CN111818973A - 用于预防和治疗毛发生长紊乱的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及亚氨基氧代噻唑烷衍生物用于预防或治疗毛发生长紊乱的用途。亚氨基氧代噻唑烷衍生物可以被配制为适合于全身施用或局部应用于头皮的组合物。

Description

用于预防和治疗毛发生长紊乱的组合物
发明领域
本发明涉及用于治疗毛发生长紊乱的组合物。
具体地，本发明源自美容领域/毛发学(trichological)领域和营养学领域，并且涉及适合于刺激毛发的生理生长和预防或治疗脱发(hair loss)的制剂或补充剂。
现有技术
毛发具有保护作用，并且连同皮脂腺、汗腺和指甲一起被认为是皮肤附属物(skinannex)。
毛球的生命周期包括三个主要阶段：被称为毛发生长初期(anagen)的生长阶段、被称为毛发生长中期(catagen)的退化阶段和被称为休止期(telogen)的静止阶段。
头皮上的毛发由毛囊产生，毛囊是一种哺乳动物的皮肤器官。毛囊不连续地产生毛发。它们循环经过可以持续两年或更多年的生长阶段，并且在再次开始生长新的毛发纤维之前，退回到持续长达两个月的静止阶段。
这种现象的生物学阶段在于球茎(bulb)的干细胞以交替的步骤离开它们的静止状态的能力。在球茎生长和毛发产生阶段期间，由生长因子调节的增殖、分化和生存力活性占优势。相反，退化阶段通过诱导球茎细胞的凋亡的分子途径的活化来表征。
在毛发生长初期阶段，真皮乳头产生化学信号，该化学信号活化并指导隆突(bulge)的干细胞，这些干细胞通过迁移至毛囊的基部形成毛发基质。随着这种“迁移”，隆突的干细胞创建细胞的“路径”，该“路径”将产生外根鞘或ORS。
响应于真皮乳头的进一步信号，衍生自干细胞的基质细胞通过向上移动以形成毛囊的干(shaft)和内鞘而增殖并且开始分化过程。
毛发生长中期阶段的开始通过细胞增殖的结束和基质细胞的凋亡来表征。在毛发生长中期期间，真皮乳头朝向隆突的最低部分迁移。乳头与隆突的这种紧密靠近被认为对于启动另一个毛发产生周期是必要的。这使得能够实现在静止时隆突细胞的相互作用/活化以及新的毛发生长周期。
在毛发生长中期/休止期转变后，隆突的一些细胞迁移以接触乳头，产生毛胚。
处于休止期的毛发在其基部包含细胞群体，该细胞群体实际上被称为毛胚(hairgerm)，定位成紧密靠近真皮乳头。毛胚被活化以增殖到休止期阶段的结束，甚至在隆突之前，以通过环绕乳头形成新球茎的基质。
不同的因素，包括压力、营养物的缺乏和老化，负面地影响毛球的生命周期，决定毛发数的减少以及毛发的变稀。
毛发生长紊乱是非常常见的，特别是在男性群体中。如果考虑到头发在社会关系中的作用，脱发对于许多人来说可能难以面对。
一种更广泛蔓延的毛发紊乱以秃头症(alopecia)为代表，秃头症是一种在毛发生长中可能由从遗传到环境的不同因素引起的紊乱。秃头症的程度和模式可能不同，然而最常见的秃头症形式中的一种以雄激素性秃头症(androgenetic alopecia)(AGA)为代表。除了雄激素性秃头症之外的秃头症形式包括休止期脱发(telogen effluvium)、斑秃、癣、瘢痕性秃头症(scarring alopecia)和由于美容过度处理引起的脱发。
在受雄激素秃头症(androgenic alopecia,AGA)影响的个体中，在新的毛发生长初期阶段开始时形成的毛囊在尺寸上随着时间的推移而减小(小型化)，导致随着时间进行形成小于先前的毛发的毛发。结果是形成微小的毛发。
皮肤科医师通过将秃头症细分为瘢痕性和非瘢痕性类别来将秃头症分类。一些类型的秃头症，诸如扁平苔藓、盘状红斑狼疮和移植物抗宿主病，与隆突毛囊干细胞破坏和永久性脱发相关。在可逆类型的秃头症中，诸如在斑秃中，炎症影响毛囊祖细胞，但放过(spare)其干细胞。在这些疾病中，再生长在炎症的消除时和在随之发生的从未受损的干细胞开始的毛囊再生时发生。
在患有雄激素性秃头症(AGA)的个体中，随着时间的推移，在新的毛发生长初期阶段开始时再次形成的毛囊在尺寸上变得更小，导致形成的毛发具有与初始直径相比更小的直径。结果是，出现微小毛发的形成。
观察到，尽管头皮的毛囊萎缩，但仍然保持干细胞的供应，该干细胞转化为祖细胞，即使在与生理条件下的头皮相比较小的程度。
目前，用于治疗包括秃头症的毛发生长紊乱的许多选项是可用的。
第一线治疗包括外用应用(topical application)和/或施用用于预防和治疗毛发生长紊乱的制剂。市场上可获得的大多数毛发制剂靶向毛球，并且作用于头皮代谢、供养、充氧(oxygenation)和微循环，改善有助于毛发的生理生长的条件。
