffusi è rappresentato dall’alopecia, un disturbo nella crescita dei capelli che può essere causato da diversi fattori dalla genetica all'ambiente. Il grado e l’andamento dell'alopecia possono variare, tuttavia una delle forme di alopecia più comuni è rappresentata dall'alopecia androgenetica (AGA).

Le forme di alopecia diverse dall'alopecia androgenetica includono telogen effluvium, alopecia areata, tigna, alopecia cicatriziale e perdita di capelli dovuta a sovrasfruttamento cosmetico.

Negli individui affetti da alopecia androgenetica (AGA), i follicoli che si formano all'inizio della nuova fase anagen diminuiscono di dimensioni con il passare del tempo (miniaturizzazione), portando, con il passare del tempo, alla formazione di un capello più piccolo del precedente. Il risultato è la formazione di un capello microscopico.

I dermatologi classificano le alopecie suddividendole nelle categorie cicatriziali e non cicatriziali. Alcuni tipi di alopecia come il lichen planopilaris, il lupus eritematoso discoide e la malattia del trapianto contro l'ospite sono associati alla distruzione delle cellule staminali del bulbo del follicolo e alla perdita permanente dei capelli. Nei tipi reversibili di alopecia come nell'alopecia areata, l'infiammazione colpisce le cellule progenitrici del follicolo, ma risparmia le sue cellule staminali. In queste malattie, la ricrescita avviene con l’eliminazione dell'infiammazione e conseguente rigenerazione del follicolo pilifero a partire da cellule staminali non danneggiate. Negli individui affetti da alopecia androgenetica (AGA), col passare del tempo i follicoli, che si formano nuovamente all'inizio della nuova fase anagen, diventano di dimensioni più ridotte, portando alla formazione di capelli di diametro minore rispetto al diametro iniziale. Di conseguenza, si verifica la formazione di capelli microscopici. È stato osservato che, nonostante l’atrofia dei follicoli del cuoio capelluto, rimane ancora un apporto di cellule staminali che si convertono in cellule progenitrici, anche se in misura minore rispetto al cuoio capelluto in condizioni fisiologiche.

Al momento, sono disponibili molte opzioni per il trattamento dei disturbi della crescita dei capelli, inclusa l'alopecia.

Una prima linea di trattamenti comprende l'applicazione topica e/o la somministrazione di formulazioni per la prevenzione e il trattamento dei disturbi della crescita dei capelli. La maggior parte delle formulazioni per capelli disponibili sul mercato mirano ai bulbi piliferi e agiscono su metabolismo del cuoio capelluto, alimentazione, ossigenazione e microcircolazione migliorando le condizioni che contribuiscono alla crescita fisiologica dei capelli.

Tipicamente, questi prodotti tricologici incorporano ingredienti cosmetici per il ripristino della pelle e delle condizioni adatte a promuovere la crescita dei capelli. Un gran numero di prodotti tricologici contengono sostanze antiossidanti come la vitamina E, glicosaminoglicano come l’acido ialuronico, e vitamine come la vitamina A e vitamine del gruppo B o loro derivati come niacina o nicotinammide adenina dinucleotide (NAD). Tuttavia, in molti casi l'applicazione di composizioni tricologiche contenenti i suddetti e altri ingredienti al cuoio capelluto o la somministrazione di formulazioni nutrizionali hanno mostrato uno scarso effetto sulla stimolazione della crescita dei capelli.

I prodotti tricologici contenenti sostanze farmacologicamente attive come ingredienti tricologici hanno mostrato un'attività superiore rispetto alle formulazioni cosmetiche/tricologiche.

Tra questi prodotti farmaceutici, le formulazioni contenenti minoxidil, un ingrediente farmacologicamente attivo fornito di attività vasodilatatrice, sono ben note. Questi prodotti sono solitamente formulati come soluzioni alcoliche per applicazione topica. Altri prodotti usati per trattare i disordini dei capelli includono composizioni farmaceutiche contenenti finasteride, una sostanza ormonale. Questi prodotti inibiscono la 5-alfa-reduttasi di tipo II, un enzima che converte il testosterone in diidrotestosterone (DHT), un ormone che riduce o miniaturizza i follicoli piliferi e porta alla calvizie quando la secrezione supera la produzione fisiologica.

