WO2017069113A1 - 発毛促進組成物およびその使用 - Google Patents

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WO2017069113A1
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inos
hair growth
hair
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inhibitor
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昇平 篠崎
顕太郎 下門
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国立大学法人 東京医科歯科大学
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    • G01N2333/90248—Oxidoreductases (1.) acting on paired donors with incorporation of molecular oxygen (1.14) with NADH or NADPH as one of the donors, and incorporation of one atom of oxygen 1.14.13
    • G01N2333/90251—Oxidoreductases (1.) acting on paired donors with incorporation of molecular oxygen (1.14) with NADH or NADPH as one of the donors, and incorporation of one atom of oxygen 1.14.13 with a definite EC number (1.14.13.-)
    • G01N2333/90254—Nitric-oxide synthase (NOS; 1.14.13.39)
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
    • G01N2500/04—Screening involving studying the effect of compounds C directly on molecule A (e.g. C are potential ligands for a receptor A, or potential substrates for an enzyme A)

Definitions

  • the present invention relates to a composition for promoting hair growth or hair growth, a composition for preventing hair loss, or a method for screening a substance for promoting hair growth or hair growth and a substance for preventing hair loss. More specifically, the present invention relates to a composition containing an iNOS inhibitor or a screening method using iNOS inhibitory activity as an index.
  • Hair growth is generally classified into a growth phase (anagen), a regression phase (catagen), and a telogen phase (Non-Patent Document 1).
  • a growth phase anagen
  • a regression phase catagen
  • a telogen phase Non-Patent Document 1
  • hair growth occurs after 2-7 years of growth, followed by regression and rest periods.
  • the main functions of hair are to provide protection from trauma and direct sunlight, and to prevent body temperature loss, but hair is also important in mediating social communication, and the reduction in hair volume is The QOL may be reduced.
  • Minoxidil was originally developed as an oral antihypertensive agent whose main action is vasodilation, but when applied to patients treated with antihypertensive agents, it dilates blood vessels and regenerates hair roots. It has been newly developed as a topical hair growth agent for medical use because hirsutism such as prompting has been observed. Minoxidil vasodilates through activation of ATP-sensitive K channels. The main action of minoxidil is considered to promote hair growth by promoting the transition from the resting stage to the early growth stage of hair follicles, and to grow hair follicles to grow hair into thick hair. ing.
  • DHT dihydrotestosterone
  • Finasteride acts by inhibiting type 2 5- ⁇ reductase, an enzyme that converts the male hormone testosterone to DHT, and suppresses the production of DHT. It is a drug developed by applying a therapeutic agent for prostatic hypertrophy caused by male hormones to a therapeutic agent for androgenetic alopecia (AGA).
  • Nitric oxide synthase (NOS, EC 1.14.13.39) is an enzyme involved in the synthesis of nitric oxide (NO), which is a nitrogen oxide.
  • NOS is classified into constitutive NOS (cNOS) that is always present in a certain amount of cells and inductive NOS (iNOS, NOS2) induced by inflammation and stress.
  • CNOS is further divided into neural nNOS (NOS1) and blood vessels. It is classified into endothelial type eNOS (NOS3) (Non-patent Document 2).
  • iNOS is induced by lipopolysaccharide (LPS), which is known as an inflammatory stimulus, and expressed in the immune system, cardiovascular system, lung, and the like.
  • LPS lipopolysaccharide
  • iNOS is known to be involved in biological defense against pathogens. So far, iNOS inhibitors have been developed for use as anti-inflammatory and anti-cancer agents and for the treatment of sepsis, but before the development of effective drugs for treatment, including beauty supplements and cosmetics. Has not reached.
  • the inventors have found that hair growth is promoted in iNOS-deficient ob / ob mice created for the purpose of elucidating the connection between inflammation and diabetes. Moreover, it discovered that hair growth was promoted also in the iNOS single deficient mouse compared with the wild type. And it confirmed that several existing iNOS inhibitors exhibited an effect with respect to hair growth.
  • the present invention is based on these findings, and specifically relates to the following matters.
  • a composition for use in promoting hair growth or hair growth or preventing hair loss comprising an iNOS inhibitor as an active ingredient.
  • iNOS inhibitor is 1400 W, aminoguanidine, BYK191023, AMT hydrochloride, AR-C102222, L-NIO, L-NIL, S-ethylisothiourea, S-methylisothiourea, S-aminoethylisothiourea, 2-
  • the composition according to [1] which is a compound selected from the group consisting of iminopiperidine, butylamine, ONO-1714, L-NG-nitroarginine, L-NG-monomethylarginine, L-nitroarginine methyl ester, and dexamethasone.
  • composition according to [1], wherein the iNOS inhibitor is a monoclonal antibody or a fragment thereof.
  • the composition of [1], wherein the iNOS inhibitor is an antisense oligonucleotide.
  • the composition according to [1], wherein the iNOS inhibitor is siRNA.
  • [12] A method for promoting hair growth or hair growth or preventing hair loss in a mammal, comprising administering an iNOS inhibitor to the mammal. [13] The method of [12], wherein the mammal is a human. [14] The method of [12], wherein the mammal is a dog, a cat, or a sheep. [15] A method for promoting hair growth or hair growth or preventing hair loss in a mammal, comprising a step of inhibiting iNOS. [16] Use of an iNOS inhibitor in the manufacture of a medicament for use in promoting hair growth or hair growth or preventing hair loss.
  • a method for screening a substance effective for promoting hair growth or hair growth or preventing hair loss i) a step of contacting iNOS with a test substance in vitro, ii) measuring the activity of iNOS And iii) determining whether the test substance reduces iNOS activity.
  • a method for inhibiting hair growth comprising administering a composition that enhances iNOS activity to enhance iNOS activity.
  • a method for inhibiting hair growth comprising the step of administering to a subject a composition that generates NO.
  • FIG. 1 is a diagram showing hair growth promotion (4 weeks) by an iNOS inhibitor (L-NIL) (the upper and lower rows are different individuals). It is drawing which shows the hair growth promotion (4 weeks) by an iNOS inhibitor (BYK191013) (an upper stage and a lower stage are each separate individuals). It is drawing which shows the hair growth acceleration
  • the inventors have found that hair growth is promoted in iNOS-deficient ob / ob mice created for the purpose of elucidating the connection between inflammation and diabetes. Moreover, it discovered that hair growth was promoted also in the iNOS single deficient mouse compared with the wild type. In addition, it has been discovered that existing iNOS inhibitors exert an effect on hair growth.
  • Hair growth promoting composition is a composition for use in promoting hair growth or hair growth or preventing hair loss, comprising an iNOS inhibitor as an active ingredient. Relates to the composition.
  • iNOS Nitric oxide synthase (NOS, EC1.14.113.39) is an enzyme involved in the synthesis of nitric oxide (NO), which is a nitrogen oxide. NOS is classified into constitutive NOS (cNOS) that is always present in a certain amount of cells and inductive NOS (iNOS, NOS2) induced by inflammation and stress. CNOS is further divided into neural nNOS (NOS1) and blood vessels. It is classified as endothelial type eNOS (NOS3).