典型地，这些毛发学产品并入用于修复皮肤的美容成分和适合于促进毛发生长的条件。
大量毛发学产品包含抗氧化剂物质诸如维生素E、糖胺聚糖诸如透明质酸以及维生素诸如维生素A和B族维生素或其衍生物诸如烟酸或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)。
然而，在许多情况下，将包含上文成分和其他成分的毛发学组合物应用于头皮或施用营养制剂已经显示出对刺激毛发生长的不良影响。
包含药理学活性物质作为毛发学成分的毛发学产品相对于美容制剂/毛发学制剂已经显示出优异的活性。
在这些药物产品中，包含米诺地尔的制剂是熟知的，米诺地尔是一种提供有血管舒张活性的药理学活性成分。这些产品通常被配制为用于外用应用的醇溶液。
用于治疗毛发紊乱的其他产品包括包含非那雄胺的药物组合物，非那雄胺是一种激素物质。这些产品抑制II型5-α-还原酶，II型5-α-还原酶是一种将睾酮转化为二氢睾酮(DHT)的酶，二氢睾酮(DHT)是一种使毛囊收缩或小型化并且当分泌超过生理产量时导致秃顶(baldness)的激素。
然而，米诺地尔和非那雄胺的使用并不是没有缺点。具体地，外用应用米诺地尔可能导致局部副作用(local side effect)诸如皮疹、局部炎症和一般性缺陷诸如头痛、多毛症，而口服施用非那雄胺可能导致激素功能障碍。
因此，对于获得有效且可能没有严重副作用的、用于治疗毛发生长紊乱的替代疗法仍然存在需求。
本发明的目的中的一种在于提供已经已知的化合物在毛发学领域中的新的用途。
另一个目的在于提供用于刺激受秃顶或毛发变稀影响的受试者中的生理毛发生长的组合物。
本发明的另一个目标是提供用于美容用途和药物用途两者的组合物，该组合物可以通过局部或全身的施用途径来施用。
发明概述
一般来说，本发明提供了某些亚氨基氧代噻唑烷衍生物在美容领域和毛发学领域中的新的用途。
根据某些方面，本发明人已经出乎意料地发现，作为用于在治疗骨质疏松症或其他骨相关紊乱中使用的已知化合物的某些亚氨基氧代噻唑烷衍生物当被局部地应用于头皮上或当被全身地施用时刺激毛发生长。
根据第一方面，本发明因此提供了式(I)的亚氨基氧代噻唑烷衍生物用于治疗毛发生长紊乱的美容、非治疗用途，
Figure BDA0002612497530000041
其中
R1是H、直链的或支链的C1-C6烷基、环烷基、苯基、-CH2-NH-苯基；
R2是H、直链的或支链的C1-C6烷基、卤素、苯基；
R3是COO(C1-C6)烷基、CONR4R5，其中R4和R5单独地是H或C1-C6烷基，或者R1和R2一起形成与噻吩环稠合的C5-C7环烷基。
根据第二方面，本发明提供了式(I)的亚氨基氧代噻唑烷衍生物，用于在治疗毛发生长紊乱或疾患(affection)中使用，
Figure BDA0002612497530000051
其中
R1是H、直链的或支链的C1-C6烷基、环烷基、苯基、-CH2-NH-苯基；
R2是H、直链的或支链的C1-C6烷基、卤素、苯基；
R3是COO(C1-C6)烷基、CONR4R5，其中R4和R5单独地是H或C1-C6烷基，或者R1和R2一起形成与噻吩环稠合的C5-C7环烷基。
根据第三方面，本发明提供了包含式I的化合物和生理学上可接受的载体的组合物用于刺激毛发的生理生长的美容用途。
根据一些实施方案，本发明的组合物是适合于外用应用的美容组合物。
根据某些实施方案，用于美容用途的组合物是美容组合物、食品补充剂或营养组合物，所述美容组合物、食品补充剂或营养组合物可以被引入到患有毛发学紊乱诸如脱发、毛发增厚或变色的受试者的饮食方案中。
本发明人观察到，式(I)的亚氨基氧代噻唑烷衍生物当通过外用途径或全身途径向患有毛发变稀或脱发的受试者施用时使头皮的较薄区域逐渐增厚。
根据某些方面，提供了包含式(I)的亚氨基氧代噻唑烷衍生物和生理学上可接受的载体的组合物，用于在治疗毛发生长紊乱中使用。
根据某些实施方案，本发明的组合物是药物组合物。
典型地，本发明的组合物包含毛发学上或药学上活性量的式(I)的亚氨基氧代噻唑烷衍生物。
参考附图进一步描述本发明的某些方面和优点。
附图简述
图1示出了通过用在实施例4中被鉴定为C1和C5的本发明的两种化合物刺激而获得的Lef1基因表达相对于通过单独的媒介物获得的Lef1基因表达的3倍至6倍增加。
图2示出了目的在于示出本发明的亚氨基氧代噻唑烷化合物的毛发生长促进活性的另外的测试，尤其是使用毛发细胞系(真皮乳头细胞)在下表1中报告的那些。
发明详述
