KR20090100416A - 탈모증의 예방 또는 치료제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 탈모증의 예방 또는 치료에 유용한 신규 치료약을 제공하는 것을 목적으로 한다. 상기 치료약은, 1-[2-((2S)-2-{5-[(3,4-디메톡시페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}피롤리딘-1-일)-1,1-디플루오로-2-옥소에틸]-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산올을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 탈모증의 예방 또는 치료제이다.
탈모증, 1-[2-((2S)-2-{5-[(3,4-디메톡시페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}피롤리딘-1-일)-1,1-디플루오로-2-옥소에틸]-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산올
Description
본 발명은 탈모증의 예방 또는 치료제에 관한 것이며, 더욱 상세하게는 특정한 아릴옥시메틸옥사디아졸 유도체를 유효 성분으로 하는 탈모증의 예방 또는 치료제에 관한 것이다.
탈모증에는 남성형 탈모증, 노인성 탈모증, 원형 탈모증, 폐경 후 여성의 탈모증 등 다양한 유형이 존재한다. 그 대부분은 생사에 관련된 것이 아니지만, 외관상의 문제로부터 정신적 고통을 동반하는 경우도 많기 때문에 탈모증의 우수한 예방 또는 치료제가 요망되고 있다.
모발은 성장기, 퇴행기 및 휴지기라는 단계를 거쳐서 생성되어 변화되고 있다(모주기). 이 모주기는 통상적으로 1 사이클에 2 내지 7년의 기간을 필요로 하지만, 어떠한 이상이 발생하여 이 기간이 단축되면 모발이 충분히 성장하지 못하는 사이에 성장이 정지된다. 그 결과, 탈모수의 증가에 따른 모발의 밀도 감소나, 1 올당 모발의 굵기 감소가 관찰된다. 이 모주기의 리듬을 깨뜨리는 인자로서는, 테스토스테론이나 디히드로테스토스테론 등의 남성 호르몬, 방사선, 항암제 등의 약제, 연령 증가 및 스트레스 등을 들 수 있다.
탈모증의 치료약 창출을 목적으로 한 다종 다양한 화합물을 사용한 검토가 행해지고 있으며, 예를 들면 면역 억제제 FK506(타크롤리무스)에서 발모 촉진 효과가 관찰되는 것은 복수의 동물 모델에 의해 보고되어 있다(특허 문헌 1 및 비특허 문헌 1 참조). 그 작용은, 자기 면역 질환이라고 생각되고 있는 원형 탈모증의 모델(비특허 문헌 2 및 3 참조) 뿐만 아니라, 정상 마우스나 약제성 탈모증 모델을 이용한 발모 시험에서도 확인되었다(비특허 문헌 4 및 5 참조). 그러나, FK506은 그 면역 억제 작용 때문에 부작용의 위험이 높기 때문에, 탈모증의 치료제로서는 면역 억제 작용이 없는 보다 안전한 화합물이 요망되고 있다.
최근, 면역 억제 작용을 갖지 않고, 이뮤노필린 FKBP12(FK506이 결합하는 분자량 12 kDa의 단백질)에 결합하는 화합물에 FK506과 동일한 세포 보호 작용이 관찰된다는 것이 분명해졌으며, 복수의 유도체가 발견되었다(특허 문헌 2 내지 9 참조). 그 중 일부의 유도체에서는, 발모 촉진 작용을 나타내는 것이 개시되어 있다(특허 문헌 10 참조). 그러나, 다른 유도체에서는 발모 촉진 작용에 대한 보고는 없고, 이뮤노필린 FKBP12로의 결합 활성과 발모 촉진 활성의 관련은 불명확한 점이 많다.
FKBP12에 결합하는 화합물로서 아릴옥시메틸옥사디아졸 유도체가 개시되어 있지만(특허 문헌 11 참조), 이들 유도체의 발모 촉진 작용에 대한 보고는 없다.