Tuttavia, l'uso di minoxidil e finasteride non sono esenti da inconvenienti.

In particolare, l'applicazione topica di minoxidil può portare a effetti collaterali locali come eruzioni cutanee, infiammazioni locali e a inconvenienti generali come mal di testa, irsutismo, mentre la somministrazione orale di finasteride può provocare disfunzioni ormonali.

Di conseguenza, vi è ancora la necessità di ottenere rimedi alternativi per il trattamento di disturbi della crescita dei capelli che sono efficaci e possibilmente privi di gravi effetti collaterali.

Uno degli scopi della presente invenzione consiste nel fornire nuovi usi nel campo tricologico per composti già noti.

Un altro obiettivo consiste nel fornire una composizione per stimolare la crescita fisiologica dei capelli in soggetti affetti da calvizie o assottigliamento dei capelli. Un altro scopo dell'invenzione è di fornire una composizione sia per uso cosmetico che farmaceutico che può essere somministrata attraverso la via di somministrazione locale o sistemica.

SOMMARIO DELL'INVENZIONE

In termini generali, la presente invenzione fornisce nuovi usi nel campo cosmetico e tricologico per alcuni derivati di imminoossotiazolidina.

Secondo alcuni aspetti, gli inventori hanno inaspettatamente scoperto che alcuni derivati di imminoossotiazolidina che sono composti noti per l’uso nel trattamento dell'osteoporosi o di altri disturbi correlati alle ossa, stimolano la crescita dei capelli quando vengono applicati localmente sul cuoio capelluto o quando vengono somministrati per via sistemica.

In accordo con un primo aspetto la presente invenzione quindi fornisce l'uso cosmetico, non terapeutico, dei derivati di imminoossotiazolidina di formula (I)

in cui:

R1 è H, C1-C6 alchile, fenile, –CH2-NH-fenile;

R2 è H, C1-C6 alchile, alogeno, fenile;

R3 è COO(C1-C6) alchile, CONR4R5 in cui R4 e R5 singolarmente sono H o C1-C6 alchile,

per il trattamento di disturbi della crescita dei capelli.

In accordo con un secondo aspetto la presente invenzione fornisce derivati di imminoossotiazolidina di formula (I)

in cui

R1 è H, C1-C6 alchile lineare o ramificato, fenile, –CH2-NH-fenile;

R2 è H, C1-C6 alchile lineare o ramificato, alogeno, fenile;

per l'uso nel trattamento di un disturbo o affezione della crescita dei capelli.

In accordo con un terzo aspetto, la presente invenzione fornisce l'uso cosmetico di una composizione comprendente un composto di formula I e un veicolo fisiologicamente accettabile per stimolare la crescita fisiologica dei capelli.

Secondo alcune forme di realizzazione, la composizione dell'invenzione è una composizione cosmetica adatta per applicazione topica.

Secondo certe forme di realizzazione, la composizione per uso cosmetico è una composizione cosmetica, un integratore alimentare o una composizione nutraceutica che può essere introdotta nel regime dietetico di un soggetto che soffre di un disturbo tricologico come perdita di capelli, ispessimento dei capelli o decolorazione.

Gli inventori osservarono che i derivati dell’imminoossotiazolidina di formula (I) quando somministrati per via topica o sistemica a un soggetto che soffre di diradamento o perdita di capelli, danno un ispessimento progressivo delle aree più sottili del cuoio capelluto.

Secondo certi aspetti, viene fornita una composizione contenente i derivati di imminoossotiazolidina di formula (I) e un veicolo fisiologicamente accettabile per l'uso nel trattamento di disturbi della crescita dei capelli.

Secondo certe forme di realizzazione, la composizione della presente invenzione è una composizione farmaceutica.

Tipicamente, la composizione dell'invenzione contiene una quantità tricologicamente o farmaceuticamente attiva dei derivati di imminoossotiazolidina di formula (I).

Alcuni aspetti e vantaggi dell'invenzione sono ulteriormente descritti con riferimento al disegno allegato.