根据本发明的某些方面，本发明人发现一类选定的式(I)的亚氨基氧代噻唑烷衍生物在毛发学领域中找到应用，并且在预防或治疗毛发生长紊乱中是有用的。
式(I)的化合物在预防或治疗毛发学紊乱或毛发生长紊乱中找到应用。
本申请人观察到，式(I)的化合物发挥毛发学活性，并且刺激头皮的毛囊细胞和静止毛球的活性。这些活性活化毛囊的生命周期，促进毛发生长。
根据第一方面，本发明因此提供了式(I)的亚氨基氧代噻唑烷化合物用于促进毛发生长或预防或减缓脱发的美容/非治疗用途，
Figure BDA0002612497530000071
其中
R1是H，直链的或支链的C1-C6烷基、优选地C1-C3烷基，(C3-C6)环烷基，苯基，-CH2-NH-苯基；
R2是H，直链的或支链的C1-C6烷基、优选地C1-C3烷基，卤素，苯基；
R3是COO(C1-C6)烷基、优选地COO(C1-C3)烷基，CONR4R5；其中R4和R5单独地是H或C1-C6烷基、优选地C1-C3烷基，或者R1和R2一起形成与噻吩环稠合的C5-C7环烷基。
优选的卤素是Br。
根据某些实施方案，R1是H或C1-C3烷基、优选地甲基；R2是H，卤素、优选地Br，或C1-C3烷基、优选地CH3，并且R3是COO(C1-C3)烷基、优选地甲酯或乙酯。
在某些实施方案中，R1是H或C1-C3烷基，
R2是H或卤素、优选地Br，
R3是COOCH3或COOCH2CH3。
式(I)的优选的化合物具有以下取代基团：
R1是甲基，R2是Br，并且R3是COO乙基；
R1是甲基，R2是H，并且R3是COO乙基；
R1是H，R2是H，并且R3是COO甲基；
R1是-CH2-NH-苯基，R2是Br，并且R3是COO乙基。
根据某些实施方案，提供了下表1中报告的式(I)的化合物，优选地更具活性的化合物C1、化合物C5、化合物C7、化合物C17，尤其是化合物C1和化合物C5。
最优选的化合物是2-(2-(2-亚氨基-4-氧代-噻唑烷-5-基)-乙酰氨基)-4,5-二甲基-噻吩-3-甲酸甲酯和2-(2-(2-亚氨基-4-氧代-噻唑烷-5-基)-乙酰氨基)-4,5-二甲基-噻吩-3-甲酸乙酯。
根据本发明，式(I)的化合物在用于预防或治疗脱发、掉发(hair fall)的美容领域中、在预防泛灰(graying)中或在灰色毛发的美容治疗中是有用的。式(I)的化合物还可用于改善毛发的美学方面，诸如毛发色素沉着。
典型地，式(I)的化合物刺激毛发的生理生长和毛发的增厚。
根据第二方面，本发明涉及式(I)的化合物用于治疗毛发生长紊乱/疾患的药物用途。
根据此后者方面，提供了式(I)的亚氨基氧代噻唑烷化合物，用于在治疗毛发生长紊乱或疾患中使用，
Figure BDA0002612497530000081
其中
R1是H，直链的或支链的C1-C6烷基、优选地C1-C3烷基，(C3-C6)环烷基，苯基，-CH2-NH-苯基；
R2是H，直链的或支链的C1-C6烷基、优选地C1-C3烷基，卤素，苯基；
R3是COO(C1-C6)烷基、优选地COO(C1-C3)烷基，CONR4R5；其中R4和R5单独地是H或C1-C6烷基、优选地C1-C3烷基，或者R1和R2一起形成与噻吩环稠合的C5-C7环烷基。
优选的卤素是Br。
可以根据本发明的此方面被治疗的毛发生长紊乱或疾患包括秃头症和休止期脱发，这是影响男性受试者和女性受试者的紊乱。组合物还适合于治疗或预防女性型(femalepattern)、秃顶或雄激素性秃头症。
亚氨基氧代噻唑烷化合物及其制备方法在Wyeth Corp.,USA的国际专利申请WO2006124887中被公开。
根据第三方面，本发明提供了组合物用于刺激毛发的生理生长的美容、非治疗用途，该组合物包含根据上文描述的实施方案中的任一项的式(I)的亚氨基氧代噻唑烷化合物和生理学上可接受的载体。本发明的组合物在预防和/或治疗秃顶或毛发变稀的形式中是有效的，如上文所描述的。
用于美容用途的组合物用于局部施用或全身施用。
根据一些实施方案，用于口服施用的组合物是功能性食品、营养组合物、饮食产品、食品补充剂或营养产品或医学装置。
功能性食品意指除了它所含有的传统营养物之外，可以提供益处或保护免受缺陷或生理状况的任何改性的食品或食品成分。
营养产品意指从可食用的物质中分离或纯化的产品。当营养产品显示出具有生理优势或提供保护免受缺陷或生理紊乱时，该营养产品就是这样的。
独立于施用途径，美容组合物在毛发生长初期阶段期间增加毛囊细胞的存活力，并且通过刺激毛囊的代谢和新毛发的生长来活化头皮的静止细胞。