특허 문헌 1: 일본 특허 제2925285호 공보
특허 문헌 2: WO96/40633 국제 공개 공보
특허 문헌 3: WO92/19593 국제 공개 공보
특허 문헌 4: WO00/27811 국제 공개 공보
특허 문헌 5: WO99/62511 국제 공개 공보
특허 문헌 6: WO99/45006 국제 공개 공보
특허 문헌 7: WO00/05231 국제 공개 공보
특허 문헌 8: WO01/42245 국제 공개 공보
특허 문헌 9: 일본 특허 공개 제2004-123556호 공보
특허 문헌 10: WO98/55090 국제 공개 공보
특허 문헌 11: 일본 특허 공개 제2004-123557호 공보
비특허 문헌 1: Yamamoto 외, "J. lnvest. Dermatol.", 102, 160-164, 1994
비특허 문헌 2: Freyschmidt-Paul 외, "Eur. J. Dermatol.", 11, 405-409, 2001
비특허 문헌 3: McElwee 외, "Br. J. Dermatol.", 137, 491-497, 1997
비특허 문헌 4: Jiang 외, "J. lnvest. Dermatol.", 104, 523-525, 1995
비특허 문헌 5: Maurer 외, "Am. J. Pathol.", 150, 1433-1441, 1997
<발명의 개시>
<발명이 해결하고자 하는 과제>
본 발명은, 탈모증의 예방 또는 치료에 유용한 새로운 치료약을 제공하는 것을 목적으로 한다.
<과제를 해결하기 위한 수단>
본 발명자들은, 아릴옥시메틸옥사디아졸 유도체에 착안하여 이들 화합물에 대하여 그의 약리 작용을 검색한 바, 이 중 특정한 화합물이 우수한 발모 촉진 작용을 갖고, 다른 문제가 되는 부작용이 없다는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 다음의 내용인 것이다.
(1) 1-[2-((2S)-2-{5-[(3,4-디메톡시페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}피롤리딘-1-일)-1,1-디플루오로-2-옥소에틸]-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산올을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 탈모증의 예방 또는 치료제,
(2) 포유 동물에 탈모 증상의 예방 또는 치료에 유효한 양의 1-[2-((2S)-2-{5-[(3,4-디메톡시페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}피롤리딘-1-일)-1,1-디플루오로-2-옥소에틸]-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산올을 투여하는 것을 특징으로 하는 탈모증의 예방 또는 치료 방법,
(3) 탈모증의 예방 또는 치료제의 제조를 위한 1-[2-((2S)-2-{5-[(3,4-디메톡시페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}피롤리딘-1-일)-1,1-디플루오로-2-옥소에틸]-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산올의 사용.
<발명의 효과>
본 발명에서 이뮤노필린 FKBP12에 결합하고, 그의 로타마제 활성을 저해하는 아릴옥시메틸옥사디아졸 유도체에 속하는 화합물 중, 1-[2-((2S)-2-{5-[(3,4-디메톡시페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}피롤리딘-1-일)-1,1-디플루오로-2-옥소에틸]-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산올이 우수한 발모 촉진 작용을 나타낸다는 것을 발견하였다.
이 화합물은, 면역 억제 작용 등의 작용을 거의 갖지 않기 때문에, 이것을 포함하는 제제는 탈모증의 예방 또는 치료제로서 유리하게 이용할 수 있다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
본 명세서에서 "탈모증"이란, 모발의 일부 또는 전부가 탈락, 소실된 상태, 또는 가늘고 짧은 털로 변화된 상태를 의미한다. 탈모증에는 특별히 한정되지 않지만, 남성형 탈모증, 지루성 탈모증, 노인성 탈모증, 원형 탈모증, 제암제의 투여등이 원인인 약제성 탈모증, 반흔성 탈모증, 출산 후 발생하는 산후 탈모증이 있다. 탈모증은 모주기의 파탄에 기인하는 경우가 많고, 세포 증식의 정지 등에 의한 성장기의 기간 단축이 그 계기가 된다.