  • iNOS induced Nitric Oxide Synthase
  • iNOS induced Nitric Oxide Synthase
  • iNOS induced Nitric Oxide Synthase
  • iNOS-derived NO is not toxic only to non-self cells.
  • large amounts of iNOS derived from iNOS induced in bacterial vascular smooth muscle by bacterial toxins cause strong vasodilation and excessive permeabilization and induce endotoxin shock.
  • iNOS is also involved in the cell damage observed in autoimmune diseases such as type I diabetes and the degeneration and loss of central nerve cells caused by iNOS-derived NO induced in glial cells.
  • the iNOS inhibitor may be one that inhibits the activity of iNOS or one that suppresses expression.
  • the iNOS inhibitor may be a selective iNOS inhibitor or a non-selective NOS inhibitor.
  • the iNOS inhibitor can be, for example, a low molecular compound, a polymer such as an antibody or a nucleic acid.
  • the low molecular weight compound that inhibits the low molecular iNOS inhibitor iNOS for example, 1400W, which is a selective iNOS inhibitor commercially available from Tocris, can be used. 1400W inhibits the binding of NADPH, which is a coenzyme.
  • L-NIL is another small molecule inhibitor and is an analog of the substrates arginine and thiocitrulline.
  • Aminoguanidine is an analog of the substrates arginine and thiocitrulline and acts as an irreversible iNOS inhibitor.
  • BYK190123 inhibits iNOS dimer formation (iNOS can produce NO by becoming a dimer).
  • selective iNOS inhibitors include, for example, S-ethylisothiourea, S-methylisothiourea, S-aminoethylisothiourea, 2-iminopiperidine, butylamine, ONO-1714 (fused piperidine derivatives; (1S, 5S, 6R, 7R) -7-chloro-3-imino-5-methyl-2-azabicyclo [4.1.0] heptane hydrochloride), AMT hydrochloride (2-amino-5,6-dihydro-6-methyl-) 4H-1,3-thiazine hydrochloride) and AR-C102222.
  • Non-selective NOS inhibitor L-N G - nitro-arginine, L-N G - monomethyl-arginine, L- nitroarginine methyl ester, and the like L-NIO.
  • dexamethasone as an iNOS expression inhibitor.
  • These iNOS-inhibiting low molecular weight compounds can also be used in the form of pharmaceutically acceptable salts or derivatives.
  • the anti-iNOS antibody iNOS inhibitor may be an anti-iNOS antibody.
  • the anti-iNOS antibody a polyclonal antibody or a monoclonal antibody can be used, but a monoclonal antibody is preferably used.
  • the antibody need not be full length as long as it has an inhibitory activity against iNOS, and even an antibody fragment can be used.
  • the mammal from which the antibody is derived is not particularly limited, and human antibodies, mouse antibodies, rat antibodies, rabbit antibodies, sheep antibodies, and the like can be used.
  • the antibody can be any of a human antibody, a humanized antibody, and a chimeric antibody, but is preferably a human antibody.
  • the antibody or antibody fragment may contain a peptide sequence identified by screening by a phage display method or the like.
  • aptamers composed of nucleic acids can be used in the same manner as ordinary antibodies.
  • the anti-iNOS antisense oligonucleotide iNOS inhibitor may be an anti-iNOS antisense oligonucleotide.
  • an oligonucleotide having 10 to 50 bases can be designed based on the base sequence of the iNOS gene.
  • Antisense oligonucleotides can include RNA, DNA, and other modified nucleic acids. Antisense oligonucleotides may be completely complementary to the target sequence or may contain one or more mismatches.
  • the base sequence of the iNOS gene is known and can be obtained from a database such as GenBank: NOS2 nitric oxide synthase 2, inducible [Homo sapiens (human)] Gene ID: 4843 mRNA: NM_000625.4 Nos2 nitric oxide synthase 2, inducible [Mus musculus (house mouse)] Gene ID: 18126 mRNA: NM_001313921.1
  • the iNOS inhibitor may be an siRNA targeting iNOS.
  • the base sequence of the iNOS gene is known and can be obtained from a database such as GenBank. Methods for designing siRNA are known to those skilled in the art.
  • compositions of the present invention are a pharmaceutical composition for use in promoting hair growth or hair growth or preventing hair loss, comprising a iNOS inhibitor as an active ingredient.
  • a iNOS inhibitor as an active ingredient.
  • one embodiment of the present invention relates to the use of an iNOS inhibitor in the manufacture of a medicament for use in promoting hair growth or hair growth or preventing hair loss.
  • an iNOS inhibitor that works as an active ingredient for example, the above-described low molecular weight compounds, antibodies, antisense oligonucleotides, siRNA, and the like can be used.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can take any form such as a tablet, powder, liquid, semi-solid and the like, and can contain appropriate excipients and additives in addition to the iNOS inhibitor. Further, the pharmaceutical composition according to the present invention may contain other active ingredients such as minoxidil and finasteride.
  • the blending amount of each component can be determined as appropriate within a pharmaceutically acceptable range.
  • the dose of the composition can be appropriately determined according to the type of inhibitor to be used and the subject to be administered.
  • the administration route can also be appropriately determined according to the type of inhibitor to be used and the subject to be administered.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be used for the treatment or prevention of alopecia or thinning hair.
  • alopecia include male pattern alopecia, seborrheic alopecia, senile alopecia, alopecia areata, drug alopecia caused by the administration of anticancer drugs, scarring alopecia, postpartum alopecia that occurs after childbirth, Examples include, but are not limited to, psychiatric hair loss.
  • Cosmetic composition One of the embodiments of the present invention is a cosmetic composition for use in promoting hair growth or hair growth or preventing hair loss, comprising an iNOS inhibitor as an active ingredient.
  • the present invention relates to a cosmetic composition.
  • an iNOS inhibitor that works as an active ingredient for example, the above-described low molecular weight compounds, antibodies, antisense oligonucleotides, siRNA, and the like can be used.
  • the cosmetic composition according to the present invention can take any form such as liquid, emulsion, gel, cream and the like.
  • the content of the iNOS inhibitor can be appropriately determined according to the type of inhibitor to be used and the target to be applied.
  • Beauty Supplement One of the embodiments of the present invention relates to a beauty supplement useful for promoting hair growth or hair growth or preventing hair loss and comprising an iNOS inhibitor as an active ingredient.
  • an iNOS inhibitor that works as an active ingredient
  • the above-described low molecular weight compounds, antibodies, antisense oligonucleotides, siRNA, and the like can be used.
  • the cosmetic supplement according to the present invention can take any form such as tablets, powders, liquids and the like.
  • the cosmetic supplement according to the present invention can be prepared, for example, to be taken orally 1 to 3 times a day before, during or after a meal.
  • Hair growth promotion method, hair loss prevention method One of the embodiments of the present invention relates to a method for promoting hair growth or hair growth in a mammal or preventing hair loss.
  • Such a method can comprise inhibiting iNOS, more specifically, for example, administering an iNOS inhibitor to the mammal.
  • Mammals include, for example, humans, monkeys, mice, rats, rabbits, dogs, cats, sheep, goats, alpaca, horses, minks, foxes, ten, raccoon dogs, chinchillas, sea otters, otters, beavers, seals, etc. .