BREVE DESCRIZIONE DEL DISEGNO

La figura 1 mostra un aumento da 3 a 6 volte dell'espressione del gene Lef1 ottenuta mediante la sua stimolazione con due composti dell'invenzione identificati come C1 e C5 nell'Esempio 4, rispetto a quello ottenuto dal solo veicolo.

DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE

Secondo alcuni aspetti dell'invenzione, gli inventori hanno trovato che una classe selezionata di derivati di imminoossotiazolidina di formula (I) trovava applicazione in campo tricologico e sono utili nella prevenzione o nel trattamento dei disturbi della crescita dei capelli.

I composti di formula (I) trovano applicazione nella prevenzione o trattamento dei disturbi tricologici o della crescita dei capelli.

La Richiedente ha scoperto che i composti di formula (I) esercitano un'attività tricologica e stimolano l'attività delle cellule follicolari e dei bulbi piliferi a riposo del cuoio capelluto. Queste attività attivano il ciclo vitale dei follicoli piliferi favorendo la crescita dei capelli.

In accordo con un primo aspetto la presente invenzione quindi fornisce l'uso cosmetico/non terapeutico di composti di imminoossotiazolidina di formula (I)

in cui

R1 è H, C1-C6 alchile lineare o ramificato, fenile, –CH2-NH-fenile;

R2 è H, C1-C6 alchile lineare o ramificato, alogeno, fenile;

per promuovere la crescita dei capelli o prevenire o trattare disturbi tricologici. Secondo certe forme di realizzazione R1 è H o C1-C3 alchile, preferibilmente metile; R2 è H, alogeno preferibilmente Br o C1-C3 alchile preferibilmente CH3 e R3 è COO(C1-C3) alchile preferibilmente un metil o etil estere.

In alcune forme di realizzazione R1 è H o C1-C3 alchile,

R2 è H o alogeno, preferibilmente Br,

R3 è COOCH3 o COOCH2CH3.

Composti preferiti di formula (I) hanno i seguenti gruppi sostituenti:

R1 è metile, R2 è Br e R3 è COOetile;

R1 è metile, R2 è H e R3 è COOetile

R1 è H, R2 è H e R3 è COOmetile

R1 è –CH2-NH-fenile, R2 è Br e R3 è COOetile.

I composti più preferiti sono acido 2-(2-(2-immino-4-osso-tiazolidin-5-il)-acetilammino)-4,5-dimetil-tiofene-3-carbossilico metil estere e acido 2-(2-(2-immino-4-osso-tiazolidin-5-il)-acetilammino)-4,5-dimetil-tiofene-3-carbossilico etil estere.

Secondo l'invenzione i composti di formula (I) sono utili in campo cosmetico per la prevenzione o il trattamento della perdita dei capelli, caduta di capelli, nella prevenzione dell’ingrigimento o nel trattamento cosmetico di capelli grigi. I composti di formula (I) sono anche utili per migliorare un aspetto estetico dei capelli come la pigmentazione dei capelli.

Tipicamente, i composti di formula (I) stimolano la crescita fisiologica dei capelli e l'ispessimento dei capelli.

In accordo con un secondo aspetto, la presente invenzione riguarda usi farmaceutici dei composti di formula (I) per il trattamento di disturbi/affezioni della crescita dei capelli.

In accordo con quest'ultimo aspetto, sono forniti composti di imminoossotiazolidina di formula (I)

in cui

R1 è H, C1-C6 alchile, fenile, –CH2-NH-fenile;

R2 è H, C1-C6 alchile, alogeno, fenile;

per l'uso nel trattamento di disturbi o affezioni della crescita dei capelli.

I disordini o affezioni della crescita dei capelli che possono essere trattati secondo questo aspetto dell'invenzione comprendono alopecia e telogen effluvium, disturbi che interessano soggetti di sesso maschile e femminile. La composizione è adatta anche per il trattamento o la prevenzione di modelli femminili, calvizie o alopecia androgenetica.

Composti di imminoossotiazolidina e loro metodo di preparazione sono divulgati nella domanda di brevetto internazionale WO 2006124887 di . In accordo con un terzo aspetto, la presente invenzione fornisce l'uso cosmetico, non terapeutico, di una composizione comprendente un composto di imminoossotiazolidina di formula (I) secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte sopra, e un veicolo fisiologicamente accettabile per stimolare la fisiologica crescita dei capelli. La composizione dell'invenzione è efficace nel prevenire e/o trattare forme di calvizie o diradamento dei capelli come descritto sopra.

