CN113058026B - Kisspeptin-234在促进毛发生长中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种Kisspeptin‑234在促进毛发生长中的应用，其包括给予对象Kisspeptin‑234或包含Kisspeptin‑234的组合物，以促进对象毛发生长。本发明提供了一种Kisspeptin‑234的新用途，其可以刺激毛发生长，以此改善脱发患者的毛发生长停滞、脱发等问题，在药物制剂、化妆品、护理品、美容品、食品等领域具有很广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，尤其涉及一种Kisspeptin-234在促进毛发生长中的应用。
背景技术
脱发问题影响着世界上很大一部分人口，世界上有32.13％的人正在受脱发问题困扰，中国约有2.5亿人受到脱发问题的困扰，秃头率达到19％。虽然脱发不是严重的疾病，但是会给人造成很大的精神压力，严重影响心理健康。
目前，市售的治疗脱发疾病的有效药物只有FDA批准的米诺地尔和非那雄安。米诺地尔可以通过扩张血管，促进毛囊血液循环来达到促进毛发生长的作用，非那雄安是5α-还原酶的特异性抑制剂，用于治疗前列腺增生和男性雄激素性脱发。
但是这两种市售的治疗脱发的药物都有比较大的副作用，米诺地尔会出现停药复发、过度生长和接触性皮炎等副作用，非那雄安则会影响男性的性功能。虽然养发市场有很多产品都宣称有很好的护发防脱效果，但是具体作用机制都不是很明确，效果也有待商榷。除上述FDA批准的两种药物以外，市场上预防或者治疗脱发、可促进毛发生长的有效药物仍然有很大的空缺。
发明内容
针对上述技术问题，本发明提供了Kisspeptin-234在促进对象毛发生长中的应用，其可以刺激毛发生长，且安全有效，毒副作用小。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
一方面，提供了一种Kisspeptin-234在制备促进对象毛发生长的组合物中的应用，其中，所述组合物的活性成分包括Kisspeptin-234，所述对象包括哺乳动物，如人、宠物猫、宠物犬等。
优选的，所述对象具有毛发异常脱落、毛发稀少、毛发生长停滞中的一种或几种征状。
优选的，所述毛发异常脱落包括雄性激素性脱发、斑秃、假性斑秃、脂溢性脱发、生长期脱发或休止期脱发中的一种或几种。
优选的，所述组合物为药物组合物或化妆品或护理品或美容品或食品或保健品。
优选的，所述组合物的剂型包括洗剂、搽剂、酊剂、油剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、熨剂、贴膏、膜剂、凝胶剂、喷雾剂、乳剂、注射剂、冻干粉剂、气雾剂、片剂、胶囊中的一种或几种。
优选的，所述组合物还含有药学或化妆品学或食品学或保健品学上可接受的载体或赋形剂。
优选的，所述载体或赋形剂为油脂性基质或水溶性基质。
优选的，以重量计，所述组合物中Kisspeptin-234的含量为0.001-35％，优选0.01-30％，更优选0.1-15％。
另一方面，提供了一种促进对象毛发生长的组合物，其含有：
(A)isspeptin-234；
(B)药学上可接受的载体或赋形剂，或化妆品学上可接受的载体或赋形剂，或食品学上可接受的载体或赋形剂，或保健品学上可接受的载体或赋形剂。
优选的，所述载体或赋形剂为油脂性基质或水溶性基质。
优选的，以重量计，所述组合物中Kisspeptin-234的含量为0.001-35％，优选0.01-30％，更优选0.1-15％。
另一方面，提供了一种非治疗目的美容方法，其包括给予对象Kisspeptin-234或所述组合物，以促进对象毛发生长。
另一方面，提供了一种预防和/或治疗脱发的方法，其包括对需要预防和/或治疗脱发的对象给予Kisspeptin-234。
本发明至少具备以下有益效果：
本发明提供了一种Kisspeptin-234的新用途，其可以刺激毛发生长，以此改善脱发患者的毛发生长停滞、脱发等问题，且Kisspeptin-234以及将其作为活性成分的组合物安全有效、毒副作用小，在药物制剂、化妆品、护理品、美容品、食品等领域具有很广泛的应用前景。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为化合物Kisspeptin-234分子结构示意图；
图2为Kisspeptin-234促进体外培养小鼠触须毛囊生长结果示意图；
图3为Kisspeptin-234促进体外培养小鼠触须毛囊生长统计学结果示意图；
图4为Kisspeptin-234促进体外培养人头皮毛囊生长结果示意图；
图5为Kisspeptin-234促进体外培养人头皮毛囊生长统计学结果示意图；