  • the dose can be appropriately determined according to the type of inhibitor used and the subject to be administered.
  • the administration route can also be appropriately determined according to the type of inhibitor to be used and the subject to be administered.
  • Preferable administration routes include, for example, application or spraying of liquids, lotions and creams to the hair loss area, or subcutaneous injection of liquids, oral administration of solids and liquids.
  • a patch containing an iNOS inhibitor may be prepared and applied to the skin.
  • Screening Method One of the embodiments of the present invention relates to a method for screening a substance effective for promoting hair growth or hair growth or preventing hair loss.
  • Such screening methods can include the following steps i-iii: i) contacting iNOS with a test substance in vitro; ii) measuring iNOS activity; and iii) determining whether the test substance reduces iNOS activity.
  • INOS activity can be measured by any method known to those skilled in the art.
  • the substance identified by the above screening method is useful as a component of the composition according to the present invention for use in promoting hair growth or hair growth or preventing hair loss. Further, in the method for promoting hair growth or hair growth in a mammal or preventing hair loss according to the present invention, it is also useful as a substance to be administered to the mammal.
  • One embodiment of the present invention relates to a method for inhibiting hair growth comprising the step of enhancing the activity of iNOS.
  • Such a method can include administering a composition that enhances the activity of iNOS.
  • the activity of iNOS can be enhanced, for example, by inducing iNOS expression in the cell.
  • iNOS expression is known to be induced by, for example, LPS or cytokines, it is not limited thereto, and any substance that induces iNOS expression can be used.
  • a substance that enhances the activity of iNOS itself or iNOS itself can also be used.
  • a composition that inhibits hair growth, comprising a substance that enhances the activity of iNOS is also included.
  • One embodiment of the present invention relates to a method for inhibiting hair growth, comprising the step of administering to a subject a composition that generates NO (a composition containing a NO donor and a NO donor).
  • a composition that generates NO include, but are not limited to, SNAP, GSNO, CysNO, NOR, and NOC.
  • the administration method can be determined as appropriate based on the properties and convenience of the drug used. For example, application or spraying of liquids, lotions, creams, or subcutaneous injection of liquids, patches on the skin Application is mentioned.
  • a composition for inhibiting hair growth comprising an agent that generates NO (NO donor, NO donor) is also included.
  • Example 1 Hair growth experiment using iNOS-deficient mice iNOS-KO mice and ob / ob mice purchased from Jackson Lab were crossed to produce iNOS-KO; ob / ob mice.
  • the ob / ob mice used as a control group were ob / ob mice born by crossing individuals of iNOS (+ / +); ob (+/ ⁇ ) obtained in the mating process.
  • the experiment was started using male individuals, each 8 weeks old.
  • the ob / ob mice were shaved with an electric shaver under anesthesia (mixed anesthesia with ketamine hydrochloride and xylazine hydrochloride), and removed with a commercially available hair removal cream (Epirat hair removal cream manufactured by Kracie). No hair growth is observed even after 1 month.
  • iNOS-KO ob / ob mice
  • melanin pigmentation was observed in the skin 2 weeks after hair removal, and after 3 weeks, hair growth was confirmed over a wide range, and after 6 weeks it was almost restored to its original state. Return ( Figure 1).
  • mice C57BL / 6 strain obtained in the process of mating ob / ob mice
  • melanin pigmentation is observed in one week after hair removal, and hair will grow almost in the original state after one month.
  • the hair growth process was promoted more than normal mice, and hair growth was observed one week after hair removal, and two weeks later. The hair grows almost to its original state (Fig. 2).
  • Example 2 Hair growth experiment using iNOS inhibitor
  • ob / ob mice purchased from Sankyo Labo were used.
  • the backs of all mice were shaved with an electric shaver under anesthesia (mixed anesthesia with ketamine hydrochloride / xylazine hydrochloride), and the hair was removed with a commercially available hair removal cream (Epirat hair removal cream manufactured by Kracie).
  • Each iNOS inhibitor was administered or applied from the start of the experiment.
  • the usage and dose of the iNOS inhibitor used are as follows.
  • Selective iNOS inhibitors 1400W, L-NIL, and BYK191023 were purchased from Tocris, dissolved in physiological saline, and administered intraperitoneally at 10 mg / kg, 20 mg / kg, and 30 mg / kg, respectively. Saline was intraperitoneally administered to the control group. Administration for 5 consecutive days from Monday to Friday continued for 1 month. Aminoguanidine, which is also a selective iNOS inhibitor, was purchased from Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., dissolved in physiological saline so as to be 10% (w / v), and 100 ⁇ l was applied to the hair removal part. Saline was used for the control group. The application for 5 consecutive days from Monday to Friday was continued for 1 month. The photograph of the back was taken once a week, and the observation was continued until the age of 12 weeks. Every 7 days from the start date of administration, the hair growth state of the shaved portion was scored using the following hair growth score criteria.
  • L-NIL and BYK191023 had less hair growth range compared to 1400W.
  • Aminoguanidine showed melanin deposition on the skin one week after the start of application, and hair growth was confirmed after two weeks. Hair growth was confirmed over a wide range in 3 weeks from the start of application, and returned to almost the same as the original state in 4 weeks (FIG. 7).
  • the hair growth score of each iNOS inhibitor administration group and the control group is shown in FIG.
  • Example 3 Hair growth experiment using wild type mice
  • the same method as in Example 2 was used, except that C3H mice and C57BL / 6 mice were used.
  • the backs of all mice were shaved with an electric shaver under anesthesia (mixed anesthesia with ketamine hydrochloride / xylazine hydrochloride), and the hair was removed with a commercially available hair removal cream (Epirat hair removal cream manufactured by Kracie).
  • Aminoguanidine was applied from the start of the experiment. The usage and dosage of aminoguanidine used are as follows.
  • Aminoguanidine was purchased from Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., dissolved in physiological saline so as to be 10% (w / v), and 100 ⁇ l was applied to the hair removal part. Saline was used for the control group. The application for 5 days from Monday to Friday was continued for 3 weeks, and a backside photo was taken every day.
  • Example 4 Analysis of gene expression level in skin pieces
  • 14-week-old wild-type mice and ob / ob mice were used. After removing the hair from the back, skin pieces were collected, RNA was purified with an RNA purification kit (RNeasy Plus Universal Kit, Qiagen), cDNA was synthesized (High Capacity cDNA Reverse Transcription Kit, ABI), and real-time PCR was performed. The amount of RNA was quantified.
  • the thermal cycler used was the Thermal Cycler Dice® Real Time System manufactured by TaKaRa, and the TaqMan probe used was an ABI TaqMan® Gene Expression Assay (NOS2: Mm — 0040493_g1).
  • composition for use in the promotion of hair growth or hair growth or prevention of hair loss according to the present invention has a remarkable hair growth effect and has different iNOS inhibitors ( Inhibition by drugs) and knockout mice (genetically inhibit iNOS) have been confirmed to be effective. There are few existing hair growth agents and their effects are not sufficient, so the market needs are considered to be high.

