BR112020016211A2 - Composição para prevenção e tratamento de distúrbios do crescimento capilar - Google Patents

Abstract

a presente invenção refere-se ao uso de derivados de iminooxotiazolidina para prevenir ou tratar distúrbios do crescimento capilar. os derivados de iminooxotiazolidina podem ser formulados como composições adequadas tanto para a administração sistêmica quanto para a aplicação local no couro cabeludo.

Description

“COMPOSIÇÃO PARA PREVENÇÃO E TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS DO CRESCIMENTO CAPILAR” CAMPO DE INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se a uma composição para o tratamento de distúrbios do crescimento capilar. Especificamente, a presente invenção se origina nos campos cosmético/tricológico e nutricional e refere-se a formulações ou suplementos adequados para estimular o crescimento fisiológico do cabelo e prevenir ou tratar a perda de cabelo.

TÉCNICA ANTERIOR

[0002] Os cabelos têm um papel de proteção e são considerados anexos da pele, juntamente com glândulas sebáceas, glândulas sudoríferas e unhas.

[0003] O ciclo de vida do bulbo capilar inclui três fases principais: uma fase de crescimento conhecida como anágena, uma fase de involução conhecida como catágena e uma fase de repouso conhecida como telógena.

[0004] O cabelo no couro cabeludo é produzido pelo folículo piloso, um órgão da pele dos mamíferos. Os folículos capilares não produzem cabelos continuamente. Eles passam por um estágio de crescimento que pode durar dois ou mais anos e regridem para um estágio de repouso por até dois meses antes de começar a crescer novamente uma nova fibra capilar.

[0005] As fases biológicas desse fenômeno residem na capacidade das células-tronco do bulbo de deixar, em etapas alternadas, seu estado de inatividade. Durante a fase de crescimento do bulbo e produção de cabelo,

predominam as atividades de proliferação, diferenciação e sobrevivência, as quais são reguladas por fatores de crescimento. A fase de regressão, pelo contrário, é caracterizada pela ativação de vias moleculares que induzem apoptose nas células do bulbo.

[0006] Na fase anágena, a papila dérmica gera sinais químicos que ativam e instruem as células-tronco da protuberância que, migrando para a base do folículo, formam a matriz capilar. Com essa "migração", as células-tronco da protuberância criam um "caminho" de células que dará origem à bainha da raiz externa ou ORS.

[0007] Em resposta a outros sinais da papila dérmica, as células da matriz, que derivam de células- tronco, proliferam e iniciam o processo de diferenciação, movendo-se para cima para formar a haste e a bainha interna do folículo piloso.

[0008] O início da fase catágena é caracterizado pelo fim da proliferação celular e pela apoptose das células da matriz. Durante a catágena, a papila dérmica migra para a porção mais baixa da protuberância. Acredita- se que esta proximidade da papila à protuberância seja essencial para iniciar outro ciclo de produção capilar. Isso permite a interação/ativação de células protuberantes em repouso e um novo ciclo de crescimento capilar. Após a transição catágena/telógena, algumas células da protuberância migram para encontrar a papila, gerando o germe capilar.

[0009] O cabelo no telógeno contém uma população de células em sua base, que na verdade é chamada de germe capilar, localizada nas proximidades da papila dérmica. O germe capilar é ativado para proliferar no final da fase telógena, mesmo antes da protuberância, para formar, ao redor da papila, a matriz do novo bulbo.

[0010] Diferentes fatores, entre os quais o estresse, a falta de nutrientes e o envelhecimento, afetam negativamente o ciclo de vida do bulbo capilar, determinando uma redução do número de cabelos e seu afinamento.

[0011] Os distúrbios do crescimento capilar são muito comuns, principalmente na população masculina. Se o papel do cabelo é considerado nas relações sociais, a perda de cabelo pode ser difícil de enfrentar para muitas pessoas.

[0012] Um dos distúrbios capilares mais difundidos é representado pela alopecia, um distúrbio no crescimento capilar que pode ser causado por diferentes fatores, da genética ao ambiental. O grau e o padrão da alopecia podem variar, no entanto, uma das formas mais comuns de alopecia é representada pela alopecia androgenética (AGA). Outras formas de alopecia que não sejam alopecia androgenética incluem eflúvio telógeno, alopecia areata, micose, alopecia cicatricial e perda de cabelo devido ao excesso de processamento cosmético.

[0013] Em indivíduos afetados pela alopecia androgênica (AGA), os folículos que se formam no início da nova fase anágena diminuem de tamanho com o passar do tempo (miniaturização), levando, com o passar do tempo, à formação de um cabelo menor que o anterior. O resultado é a formação de um cabelo microscópico. Os dermatologistas classificam as alopecias subdividindo-as nas categorias cicatricial e não cicatricial. Alguns tipos de alopecia, como o líquen plano, o lúpus eritematoso discoide e a doença do enxerto contra o hospedeiro, estão associados à destruição das células-tronco do folículo protuberante e à perda permanente de cabelo. Nos tipos reversíveis de alopecia, como na alopecia areata, a inflamação afeta as células progenitoras dos folículos, mas poupa as células- tronco. Nestas doenças, o novo crescimento ocorre na eliminação da inflamação e na consequente regeneração do folículo piloso a partir de células-tronco não danificadas.

[0014] Em indivíduos que sofrem de alopecia androgenética (AGA), com o tempo, os folículos que são formados novamente no início da nova fase anágena, diminuem de tamanho, levando à formação de cabelos com diâmetro menor em comparação ao diâmetro inicial. Como consequência, ocorre a formação de cabelos microscópicos. Observou-se que, embora os folículos da atrofia do couro cabeludo ainda permaneçam um suprimento de células-tronco que se convertem em células progenitoras, embora em menor grau quando comparadas ao couro cabeludo em condições fisiológicas.

[0015] Atualmente, estão disponíveis muitas opções para o tratamento de distúrbios do crescimento capilar, incluindo alopecia.

[0016] Uma primeira linha de tratamentos inclui a aplicação tópica e/ou a administração de formulações para prevenir e tratar distúrbios do crescimento capilar. A maioria das formulações capilares disponíveis no mercado tem como alvo os bulbos capilares e atua no metabolismo do couro cabeludo, alimentação, oxigenação e microcirculação, melhorando as condições que contribuem para o crescimento fisiológico dos cabelos.