La composizione per uso cosmetico è per somministrazione locale o sistemica. In accordo con alcune forme di realizzazione, la composizione per somministrazione orale è un alimento funzionale, una composizione nutraceutica, un prodotto dietetico, un integratore alimentare o un prodotto nutrizionale o un dispositivo medico.

Alimento funzionale significa qualsiasi alimento o ingrediente alimentare modificato che può fornire un beneficio o una protezione contro un inconveniente o una condizione fisiologica, oltre ai nutrienti tradizionali che contiene.

Prodotto nutraceutico significa un prodotto isolato o purificato da sostanze edibili. Un prodotto nutraceutico è tale quando mostra di avere un vantaggio fisiologico o di fornire protezione contro un inconveniente o un disturbo fisiologico.

Indipendentemente dalle vie di somministrazione, la composizione cosmetica aumenta la vitalità delle cellule del follicolo durante la fase anagen e attiva le cellule quiescenti del cuoio capelluto stimolando il metabolismo dei follicoli e la crescita di nuovi capelli.

In accordo con un quarto aspetto, viene fornita una composizione contenente un composto di imminoossotiazolidina di formula (I) secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte sopra, e un veicolo farmaceuticamente accettabile per l'uso nel trattamento di disturbi della crescita dei capelli.

Esempi di disturbi della crescita dei capelli trattati da queste composizioni includono l'alopecia e telogen effluvium. Tipicamente, queste composizioni sono formulate come composizioni farmaceutiche.

La quantità di composti attivi di formula (I) in composizioni per usi cosmetici/farmaceutici/nutrizionali è tale che si ottiene un dosaggio profilattico o terapeuticamente efficace.

Secondo certe forme di realizzazione, la composizione sia per uso cosmetico che per uso medico può contenere un composto di imminoossotiazolidina di formula (I) in una quantità da 0,0001 a 15% in peso, da 0,001 a 10% in peso o da 0,1 a 3% in peso.

In certe forme di realizzazione, la composizione dell'invenzione può inoltre comprendere uno o più ingredienti addizionali aventi un'attività tricologica.

La quantità somministrata e la frequenza di somministrazione della composizione dipenderanno dal tipo e dalla gravità della condizione tricologica da trattare.

In alcune forme di realizzazione le composizioni per usi sia cosmetici che terapeutici comprendono inoltre ingredienti aggiuntivi come vitamine, per esempio vitamina A, vitamina C, vitamine del gruppo B, niacina.

Secondo alcune forme di realizzazione, la composizione dell'invenzione contiene inoltre un amminoacido, in particolare un amminoacido contenente zolfo, come L-cisteina o L-metionina, specialmente per formulazioni per la somministrazione orale. Secondo alcune forme di realizzazione, la composizione dell'invenzione include anche uno o più micronutrienti e/o minerali o micronutrienti come Mg, Zn, Ca, Fe, Cr, Se e altri, specialmente per formulazioni per la somministrazione orale.

In alcune forme di realizzazione la composizione può inoltre contenere sostanze aggiuntive come acido folico, pantotenato di calcio, mucopolisaccaridi come acido ialuronico o derivati di soia come isoflavoni di soia.

In alcune forme di realizzazione la composizione dell'invenzione per usi sia cosmetici che medici comprende un veicolo, diluente o eccipiente fisiologicamente e/o farmaceuticamente accettabile.

Tipicamente, il veicolo fisiologicamente accettabile della composizione dell'invenzione è un eccipiente, veicolo o diluente adatto per applicazione topica e/o somministrazione sistemica. I veicoli fisiologicamente e farmacologicamente possono essere gli stessi veicoli.

Nell'ambito del presente documento, il termine "veicolo" si riferisce ad un eccipiente, veicolo, diluente o adiuvante che può essere presente nella composizione dell'invenzione. Qualsiasi veicolo e/o eccipiente adatto per la forma di preparazione desiderata per la somministrazione è contemplato negli usi dell'estratto vegetale o qui descritti ingredienti attivi qui presenti.