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Abstract

本発明は、新たな、発毛もしくは育毛を促進する組成物、または脱毛を予防する組成物を提供することに関する。より具体的には、ｉＮＯＳ阻害剤を有効成分として含有する組成物が提供される。ｉＮＯＳ阻害剤を有効成分として含有する組成物を哺乳動物に投与すると発毛もしくは育毛に対して有利な効果が得られる。ｉＮＯＳ阻害剤としては、低分子化合物、抗体、アンチセンスオリゴやｓｉＲＮＡなどの核酸医薬を使用しうる。発毛もしくは育毛の促進または脱毛の予防に有効な物質をスクリーニングするための方法も提供される。

Description

発毛促進組成物およびその使用
　本発明は、発毛もしくは育毛を促進する組成物、脱毛を予防する組成物、または発毛もしくは育毛を促進する物質および脱毛を予防する物質のスクリーニング方法に関する。より具体的には、ｉＮＯＳ阻害剤を含有する組成物、またはｉＮＯＳの阻害活性を指標とするスクリーニング方法に関する。
　毛髪の成長は一般に、成長期(anagen)、退行期(catagen)、休止期(telogen)に分類される（非特許文献１）。ヒトの頭髪の場合、成長期が２～７年続いた後、退行期、休止期を経て、脱毛する。
　毛髪の主な機能としては、外傷や直射日光からの保護を提供すること、体温喪失の防止などがあるが、毛髪は、社会的コミュニケーションを媒介する上でも重要であり、頭髪量の減少は人々のＱＯＬの低下も招きうる。
　脱毛の原因は、男性型脱毛症、脂漏性脱毛症、老人性脱毛症、円形脱毛症、制癌剤の投与などが原因の薬物脱毛症、瘢痕性脱毛症、出産後に起こる産後脱毛症などに分類することができる。しかし、これらの脱毛への対処法は、今のところ十分に確立されていない。
　現在、医薬品として認可されている主な発毛・育毛剤には、ミノキシジルとフィナステリドがある。ミノキシジルは、当初、血管拡張を主作用とする経口の高血圧治療剤として開発された医薬品であるが、高血圧治療剤による治療を受けている患者に適応したところ、血管を拡張し、毛根の再生を促すなどの多毛症が認められたことから、医療用の外用発毛剤として改めて開発された医薬品である。ミノキシジルはＡＴＰ感受性Ｋチャネルの活性化を介して血管拡張する。ミノキシジルの主な作用は、毛包の休止期から初期成長期への移行を促進することで発毛を促す、毛包を成長させて毛髪を太い毛に成長させる、といったものであると考えられている。ＤＨＴ（ジヒドロテストステロン）は皮脂腺の受容体と結びつき、毛の成長を阻害する作用をもつ。フィナステリドは、男性ホルモンテストステロンをＤＨＴへ変換する酵素である２型５－α還元酵素を阻害し、ＤＨＴの生成を抑制することによって作用する。男性ホルモンを原因とする前立腺肥大症の治療薬を男性型脱毛症（ＡＧＡ）の治療薬に応用して開発された医薬品である。
　これらの医薬品が現在市販されているものの、脱毛対策に関しては、より有効な医薬品が今なお求められている。
　一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ、ＥＣ１．１４．１３．３９）は、窒素酸化物である一酸化窒素（ＮＯ）の合成に関与する酵素である。ＮＯＳは常時細胞内に一定量存在する構成型ＮＯＳ（ｃＮＯＳ）と、炎症やストレスにより誘導される誘導型ＮＯＳ（ｉＮＯＳ、ＮＯＳ２）に分類され、さらにｃＮＯＳは、神経型のｎＮＯＳ（ＮＯＳ１）と血管内皮型のｅＮＯＳ（ＮＯＳ３）とに分類される（非特許文献２）。ｉＮＯＳは、炎症性刺激として知られるリポポリサッカライド（ＬＰＳ）などによって誘導され、免疫系、心血管系、肺などにおいて発現される。ｉＮＯＳは、病原体に対する生体防御に関与することが知られている。これまで、ｉＮＯＳ阻害剤は、抗炎症薬や抗がん剤としての使用、敗血症などの治療を目的として開発されてきたが、美容サプリメントや化粧品などを含め、治療に有効な薬剤の開発までには至っていない。
K. S. Stenn and R. Paus, PHYSIOLOGICAL REVIEWS Vol. 81, No. 1, January 2001, pp.449-494 Patrick Vallance & James Leiper, Nature Reviews Drug Discovery Vol. 1,No. 12, December 2002, pp.939-950
　本発明は、新たな発毛もしくは育毛を促進する組成物、または脱毛を予防する組成物を提供することを目的の一つとする。また、本発明は、発毛もしくは育毛を促進する物質および脱毛を予防する物質の新たなスクリーニング方法を提供することを別の目的の一つとする。
　発明者らは、炎症と糖尿病のつながりを解明する目的で作成したｉＮＯＳ欠損ｏｂ／ｏｂマウスにおいて、発毛が促進されることを見出した。また、ｉＮＯＳ単独欠損マウスにおいても野生型と比較して発毛が促進されることを見出した。そして、既存の複数のｉＮＯＳ阻害剤が発毛に対して効果を発揮することを確認した。本発明は、これらの知見を基礎とするものであり、具体的には以下の事項に関する。
［１］発毛もしくは育毛の促進または脱毛の予防に用いるための組成物であって、ｉＮＯＳ阻害剤を有効成分として含有することを特徴とする、組成物。
［２］ｉＮＯＳ阻害剤が１４００Ｗ、アミノグアニジン、ＢＹＫ１９１０２３、ＡＭＴ塩酸塩、ＡＲ－Ｃ１０２２２２、Ｌ－ＮＩＯ、Ｌ－ＮＩＬ、Ｓ－エチルイソチオ尿素、Ｓ－メチルイソチオ尿素、Ｓ－アミノエチルイソチオ尿素、２－イミノピペリジン、ブチルアミン、ＯＮＯ－１７１４、Ｌ－ＮＧ－ニトロアルギニン、Ｌ－ＮＧ－モノメチルアルギニン、Ｌ－ニトロアルギニンメチルエステル、およびデキサメタゾンから成る群から選択される化合物である、［１］記載の組成物。
［３］ｉＮＯＳ阻害剤がモノクローナル抗体またはその断片である、［１］記載の組成物。
［４］ｉＮＯＳ阻害剤がアンチセンスオリゴヌクレオチドである、［１］記載の組成物。
［５］ｉＮＯＳ阻害剤がｓｉＲＮＡである、［１］記載の組成物。
［６］医薬組成物である、［１］記載の組成物。
［７］美容用組成物である、［１］記載の組成物。
［８］美容サプリメントである、［１］記載の組成物。
［９］経口剤である、［１］記載の組成物。
［１０］注射剤である、［１］記載の組成物。
［１１］外皮用剤である、［１］記載の組成物。
［１２］哺乳動物における発毛もしくは育毛を促進または脱毛を予防するための方法であって、ｉＮＯＳ阻害剤を該哺乳動物に投与することを含む、方法。
［１３］哺乳動物がヒトである、［１２］記載の方法。