[0017] Normalmente, esses produtos tricológicos incorporam ingredientes cosméticos para restaurar a pele e as condições adequadas para promover o crescimento do cabelo. Um grande número de produtos tricológicos contém substâncias antioxidantes, como vitamina E, glicosaminoglicano, tal como ácido hialurônico e vitaminas como vitamina A e vitaminas do grupo B ou seus derivados, como niacina ou dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD).

[0018] No entanto, em muitos casos, a aplicação de composições tricológicas contendo os ingredientes acima e outros ao couro cabeludo ou a administração de formulações nutricionais têm mostrado um efeito fraco na estimulação do crescimento capilar.

[0019] Os produtos tricológicos que contêm substâncias farmacologicamente ativas como ingredientes tricológicos demonstraram uma atividade superior em relação às formulações cosméticas/tricológicas.

[0020] Entre estes produtos farmacêuticos, são bem conhecidas as formulações contendo minoxidil, um ingrediente farmacologicamente ativo fornecido com atividade vasodilatadora. Estes produtos são geralmente formulados como soluções alcoólicas para aplicação tópica. Outros produtos utilizados no tratamento de distúrbios capilares incluem composições farmacêuticas contendo finasterida, uma substância hormonal. Esses produtos inibem a 5-alfa-redutase tipo II, uma enzima que converte a testosterona em diidrotestosterona (DHT), um hormônio que diminui ou miniaturiza os folículos capilares e leva à calvície quando a secreção excede a produção fisiológica. No entanto, o uso de minoxidil e finasterida não está isento de inconvenientes. Especificamente, a aplicação tópica de minoxidil pode levar a efeitos colaterais locais, como erupções cutâneas, inflamações locais e a desvantagens gerais como dor de cabeça, hirsutismo, enquanto a administração oral de finasterida pode resultar em disfunções hormonais.

[0021] Por conseguinte, ainda é necessário obter remédios alternativos para o tratamento de distúrbios do crescimento capilar que sejam eficazes e possivelmente livres de efeitos colaterais graves.

[0022] Um dos objetivos da presente invenção consiste em fornecer novos usos no campo tricológico para compostos já conhecidos.

[0023] Outro objetivo reside em fornecer uma composição para estimular o crescimento fisiológico do cabelo em indivíduos afetados pela calvície ou queda de cabelo.

[0024] Outro objetivo da invenção é fornecer uma composição para uso cosmético e farmacêutico que pode ser administrada pela via local ou sistêmica.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0025] Em termos gerais, a presente invenção fornece novos usos no campo cosmético e tricológico para certos derivados de iminooxotiazolidina.

[0026] De acordo com certos aspectos, os inventores descobriram inesperadamente que certos derivados de iminooxotiazolidina que são compostos conhecidos para uso no tratamento da osteoporose ou outros distúrbios relacionados com os ossos, estimulam o crescimento do cabelo quando são aplicados localmente no couro cabeludo ou quando são administrados sistematicamente.

[0027] De acordo com um primeiro aspecto, a presente invenção fornece, assim, o uso cosmético e não terapêutico de derivados de iminooxotiazolidina da fórmula I: em que: R1 é H, alquila C1-C6 linear ou ramificada, cicloalquila, fenila, -CH2-NH-fenila; R2 é H, alquila C1-C6 linear ou ramificada, halogênio, fenila; R3 é COO alquila (C1-C6), CONR4R5 em que R4 e R5 são individualmente H ou alquila C1-C6, ou R1 e R2 juntos formam uma cicloalquila C5-C7 fundida com o anel tiofeno para tratar distúrbios do crescimento capilar.

[0028] De acordo com um segundo aspecto, a presente invenção fornece derivados de iminooxotiazolidina da fórmula (I):

em que: R1 é H, alquila C1-C6 linear ou ramificada, cicloalquila, fenila, -CH2-NH-fenila; R2 é H, alquila C1-C6 linear ou ramificada, halogênio, fenila; R3 é COO alquila (C1-C6), CONR4R5 em que R4 e R5 são individualmente H ou alquila C1-C6, ou R1 e R2 juntos formam uma cicloalquila C5-C7 fundida com o anel tiofeno para uso no tratamento de um distúrbio do crescimento capilar ou afetivo.

[0029] De acordo com um terceiro aspecto, a presente invenção fornece o uso cosmético de uma composição compreendendo um composto da fórmula I e um veículo fisiologicamente aceitável para estimular o crescimento fisiológico do cabelo.

[0030] De acordo com algumas modalidades, a composição da invenção é uma composição cosmética adequada para aplicação tópica.

[0031] De acordo com certas modalidades, a composição para uso cosmético é uma composição cosmética, um suplemento alimentar ou uma composição nutracêutica que pode ser introduzida no regime alimentar de um indivíduo que sofre de um distúrbio tricológico, como perda de cabelo, espessamento ou descoloração.

[0032] Os inventores observaram que os derivados de iminooxotiazolidina da fórmula (I) quando administrados por via tópica ou sistêmica a um indivíduo que sofre de queda de cabelo ou queda de cabelo, proporcionam um espessamento progressivo das áreas mais finas do couro cabeludo.

[0033] De acordo com certos aspectos, é fornecida uma composição contendo os derivados de iminooxotiazolidina da fórmula (I) e um veículo fisiologicamente aceitável para uso no tratamento de distúrbios do crescimento capilar.

[0034] De acordo com certas modalidades, a composição da presente invenção é uma composição farmacêutica.

[0035] Tipicamente, a composição da invenção contém uma quantidade tricológica ou farmaceuticamente ativa dos derivados de iminooxotiazolidina da fórmula (I). ·

[0036] Certos aspectos e vantagens da invenção são ainda descritos com referência aos desenhos em anexo.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0037] A Figura 1 mostra uma elevação de 3 a 6 vezes a expressão do gene Lef1 obtida por sua estimulação com dois compostos da invenção identificados como C1 e C5 no Exemplo 4, em relação ao obtido apenas pelo veículo.

[0038] A Figura 2 mostra testes adicionais com o objetivo de mostrar a atividade de promoção do crescimento capilar dos compostos de iminoxotiazolidina da invenção, especialmente os relatados na Tabela I a seguir, usando a linhagem celular capilar (células papila derma).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0039] De acordo com certos aspectos da invenção, os inventores descobriram que uma classe selecionada de derivados de iminooxotiazolidina da fórmula (I) encontrou aplicação no campo tricológico e são úteis na prevenção ou tratamento de distúrbios do crescimento capilar.