또한, "모주기"란 모발의 성장 사이클을 나타내고, (1) 성장기(모포 세포가 분열을 반복하고, 모발이 활발하게 성장하는 기간이며, 두발에 대해서는 2 내지 6년 계속됨), (2) 퇴행기(모발의 성장이 약해지고, 모포가 위축되는 기간이며, 두발에 대해서는 1 내지 2주간 계속됨) 및 (3) 휴지기(모포가 완전히 퇴축하고, 휴지되는 기간이며, 두발에 대해서는 3 내지 4개월 계속됨)의 3개의 기로 이루어지는 주기를 말한다. 통상적으로 80 내지 90 ％의 모발은 성장기에 있으며, 1 ％ 미만은 퇴행기에 있고, 나머지는 휴지기에 있다. 탈모증에서는 모주기에 이상이 발생하며, 특히 남성형 탈모증에서는 성장기의 기간이 단축되고, 모발이 굵은 경모(硬毛)로 성장하기 전에 퇴행기/휴지기로 이행하기 때문에, 휴지기 모율(毛率)의 증가 및 경모로부터 가는 연모로의 변화가 발생한다.
또한, 본 발명의 "탈모증의 예방 또는 치료제"에는, (1) 휴지기로부터 성장기로의 유도(발모 유도), (2) 모성장의 촉진, (3) 성장기의 연장, (4) 탈모의 저해, 지연 또는 감소 중 어느 하나를 갖는 것을 말하며, 복수의 작용을 하는 것이 요구된다.
본 발명의 탈모증의 예방 또는 치료제의 유효 성분인 1-[2-((2S)-2-{5-[(3,4-디메톡시페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}피롤리딘-1-일)-1,1-디플루오로-2-옥소에틸]-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산올(이하, "본 발명 화합물"이라고 함)은, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 말한다. 이 화합물은, 이미 일본 특허 공개 제2004-123557호 공보의 실시예 1에 개시된 화합물과 동일하고, 해당 공보에 기재된 방법에 의해 또는 후술하는 실시예에 기재된 방법으로 얻을 수 있다. 또한, 본 발명 화합물의 FKBP12의 로타마제 활성 저해 활성도 해당 공보에 기재되어 있다.
본 발명 화합물은, 각종 용매화물로서도 존재할 수 있다. 또한, 의약으로서의 적용성의 측면에서 수화물로 만들 수도 있다.
본 발명에서의 탈모증의 예방 또는 치료제는 경구, 비경구 또는 국소 경로 중 어느 하나에 의해 투여할 수 있다. 바람직한 제형으로서는 환부에 직접 투여할 수 있다는 점, 투여가 용이하다 점, 전신 부작용 발생의 가능성이 감소된다는 점 등으로부터 외용제를 들 수 있다. 또한, 본 발명 화합물은, 전신 부작용의 가능성이 낮기 때문에 경구제로서 이용하는 것도 가능하다.
본 발명의 탈모증의 예방 또는 치료제는, 상기한 본 발명 화합물과 공지된 담체, 희석제 등을 적절하게 사용하여 적절한 의약 조성 형태로 제제화함으로써 제조할 수 있다. 구체적으로, 경구제에서는 정제, 분말, 산제, 과립제 및 액제, 캡슐제, 드라이 시럽제, 젤리제 등으로서, 외용제에서는 액제, 로션, 연고, 팩 및 크림 등으로서 사용할 수 있다.
본 발명의 탈모증의 예방 또는 치료제를 경구제의 형태로 만드는 경우에는, 발명의 효과를 손상시키지 않는 질적 및 양적 범위에서 필요에 따라 다른 공지된 첨가제, 예를 들면 비타민, 아미노산, 생약, 천연물, 부형제, pH 조정제, 청량화제, 현탁화제, 점조제, 용해 보조제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 항산화제, 코팅제, 착색제, 교미제, 계면활성제, 가소제, 향료 등을 혼합할 수 있다.