根据第四方面，提供了包含根据上文描述的实施方案中的任一项的式(I)的亚氨基氧代噻唑烷化合物和药学上可接受的载体的组合物，用于在治疗毛发生长紊乱中使用。
通过这些组合物治疗的毛发生长紊乱的实例包括秃头症和休止期脱发。典型地，这些组合物被配制为药物组合物。
在用于美容/药物/营养用途的组合物中的式(I)的活性化合物的量为使得获得预防或治疗有效的剂量。
根据某些实施方案，用于美容用途和医学用途两者的组合物可以包含按重量计0.0001％至15％、按重量计0.001％至10％或按重量计0.1％至3％的量的式(I)的亚氨基氧代噻唑烷化合物。
在某些实施方案中，本发明的组合物还可以包含一种或更多种具有毛发学活性的另外的成分。
组合物的所施用的量和施用频率将取决于待治疗的毛发学状况的类型和严重程度。
在某些实施方案中，用于美容用途和治疗用途两者的组合物还包含另外的成分，诸如维生素例如维生素A、维生素C、B族维生素、烟酸。
根据一些实施方案，本发明的组合物还包含氨基酸，特别是含硫的氨基酸，诸如L-半胱氨酸或L-甲硫氨酸，尤其是对于用于口服施用的制剂。
根据一些实施方案，本发明的组合物还包含一种或更多种微量营养素和/或矿物质或微量营养素诸如Mg、Zn、Ca、Fe、Cr、Se及其他，尤其是对于用于口服施用的制剂。
在某些实施方案中，组合物还可以包含另外的物质诸如叶酸、泛酸钙、粘多糖诸如透明质酸或大豆衍生物诸如大豆异黄酮。
在一些实施方案中，用于美容用途和医学用途两者的本发明的组合物包含生理学上和/或药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
典型地，本发明的组合物的生理学上可接受的载体是适合于局部应用和/或全身施用的赋形剂、载体或稀释剂。生理学上的载体和药学上的载体可以是相同的载体。
在本文件的范围内，术语“载体”涉及可以存在于本发明的组合物中的赋形剂、载体、稀释剂或佐剂。在植物提取物或本文描述的其中存在的活性成分的用途中，预期了适合于用于施用的所期望的制品形式的任何载体和/或赋形剂。
典型地，合适的载体是生理学上的、可食用的或药学上的可接受的载体。
典型地，用于口服施用的组合物可以包含一种或更多种可食用的载体。
为了本申请的目的，术语“可食用的”意图意指被监管机构批准用于营养应用或食品应用的食品级材料。术语“毛发学紊乱”意指其中存在毛发的生理状况的变化，尤其是毛发的美学方面的变化的任何状况。本发明的组合物涵盖通过将式(I)的化合物与生理学上可接受的载体的缔合体(association)混合制造的任何组合物。这样的组合物适合于在哺乳动物，尤其是人类中的营养用途、药物用途或饮食用途。
取决于全身施用或局部施用两者所期望的制品的形式，载体可以采取多种合适的形式。
因此，生理学上和/或药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂可以基于组合物所意图的施用途径来选择。
用于口服施用的组合物可以呈固体形式或液体形式。
呈固体形式的典型组合物包括片剂、胶囊、粉末、颗粒剂、丸剂。如果需要，片剂可以用合适的聚合物剂或用于通过常规技术获得持续/延长释放的剂包衣。
以固体形式使用的示例性的赋形剂包括纤维素衍生物，诸如羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、乙酸丁酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素及其混合物。
合适的赋形剂的另外的实例包括内酰胺类的聚合物，典型地吡咯烷酮及其衍生物的聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯聚吡咯烷酮及其混合物；无机盐例如磷酸钙或磷酸二钙；润滑剂例如硬脂酸镁、三酰甘油及其混合物。
片剂、丸剂、胶囊等还可以包含粘合剂诸如黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂诸如磷酸二钙；崩解剂诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸；润滑剂诸如硬脂酸镁；以及甜味剂诸如蔗糖、乳糖、糖精或其他甜味剂。当剂量单位形式是胶囊时，它除了以上类型的材料之外可以包含诸如脂肪油的液体载体。
在某些实施方案中，本发明的组合物还包含一种或更多种另外的组分，诸如添加剂、填充剂、稳定剂、乳化剂、纹理化剂(texturizing agent)、成膜剂(filmogenic agent)、增塑剂、润湿剂和增稠剂。