[0040] Os compostos da fórmula (I) encontram aplicação na prevenção ou tratamento de distúrbios tricológicos ou de crescimento capilar.

[0041] O Requerente descobriu que os compostos da fórmula (I) exercem uma atividade tricológica e estimulam a atividade das células foliculares e dos bulbos de cabelo inativos do couro cabeludo. Essas atividades ativam o ciclo de vida dos folículos capilares, promovendo o crescimento capilar.

[0042] De acordo com um primeiro aspecto, a presente invenção fornece, assim, o uso cosmético/não terapêutico de compostos de iminooxotiazolidina da fórmula (I): em que: 1 é H, alquila C1-C6 linear ou ramificada, preferivelmente alquila C1-C3, cicloalquila (C3-C6), fenila, -CH2-NH-fenila; R2 é H, alquila C1-C6 linear ou ramificada, preferivelmente alquila C1-C3, halogênio, fenila; R3 é COO alquila (C1-C6), preferivelmente COO alquila (C1-

C3), CONR4R5 em que R4 e R5 são individualmente H ou alquila C1-C6, preferivelmente alquila C1-C3 ou R1 e R2 juntos formam uma cicloalquila C5-C7 fundida com o anel tiofeno para promover o crescimento dos cabelos ou impedir a queda dos mesmos.

[0043] Um halogênio preferido é Br.

[0044] De acordo com certas modalidades R1 é H ou alquila C1-C3, preferencialmente metila; R2 é H, halogênio preferencialmente Br ou alquila C1-C3 preferencialmente CH3 e R3 é COO alquila (C1-C3) preferencialmente um éster metílico ou etílico.

[0045] Em certas modalidades R1 é H ou alquila C1- C3 , R2 é H ou halogênio, preferencialmente Br, R3 é COOCH3 ou COOCH2CH3.

[0046] Os compostos preferidos da fórmula (I) têm os seguintes grupos substituintes: R1 é metila, R2 é Br e R3 é COO etila; R1 é metila, R2 é H e R3 é COO etila R1 é H, R2 é H e R3 é COO metila R1 é -CH2-NH-fenila, R2 é Br e R3 é COO etila.

[0047] De acordo com certas modalidades, os compostos da fórmula (I) reportados na Tabela 1 a seguir são fornecidos, de preferência os compostos C1, C5, C7, C17 que são mais ativos, especialmente os compostos C1 e C5.

[0048] Os compostos mais preferidos são éster metílico do ácido 2-(2-(2-amino-4-oxo-tiazolidin-5-il)- acetilamino)-4,5-dimetil-tiofeno-3-carboxílico, éster etílico do ácido 2-(2-(2-imino-4-oxo-tiazolidin-5-il) -

acetilamino) -4,5-dimetil-tiofeno-3-carboxílico. De acordo com a invenção, os compostos da fórmula (I) são úteis no campo cosmético para a prevenção ou tratamento de queda de cabelo, prevenção de envelhecimento ou tratamento cosmético de cabelos brancos. Os compostos da fórmula (I) também são úteis para melhorar um aspecto estético do cabelo, como a pigmentação do cabelo.

[0049] Tipicamente, os compostos da fórmula (I) estimulam o crescimento fisiológico dos cabelos e o espessamento dos mesmos. De acordo com um segundo aspecto, a presente invenção refere-se a usos farmacêuticos dos compostos da fórmula (I) para o tratamento de distúrbios/afecções do crescimento capilar.

[0050] De acordo com este último aspecto são fornecidos compostos de iminooxotiazolidina da fórmula (I): em que: R1 é H, alquila C1-C6 linear ou ramificada, preferencialmente alquila C1-C3, cicloalquila (C3-C6), fenila, -CH2-NH-fenila; R2 é H, alquila C1-C6 linear ou ramificada, preferencialmente alquila C1-C3, halogênio, fenila; R3 é COO alquila (C1-C6), de preferência COO (C1-C3) alquila, CONR4R5 em que R4 e R5 são individualmente H ou alquila C1-C6, preferencialmente alquila C1-C3, ou R1 e R2 juntos formam uma cicloalquila C5-C7 fundida com o anel tiofeno para uso no tratamento de distúrbios ou afecções do crescimento capilar.

[0051] Um halogênio preferido é Br.

[0052] Os distúrbios ou afecções do crescimento capilar que podem ser tratados de acordo com este aspecto da invenção incluem alopecia e eflúvio telógeno, distúrbios que afetam indivíduos do sexo masculino e feminino. A composição também é adequada para o tratamento ou prevenção do padrão feminino, calvície ou alopecia androgenética.

[0053] Os compostos de aminooxotiazolidina e o método para a sua preparação são revelados no Pedido de Patente Internacional WO 2006124887 de Wyeth Corp., USA.

[0054] De acordo com um terceiro aspecto, a presente invenção fornece o uso cosmético, não terapêutico, de uma composição compreendendo um composto de iminooxotiazolidina da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das modalidades descritas acima, e um veículo fisiologicamente aceitável para estimular o crescimento fisiológico dos cabelos. A composição da invenção é eficaz na prevenção e/ou tratamento de formas de calvície ou queda de cabelo, como descrito acima. A composição para uso cosmético se destina a administração local ou sistêmica. De acordo com algumas modalidades, a composição para administração oral é um alimento funcional, uma composição nutracêutica, um produto dietético, um suplemento alimentar ou um produto nutricional ou um dispositivo médico.

[0055] Alimento funcional significa qualquer alimento modificado ou ingrediente alimentar que possa proporcionar um benefício ou proteção contra uma desvantagem ou condição fisiológica, além dos nutrientes tradicionais que ele contém.

[0056] Produto nutracêutico significa um produto isolado ou purificado de substâncias comestíveis. Um produto nutracêutico é tal quando mostra ter uma vantagem fisiológica ou fornece proteção contra uma desvantagem ou distúrbio fisiológico.

[0057] Independentemente das vias de administração, a composição cosmética aumenta a viabilidade das células foliculares durante a fase anágena e ativa as células inativas do couro cabeludo, estimulando o metabolismo dos folículos e o crescimento de novos cabelos.