［１４］哺乳動物がイヌ、ネコ、またはヒツジである、［１２］記載の方法。
［１５］哺乳動物における発毛もしくは育毛を促進または脱毛を予防するための方法であって、ｉＮＯＳを阻害する工程を含む、方法。
［１６］発毛もしくは育毛の促進または脱毛の予防に用いるための医薬の製造における、ｉＮＯＳ阻害剤の使用。
［１７］発毛もしくは育毛の促進または脱毛の予防に有効な物質をスクリーニングするための方法であって、ｉ）ｉｎ　ｖｉｔｒｏでｉＮＯＳと試験物質とを接触させる工程、ｉｉ）ｉＮＯＳの活性を測定する工程、およびｉｉｉ）該試験物質がｉＮＯＳの活性を低下させるか否かを決定する工程を含む、方法。
［１８］ｉＮＯＳの活性を増強する組成物を投与してｉＮＯＳの活性を増強する工程を含む、毛髪の成長を阻害する方法。 
［１９］ＮＯを発生させる組成物を対象に投与する工程を含む、毛髪の成長を阻害する方法。
ｉＮＯＳ欠損ｏｂ／ｏｂマウスおよびｏｂ／ｏｂマウスの発毛経過（６週間）を示す図面である（上段と下段はそれぞれ別の個体）。 ｉＮＯＳノックアウトマウスおよび野生型マウスの発毛経過（４週間）を示す図面である（上段と下段はそれぞれ別の個体）。 生理食塩水投与のｏｂ／ｏｂマウスの発毛経過（４週間）を示す図面である（上段と下段はそれぞれ別の個体）。 ｉＮＯＳ阻害剤（１４００Ｗ）による発毛促進（４週間）を示す図面である（上段と下段はそれぞれ別の個体）。 ｉＮＯＳ阻害剤（Ｌ－ＮＩＬ）による発毛促進（４週間）を示す図面である（上段と下段はそれぞれ別の個体）。 ｉＮＯＳ阻害剤（ＢＹＫ１９１０１３）による発毛促進（４週間）を示す図面である（上段と下段はそれぞれ別の個体）。 ｉＮＯＳ阻害剤（アミノグアニジン）による発毛促進（４週間）を示す図面である（上段と下段はそれぞれ別の個体）。 ｉＮＯＳ阻害剤による発毛スコアを示す図面である。 Ｃ３Ｈマウスにおける、アミノグアニジン塗布（右側の上下２段）による発毛促進（１６日間）を示す図面である（上段と下段はそれぞれ別の個体）。左側の上下２段は対照のマウス。 Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける、アミノグアニジン塗布（右側）による発毛促進（１２日間）を示す図面である。左側の写真は対照のマウス。 １４週齢の野生型マウスとｏｂ／ｏｂマウスを用いた、皮膚片における遺伝子発現量の分析結果を示す図面である。
　以下に、本発明を詳細に説明する。発明者らは、炎症と糖尿病のつながりを解明する目的で作成したｉＮＯＳ欠損ｏｂ／ｏｂマウスにおいて、発毛が促進されることを見出した。また、ｉＮＯＳ単独欠損マウスにおいても野生型と比較して発毛が促進されることを見出した。加えて、既存のｉＮＯＳ阻害剤が発毛に対して効果を発揮することを発見した。
発毛育毛促進組成物
　本発明の実施形態の一つは、発毛もしくは育毛の促進または脱毛の予防に用いるための組成物であって、ｉＮＯＳ阻害剤を有効成分として含有することを特徴とする組成物に関する。
ｉＮＯＳ
　一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ、ＥＣ１．１４．１３．３９）は、窒素酸化物である一酸化窒素（ＮＯ）の合成に関与する酵素である。ＮＯＳは常時細胞内に一定量存在する構成型ＮＯＳ（ｃＮＯＳ）と、炎症やストレスにより誘導される誘導型ＮＯＳ（ｉＮＯＳ、ＮＯＳ２）に分類され、さらにｃＮＯＳは、神経型のｎＮＯＳ（ＮＯＳ１）と血管内皮型のｅＮＯＳ（ＮＯＳ３）とに分類される。ｉＮＯＳ（induced Nitric Oxide Synthase）は炎症やストレスにより誘導される誘導型ＮＯＳのうちの一つであり、免疫系、心血管系の組織や細胞、肺などで発現がみられ、病原体に対する生体防御に関与することが知られている。症性サイトカインや細菌毒素の刺激により誘導されるｉＮＯＳは多量のＮＯを産生し，活性酸素と反応することにより周囲の細胞に対して毒性を発揮する。ｉＮＯＳ由来のＮＯは、非自己の細胞に対してのみ毒性を発揮するのではない。たとえば，細菌毒素により血管平滑筋で誘導されたｉＮＯＳ由来の多量のＮＯは、強力な血管拡張と過剰な透過性の亢進を生じ、エンドトキシンショックを誘発する。また、グリア細胞などで誘導されたｉＮＯＳ由来のＮＯにより中枢神経細胞の変性や脱落が生じることやＩ型糖尿病などの自己免疫疾患でみられる細胞障害にもｉＮＯＳの関与が指摘されている。
ｉＮＯＳ阻害剤
　ｉＮＯＳ阻害剤は、ｉＮＯＳの活性を阻害するものでも、発現を抑制するものでも良い。また、ｉＮＯＳ阻害剤は、選択的ｉＮＯＳ阻害剤であっても、非選択的ＮＯＳ阻害剤であっても良い。ｉＮＯＳ阻害剤は、例えば、低分子化合物や、抗体、核酸などの高分子でありうる。
低分子ｉＮＯＳ阻害剤
　ｉＮＯＳを阻害する低分子化合物としては、例えば、Ｔｏｃｒｉｓ社より市販されている選択的ｉＮＯＳ阻害剤である１４００Ｗを使用することができる。１４００Ｗは、補酵素であるＮＡＤＰＨの結合を阻害する。Ｌ－ＮＩＬは別の低分子阻害剤であり、基質であるアルギニンおよびチオシトルリンのアナログである。アミノグアニジンは、基質であるアルギニンおよびチオシトルリンのアナログであり、非可逆的なｉＮＯＳ阻害剤として働く。ＢＹＫ１９０１２３は、ｉＮＯＳの二量体形成を阻害する（ｉＮＯＳは二量体となることでＮＯを産生できる）。
　その他の選択的ｉＮＯＳ阻害剤としては、例えば、Ｓ－エチルイソチオ尿素、Ｓ－メチルイソチオ尿素、Ｓ－アミノエチルイソチオ尿素、２－イミノピペリジン、ブチルアミン、ＯＮＯ－１７１４（融合ピペリジン誘導体；（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）－７－クロロ－３－イミノ－５－メチル－２－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンヒドロクロリド）、ＡＭＴ塩酸塩（２－アミノ－５，６－ジヒドロ－６－メチル－４Ｈ－１，３－チアジン塩酸）、ＡＲ－Ｃ１０２２２２などがある。非選択的ＮＯＳ阻害剤としては、Ｌ－ＮＧ－ニトロアルギニン、Ｌ－ＮＧ－モノメチルアルギニン、Ｌ－ニトロアルギニンメチルエステル、Ｌ－ＮＩＯなどがある。ｉＮＯＳ発現抑制剤としては、デキサメタゾンがある。これらのｉＮＯＳ阻害性低分子化合物は、薬学的に許容される塩または誘導体の形で用いることもできる。
抗ｉＮＯＳ抗体