한편, 본 발명의 탈모증의 예방 또는 치료제를 외용제로서 사용하는 경우, 발명의 효과를 손상시키지 않는 질적 및 양적 범위에서 필요에 따라 다른 공지된 첨가제, 예를 들면 1,3-부틸렌글리콜, 에탄올, 메탄올 및 정제수 등의 용매, 파라벤 등 보존제, 히노키티올 등의 살균제, 백색 바셀린, 스쿠알란 및 파라핀 등의 유분, 이소옥탄산세틸, 카프르산세틸 및 모노올레산글리세린 등의 에스테르, 실리콘 수지 및 실리콘 오일 등의 실리콘 유도체, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등의 계면활성제, 카르복시비닐 중합체, 폴리비닐 알코올 등의 겔화제, pH 조정제, 항산화 제, 착색제 등을 혼합할 수 있다.
이상과 같이 하여 제조되는 본 발명의 탈모증의 예방 또는 치료제의 투여량은, 환자의 체중, 연령, 성별 등에 따라 적절하게 증감할 수 있다. 구체적으로는 외용제로서 사용하는 경우, 본 발명 화합물을 0.0001 ％ 내지 20 ％의 농도로 함유하는 외용제를 사용하여 1일에 1회 내지 수회 투여할 수 있다. 이 때의 모발에 대한 적용량은 0.00001내지 4 ㎎/㎠ 정도, 바람직하게는 0.01 내지 1 ㎎/㎠ 정도이다.
또한, 경구제로서 사용할 때에는 성인 1일당 본 발명 화합물로서 1 내지 100 ㎎/㎏로 하여, 1일에 1회 내지 수회 투여할 수 있다.
또한, 본 발명 화합물은, 다른 탈모증 예방제 또는 치료제의 유효 성분과 병용하는 것도 가능하다. 병용 가능한 약제로서 미녹시딜, 피나스테리드를 들 수 있지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다. 또한, 다른 발모제/육모제, 혈관 확장제, 항안드로겐제, 시클로스포린 유도체, 항균제, 항염증제, 갑상선 호르몬 유도체, 프로스타글란딘 작용 물질 또는 길항 물질, 레티노이드, 트리테르펜 등의 약제와의 병용도 가능하다.
이하, 합성예, 제제예, 시험예 등을 사용하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 제약되는 것이 아니다.
합성예
본 발명 화합물은, 일본 특허 공개 제2004-123557호에 개시된 제조법에 따라 제조할 수 있지만, 하기 기재된 제조 방법에 의해서도 본 발명의 화합물을 얻을 수 있다.
1-[2-((2S)-2-{5-[(3,4-디메톡시페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}피롤리딘-1-일)-1.1-디플루오로-2-옥소에틸]-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산올의 합성:
(1) t-부틸(2S)-2-[(Z)-시아노(히드록시이미노)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트
t-부틸(2S)-2-시아노피롤리딘-1-카르복실레이트(150 g, 0.76 mol)의 물 및 메탄올(각 700 ㎖)의 혼합 용액에 염산히드록실아민(106 g, 1.53 mol) 및 탄산나트륨(162 g, 1.53 mol)을 첨가하고, 100 ℃에서 5 시간 동안 가열 교반하였다. 반응 후 메탄올을 감압 증류 제거하고, 물(1500 ㎖)을 첨가하고, 석출물을 여과 취출, 건조하여 무색 결정(88.4 g)을 얻었다. 여과액에 클로로포름을 첨가하여 포화 식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 무색 결정(77.4 g)을 얻었다. 합계 166 g 얻었다.
1H-NMR(200 MHz, 클로로포름-D);
(2) (3,4-디메톡시페녹시)아세트산
3,4-디메톡시페놀(300 g, 1.95 mol)의 아세톤(3000 ㎖) 용액에 탄산칼륨(405 g, 2.93 mol), 브로모아세트산에틸(391 g, 2.34 mol)을 첨가하고, 60 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 브로모아세트산에틸(33.1 g, 0.198 mol)을 첨가하고, 65 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 추가로 브로모아세트산에틸(33.1 g, 0.198 mol)을 첨가하고, 65 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 브로모아세트산에틸(33.1 g, 0.198 mol)을 첨가하고, 65 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다.
반응액을 실온으로 되돌리고, 탄산칼륨을 여과하여 제거하고, 용매 및 과잉의 브로모아세트산에틸을 감압 증류 제거하여 갈색 유상물(485 g)을 얻었다. 얻어진 (3,4-디메톡시페녹시)아세트산에틸 조제물의 에탄올(1100 ㎖) 용액에 수산화나트륨(195 g)의 수용액(550 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 농염산(440 ㎖)을 첨가한 후, 용매를 증류 제거하였다.