图6为Kisspeptin-234促进剃毛小鼠毛发生长结果示意图；
图7为Kisspeptin-234促进剃毛小鼠毛发生长评分结果示意图；
图8为Kisspeptin-234治疗小鼠雄激素性脱发结果示意图；
图9为Kisspeptin-234治疗小鼠雄激素性脱发评分结果示意图。
具体实施方式
Kisspeptin-234
如本文所用，术语“Kisspeptin-234”(CAS号:1145998-81-7)又名肽-234，其分子结构式如图1所示，Kisspeptin-234是Kisspeptin-10的类似物，对G蛋白偶联受体54具有拮抗作用。
在本发明中，对于Kisspeptin-234的获取方式没有特别限制，其可以通过化学合成或半化学合成的方法制备得到Kisspeptin-234，也可直接通过市售途径获得。
Kisspeptin-234促进毛发生长的活性及应用
本发明提供了Kisspeptin-234在促进对象毛发生长中的新用途，可通过Kisspeptin-234或包含有Kisspeptin-234的组合物有效促进对象毛发(优选头发)生长，改善脱发、秃顶等问题，起到预防、治疗和/或美容的效果，其中，所述对象可以是人，也可以是宠物犬、宠物猫等其他哺乳动物。
本发明中通过将Kisspeptin-234作为活性成分，以此促进毛发生长的机理包括：Kisspeptin-234能够和细胞膜上的Kiss1R(也即GPR54)结合，从而抑制Kiss1R下游的信号通路，如NFATC1的活性，而NFATC1信号通路的主要作用是阻断毛发进入生长期。因此，Kisspeptin-234能够通过影响GPR54下游信号通路来起到了促进毛发生长的作用。
组合物及其施用方法
本发明中所述的组合物可以为药物组合物或化妆品或护理品或美容品或食品或保健品，其包含：有效量的Kisspeptin-234；药学、食品学、保健品学或化妆品学上可接受的载体或赋形剂；以及其它促进毛发生长的活性物质，如非那雄胺、依立雄胺、度他雄胺、醋酸环丙孕酮、雌激素、米诺地尔或安体舒通等中的一种或几种。
如本文所用，术语“含有”或“包括”包括了“包含”、“基本上由……构成”、和“由……构成”。如本文所用，术语“药学、食品学、保健品学或化妆品学上可接受的”的成分是适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)的，即有合理的效益/风险比的物质，且术语“有效量”是指可对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量。
术语“药学、食品学、保健品学或化妆品学上可接受的载体或赋形剂”指用于治疗剂给药的载体，包括各种稀释剂，其本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。
进一步的，本发明中，以重量计，所述组合物中Kisspeptin-234的含量为0.001-35％，优选0.01-30％，更优选0.1-15％。
每天一次或多次施用本发明的组合物，例如1-5次。
同时，本发明中的组合物的剂型可以是适宜口服给药的剂型，也可以是外用给药制剂或其它胃肠道外给药制剂，例如，洗剂、搽剂、酊剂、油剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、熨剂、贴膏、膜剂、凝胶剂、喷雾剂、乳剂、注射剂、冻干粉剂、气雾剂、片剂、胶囊中的一种或几种。
实施例
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1：
首先，将1mg Kisspeptin-234溶解于100μl ddH2O(双蒸水)中，配成7.72mM/L的Kisspeptin-234原液，然后按照化妆品基础膏霜配方配制基础膏霜，且将其与Kisspeptin-234原液进行混合，以获得为膏状搽剂的组合物，同时，按重量计，所述组合物中Kisspeptin-234的含量为0.05％，所述化妆品基础膏霜配方如下表1所示。
表1化妆品基础膏霜配方
实施例2：
其与实施例1的不同之处仅在于，按重量计，所述组合物中Kisspeptin-234的含量为0.1％。
实施例3：
其与实施例1的不同之处仅在于，按重量计，所述组合物中Kisspeptin-234的含量为0.2％。
实施例4：
其与实施例1的不同之处仅在于，按重量计，所述组合物中Kisspeptin-234的含量为0.3％。
实施例5：
其与实施例1的不同之处仅在于，按重量计，所述组合物中Kisspeptin-234的含量为1.0％。
实施例6：
其与实施例1的不同之处仅在于，按重量计，所述组合物中Kisspeptin-234的含量为5.0％。
实施例7：