[0058] De acordo com um quarto aspecto, é fornecida uma composição contendo um composto de iminooxotiazolidina da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das modalidades descritas acima e um veículo farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento de distúrbios do crescimento capilar.

[0059] Exemplos de distúrbios do crescimento capilar tratados por essas composições incluem alopecia e eflúvio telógeno. Tipicamente, estas composições são formuladas como composições farmacêuticas.

[0060] A quantidade de compostos ativos da fórmula (I) em composições para usos cosméticos/farmacêuticos/nutricionais é tal que é obtida uma dosagem profilática ou terapeuticamente eficaz.

[0061] De acordo com certas modalidades, a composição para usos cosméticos e médicos pode conter um composto de iminooxotiazolidina da fórmula (I) em uma quantidade de 0,0001 a 15% em peso, 0,001 a 10% em peso ou 0,1 a 3% em peso.

[0062] Em certas modalidades, a composição da invenção pode ainda compreender um ou mais ingredientes adicionais possuindo uma atividade tricológica.

[0063] A quantidade administrada e a frequência de administração da composição dependerão do tipo e gravidade da condição tricológica a ser tratada. Em certas modalidades, as composições para usos cosméticos e terapêuticos incluem ainda ingredientes adicionais, como vitaminas, por exemplo, vitamina A, vitamina C, vitaminas do grupo B, niacina.

[0064] De acordo com algumas modalidades, a composição da invenção contém ainda um aminoácido, em particular um aminoácido contendo enxofre, como L-cisteína ou L-metionina, especialmente para formulações para administração oral. De acordo com algumas modalidades, a composição da invenção também inclui um ou micronutrientes e/ou minerais ou micronutrientes, tais como Mg, Zn, Ca, Fe, Cr, Se e outros, especialmente para formulações para administração oral.

[0065] Em certas modalidades, a composição pode conter ainda substâncias adicionais, tais como ácido fólico, pantotenato de cálcio, mucopolissacarídeos como ácido hialurônico ou derivados de soja, como isoflavonas de soja.

[0066] Em algumas modalidades, a composição da invenção para usos cosméticos e médicos compreende um veículo, diluente ou excipiente fisiologicamente e/ou farmaceuticamente aceitável.

[0067] Tipicamente, o veículo fisiologicamente aceitável da composição da invenção é um excipiente, veículo ou diluente adequado para aplicação tópica e/ou administração sistêmica. Veículos fisiológicos e farmacêuticos podem ser os mesmos veículos.

[0068] Dentro do escopo do presente documento, o termo "veículo" refere-se a um excipiente, veículo, diluente ou adjuvante que pode estar presente na composição da invenção. Qualquer veículo e/ou excipiente adequado para a forma de preparação desejada para administração é contemplado nos usos do extrato vegetal ou dos ingredientes ativos descritos no presente documento.

[0069] Tipicamente, um veículo adequado é um veículo fisiologicamente comestível ou farmaceuticamente aceitável.

[0070] Tipicamente, as composições para administração oral podem conter um ou mais veículos comestíveis.

[0071] Para os fins do presente pedido, o termo "comestível" significa materiais de qualidade alimentar aprovados pelas autoridades reguladoras para uso em aplicações nutricionais ou alimentares. O termo "distúrbio tricológico" significa qualquer condição em que haja uma mudança nas condições fisiológicas do cabelo, especialmente uma mudança no aspecto estético do cabelo. As composições da presente invenção abrangem quaisquer composições obtidas misturando a associação de um composto da fórmula (I) e um veículo fisiologicamente aceitável. Tais composições são adequadas para uso nutricional, farmacêutico ou dietético em mamíferos, especificamente seres humanos. O veículo pode assumir uma grande variedade de formas adequadas, dependendo da forma de preparação desejada para a administração sistêmica ou local.

[0072] Por conseguinte, o veículo, diluente ou excipiente fisiológica e/ou farmaceuticamente aceitável pode ser selecionado com base na via de administração para a qual a composição é destinada.

[0073] As composições para administração oral podem estar na forma sólida ou líquida.

[0074] As composições típicas na forma sólida compreendem comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, pílulas. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos com um agente ou agente polimérico adequado para obter a liberação prolongada/sustentada por técnicas convencionais.

[0075] Excipientes exemplares usados nas formas sólidas incluem derivados de celulose como hidroximetil celulose, hidroxipropil metilcelulose, metilcelulose, hidroxipropil celulose, hidroxietil celulose, carboxietil celulose, etilhidroxietil celulose, acetato butirato de celulose, acetato ftalato de celulose e misturas dos mesmos.

[0076] Outros exemplos de excipientes adequados incluem polímeros da classe de lactamas, tipicamente pirrolidona e seus derivados, como polivinilpirrolidona, polivinilpolipirrolidona e suas misturas, sais inorgânicos, por exemplo, fosfato de cálcio ou dicálcico, lubrificantes,

por exemplo, estearato de magnésio, triacilgliceróis e suas misturas.

[0077] Os comprimidos, pílulas, cápsulas e similares também podem conter um aglutinante, como goma tragacantoa, acácia, amido de milho ou gelatina; excipientes como fosfato dicálcico; um agente desintegrante, como amido de milho, amido de batata, ácido algínico; um lubrificante tal como estearato de magnésio; e um agente adoçante, como sacarose, lactose, sacarina ou outros adoçantes. Quando uma forma de unidade de dosagem é uma cápsula, ela pode conter, além dos materiais do tipo acima, um veículo líquido, como um óleo graxo.

[0078] Em certas modalidades, a composição da invenção inclui ainda um ou mais componentes adicionais, tais como aditivos, cargas, estabilizadores, emulsificantes, texturizantes, filmogênicos, plastificantes, agentes umectantes e espessantes.

[0079] Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou para modificar a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, os comprimidos podem ser revestidos com goma-laca, açúcar ou ambos. Um xarope ou elixir pode conter, além do ingrediente ativo, sacarose como agente adoçante, metila e propilparabenos como conservantes, um corante e um saborizante, tal como sabor de cereja ou laranja. Para evitar a quebra durante o trânsito através da porção superior do trato gastrointestinal, a composição pode ser uma formulação com revestimento entérico.

[0080] As composições típicas na forma líquida para administração oral incluem soluções, suspensões, xaropes, emulsões, géis.