석출물을 여과 취출, 수세정하여, 연한 갈색 고체(335 g)를 얻었다. 여과액에 클로로포름을 첨가하여 포화 식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 아세트산에틸-헥산으로부터 재결정하여, 연한 갈색 분말(33.1 g)을 얻었다. 합계 368 g 얻었다.
1H-NMR(200 MHz, 클로로포름-D);
(3) t-부틸(2S)-2-{5-[3,4-디메톡시페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}피롤리딘-1-카르복실레이트
t-부틸(2S)-2-[(Z)-아미노(히드록시이미노)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트(319 g, 1.39 mol), (3,4-디메톡시페녹시)아세트산(369 g, 1.74 mol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(245 g, 1.81 mol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(347 g, 1.81 mol)의 클로로포름 용액(2000 ㎖)에 트리에틸아민(422 g, 4.17 mol)을 1 시간에 걸쳐서 첨가하고, 실온하에 19 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 아세트산에틸을 첨가하고, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매 증류 제거하여 조생성물을 갈색 유상 물질(389 g)로서 얻었다.
상기 조생성물(389 g)을 크실렌(1000 ㎖) 중에서 6 시간 동안 가열 환류를 행하였다. 용매를 증류 제거한 후, 아세트산에틸을 첨가하여 1 mol/L 염산 및 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매 증류 제거하여 갈색 유상물(257 g)을 얻었다.
1H-NMR(200 MHz, 클로로포름-D);
(4) 5-[(3,4-디메톡시페녹시)메틸]-3-[(2S)-피롤리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸
t-부틸(2S)-2-{5-[(3,4-디메톡시페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}피롤리딘-1-카르복실레이트(311 g, 0.77 mol)의 아세트산에틸(750 ㎖) 용액에 4 mol/L-염산/아세트산에틸(750 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 4일간 교반하였다. 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 세정한 후 20 ％ NaOH 수용액을 사용하여 중화하였다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매 증류 제거하여 갈색 유상물(186 g)을 얻었다.
1H-NMR(200 MHz, 클로로포름-D);
(5) 디플로오로(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)아세트산
질소 기류하에, 아연 분말(59.5 g, 0.91 mol)의 테트라히드로푸란(500 ㎖) 용액에 1,2-디브로모에탄 및 트리메틸실릴클로라이드(각 3 ㎖)를 첨가하여 활성화하였다. 이어서, 3,3,5,5-테트라메틸시클로헥사논(108 g, 0.70 mol) 및 브로모디플루오로아세트산에틸(157 g, 0.77 mol)의 테트라히드로푸란(200 ㎖) 혼합액을 적하하고, 3.5 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 이어서 미반응된 아연 분말을 여과로 제거하였다. 아세트산에틸을 첨가하고, 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매 증류 제거하여 디플루오로(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)아세트산에틸의 황색 유상물(201 g)을 얻었다.
여기서 얻어진 화합물(201 g)의 에탄올(800 ㎖) 용액에 수산화나트륨(42.0 g, 1.05 mol)의 수용액(300 ㎖)을 첨가하고, 실온하에 3.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 6 mol/L 염산을 첨가하고, 추가로 아세트산에틸을 첨가하여 포화 식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하에 용매 증류 제거하여 무색 고체(169 g)를 얻었다.
1H-NMR(200 MHz, 클로로포름-D);
(6) 1-[2-((2S)-2-{5-[(3,4-디메톡시페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}피롤리딘-1-일)-1,1-디플로오로-2-옥소에틸]-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산올
5-[(3,4-디메톡시페녹시)메틸]-3-[(2S)-피롤리딘-2-일]-1,2,4-옥사디아졸(180 g, 0.59 mol)의 클로로포름(900 ㎖) 용액에 디플루오로(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)아세트산(177 g, 0.71 mol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(104 g, 0.77 mol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(148 g, 0.77 mol)을 첨가하고, 실온하에 4 시간 동안 교반하였다. 추가로 디플루오로(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)아세트산(14.8 g, 0.06 mol)을 첨가하고, 14 시간 동안 교반하였다. 반응 후 용매를 증류 제거하고, 아세트산에틸을 첨가하고, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(아세트산에틸-헥산)로 정제하여, 황색 유상물(156 g)을 얻었다.