Tipicamente, un veicolo adatto è un veicolo fisiologicamente, commestibile o farmaceuticamente accettabile.

Tipicamente, le composizioni per somministrazione orale possono contenere uno o più vettori commestibili.

Ai fini della presente domanda, il termine "edibile" è inteso come un prodotto alimentare che è approvato dalle autorità di regolamentazione per l'uso in applicazioni nutrizionali o alimentari.

Le composizioni della presente invenzione comprendono qualsiasi composizione fatta mescolando l'associazione di un composto di formula (I) e un veicolo fisiologicamente accettabile. Tali composizioni sono adatte per uso nutrizionale, farmaceutico o dietetico in un mammifero, in particolare esseri umani.

Il veicolo può assumere un'ampia varietà di forme adatte in base alla forma di preparazione desiderata sia per la somministrazione sistemica sia per quella locale. Di conseguenza, il veicolo, diluente o eccipiente fisiologicamente e/o farmaceuticamente accettabile può essere selezionato in base alla via di somministrazione per la quale è intesa la composizione.

Le composizioni per somministrazione orale possono essere in forma solida o liquida.

Composizioni tipiche nella forma solida comprendono compresse, capsule, polveri, granuli, pillole. Se desiderato, le compresse possono essere rivestite con un adatto agente polimerico o un agente per ottenere il rilascio sostenuto/prolungato mediante tecniche convenzionali.

Eccipienti esemplificativi usati nelle forme solide includono derivati di cellulosa come idrossimetil cellulosa, idrossipropil metilcellulosa, metilcellulosa, idrossipropil cellulosa, idrossietil cellulosa, carbossietil cellulosa, etilidrossietil cellulosa, cellulosa acetato butirrato, cellulosa acetato ftalato e loro miscele.

Ulteriori esempi di eccipienti idonei includono polimeri della classe dei lattami, tipicamente pirrolidone e suoi derivati, come polivinilpirrolidone, polivinilpolipirrolidone e loro miscele, sali inorganici ad esempio calcio o dicalcio fosfato, lubrificanti per esempio magnesio stearato, triacilgliceroli e loro miscele. Le compresse, pillole, capsule e simili possono anche contenere un legante come gomma adragante, acacia, amido di mais o gelatina; eccipienti come il dicalcio fosfato; un agente disintegrante come amido di mais, fecola di patate, acido alginico; un lubrificante come stearato di magnesio; e un agente dolcificante come saccarosio, lattosio, saccarina o altri dolcificanti. Quando una forma di dosaggio unitario è una capsula, può contenere, oltre ai materiali del tipo sopra indicato, un veicolo liquido come un olio grasso.

In certe forme di realizzazione, la composizione dell'invenzione comprende inoltre uno o più componenti aggiuntivi, come additivi, riempitivi, stabilizzanti, emulsionanti, strutturanti, filmogeni, plastificanti, agenti umidificanti e addensanti.

Vari altri materiali possono essere presenti come rivestimenti o per modificare la forma fisica dell'unità di dosaggio. Ad esempio, le compresse possono essere rivestite con gommalacca, zucchero o entrambi. Uno sciroppo o un elisir può contenere, oltre al principio attivo, saccarosio come agente dolcificante, metil e propilparaben come conservanti, un colorante e un aroma come il sapore di ciliegia o arancia. Per impedire la rottura durante il transito attraverso la porzione superiore del tratto gastrointestinale, la composizione può essere una formulazione enterica rivestita.

Tipiche composizioni sotto forma liquida per somministrazione orale comprendono soluzioni, sospensioni, sciroppi, emulsioni, gel.

In queste forme di somministrazione, i veicoli idonei includono acqua, glicoli o emulsioni olio in acqua o acqua in olio contenenti i composti di formula (I) dispersi in essi.

In alcune forme di realizzazione la composizione è somministrata per via sistemica, specialmente mediante iniezione. Nella composizione a scopo di iniezione il composto di formula (I) o suoi sali farmaceutici sono sciolti in un solvente farmaceuticamente accettabile quale acqua per iniezione. La composizione a scopo di iniezione può inoltre contenere almeno uno di un sistema tampone/tampone, conservanti, co-solventi o additivi.