[0081] Nessas formas de administração, veículos adequados incluem água, glicóis ou emulsões de óleo em água ou em água em óleo contendo os compostos da fórmula (I) dispersos nas mesmas.

[0082] Em certas modalidades, a composição é administrada pela via sistêmica, especialmente por injeção. Na composição para fins de injeção, o composto da fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente são dissolvidos em um solvente farmaceuticamente aceitável, tal como água para injeção. A composição para fins de injeção pode ainda conter pelo menos um dentre um sistema tampão/tampão, conservantes, cossolventes ou aditivos.

[0083] Em algumas modalidades, a via de administração da composição da invenção é tópica. As composições para administração tópica podem estar na forma sólida, semilíquida ou líquida. Tipicamente, a composição tópica é aplicada sobre a pele e, em particular, sobre o couro cabeludo, em uma quantidade eficaz.

[0084] Por exemplo, para os usos cosméticos, uma quantidade cosmeticamente ativa de uma composição da invenção pode ser aplicada diretamente no couro cabeludo uma ou várias vezes ao dia, convenientemente para ciclos com duração de 2-3 meses, alternando com períodos de descanso.

[0085] A composição para aplicação tópica pode estar na forma sólida, semissólida ou fluida. As formulações adequadas na forma sólida incluem cremes, géis,

pastas, unguentos.

[0086] Em outras modalidades, a formulação para administração local está na forma fluida, por exemplo, na forma de loções, géis, xampus, suspensões, emulsões.

[0087] No caso de formulações na forma fluida ou semifluida, o composto da fórmula (I) pode ser diluído em um veículo na forma líquida fisiologicamente aceitável, como água, álcool, solução hidroalcoólica ou glicérica ou misturado com outros líquidos adequados para aplicação local.

[0088] Na forma de uma solução, suspensão ou dispersão, a composição da invenção pode conter de cerca de 1 a 99,9% de um líquido como a água, opcionalmente misturado com um álcool. Em algumas modalidades, a água está presente em uma quantidade entre 5-95%. Em outras modalidades, a água está presente em uma quantidade entre 10-90% em peso.

[0089] Uma composição típica para uso tópico é uma solução hidroalcoólica contendo um composto da fórmula (I) dissolvido na mesma.

[0090] A título de exemplo, as composições da invenção na forma líquida podem ser preparadas dissolvendo os componentes solúveis em água e os componentes remanescentes em álcool para reunir as várias frações em agitação. A mistura resultante pode então ser tamponada para atingir um intervalo de pH convenientemente selecionado entre 5 e 7, de modo a ser compatível com o pH do couro cabeludo, para depois ser filtrada e embalada em recipientes adequados, como garrafas ou frascos.

[0091] Em certas modalidades, a composição da invenção está na forma de uma loção para uso externo.

[0092] Tipicamente, os compostos ativos da fórmula (I) das composições farmacêuticas são formulados em unidades de dosagem. A unidade de dosagem pode conter de 0,1 a 1.000 mg de ingrediente ativo por unidade de dosagem para administração diária.

[0093] Em algumas modalidades, as quantidades eficazes para a formulação dependerão da gravidade do distúrbio ou condição a ser tratada. Em algumas modalidades, a dose está na faixa de 0,001% em peso a cerca de 60% em peso da formulação.

[0094] De acordo com certos aspectos, a invenção refere-se a composições para uso tópico que são úteis na estimulação de folículos capilares, com um benefício resultante do tratamento de distúrbios do crescimento capilar, como alopecia, em mulheres, em particular. Os métodos de tratamento de populações relevantes também são uma característica da invenção.

[0095] De acordo com outro aspecto da invenção, é fornecido um método de tratamento cosmético que compreende a aplicação no couro cabeludo de uma quantidade eficaz de uma composição do tipo descrito anteriormente.

[0096] Por exemplo, para usos locais, uma quantidade cosmética ou farmaceuticamente ativa da composição da invenção é aplicada diretamente no couro cabeludo uma ou mais vezes por dia, convenientemente para ciclos com uma duração de 2-3 meses alternando com períodos de descanso.

[0097] Os exemplos a seguir são fornecidos meramente para ilustrar a presente invenção e não devem ser destinados a limitar o escopo de proteção como resultados das reivindicações anexas. EXEMPLO 1

[0098] Um comprimido para administração oral contendo um composto da fórmula (I) para estimular o crescimento do cabelo Ingrediente quantidade (mg) Celulose microcristalina 60 – 120 Hidroxipropil metilcelulose K100 20 – 60 Éster etílico do ácido 2-(2-(2-Imino-4-oxo- 5 - 30 tiazolidin-5-il)-acetilamino)-4,5-dimetil-tiofeno-3- carboxílico Estearato de magnésio 5 - 10 Dióxido de silício 10 – 20 Polivinilpirrolidona K30 5 – 10 Ácido hialurônico 0,5 – 2,0 Polietileno glicol 5 – 10 Ácido metacrílico-copolímero de metacrilato de 10 - 20 metila Citrato de trietila 1,5 - 3 Polysorbate 80 0,5 – 1,0 Dióxido de titânio 1,5 - 2,5 Talco 3 - 6 EXEMPLO 2

[0099] Loção para aplicação tópica que contém um composto da fórmula (I) para estimular o crescimento do cabelo Ingrediente quantidade (mg) Água 1.350 – 1.850 Hialuronato de hidroxipropiltrimônio 1,3 - 3,8

Etanol 1900 - 2600 Éster metílico do ácido 2-(2-(2-Imino-4-oxo- 0,01 – 1,00 tiazolidin-5-il)-acetilamino)-4,5-dimetil-tiofeno-3- carboxílico Ácido láctico 80% 7 – 10 Óleo de rícino hidrogenado PEG-40 35 – 45 Di-t-butil-4-hidroxihidrocinamato de octadecila 1,5 - 2,0 Lecitina 1,5 - 2,0 Fomblina HC/PU-CAT5 0,6 - 0,8 EXEMPLO 3