多种其他材料可以作为包衣存在，或修改剂量单位的物理形式。例如，片剂可以用虫胶、糖或两者包衣。除了活性成分之外，糖浆或酏剂可以包含作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂诸如樱桃或橙子香料。为了防止在运送通过胃肠道的上部部分期间分解，组合物可以是肠溶包衣的制剂。
用于口服施用的呈液体形式的典型组合物包括溶液、悬浮液、糖浆、乳液、凝胶。
在这些形式的施用中，合适的载体包括水、二醇或包含分散在其中的式(I)的化合物的水包油乳液或油包水乳液。
在某些实施方案中，组合物通过全身途径、尤其是通过注射来施用。在用于注射目的的组合物中，将式(I)的化合物或其药学上的盐溶解在药学上可接受的溶剂诸如注射用水中。用于注射目的的组合物还可以包含缓冲剂/缓冲剂体系、防腐剂、助溶剂或添加剂中的至少一种。
在一些实施方案中，本发明的组合物的施用途径是外用的。用于外用施用的组合物可以呈固体形式、半液体形式或液体形式。典型地，外用组合物以有效量被应用到皮肤上，并且特别是应用到头皮上。
例如，对于美容用途，本发明的组合物的美容上活性量可以方便地一天一次或多次被直接应用于头皮，持续与休息期交替的2-3个月的周期。
用于外用应用的组合物可以呈固体形式、半固体形式或流体形式。
呈固体形式的合适的制剂包括乳膏、凝胶、糊剂、软膏。
在其他实施方案中，用于局部施用的制剂呈流体形式，例如呈洗剂、凝胶、洗发剂、悬浮液、乳液的形式。
在呈流体形式或半流体形式的制剂的情况下，式(I)的化合物可以在呈生理学上可接受的液体形式的载体诸如水、醇、水醇溶液或甘油溶液中被稀释或者与适合于局部应用的其他液体混合。
以溶液、悬浮液或分散体的形式，本发明的组合物可以包含从大约1％-99.9％的液体诸如任选地与醇混合的水。在一些实施方案中，水以在5％-95％之间的量存在。在其他实施方案中，水以在按重量计10％-90％之间的量存在。
用于外用使用的典型组合物是包含溶解在其中的式(I)的化合物的水醇溶液。
通过实例的方式，呈液体形式的本发明的组合物可以通过将水溶性组分和剩余的组分溶解在醇中，然后在搅动下使各种级分重新结合来制备。然后所得到的混合物可以被缓冲，以方便地达到在5和7之间选择的pH区间，以便与头皮的pH相容，然后过滤并且包装在合适的容器诸如瓶子或小瓶中。
在某些实施方案中，本发明的组合物呈用于外部使用的洗剂的形式。
典型地，药物组合物的式(I)的活性化合物以剂量单位被配制。剂量单位可以包含从0.1mg至1000mg的活性成分每剂量单位用于每日施用。
在一些实施方案中，制剂的有效量将取决于待治疗的紊乱或状况的严重程度。在一些实施方案中，剂量在制剂的从按重量计0.001％至按重量计约60％的范围内。
根据某些方面，本发明涉及用于外用使用的组合物，该组合物可用于刺激毛囊，从而导致治疗毛发生长紊乱诸如秃头症的益处，特别是在女性中。相关群体的治疗方法也是本发明的特征。
根据本发明的另一方面，提供了美容治疗的方法，该方法包括向头皮应用有效量的先前描述的类型的组合物。
例如，对于局部使用，本发明的组合物的美容上或药学上活性量每天一次或更多次地被直接应用于头皮，方便地持续具有与休息期交替的2-3个月的持续时间的周期。
提供以下实施例仅用于说明本发明，并且不意图为限制由所附的权利要求产生的保护范围。
实施例1
用于刺激毛发生长的包含式(I)的化合物的用于口服施用的片剂
成分 q.ty(mg)
微晶纤维素 60-120
羟丙基甲基纤维素K100 20-60
2-(2-(2-亚氨基-4-氧代-噻唑烷-5-基)-乙酰氨基)-4,5-二甲基-噻吩-3-甲酸乙酯 5-30
硬脂酸镁 5-10
二氧化硅 10-20
聚乙烯吡咯烷酮K30 5-10
透明质酸 0.5-2.0
聚乙二醇 5-10
甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物 10-20
柠檬酸三乙酯 1.5-3
聚山梨醇酯80 0.5-1.0
二氧化钛 1.5-2.5
滑石粉 3-6
实施例2
用于刺激毛发生长的包含式(I)的化合物的用于外用应用的洗剂
Figure BDA0002612497530000141
Figure BDA0002612497530000151
实施例3
用于治疗秃头症的包含式(I)的化合物的用于外用应用的组合物
Figure BDA0002612497530000152
实施例4
实验证据
本发明的化合物的活性的证据由淋巴样增强子结合因子-1(Lef1)的表达提供，该淋巴样增强子结合因子-1(Lef1)在隆突干细胞细胞生长和分化中起重要作用(International Journal of Medical Sciences 2013；10(6):738-746)。