　ｉＮＯＳ阻害剤は、抗ｉＮＯＳ抗体であってもよい。抗ｉＮＯＳ抗体は、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体を使用できるが、モノクローナル抗体を用いることが好ましい。ｉＮＯＳに対する阻害活性を有する抗体であれば、全長である必要はなく、抗体の断片であっても使用することができる。抗体の由来する哺乳動物は、特に限定されず、ヒト抗体、マウス抗体、ラット抗体、ウサギ抗体、ヒツジ抗体などを使用できる。ヒトに対して用いる場合、抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体のいずれであっても使用することができるが、ヒト抗体であることが好ましい。また、抗体または抗体の断片は、ファージディスプレイ法等によるスクリーニングによって同定されたペプチド配列を含むものであってもよい。さらに、核酸により構成されるアプタマーも通常の抗体と同様に使用できる。
抗ｉＮＯＳアンチセンスオリゴヌクレオチド
　ｉＮＯＳ阻害剤は、抗ｉＮＯＳアンチセンスオリゴヌクレオチドであってもよい。アンチセンスオリゴヌクレオチドとしては、例えば、１０～５０塩基のオリゴヌクレオチドをｉＮＯＳ遺伝子の塩基配列に基づき設計することができる。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡ、ＤＮＡ、その他の修飾核酸を含みうる。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的配列に完全に相補的なものであっても、１もしくは複数のミスマッチを含むものであってもよい。ｉＮＯＳ遺伝子の塩基配列は既知であり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋなどのデータベースから入手することができる：
NOS2 nitric oxide synthase 2, inducible [ Homo sapiens (human) ]
　Gene ID: 4843
　mRNA: NM_000625.4
Nos2 nitric oxide synthase 2, inducible [ Mus musculus (house mouse) ] 
　Gene ID: 18126
　mRNA: NM_001313921.1
ｓｉＲＮＡ
　ｉＮＯＳ阻害剤は、ｉＮＯＳを標的としたｓｉＲＮＡであってもよい。ｉＮＯＳ遺伝子の塩基配列は既知であり、例えば、ＧｅｎＢａｎｋなどのデータベースから入手することができる。ｓｉＲＮＡの設計法は当業者には既知である。
医薬組成物
　本発明の実施形態の一つは、発毛もしくは育毛の促進または脱毛の予防に用いるための医薬組成物であって、ｉＮＯＳ阻害剤を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物に関する。言い換えれば、本発明の実施形態の一つは、発毛もしくは育毛の促進または脱毛の予防に用いるための医薬の製造における、ｉＮＯＳ阻害剤の使用に関する。有効成分として働くｉＮＯＳ阻害剤としては、例えば、上記のような低分子化合物、抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡなどを使用できる。本発明に係る医薬組成物は、錠剤、粉末、液体、半固体などの任意の形態をとることができ、ｉＮＯＳ阻害剤に加えて、適当な賦形剤、添加剤を含みうる。また、本発明に係る医薬組成物には、ミノキシジルやフィナステリドなどの他の活性成分が配合されていてもよい。各成分の配合量は、医薬として許容される範囲で適宜決定することができる。また、組成物の投与量は、使用する阻害剤の種類、投与する対象に応じて、適宜決定することができる。投与経路についても、使用する阻害剤の種類、投与する対象に応じて、適宜決定することができる。
　本発明に係る医薬組成物は、脱毛症もしくは薄毛の治療もしくは予防に使用することができる。脱毛症の類型としては、男性型脱毛症、脂漏性脱毛症、老人性脱毛症、円形脱毛症、制癌剤の投与などが原因の薬物脱毛症、瘢痕性脱毛症、出産後に起こる産後脱毛症、精神疾患の抜毛症を挙げることができるが、これらに限定はされない。
美容用組成物
　本発明の実施形態の一つは、発毛もしくは育毛の促進または脱毛の予防に用いるための美容用組成物であって、ｉＮＯＳ阻害剤を有効成分として含有することを特徴とする美容用組成物に関する。有効成分として働くｉＮＯＳ阻害剤としては、例えば、上記のような低分子化合物、抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡなどを使用できる。本発明に係る美容用組成物は、液体、エマルジョン、ゲル、クリームなどの任意の形態をとりうる。ｉＮＯＳ阻害剤の含有量は、使用する阻害剤の種類、適用する対象に応じて、適宜決定することができる。
美容サプリメント
　本発明の実施形態の一つは、発毛もしくは育毛の促進または脱毛の予防に有用な美容サプリメントであって、ｉＮＯＳ阻害剤を有効成分として含有することを特徴とする美容サプリメントに関する。有効成分として働くｉＮＯＳ阻害剤としては、例えば、上記のような低分子化合物、抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡなどを使用できる。本発明に係る美容サプリメントは、錠剤、粉末、液体などの任意の形態をとりうる。本発明に係る美容サプリメントは、例えば、１日１～３回、食前、食中、食後に経口摂取するものとして調製されうる。
発毛育毛促進方法、脱毛予防方法
　本発明の実施形態の一つは、哺乳動物における発毛もしくは育毛を促進または脱毛の予防するための方法に関する。このような方法は、ｉＮＯＳを阻害する工程、より具体的には、例えば、ｉＮＯＳ阻害剤を該哺乳動物に投与することを含みうる。哺乳動物としては、例えば、ヒト、サル、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、アルパカ、ウマ、ミンク、キツネ、テン、タヌキ、チンチラ、ラッコ、カワウソ、ビーバー、アザラシなどが含まれる。投与量は、使用する阻害剤の種類、投与する対象に応じて、適宜決定することができる。投与経路についても、使用する阻害剤の種類、投与する対象に応じて、適宜決定することができる。好ましい投与経路としては、例えば、液剤、ローション剤、クリーム剤の脱毛領域への塗布または噴霧、あるいは、液剤の皮下注射、固形剤、液剤の経口投与を挙げることができる。ｉＮＯＳ阻害剤を含有する貼付剤を調製して皮膚に適用してもよい。
スクリーニング方法
　本発明の実施形態の一つは、発毛もしくは育毛の促進または脱毛の予防に有効な物質をスクリーニングするための方法に関する。このようなスクリーニング方法は、以下の工程ｉ～ｉｉｉを含みうる：