[00100] Uma composição para aplicação tópica contendo um composto da fórmula (I) para o tratamento da alopecia Ingrediente Quantidade (mg) Água 940 – 2800 Etanol 900-1800 Hialuronato de hidroxipropiltrimônio 3 - 4 Cloridrato de acetil L-carnitina 17 – 23 Cafeína 2 – 3 Cloridrato de L-Arginina 2 – 3 Pantotenato de cálcio 6,5 - 8, 5 Éster metílico do ácido 2-(2-(2-imino-4-oxo- 0,01 – 1,00 tiazolidin-5-il)-acetilamino)-4,5-dimetil- tiofeno-3-carboxílico Ácido lático 80% 2 – 3 Biotina 0,5-0,8 Óleo de rícino hidrogenado PEG-40 700 – 1000 Lecitina 17 – 23 Perfume 2,0 – 2,5 Extrato seco de Ajuga Reptans 8,5 - 11,5 Fomblina HC/PU-CAT5 0,7 - 1,1 EXEMPLO 4 Evidência experimental

[00101] A evidência da atividade dos compostos da invenção é fornecida pela expressão do fator de ligação do intensificador-1 linfóide (Lef1), que desempenha um papel importante no crescimento e diferenciação de células-tronco de células protuberantes (International Journal of Medical Sciences 2013; 10(6): 738-746). Compostos de Teste

[00102] Os compostos testados foram: C1: éster metílico do ácido 2-(2- (2-imino-4-oxo- tiazolidin-5-il)-acetilamino)-4,5-dimetil-tiofeno-3- carboxílico C5: éster etílico do ácido 2-(2-(2-imino-4-oxo-tiazolidin- 5-il)-acetilamino)-4,5-dimetil-tiofeno-3- carboxílico.

[00103] Esses produtos foram reconstituídos em DMSO (solução de estoque) e soluções intermediárias ou de trabalho foram preparadas diluindo o estoque ou a solução intermediária no meio William's E. Cultura de órgãos do folículo piloso (HF)

[00104] HFs do couro cabeludo anágenos VI microdissecados humanos (foram cultivados a 37°C com CO2 a 5% em um meio mínimo do meio William's E (Gibco, Life Technologies) suplementado com 2 mM de L-glutamina (Gibco), 10 ng/mL de hidrocortisona (Sigma-Aldrich), insulina 10 µg/mL (Sigma-Aldrich) e mistura de penicilina/estreptomicina a 1% (Gibco) para produzir Williams Complete Media (WCM) como descrito anteriormente (Philpott e outros, 1990; Kloepper e outros, 2010; Langan e outros 2015). Após 24 horas, o meio foi substituído por meio fresco contendo WCM contendo uma concentração final de 0,1% de DMSO (veículo) ou compostos de teste em concentrações finais de 15 µM para C1 e C5. Para qRT-PCT, o RNA foi extraído dos folículos capilares tratados apenas por 6 horas. Análise de gRT-PCR

[00105] O RNA foi extraído dos folículos capilares com o kit RNeasy (Qiagen, EUA) e transcrito com o kit de síntese Tetro DNAc (Bioline), de acordo com as instruções do fabricante. O qPCR foi realizado no QuantStudio3 (Thermo Fisher) com sonda Taqman para Axin2 (Hs00610344_m1, Thermo Fisher), Lef1 (Hs01547250_m1, Thermo Fisher), b-actina (Fls01060665_g1, Life Technologies) e Gapdh (Hs02758991), Fisher. Os níveis de expressão foram calculados com o método delta-delta CT. Resultados Lef-1 (expressão gênica)

[00106] A tabela a seguir relata a expressão gênica de Lef1 (RNAm) em folículos microssecados tratados com o veículo, C1 e C5.

[00107] A expressão Lef1 é normalizada na média de limpeza (GAPDH). N = 8 HFs/grupo de 1 doador.

Veículo C1 C5 Média 1 3,425 6,134 SEM 0,01 0,251 0,326

[00108] A expressão com os compostos C1 e C5 mostra um aumento de 3 a 6 vezes em relação ao obtido apenas pelo veículo.

[00109] Os resultados são ilustrados na Figura 1.

EXEMPLO 5 (Figura 2)

[00110] Testes adicionais com o objetivo de avaliar a atividade de promoção do crescimento capilar dos compostos de iminoxotiazolidina da invenção, especialmente os relatados na Tabela I que se segue.

[00111] No presente teste, a linhagem de células capilares (células derma papila) foi usada em vez do folículo capilar humano, como na experiência do Exemplo 4.

[00112] Avaliamos a estimulação de Lef1 (marcador de crescimento capilar) e testamos novamente o composto 1 e o composto 5 e usamos também o composto WAY- 316660, um antagonista específico relativamente atóxico do SFRP1, que já foi utilizado para o tratamento de osteoporose, por sua conhecida atividade de promoção do crescimento capilar (Rif. Hawkshaw e outros Plos Biol, 2018; https: //journals.plos.org/plosbiology/article?id = 10.1371/jornal pbio.2003705). Tabela I. Compostos testados Composto Fórmula Way 316606 (controle positivo) Composto 1 (C1) Éster metílico do ácido 2-(2- (2-Imino-4-oxo-tiazolidin-5- il)-acetilamino)-4,5-dimetil- tiofeno-3-carboxílico Composto 5 (C5) (Substituição do Composto 1 em R3 na plataforma de tiofeno)

Compostos 7 (C7) (Substituição do Composto 1 em R2-R3 na plataforma de tiofeno) Composto 17 (C17) (Substituição do Composto 1 em R1-R2 na plataforma de tiofeno) Composto 18 (C18) O (Substituição do Composto 1 O

H em R1-R2 na plataforma de O N

NH tiofeno) S

NH S

O Composto 20 (C20) (Substituição do Composto 1 em R1-R3 na plataforma de tiofeno) Composto 21 (C21) (Substituição do Composto 1 em R1(grupo cicloalquila)-R3 na plataforma de tiofeno) Composto 24 (C24) O NH2

H O N H NH N S S

O Gabarito Biológico Células da papila dérmica do folículo humano (HFDPC)

[00113] As células da papila dérmica do folículo humano (HFDPC) foram adquiridas da Promocell (Alemanha).

[00114] A linhagem celular foi cultivada em meio de células da papila dérmica de folículo em frascos de cultura de 25 cm2 a 37°C, CO2 a 5%. A cada dois dias, as culturas confluentes foram divididas 1:3 - 1:6, após lavagem com PBS 1 X (sem Ca2 + e Mg2 +), utilizando tripsina/EDTA e sementes a 2-5-104 célula/cm2, 37°C, 5% de CO2. Meio de congelamento: Cryo-SFM. Quantificação celular: ensaio com azul de tripano

CONTROLES

[00115] Controle positivo: Way316606

[00116] Controle negativo: células não tratadas em células da papila dérmica de folículo sob a mesma condição cultural da amostra.