In alcune forme di realizzazione, la via di somministrazione della composizione dell'invenzione è topica. Le composizioni per somministrazione topica possono essere nella forma solida, semi-liquida o liquida. Tipicamente, la composizione topica viene applicata sulla pelle, e in particolare sul cuoio capelluto in una quantità efficace.

Per esempio, per gli usi cosmetici, una quantità cosmeticamente attiva di una composizione dell'invenzione può essere applicata direttamente sul cuoio capelluto una volta o più volte al giorno convenientemente per cicli della durata di 2-3 mesi, alternati con periodi di riposo.

La composizione per applicazione topica può essere nella forma solida, semi-solida o fluida.

Formulazioni adatte nella forma solida includono creme, gel, paste, unguenti.

In altre forme di realizzazione la formulazione per somministrazione locale è nella forma fluida, per esempio sotto forma di lozioni, gel, shampoo, sospensioni, emulsioni.

Nel caso di formulazioni in forma fluida o semi-fluida, il composto di formula (I) può essere diluito in un veicolo nella forma liquida fisiologicamente accettabile come acqua, alcol, soluzione idroalcolica o glicerica o miscelato con altri liquidi adatti per applicazione locale.

Nella forma di una soluzione, sospensione o dispersione, la composizione dell'invenzione può contenere da circa l'1 a 99.9% di un liquido come acqua eventualmente miscelata con un alcol. In alcune forme di realizzazione, l'acqua è presente in una quantità compresa tra 5 e 95%. In altre forme di realizzazione, l'acqua è presente in una quantità compresa tra 10 e 90% in peso.

Una composizione tipica per uso topico è una soluzione idroalcolica contenente un composto di formula (I) in esso disciolto.

A titolo di esempio, le composizioni dell'invenzione in forma liquida possono essere preparate sciogliendo i componenti solubili in acqua e i restanti componenti in alcol per riunire poi le varie frazioni sotto agitazione. La miscela risultante può quindi essere tamponata per raggiungere un intervallo di pH convenientemente scelto tra 5 e 7 in modo da essere compatibile con il pH del cuoio capelluto per poi essere filtrato e confezionato in contenitori adatti come flaconi o fiale.

In alcune forme di realizzazione la composizione dell'invenzione è sotto forma di una lozione per uso esterno.

Tipicamente, i composti attivi di formula (I) delle composizioni farmaceutiche sono formulati in unità di dosaggio. L'unità di dosaggio può contenere da 0,1 a 1000 mg di principio attivo per unità di dosaggio per somministrazione giornaliera.

In alcune forme di realizzazione, le quantità efficaci per la formulazione dipenderanno dalla gravità del disturbo o condizione da trattare. In alcune forme di realizzazione, la dose è compresa nell'intervallo dallo 0,001% in peso a circa il 60% in peso della formulazione.

Secondo alcuni aspetti, l'invenzione si riferisce a composizioni per uso topico che sono utili nella stimolazione dei follicoli piliferi, con un conseguente beneficio nel trattamento dei disturbi della crescita dei capelli, come l'alopecia, in particolare nelle femmine. Anche i metodi di trattamento della popolazione rilevante sono una caratteristica dell'invenzione.

Secondo un altro aspetto dell'invenzione, viene fornito un metodo di trattamento cosmetico che comprende l'applicazione al cuoio capelluto di una quantità efficace di una composizione del tipo descritto in precedenza.

Per esempio, per usi locali, una quantità cosmeticamente o farmaceuticamente attiva della composizione dell'invenzione è applicata direttamente al cuoio capelluto una o più volte al giorno, convenientemente per cicli aventi una durata di 2-3 mesi alternata a periodi di riposo.

I seguenti esempi sono forniti semplicemente per illustrare la presente invenzione e non devono essere intesi come limitanti l'ambito di protezione come risulta dalle rivendicazioni allegate.