其与实施例1的不同之处仅在于，按重量计，所述组合物中Kisspeptin-234的含量为10.0％。
实施例8：Kisspeptin-234促进体外培养小鼠触须毛囊生长试验
试剂：Kisspeptin-234以及米诺地尔。
分离8周龄小鼠触须毛囊，培养在毛囊培养基里，建立体外毛囊培养模型，分为对照组、实验组1、实验组2以及米诺地尔组，其中，对照组的培养基只含有常规组分，米诺地尔组的培养基中含有质量分数1％的市售米诺地尔，实验组1、实验组2的培养基中分别添加0.25μM/L和0.5μM/L的Kisspeptin-234。倒置相差显微镜下观察并记录下第1天和第14天毛囊毛干的长度，其结果如图2所示。
进一步的，每组统计20个毛囊，通过GraphPad Prism软件处理获得Kisspeptin-234在体外培养小鼠触须毛囊上作用效果的统计学结果，其结果如图3所示，其中纵坐标为毛囊毛干的相对伸长长度，*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001。
从图2-3可以看出，小鼠毛囊经过14天的培养后均有一定程度的生长，其中米诺地尔组毛囊伸长长度大于对照组，而实验组1(即Kisspeptin-2340.25μM/L)、实验组2(即Kisspeptin-2340.5μM/L)的毛囊伸长长度均大于对照组和米诺地尔组，且差异显著(P<0.05)，同时，Kisspeptin-234较高浓度组(0.5μM/L)的毛囊伸长长度大于较低浓度组(0.25μM/L)毛囊伸长长度，由此表明Kisspeptin-234具有促进小鼠触须毛囊生长的效果。
实施例9：Kisspeptin-234促进体外培养人头皮毛囊生长试验
试剂：Kisspeptin-234。
将获得的人头皮毛囊培养在毛囊培养基里，建立体外毛囊培养模型，分为对照组、实验组1以及实验组2，其中，对照组的培养基只含有常规组分，实验组1、实验组2的培养基中分别添加0.25μM/L和0.5μM/L的Kisspeptin-234。从第1天开始，每2天在倒置相差显微镜下观察并记录毛囊毛干的长度，图4示出了每组人头皮毛囊第1、3、5、7、9、11天的生长状况。
进一步的，每组统计5个毛囊，通过GraphPad Prism软件处理获得Kisspeptin-234在体外培养人头皮毛囊上作用效果的统计学结果，其结果如图5所示，其中纵坐标为人头皮毛囊毛干的相对伸长长度，*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001。
从图4-5可以看出，人头皮毛囊经过11天的培养，实验组1(即Kisspeptin-2340.25μM/L)、实验组2(即Kisspeptin-2340.5μM/L)的毛囊伸长长度均大于对照组，且差异显著(P<0.05)，同时，Kisspeptin-234较高浓度组(0.5μM/L)的毛囊伸长长度大于较低浓度组(0.25μM/L)毛囊伸长长度，由此表明Kisspeptin-234具有促进人头皮毛囊生长的效果。
实施例10：Kisspeptin-234促进剃毛小鼠毛发生长试验
试剂：实施例3中的组合物、实施例4中的组合物以及米诺地尔。
对毛发处于休止期小鼠进行背部剃毛，构建自然剃毛模型，分为对照组(Control)、实验组1、实验组2以及米诺地尔组(Minoxidil)，每组5只小鼠，其中，对照组不进行涂抹处理，米诺地尔组、实验组1、实验组2的小鼠背部每天分别对应涂抹米诺地尔、实施例3中的组合物(Kisspeptin-234的含量为0.2％)、实施例4中的组合物(Kisspeptin-234的含量为0.3％)，且涂抹量均为0.4g，进行观察并拍照记录，其结果如图6所示。
进一步的，以新生毛发面积占剃毛面积的百分比为评分标准，以获得第25天时，Kisspeptin-234促进剃毛小鼠毛发生长作用效果的统计学结果，其结果如图7所示，其中纵坐标为剃毛小鼠毛发生长评分分数，*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001。
结果如图6-7所示，剃毛后第1天时4个处理组毛发生长无明显差异，第25天时，对照组长出了部分毛发，米诺地尔组新生的毛发多于对照组，而实验组1、实验组2两个组新生毛发覆盖面积都显著多于对照组和米诺地尔组，进一步的，以第25天毛发覆盖面积为依据进行自然剃毛模型生长评分，通过比较，对照组平均为40.8分，米诺地尔组平均为64分，实验组1、实验组2分别为83.8分和89分，其均显著高于对照组和米诺地尔组(P<0.05)，以上结果表明，Kisspeptin-234能够显著加速剃毛小鼠的毛发生长。
实施例11：Kisspeptin-234治疗小鼠雄激素性脱发试验
试剂：实施例4中的组合物以及米诺地尔。