测试化合物
测试的化合物是：
C1：2-(2-(2-亚氨基-4-氧代-噻唑烷-5-基)-乙酰氨基)-4,5-二甲基-噻吩-3-甲酸甲酯
C5：2-(2-(2-亚氨基-4-氧代-噻唑烷-5-基)-乙酰氨基)-4,5-二甲基-噻吩-3-甲酸乙酯
这些产品在DMSO(储备溶液)中重构，并且制备中间体溶液或工作溶液，将储备溶液或中间体溶液稀释在William’s E培养基中。
毛囊(HF)器官培养
将显微切割的人毛发生长初期VI头皮HF在37℃用5％CO2在补充有2mM的L-谷氨酰胺(Gibco)、10ng/ml氢化可的松(Sigma-Aldrich)、10μg/ml胰岛素(Sigma-Aldrich)和1％青霉素/链霉素混合物(Gibco)的William’s E培养基(Gibco,Life technologies)的最小培养基中培养，以制备Williams完全培养基(WCM)，如先前所描述的(Philpott等人,1990；Kloepper等人,2010；Langan等人,2015)。在24小时之后，培养基用新鲜的培养基替换，该新鲜的培养基包含含有最终浓度为0.1％的DMSO(媒介物)的WCM或C1&C5的最终浓度为15μM的测试化合物。对于qRT-PCT，RNA从仅处理持续6小时的毛囊中提取。
qRT-PCR分析
RNA用RNeasy试剂盒(Qiagen,USA)从毛囊中提取，并且根据制造商的使用说明用Tetro cDNA合成试剂盒(Bioline)进行逆转录。qPCR在QuantStudio3(Thermo Fisher)中用Taqman探针对Axin2(Hs00610344_m1,Thermo Fisher)、Lef1(Hs01547250_m1,ThermoFisher)、b-肌动蛋白(Hs01060665_g1,Life Technologies)和Gapdh(Hs02758991_g1,Thermo Fisher)进行。用δ-δCT方法计算表达水平。
结果
Lef-1(基因表达)
下表报告了用媒介物C1和C5显微切片处理的毛囊中Lef1(mRNA)的基因表达。
Lef1表达根据管家(housekeeping)(GAPDH)的平均值来归一化。N＝8HF/组，来自1个供体。
媒介物 C1 C5
平均值 1 3.425 6.134
SEM 0.01 0.251 0.326
化合物C1和化合物C5的表达显示出相对于通过单独的媒介物获得的表达增加3倍至6倍。
结果在图1中图示。
实施例5(图2)
目的在于评估本发明的亚氨基氧代噻唑烷化合物的毛发生长促进活性的另外的测试，尤其是在下表1中报告的那些。
在本发明的测试中，使用毛发细胞系(真皮乳头细胞)，而不是如实施例4的实验中的人毛囊。
我们评价对Lef1(毛发生长的标志物)的刺激，并且我们重新测试化合物1和化合物5，并且我们使用的还包括化合物WAY-316660，SFRP1的一种相对无毒的特异性拮抗剂，该化合物WAY-316660由于它的已知的毛发生长促进活性已经被用于治疗骨质疏松症(Rif.Hawkshaw等人Plos Biol,2018；
https://journals.plos.org/plosbiology/article？id＝10.1371/journal.pbio.2003705)。
表I.测试的化合物
Figure BDA0002612497530000171
Figure BDA0002612497530000181
生物模型
人毛囊真皮乳头细胞(HFDPC)
人毛囊真皮乳头细胞(HFDPC)购自Promocell(德国)。
细胞系在毛囊真皮乳头细胞培养基中在37℃、5％CO2的25cm2培养瓶中培养。在用PBS 1X(不具有Ca2+和Mg2+)洗涤、使用胰蛋白酶/EDTA并且以2-5·104个细胞/cm2、37℃、5％CO2接种之后，每两天将汇合的培养物以1:3-1:6分开。
冷冻培养基：低温-SFM。细胞定量：台盼蓝测定
对照
阳性对照：Way316606
阴性对照：在相同的样品培养条件下毛囊真皮乳头细胞中的未处理的细胞。
方法