ESEMPIO 1

Una compressa per somministrazione orale contenente un composto di formula (I) per stimolare la crescita dei capelli

Ingrediente q.tà (mg) Cellulosa microcristallina 60 – 120 Idrossipropilmetilcellulosa K100 20 – 60 Acido 2-(2-(2-Immino-4-osso-tiazolidin-5-il)- acetilammino)-4,5-dimetil- 5 - 30 tiofene-3-carbossilico etil estere

Stearato di magnesio 5 - 10 Biossido di silicio 10 – 20 Polivinilpirrolidone K30 5 – 10 Acido ialuronico 0,5 – 2,0 Glicole polietilenico 5 – 10 Acido metacrilico - Copolimero metilmetacrilato 10 - 20 Trietile Citrato 1,5 - 3 Polisorbato 80 0,5 – 1,0 Diossido di titanio 1,5 - 2,5 Talco 3 - 6

ESEMPIO 2

Una lozione per applicazione topica contenente un composto di formula (I) per stimolare la crescita dei capelli

Ingrediente q.tà (mg) Aqua 1350 - 1850 Idrossipropiltrimonio ialuronato 1,3 - 3,8 Etanolo 1900 - 2600 Acido 2-(2-(2-Immino-4-osso- tiazolidin-5-il)- acetilammino)-4,5- 0,01 – 1,00 dimetil- tiofene-3-carbossilico metil estere

Acido lattico 80% 7 – 10 PEG-40 Olio di ricino idrogenato 35 – 45 Ottadecil-di-t-butil-4- idrossiidrocinnamato 1,5 - 2,0 Lecitina 1,5 - 2,0 Fomblin HC/PU-CAT5 0,6 - 0,8 ESEMPIO 3

Una composizione per applicazione topica contenente un composto di formula (I) per il trattamento dell'alopecia.

Ingrediente q.tà (mg)

Aqua 940 – 2800

Etanolo 900-1800

Idrossipropiltrimonio ialuronato 3 - 4

Acetil L-carnitina cloridrato 17 – 23

Caffeina 2 – 3

L-Arginina cloridrato 2 – 3

Pantotenato di calcio 6,5 - 8, 5

Acido 2-(2-(2-Immino-4-osso- tiazolidin -5-il)- acetilammino)- 0,01 – 1,00

4,5-dimetil- tiofene-3-carbossilico metil estere

Acido lattico 80% 2 – 3

Biotina 0,5 -0,8

PEG-40 Olio di ricino idrogenato 700 – 1000

Lecitina 17 – 23

Profumo 2,0 – 2,5

Ajuga Reptans estratto secco 8,5 - 11,5

Fomblin HC/PU-CAT5 0,7 - 1,1

ESEMPIO 4

Prova sperimentale.

La prova dell'attività dei composti dell'invenzione è fornita dall'espressione del fattore di legame del potenziatore Linfoide-1 (Lef1), che svolge un ruolo importante nella crescita e differenziazione delle cellule staminali del bulbo (International Journal of Medical Sciences 2013; 10 (6):738-746).

Composti del test

I composti testati sono stati:

C1: acido 2-(2-(2-Immino-4-osso-tiazolidin-5-il)-acetilammino)-4,5-dimetil- tiofene -3-carbossilico metil estere

C5: acido 2-(2-(2-Immino-4-osso-tiazolidin-5-il)-acetilammino)-4,5-dimetil- tiofene -3- carbossilico etil estere.

Questi prodotti sono stati ricostituiti in DMSO (soluzione madre) e sono state preparate soluzioni intermedie o di lavoro diluendo la soluzione madre o la soluzione intermedia in terreno William’s E.

Coltura d'organo di follicolo pilifero (HF)

HFs del cuoio capelluto umano anagen VI (sono stati coltivati a 37°C con 5% di CO2 in un terreno minimo William’s E (Gibco, Life Technologies) integrato con 2 mM L-glutammina (Gibco), 10 ng/ml idrocortisone (Sigma-Aldrich ), 10g/ml insulina (Sigma-Aldrich) e 1% penicillina/streptomicina in miscela (Gibco) per rendere William’s un mezzo completo (WCM) come precedentemente descritto (Philpott et al., 1990; Kloepper et al., 2010; Langan et al., 2015). Dopo 24 ore, il terreno è stato sostituito con terreno fresco contenente WCM contenente una concentrazione finale di DMSO (veicolo) 0,1% o i composti del test a concentrazioni finali di 15M per C1 e C5. Per la qRT-PCT, l’RNA è stato estratto dai follicoli piliferi trattati solo per 6 ore. Analisi qRT-PCR

L'RNA è stato estratto dai follicoli piliferi con il kit RNeasy (Qiagen, USA) e retrotrascritto con Tetro cDNA synthesis kit (Bioline) in base alle istruzioni del produttore. La qPCR è stata eseguita in QuantStudio3 (Thermo Fisher) con sonda Taqman per Axin2 (Hs00610344_m1, Thermo Fisher), Lef1 (Hs01547250_m1, Thermo Fisher), b-actina (Hs01060665_g1, Life Technologies) e Gapdh (Hs02758991_g1, Thermo Fisher). I livelli di espressione sono stati calcolati con il metodo CT delta-delta.