在背部脱毛小鼠上注射丙酸睾酮(5mg/kg/天)，以建立雄激素性脱发模型，分为丙酸睾酮组以及实验组(即丙酸睾酮+Kisspeptin-234组)，另取正常小鼠，仅进行背部脱毛，作为对照组，每组5只小鼠，其中，对照组、丙酸睾酮组不进行涂抹处理，实验组的小鼠背部每天涂抹实施例4中的组合物，且涂抹量为0.4g，进行观察并拍照记录，其结果如图8所示。
进一步的，以新生毛发面积占剃毛面积的百分比为评分标准，以获得第40天时，Kisspeptin-234治疗小鼠雄激素性脱发作用效果的统计学结果，其结果如图9所示，其中纵坐标为脱毛小鼠毛发生长评分分数，*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001。
从图8-9中可以看出，在脱毛第1天时，3组小鼠背部毛发生长情况基本一致，背部皮肤毛发都处于休止期，在第18天时，对照组小鼠背部毛发已经生长，和丙酸睾酮组相比，涂抹含有Kisspeptin-234的组合物的实验组小鼠背部皮肤毛发生长启动，毛发进入生长期的区域更黑、面积更大。而在第40天时，对照组小鼠背部毛发已经长满，丙酸睾酮组小鼠背部毛发稀疏、细软、杂乱，表现出雄激素性脱发的表型，而实验组小鼠毛发生长较丙酸睾酮组密集，脂溢性脱发表型明显缓解，评分结果也显示实验组中涂抹实施例4的组合物能够促进雄激素性脱发模型小鼠的毛发生长，缓解小鼠雄激素性脱发的发生。
综上所述，本发明可通过Kisspeptin-234或包含有Kisspeptin-234的组合物抑制Kiss1R下游信号通路的活性，从而有效促进对象毛发生长，由此改善脱发、秃顶等问题，起到预防、治疗和/或美容的效果。
上述实施例1-11中的技术特征可进行任意组合，且组合而成的技术方案均属于本申请的保护范围。以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明的范围内。本发明要求的保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。
Claims (10)
1.一种Kisspeptin-234在制备促进对象毛发生长的组合物中的应用，其特征在于，所述组合物的活性成分包括Kisspeptin-234。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述对象具有毛发异常脱落、毛发稀少、毛发生长停滞中的一种或几种征状。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述毛发异常脱落包括雄性激素性脱发、斑秃、假性斑秃、脂溢性脱发、生长期脱发或休止期脱发中的一种或几种。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述组合物为药物组合物或化妆品或护理品或美容品或食品或保健品。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述组合物的剂型包括洗剂、搽剂、酊剂、油剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、熨剂、贴膏、膜剂、凝胶剂、喷雾剂、乳剂、注射剂、冻干粉剂、气雾剂、片剂、胶囊中的一种或几种。
6.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述组合物还含有药学或化妆品学或食品学或保健品学上可接受的载体或赋形剂。
7.一种Kisspeptin-234在制备促进对象毛发生长的药物中的用途，其特征在于，所述促进对象毛发生长的药物含有：
A)Kisspeptin-234；
B)药学上可接受的载体或赋形剂，或化妆品学上可接受的载体或赋形剂，或食品学上可接受的载体或赋形剂，或保健品学上可接受的载体或赋形剂。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，以重量计，所述促进对象毛发生长的药物中Kisspeptin-234的含量为0.001-35％。
9.一种非治疗目的美容方法，其特征在于，所述非治疗目的美容方法包括给予对象Kisspeptin-234或促进对象毛发生长的药物，以促进对象毛发生长；
所述促进对象毛发生长的药物含有：
（A）Kisspeptin-234；
（B）药学上可接受的载体或赋形剂，或化妆品学上可接受的载体或赋形剂，或食品学上可接受的载体或赋形剂，或保健品学上可接受的载体或赋形剂。
10.如权利要求9所述的非治疗目的美容方法，其特征在于，以重量计，所述促进对象毛发生长的药物中Kisspeptin-234的含量为0.001-35％。
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