　ｉ）ｉｎ　ｖｉｔｒｏでｉＮＯＳと試験物質とを接触させる工程、
　ｉｉ）ｉＮＯＳの活性を測定する工程、および
　ｉｉｉ）該試験物質がｉＮＯＳの活性を低下させるか否かを決定する工程。
　ｉＮＯＳ活性の測定は、当業者に公知の任意の方法を用いて行うことができる。上記のスクリーニング方法によって同定された物質は、本発明に係る、発毛もしくは育毛の促進または脱毛の予防に用いるための組成物の成分として有用である。また、本発明に係る、哺乳動物における発毛もしくは育毛を促進または脱毛の予防するための方法において、該哺乳動物に投与する物質としても有用である。
毛髪の成長を阻害する方法
　本発明の実施形態の一つは、ｉＮＯＳの活性を増強する工程を含む、毛髪の成長を阻害する方法に関する。このような方法は、ｉＮＯＳの活性を増強する組成物を投与する工程を含みうる。ｉＮＯＳの活性は、例えば、細胞におけるｉＮＯＳの発現を誘導することによって増強しうる。ｉＮＯＳの発現は、例えば、ＬＰＳやサイトカインにより誘導されることが既知であるが、これらに限られるものではなく、ｉＮＯＳの発現を誘導する任意の物質が使用されうる。また、ｉＮＯＳの活性自体を増強する物質またはｉＮＯＳ自体（核酸もしくはタンパク質）も使用されうる。さらに、本発明の別の実施形態の一つとして、ｉＮＯＳの活性を増強する物質を含む、毛髪の成長を阻害する組成物も含まれる。
　本発明の実施形態の一つは、ＮＯを発生させる組成物（ＮＯ供与剤、ＮＯドナーを含む組成物）を対象に投与する工程を含む、毛髪の成長を阻害する方法に関する。このようなＮＯを発生させる薬剤として、具体的にはＳＮＡＰ、ＧＳＮＯ、ＣｙｓＮＯ、ＮＯＲ、およびＮＯＣが挙げられるが、これらに限定はされない。投与方法は、使用する薬剤の性質や利便性に基づき、適宜決定することができるが、例えば、液剤、ローション剤、クリーム剤の塗布または噴霧、あるいは、液剤の皮下注射、貼付剤の皮膚への適用などが挙げられる。さらに、本発明の別の実施形態の一つとして、ＮＯを発生させる薬剤（ＮＯ供与剤、ＮＯドナー）を含む、毛髪の成長を阻害するための組成物も含まれる。
　以下に、実施例を示して本発明を具体的に説明するが、これらにより本発明は何ら制限を受けるものではない。
例１：ｉＮＯＳ欠損マウスを用いた発毛実験
　Ｊａｃｋｓｏｎ　Ｌａｂ社から購入したｉＮＯＳ－ＫＯマウスおよびｏｂ／ｏｂマウスを交配し、ｉＮＯＳ－ＫＯ；ｏｂ／ｏｂマウスを作成した。対照群となるｏｂ／ｏｂマウスは交配の過程で得られたｉＮＯＳ（＋／＋）；ｏｂ（＋／－）の個体を掛け合わせて生まれたｏｂ／ｏｂマウスを用いた。おのおの８週齢の雄性個体を用いて実験を開始した。ｏｂ／ｏｂマウスは麻酔下（塩酸ケタミン・塩酸キシラジン混合麻酔）で全マウスの背中を電気シェーバーで剃毛し、市販の除毛クリーム（クラシエ社製のエピラット除毛クリーム）で除毛した後、１ヶ月以上経過しても発毛が認められない。一方、ｉＮＯＳ－ＫＯ；ｏｂ／ｏｂマウスでは除毛後２週間で皮膚にメラニン色素の沈着が認められ、３週間後には広範囲に渡って発毛が確認され、６週間後にはほぼ元の状態に戻る（図１）。
　ｏｂ／ｏｂマウス交配の過程で得られる正常マウス（Ｃ５７ＢＬ／６系統）では、除毛後一週間でメラニン色素の沈着が認められ、１ヵ月後にはほぼ元の状態に毛が生えそろう。一方、ｉＮＯＳ－ＫＯ；ｏｂ／ｏｂマウス交配の過程で得られるｉＮＯＳ単独欠損マウスでは、正常マウスよりも発毛過程が促進されており、除毛後一週間で発毛が認められ、二週間後にほぼ元の状態にまで毛が生えそろう（図２）。
　これらのｉＮＯＳノックアウトマウスの観察結果は、ｉＮＯＳ活性の抑制により毛髪の成長を促進しうることを示している。また、これらの結果は、遺伝子ノックアウトだけでなく、他の手法によるｉＮＯＳ活性の抑制、例えば任意の低分子阻害剤を用いることによっても、同様な結果が得られることを示唆している。また逆に、これらの観察結果は、ｉＮＯＳ活性の増強により毛髪の成長を抑制できることも示唆していると考えられる。
例２：ｉＮＯＳ阻害剤を用いた発毛実験
　この実験では、三協ラボより購入したｏｂ／ｏｂマウスを用いた。８週齢の時点で麻酔下（塩酸ケタミン／塩酸キシラジン混合麻酔）で全マウスの背中を電気シェーバーで剃毛し、市販の除毛クリーム（クラシエ社製のエピラット除毛クリーム）で除毛した。実験開始日より各ｉＮＯＳ阻害剤の投与あるいは塗布を行った。用いたｉＮＯＳ阻害剤の用法、用量は以下のとおりである。選択的ｉＮＯＳ阻害剤である１４００Ｗ、Ｌ－ＮＩＬ、およびＢＹＫ１９１０２３はＴｏｃｒｉｓ社より購入し、生理食塩水に溶解し、それぞれ１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇとなるように腹腔内投与した。コントロール群には生理食塩水を腹腔内投与した。月曜日から金曜日までの連続して５日間の投与を１ヶ月続けた。同じく選択的ｉＮＯＳ阻害剤であるアミノグアニジンは東京化成工業株式会社より購入し、１０％（ｗ／ｖ）となるように生理食塩水に溶解し、除毛部に１００μｌ塗布した。コントロール群には生理食塩水を用いた。月曜日から金曜日までの連続して５日間の塗布を１ヶ月続けた。１週間に１度、背面の写真撮影を行い、１２週齢になるまで観察を続けた。投与開始日から７日毎に、刈毛部の発毛状態を、以下の発毛スコア基準を用いて採点した。
（発毛スコア基準）
０＝発毛無し
１＝刈毛部の１０％未満に発毛
２＝刈毛部の１０％以上、２０％未満に発毛
３＝刈毛部の２０％以上、３０％未満に発毛
４＝刈毛部の３０％以上、４０％未満に発毛
５＝刈毛部の４０％以上、５０％未満に発毛
６＝刈毛部の５０％以上、６０％未満に発毛
７＝刈毛部の６０％以上、７０％未満に発毛
８＝刈毛部の７０％以上、８０％未満に発毛
９＝刈毛部の８０％以上、９０％未満に発毛
１０＝刈毛部の９０％以上に発毛
　これまでに知られているように（例えば、ＷＯ２０１２／１２４６１４Ａ１を参照）、ｏｂ／ｏｂマウスに生理食塩水のみを投与したコントロール群では発毛が認められなかった（図３）。１４００Ｗ投与開始から２週間で皮膚にメラニン色素の沈着を認め、４週間で広範囲に渡って発毛が確認された（図４）。Ｌ－ＮＩＬは１４００Ｗと比較してややメラニン色素の沈着時期が遅れ、投与開始から３週間で沈着が確認され、４週間で発毛が確認された（図５）。同じく、ＢＹＫ１９１０２３は投与開始から３週間で沈着が確認され、４週間で発毛が確認された（図６）。Ｌ－ＮＩＬおよびＢＹＫ１９１０２３は１４００Ｗと比較し発毛範囲がすくなかった。アミノグアニジンは塗布開始より１週間で皮膚にメラニン色素の沈着を認め、２週間後には発毛が確認された。塗布開始３週間で広範囲に渡って発毛が確認され、４週間でほぼ元の状態と同じにまで戻った（図７）。各ｉＮＯＳ阻害剤投与群およびコントロール群の発毛スコアを図８に示す。