MÉTODOS

[00117] A expressão de LEF1 foi investigada por RT-PCR. A análise foi realizada de acordo com o método relatado (Gibson e outros, 1996; Heid e outros, 1996) usando o TaqMan Gene Expression Assay fornecido pela Applied Biosystems. Resumidamente, dentro de um par de oligonucleotídeos de PCR específico para um gene, foi projetada uma sonda de oligonucleotídeo marcada com um corante fluorescente repórter (FAM) na extremidade 50 e um corante fluorescente extintor (TAMURA) na extremidade 30. Quando a sonda estava intacta, a emissão do corante repórter foi extinta. Durante a fase de extensão do ciclo de PCR, a atividade nucleolítica da DNA polimerase clivou a sonda de hibridação e liberou o corante repórter da sonda. A intensidade da fluorescência produzida durante as amplificações de PCR foi monitorada por um detector de sequência diretamente no tubo de reação ("tempo real"). Um algoritmo de computador comparou a quantidade de emissão de corante repórter com a emissão de corante extintor e calculou o número do ciclo limite (CT) quando os sinais atingiram dez vezes o desvio padrão da linha de base, a partir da qual os níveis dos RNAms transcritos dos vários genes testados foram obtidos (Gibson e outros, 1996).

[00118] A análise da expressão gênica envolve quatro etapas a seguir:

1. Tratamentos de células com compostos ativos por 24 h;

2. Extração de RNA;

3. retro transcrição de DNAc;

4. RT-PCR quantitativo. Dia 1: Células de semente

[00119] Quando as células (células da papila dérmica do folículo humano) atingiram aproximadamente 80% de confluência, foram colhidas com tripsina/EDTA e semeadas a uma densidade de 1 x106 células/mL em placas de 12 poços e incubadas a 37°C, 5% de CO2 (24 h). Dias 2-3: Exposição química 24 h

[00120] Quando as células atingiram aproximadamente 80% de confluência, o meio completo foi removido; as células foram lavadas uma vez com PBS 1X e incubadas em células de papila dérmica do folículo humano a 37°C, CO2 a 5% por pelo menos 24 h;

[00121] Os compostos a serem testados (WAY316606, 1, 5, 7, 17, 18, 20, 21, 24) foram dissolvidos em DMSO e diluídos na concentração final em células de papila dérmica do folículo humano.

[00122] Controles (apenas meio) também foram incluídos.

[00123] As células foram então incubadas a 37°C, 5% de CO2 por diferentes 24 h. Extração de RNA

[00124] Os RNAs totais foram extraídos das células usando o Tri Reagente (Thermo Fisher), que é uma solução única e homogênea para o isolamento do RNA total. Este procedimento é uma melhoria do método de etapa única relatado por (Chomczynski e Mackey, 1995) para isolamento total de RNA. O Tri Reagente, uma mistura de tiocianato de guanidina e fenol em uma solução monofásica, dissolve efetivamente DNA, RNA e proteínas na homogeneização ou lise da amostra de tecido e contém uma combinação única de desnaturantes e inibidores da RNase e é usado em uma única etapa de procedimento conveniente de interrupção/separação.

[00125] A pureza do RNA total extraído foi avaliada através da leitura da absorvância a 260 nm, λ na qual o ácido nucleico tem a maior absorbância. Também foi lida a absorbância a 280 nm, para avaliar a contaminação por proteínas ou fenol. Considerando-se que a medição da absorbância a 230 nm e 330 nm fornece informações sobre a pureza das amostras e da couveta. O RNA é considerado de boa qualidade se a proporção R = A260/A280 for > 1,6.

[00126] Após determinação da concentração e pureza total do RNA, cada amostra de RNA foi diluída em água DEPC até uma concentração final de 2 µg/mL. Essa é a concentração exigida pelo kit de retro-transcrição (na fase seguinte). Também foi realizada uma operação de eletroforese em gel para verificar a integridade do RNA total extraído. Reação em Cadeia da Polimerase (PCR) - transcrição reversa

[00127] O RNA total, extraído e quantificado, foi amplificado usando o kit de reagente PRIME SCRIPT RT (Perfect Real time) (Takara).

[00128] Iniciadores aleatórios foram utilizados para garantir uma síntese eficiente da primeira cadeia do RNAm. Para amplificação, foi utilizado o sistema de PCR em tempo real Mx3000P (Stratagene) e cada RNA total foi amplificado em duplicado. Condições de Etapa 1: Etapa 2: Etapa 3: amplificação Temperatura 37 C 85°C 25°C Tempo 15 min. 5 s Mantém

[00129] Após a amplificação, as amostras foram diluídas com 30 µL de água DEPC e armazenadas a -20°C até o uso. PCR em Tempo Real

[00130] A análise de RT-PCR foi realizada utilizando sondas lineares TaqMan (Applied Biosystems). Essas sondas são a química de detecção mais amplamente utilizada e publicada para aplicativos qPCR.

[00131] As sondas e iniciadores inventariados foram escolhidos de acordo com estudos bibliográficos previamente específicos.

[00132] Utilizamos o método de quantificação relativa, no qual a concentração relativa do interesse do gene (alvo) em amostras desconhecidas é comparada a um calibrador ou amostra de controle (células não tratadas). Aqui, o calibrador é uma linha de base para a expressão de um determinado gene alvo. Usando essa abordagem, as diferenças no valor de Ct entre uma amostra desconhecida e o calibrador são expressas como alterações de dobras em relação à amostra do calibrador. Além de comparar a expressão do gene alvo sozinho em uma amostra controle versus experimental, é útil normalizar os resultados com um alvo normalizador, normalmente um gene cuja expressão é constante na amostra controle e experimental. GAPDH foi o gene de limpeza usado para normalizar os resultados. Usando esse tipo de quantificação, não é necessário executar uma curva padrão em todas as placas, avaliando uma eficiência de amplificação de 100%. O ensaio de expressão do gene TaqMan fornecido pela Applied Biosystems é otimizado para o seguinte perfil térmico e uma eficiência de 100%.