LEF1的表达通过RT-PCR来研究。根据报告的方法(Gibson等人,1996；Heid等人,1996)使用由Applied Biosystems提供的TaqMan基因表达测定进行分析。简言之，在基因特异性PCR寡核苷酸引物对内，设计寡核苷酸探针，该寡核苷酸探针在50-末端处用报告物荧光染料(FAM)并且在30-末端处用猝灭剂荧光染料(TAMURA)标记。当探针是完整的时，报告物染料发射被猝灭。在PCR循环的延伸阶段期间，DNA聚合酶的溶核活性裂解杂交探针，并且从探针中释放报告物染料。在PCR扩增期间产生的荧光强度通过直接在反应管中的序列检测器来监测(“实时”)。计算机算法将报告物染料发射的量与猝灭染料发射的量进行比较，并且在信号达到基线的标准偏差的10倍时计算阈值循环数(CT)，从该阈值循环数(CT)获得从多种所测试的基因转录的mRNA的水平(Gibson等人,1996)。
基因表达分析涉及以下四个步骤：
1.用活性化合物处理细胞持续24h；
2.RNA提取；
3.cDNA逆转录；
4.定量RT-PCR。
第1天:接种细胞
当细胞(人毛囊真皮乳头细胞)达到大约80％汇合时，它们用胰蛋白酶/EDTA收获，并且以1×106个细胞/ml的密度接种到12孔板中，并且然后在37℃、5％CO2(24h)孵育。
第2-3天：化学暴露24h
当细胞达到大约80％汇合时，去除完全培养基；细胞用PBS 1X洗涤一次，并且在人毛囊真皮乳头细胞中在37℃、5％CO2孵育持续至少24h；
将待测试的化合物(WAY316606、1、5、7、17、18、20、21、24)溶解在DMSO中，并且以最终浓度在人毛囊真皮乳头细胞中稀释。
还包括对照(仅培养基)。
然后将细胞在37℃、5％CO2孵育持续不同的24h。
RNA提取
总RNA使用Tri Reagent(Thermo Fisher)从细胞中提取，Tri Reagent是一种用于分离总RNA的单一的均质溶液。该程序是用于总RNA分离的由(Chomczynski和Mackey,1995)报告的单步方法的改进。Tri Reagent(硫氰酸胍和苯酚在单相溶液中的混合物)在组织样品的均质化或裂解时有效地溶解DNA、RNA和蛋白质，并且包含变性剂和RNA酶抑制剂的独特组合，并且用于方便的、单步破坏/分离程序。
所提取的总RNA的纯度通过读取260nm处的吸光度来评估，260nm是核酸具有最高吸光度的λ。还读取了280nm处的吸光度，以评估蛋白质或苯酚的污染。然而测量230nm和330nm处的吸光度提供了关于样品和比色皿两者的纯度的信息。如果R＝A260/A280的比率＞1.6，则认为RNA具有良好的品质。
在已经确定总RNA浓度和纯度之后，将每个RNA样品在DEPC水中稀释至2μg/ml的最终浓度。这是逆转录试剂盒所需的浓度(在后续阶段中)。
还进行了电泳凝胶运行(electrophoresis gel running)，以验证所提取的总RNA的完整性。
逆转录PCR
所提取并定量的总RNA使用“PRIME SCRIPT RT reagent试剂盒(Perfect Realtime)(Takara)”扩增。
使用随机引物，以便确保mRNA的第一链的有效合成。
为了扩增，我们使用实时PCR系统Mx3000P(Stratagene)，并且每个总RNA以一式两份进行扩增。
扩增条件 步骤1： 步骤2： 步骤3：
温度 37℃ 85℃ 25℃
时间 15min 5秒 保持
在扩增之后，样品用30μl的DEPC水稀释，并且在-20℃储存直到使用。
实时PCR
RT-PCR分析使用TaqMan线性探针(Applied Biosystems)来设置。这些探针是用于qPCR应用的最广泛使用的和公布的检测化学品。
库存的探针和引物根据先前特定的书目研究来选择。
我们已经使用相对定量方法，在该相对定量方法中将未知样品中的感兴趣的基因(靶)的相对浓度与校准物或对照样品(未处理的细胞)进行比较。此处，校准物是用于给定的靶基因的表达的基线。使用该方法，未知的样品和校准物之间的Ct值的差异被表示为相对于校准物样品的倍数变化。除了比较对照相对于实验样品中的单独的靶基因的表达之外，用归一化靶(通常是一种其表达在对照样品和实验样品两者中是恒定的基因)来归一化结果是有用的。GAPDH是用于归一化结果的管家基因。使用这种类型的定量，没有必要在每一个板上运行标准曲线，评估100％的扩增效率。由Applied Biosystems提供的TaqMan基因表达测定针对跟随的热概况和100％效率被优化。
研究以下基因：
Figure BDA0002612497530000211
Figure BDA0002612497530000221
实验程序
RT-PCR使用来自不同时间点处理的细胞的cDNA进行，将对照细胞(未处理的)添加至10μl的2X TaqMan Gene Expression Master Mix和1μl的20X TaqMan基因表达测定。每个生物样品以一式两份处理，并且用管家TaqMan基因表达测定和靶TaqMan基因表达测定两者来扩增。在每一次运行中还包括非模板对照样品(NCT)。