　これらのデータは、ｉＮＯＳノックアウトマウスの観察結果から示唆されたように、複数の任意の低分子ｉＮＯＳ阻害剤によって、毛髪の成長を促進できることを示している。すなわち、ｉＮＯＳを阻害する手法によらず、毛髪の成長を制御できると考えてよい。これらの結果は、低分子ｉＮＯＳ阻害剤だけでなく、抗体やアンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡなどの他の阻害剤も同様な目的で使用可能であることを示唆している。
例３：野生型マウスを用いた発毛実験
　この実験では、Ｃ３ＨマウスおよびＣ５７ＢＬ／６マウスを使用した点を除き、実施例２と同様な方法を用いた。８週齢の時点で麻酔下（塩酸ケタミン／塩酸キシラジン混合麻酔）で全マウスの背中を電気シェーバーで剃毛し、市販の除毛クリーム（クラシエ社製のエピラット除毛クリーム）で除毛した。実験開始日よりアミノグアニジンの塗布を行った。用いたアミノグアニジンの用法、用量は以下のとおりである。アミノグアニジンは東京化成工業株式会社より購入し、１０％（ｗ／ｖ）となるように生理食塩水に溶解し、除毛部に１００μｌ塗布した。コントロール群には生理食塩水を用いた。月曜日から金曜日までの連続して５日間の塗布を３週間続け、背面の写真撮影を毎日行った。
　結果として、アミノグアニジン塗布群では、コントロール群と比較して２～３日の休毛期の短縮が見られた（図９および１０）。よって、ｏｂ／ｏｂマウスで観察されたｉＮＯＳ阻害剤による毛髪の成長促進は、正常な野生型のマウスでも同様に生じることが示された。
例４：皮膚片における遺伝子発現量の分析
　この実験では、１４週齢の野生型マウスとｏｂ／ｏｂマウスを用いた。背部除毛後に皮膚片を採取し、ＲＮＡ精製キット（RNeasy Plus Universal Kit、キアゲン社）にてＲＮＡを精製した後、ｃＤＮＡを合成し（High Capacity cDNA Reverse Transcription Kit、ABI社）、リアルタイムＰＣＲ法によりＲＮＡ量を定量した。サーマルサイクラーはTaKaRa社のThermal Cycler Dice(R) Real Time Systemを使用し、TaqMan probeはABI社TaqMan(R) Gene Expression Assay（NOS2: Mm_0040493_g1）を用いた。
　結果は、ｏｂ／ｏｂマウスにおいては、野生型と比較して約２．５倍のｉＮＯＳ遺伝子が発現されていることを示している（図１１）。
　本明細書には、本発明の好ましい実施態様を示してあるが、そのような実施態様が単に例示の目的で提供されていることは、当業者には明らかであり、当業者であれば、本発明から逸脱することなく、様々な変形、変更、置換を加えることが可能であろう。本明細書に記載されている発明の様々な代替的実施形態が、本発明を実施する際に使用されうることが理解されるべきである。また、本明細書中において参照している特許および特許出願書類を含む、全ての刊行物に記載の内容は、その引用によって、本明細書中に明記された内容と同様に取り込まれていると解釈すべきである。
　本発明に係る発毛もしくは育毛の促進または脱毛の予防に用いるための組成物は、実施例において示されているように、顕著な発毛効果を有しており、異なる作用のｉＮＯＳ阻害剤（薬剤による阻害）とノックアウトマウス（遺伝的にｉＮＯＳを阻害）で効果が確認されている。発毛育毛剤は、既存薬が少なく、またその効果も十分ではないため、市場におけるニーズは高いと考えられる。
 

Claims (19)

  1. 　発毛もしくは育毛の促進または脱毛の予防に用いるための組成物であって、ｉＮＯＳ阻害剤を有効成分として含有することを特徴とする、組成物。
  2. 　ｉＮＯＳ阻害剤が１４００Ｗ、アミノグアニジン、ＢＹＫ１９１０２３、ＡＭＴ塩酸塩、ＡＲ－Ｃ１０２２２２、Ｌ－ＮＩＯ、Ｌ－ＮＩＬ、Ｓ－エチルイソチオ尿素、Ｓ－メチルイソチオ尿素、Ｓ－アミノエチルイソチオ尿素、２－イミノピペリジン、ブチルアミン、ＯＮＯ－１７１４、Ｌ－ＮＧ－ニトロアルギニン、Ｌ－ＮＧ－モノメチルアルギニン、Ｌ－ニトロアルギニンメチルエステル、およびデキサメタゾンから成る群から選択される化合物である、請求項１記載の組成物。
  3. 　ｉＮＯＳ阻害剤がモノクローナル抗体またはその断片である、請求項１記載の組成物。
  4. 　ｉＮＯＳ阻害剤がアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項１記載の組成物。
  5. 　ｉＮＯＳ阻害剤がｓｉＲＮＡである、請求項１記載の組成物。
  6. 　医薬組成物である、請求項１記載の組成物。
  7. 　美容用組成物である、請求項１記載の組成物。
  8. 　美容サプリメントである、請求項１記載の組成物。
  9. 　経口剤である、請求項１記載の組成物。
  10. 　注射剤である、請求項１記載の組成物。
  11. 　外皮用剤である、請求項１記載の組成物。
  12. 　哺乳動物における発毛もしくは育毛を促進または脱毛を予防するための方法であって、ｉＮＯＳ阻害剤を該哺乳動物に投与することを含む、方法。
  13. 　哺乳動物がヒトである、請求項１２記載の方法。
  14. 　哺乳動物がイヌ、ネコ、またはヒツジである、請求項１２記載の方法。
  15. 　哺乳動物における発毛もしくは育毛を促進または脱毛を予防するための方法であって、ｉＮＯＳを阻害する工程を含む、方法。
  16. 　発毛もしくは育毛の促進または脱毛の予防に用いるための医薬の製造における、ｉＮＯＳ阻害剤の使用。
  17. 　発毛もしくは育毛の促進または脱毛の予防に有効な物質をスクリーニングするための方法であって、
    　ｉ）ｉｎ　ｖｉｔｒｏでｉＮＯＳと試験物質とを接触させる工程、
    　ｉｉ）ｉＮＯＳの活性を測定する工程、および
    　ｉｉｉ）該試験物質がｉＮＯＳの活性を低下させるか否かを決定する工程
    を含む、方法。
  18. 　ｉＮＯＳの活性を増強する組成物を投与してｉＮＯＳの活性を増強する工程を含む、毛髪の成長を阻害する方法。
  19. 　ＮＯを発生させる組成物を対象に投与する工程を含む、毛髪の成長を阻害する方法。

     
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