Risultati

Lef-1 (espresione genica)

La tabella seguente riporta l'espressione genica di Lef1 (mRNA) nei follicoli micro dissezionati trattati con il veicolo, C1 e C5.

L'espressione di Lef1 è normalizzata sulla media del gene costitutivo (GAPDH). N = 8 HFs/gruppo da 1 donatore.

Veicolo C1 C5

media 1 3.425 6.134

ESM 0.01 0.251 0.326

L'espressione con i composti C1 e C5 mostra un aumento da 3 a 6 volte rispetto a quello ottenuto dal solo veicolo.

I risultati sono visualizzati in Figura 1.

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Uso cosmetico di un composto di imminoossotiazolidina di formula (I)

in cui R1 è H, C1-C6 alchile, fenile, –CH2-NH-fenile; R2 è H, C1-C6 alchile, alogeno, fenile; R3 è COO(C1-C6) alchile, CONR4R5 in cui R4 e R5 singolarmente sono H o C1-C6 alchile, per promuovere la crescita dei capelli o prevenire o trattare disturbi tricologici.
2. Uso secondo la rivendicazione 1 in cui R1 è H o C1-C3 alchile, preferibilmente metile, R2 è H, alogeno preferibilmente Br o C1-C3 alchile preferibilmente CH3 e R3 è COO(C1-C3) alchile preferibilmente metile o etil estere.
3. Uso secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui i composti sono acido 2-(2-(2-Immino-4-osso-tiazolidin-5-il)-acetilammino)-4,5-dimetil-tiofene-3-carbosslico metil estere o acido 2-(2-(2-Immino-4-osso-tiazolidin-5-il)-acetilammino)-4,5-dimetiltiofene-3-carbossilico etil estere.
4. Uso di una composizione comprendente un composto di imminoossotiazolidina di formula (I) secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3 e un veicolo fisiologicamente accettabile per promuovere la crescita dei capelli o prevenire o trattare disturbi tricologici.
5. Uso secondo la rivendicazione 4 in cui la composizione è per applicazione locale/topica o per somministrazione orale.
6. Un composto di imminoossotiazolidina di formula (I)

in cui R1 è H, C1-C6 alchile, fenile, –CH2-NH-fenile; R2 è H, C1-C6 alchile, alogeno, fenile; R3 è COO(C1-C6) alchile, CONR4R5 in cui R4 e R5 singolarmente sono H o C1-C6 alchile, per l’uso nella prevenzione o trattamento di un disturbo della crescita dei capelli.
7. Un composto di imminoossotiazolidina di formula (I) per l’uso secondo la rivendicazione 5 in cui R1 è H o C1-C3 alchile, preferibilmente metile; R2 è H, alogeno preferibilmente Br o C1-C3 alchile preferibilmente CH3 e R3 è COO(C1-C3) alchile preferibilmente un metil o etil estere.
8. Un composto di imminoossotiazolidina di formula (I) per l’uso secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui i composti sono acido 2-(2-(2-immino-4-osso-tiazolidin-5-il)-acetilammino)-4,5-dimetil-tiofene-3-carbossilico metil estere o acido 2-(2-(2-immino-4-osso-tiazolidin-5-il)-acetilammino)-4,5-dimetil-tiofene-3-carbossilico etil estere.
9. Una composizione farmaceutica comprendente un composto di imminoossotiazolidina di formula (I) per l’uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 6-8 e un veicolo farmaceuticamente accettabile.
10. Una composizione farmaceutica per l’uso secondo la rivendicazione 9 in cui la composizione è per applicazione locale/topica o per somministrazione sistemica.