[00133] O seguinte gene foi estudado: Nome do Gene Ensaio ID TAQMAN Programa de amplificação GAPDH (limpeza) Hs99999905_m1 95°C 15s 60°C 60s Por 40 ciclos LEF1 Hs01547250_m1 95°C 15s 60°C 60s Por 40 ciclos Procedimento Experimental

[00134] A RT-PCR foi realizada utilizando os DNAcs de diferentes células tratadas em pontos de tempo, as células de controle (não tratadas) foram adicionadas a 10 uL da mistura-mestre Gene Expression 2X TaqMan Gene e 1 µL do ensaio Gene Expression 20X TaqMan. Cada amostra biológica foi tratada em duplicata e amplificada tanto com o ensaio de expressão do gene TaqMan de limpeza quanto com o ensaio de expressão do gene TaqMan alvo. Também uma amostra de controle sem gabarito (NCT) foi incluída em todas as execuções.

[00135] O termociclador Stratagene MX3000P foi programado da seguinte forma: • 95°C, 30 s (ativação Amplitaq); • 95°C, 5 s (desnaturação) • 60°C, 20 s (Recozimento - extensão) Etapa Etapa 1: Etapa 2: PCR Ativação de Taq Polimerase Mantém Ciclo (40 ciclos) Desnaturação Recozimento/Extensão Temperatura 95°C 95°C 60°C Tempo 30 s 5 s 20 s Coleta de dados

[00136] Os dados fornecidos pelo instrumento Stratagene MX3000P foram registrados pelo software interno MXPro v.4.01. Quando a amplificação está concluída, o software aplica automaticamente o método 2-ΔΔCt calculando as diferenças de Ct entre o gene alvo nas amostras tratadas e no calibrador, e corrige as mesmas pela diferença em Cts para o gene normalizador nas amostras tratadas e do calibrador. Os valores de Ct do alvo e do normalizador devem idealmente estar a cerca de dez ciclos um do outro.

[00137] A saída para uma execução de quantização comparativa é um gráfico de quantidade relativa. Um valor de um indica que não há alteração na expressão do gene alvo entre essa amostra e a amostra do calibrador. Qualquer coisa maior que um indica suprarregulação e qualquer coisa menor que um indica infrarregulação. Um valor é aceito de forma significativa se for regulado para cima ou para baixo em relação ao calibrador.

RESULTADOS

[00138] Após 24 h de incubação, todos os compostos testados foram capazes de induzir e estimular a expressão do RNAm de LEF1 (Figura 1). Também WAY316606, usado como controle positivo, exerceu essa ação indutiva. Lef1 Duplicação da SEM alteração da expressão de RNAm Veículo 1 0,668 WAY-316606 2,18 0,097 C1 8,43 0,314 C5 6,05 0,226 C7 2,46 0,559 C17 2,52 0,229 C18 1,56 0,592 C20 1,39 0,621 C21 1,79 0,299 C24 1,88 0,314

[00139] A principal indução de Lef1 foi obtida com os compostos 1 e 5. Após 24 h todos os compostos testados foram capazes de inibir a expressão do RNAm de Lef1, como ilustrado na (Figura 2). Também WAY316606, usado como controle positivo, exerceu essa ação inibitória.

Claims (10)

REIVINDICAÇÕES

1. Uso cosmético de um composto de iminooxotiazolidina da fórmula (I): em que: R1 é H, alquila C1-C6 cicloalquila, fenila, -CH2- NH-fenila; R2 é H, alquila C1-C6, halogênio, fenila; R3 é COO alquila (C1-C6), CONR4R5 em que R4 e R5 são individualmente H ou alquila C1-C6, ou R1 e R2 juntos formam uma cicloalquila C5-C7 fundida com o anel tiofeno para promover o crescimento capilar e/ou prevenir e/ou reduzir a queda de cabelos.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que: R1 é H ou alquila C1-C3, de preferência metila, R2 é H, halogênio preferencialmente Br ou alquila C1-C3, preferencialmente CH3 e R3 é COO alquila (C1-C3), de preferência um éster metílico ou etílico.

3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que os compostos são o éster metílico do ácido 2- (2- (2- amino-4-oxo-tiazolidin-5-il) -acetilamino)-4,5-dimetil- tiofeno-3-carboxílico ou éster etílico do ácido 2- (2- (2- amino-4-oxo-tiazolidin-5-il) -acetilamino) -4,5-dimetil- tiofeno-3-carboxílico.

4. Uso cosmético de uma composição compreendendo um composto de iminooxotiazolidina da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3 e um veículo fisiologicamente aceitável para promover o crescimento dos cabelos e/ou prevenir e/ou reduzir a queda dos cabelos.

5. Uso de acordo com a reivindicação 4, em que a composição se destina a aplicação local ou tópica ou para administração oral.

6. Composto de iminooxotiazolidina da fórmula (I): em que: R1 é H, alquila C1-C6, cicloalquila, fenila, –CH2- NH-fenila; R2 é H, alquila C1-C6, halogênio, fenila; R3 é COO alquila (C1-C6), CONR4R5 em que R4 e R5 são, individualment, H ou alquila C1-C6, ou R1 e R2 juntos formam uma cicloalquila C5-C7 fundida com o anel tiofeno para uso na prevenção ou tratamento de um distúrbio do crescimento capilar.

7. Composto de iminooxotiazolidina da fórmula (I) para uso de acordo com a reivindicação 5, em que: R1 é H ou alquila C1-C3, preferencialmente metila; R2 é H, halogênio preferencialmente Br ou alquila C1-C3 preferencialmente CH3 e R3 é COO alquila (C1-C3) preferencialmente um éster metílico ou etílico.

8. Composto de iminooxotiazolidina da fórmula (I), para uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que os compostos são éster metílico do ácido 2-(2-(2-imino-4- oxo-tiazolidin-5-il)-acetilamino)-4,5-dimetil-tiofeno-3- carboxílico ou éster etílico do ácido 2-(2-(2-amino-4-oxo- tiazolidin-5-il)-acetilamino)-4,5-dimetil-tiofeno-3- carboxílico.

9. Composição farmacêutica compreendendo um composto de iminooxotiazolidina da fórmula (I) para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 6-8 e um veículo farmaceuticamente aceitável.

10. Composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 9, em que a composição se destina a aplicação local/tópica ou administração sistêmica.