Stratagene termocycler MX3000P被编程如下：
·95℃，30秒(Amplitaq活化)；
·95℃，5秒(变性)；
·60℃，20秒(退火-延伸)。
Figure BDA0002612497530000222
数据收集
由Stratagene MX3000P仪器提供的数据通过内部软件MXPro v.4.01来记录。当扩增完成时，软件将自动应用2-ΔΔCt方法，计算处理的样品和校准物中的靶基因之间的Ct差异，并且通过处理的样品和校准物样品中的归一化子(normalizer)基因的Ct的差异来校正该Ct差异。靶和归一化子的Ct值应该理想地在彼此约10个周期内。
用于比较性定量运行的输出是相对数量图(relative quantity chart)。1的值指示在该样品和校准物样品之间靶基因表达没有变化。大于1的任何值指示上调，并且小于1的任何值指示下调。如果值一旦相对于校准物被上调或下调，则该值被明显接受。
结果
在孵育24h之后，所有测试的化合物能够诱导和刺激LEF1 mRNA表达(图1)。此外，用作阳性对照的WAY316606发挥这样的诱导作用。
Figure BDA0002612497530000231
Lef1的主要诱导用化合物1和化合物5获得。
在24h之后，所有测试的化合物能够抑制Lef1 mRNA表达，如(图2)中图示的。此外，用作阳性对照的WAY316606发挥这样的抑制作用。

Claims (10)

1.式(I)的亚氨基氧代噻唑烷化合物用于促进毛发生长和/或预防和/或减少脱发的美容用途
Figure FDA0002612497520000011
其中
R1是H、C1-C6烷基、环烷基、苯基、-CH2-NH-苯基；
R2是H、C1-C6烷基、卤素、苯基；
R3是COO(C1-C6)烷基、CONR4R5，其中R4和R5单独地是H或C1-C6烷基，或者R1和R2一起形成与噻吩环稠合的C5-C7环烷基。
2.根据权利要求1所述的用途，其中
R1是H或C1-C3烷基、优选地甲基；
R2是H，卤素、优选地Br，或C1-C3烷基、优选地CH3；并且
R3是COO(C1-C3)烷基、优选地甲酯或乙酯。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述化合物是2-(2-(2-亚氨基-4-氧代-噻唑烷-5-基)-乙酰氨基)-4,5-二甲基-噻吩-3-甲酸甲酯或2-(2-(2-亚氨基-4-氧代-噻唑烷-5-基)-乙酰氨基)-4,5-二甲基-噻吩-3-甲酸乙酯。
4.包含根据权利要求1-3中任一项所述的式(I)的亚氨基氧代噻唑烷化合物和生理学上可接受的载体的组合物用于促进毛发生长和/或预防和/或减少脱发的美容用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述组合物用于局部应用或外用应用或用于口服施用。
6.一种式(I)的亚氨基氧代噻唑烷化合物，用于在预防或治疗毛发生长紊乱中使用，
Figure FDA0002612497520000021
其中
R1是H、C1-C6烷基、环烷基、苯基、-CH2-NH-苯基；
R2是H、C1-C6烷基、卤素、苯基；
R3是COO(C1-C6)烷基、CONR4R5，其中R4和R5单独地是H或C1-C6烷基，或者R1和R2一起形成与噻吩环稠合的C5-C7环烷基。
7.根据权利要求5所述的用于使用的式(I)的亚氨基氧代噻唑烷化合物，其中
R1是H或C1-C3烷基、优选地甲基；
R2是H，卤素、优选地Br，或C1-C3烷基、优选地CH3；并且
R3是COO(C1-C3)烷基、优选地甲酯或乙酯。
8.根据权利要求1或2所述的用于使用的式(I)的亚氨基氧代噻唑烷化合物，其中所述化合物是2-(2-(2-亚氨基-4-氧代-噻唑烷-5-基)-乙酰氨基)-4,5-二甲基-噻吩-3-甲酸甲酯或2-(2-(2-亚氨基-4-氧代-噻唑烷-5-基)-乙酰氨基)-4,5-二甲基-噻吩-3-甲酸乙酯。
9.一种药物组合物，包含根据权利要求6-8中任一项所述的用于使用的式(I)的亚氨基氧代噻唑烷化合物和药学上可接受的载体。
10.根据权利要求9所述的用于使用的药物组合物，其中所述组合物用于局部应用/外用应用或用于全身施用。
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