1H-NMR(200 MHz, 클로로포름-D);
제제예 1
로션제 A:
(처방)
99.5 ％ 에탄올 76.59 g
벤질 알코올 0.4 g
본 발명 화합물 1 g
폴리에틸렌글리콜 400 16 g
아세톤 6 g
1-멘톨 0.01 g
(제조 방법)
폴리에틸렌글리콜 400, 벤질 알코올 및 아세톤을 혼화하고, 이것에 본 발명 화합물을 첨가하고 교반하여 용해시킨다. 이것에 99.5 ％ 에탄올 및 1-멘톨을 첨가하여 교반함으로써, 투명한 로션액을 얻는다.
제제예 2
로션제 B:
(처방)
99.5 ％ 에탄올 70 g
본 발명 화합물 1 g
프로필렌글리콜 5 g
BHT 0.05g
정제수 23.95 g
(제조 방법)
본 발명 화합물, 프로필렌글리콜 및 BHT를 99.5 ％ 에탄올 중에 첨가하고, 교반ㆍ용해시킨다. 이 용액과 정제수를 혼합시켜, 투명한 로션액을 얻는다.
제제예 3
로션제 C:
(처방)
99.5 ％ 에탄올 79 g
아세톤 11 g
본 발명 화합물 5 g
1,3-부틸렌글리콜 5 g
(제조 방법)
본 발명 화합물 및 1,3-부틸렌글리콜을 99.5 ％ 에탄올과 아세톤의 혼합액에 첨가하고, 교반ㆍ용해시킴으로써 투명한 로션액을 얻는다.
제제예 4
로션제 D(에멀젼):
(처방)
<혼합액 A>
폴리소르베이트 80 1 g
테트라올레산소르베스-40 1.5 g
스테아르산글리세릴 1 g
스테아르산 0.5 g
팔미트산세틸 0.5 g
본 발명 화합물 2 g
스쿠알란 5 g
p-벤조산메틸 0.1 g
p-벤조산프로필 0.02 g
<혼합액 B>
1,3-부틸렌글리콜 5 g
카르복시비닐 중합체 0.1 g
정제수 83.28 g
(제조 방법)
혼합액 A 및 혼합액 B를 각각 80 ℃로 가열한다. 혼합액 A에 혼합액 B를 첨가한 후, 40 ℃까지 냉각시킴으로써 에멀젼을 얻는다.
제제예 5
샴푸:
(처방)
<혼합액 A>
라우릴황산트리에탄올아민 20 g
N-라우로일메틸알라닌나트륨 15 g
야자유 지방산 아미드프로필디메틸아미노아세트산베타인 25 g
이소스테아르산이소프로필 2 g
본 발명 화합물 1 g
아미노벤조산에틸 0.05 g
<혼합액 B>
수소 첨가 대두 인지질 0.2 g
1,3-부틸렌글리콜 3 g
정제수 33.75 g
(제조 방법)
혼합액 A를 70 ℃로 가열하고, 70 ℃로 가열한 혼합액 B에 첨가한다. 혼합액을 교반하고, 35 ℃까지 냉각시킴으로써 샴푸액을 얻는다.
제제예 6
정제:
(처방)
본 발명 화합물 2 g
젖당 12 g
α 미결정 셀룰로오스 10.8 g
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 4 g
히드록시프로필셀룰로오스 1 g
스테아르산마그네슘 0.2 g
정제수 12 ㎎
(제조 방법)
스테아르산마그네슘을 제외한 모든 성분을 막자 사발 중에서 혼합하여 정제수를 첨가하고, 조립한다. 얻어진 과립을 건조하고, 이것에 스테아르산마그네슘을 혼합한 후 제정(製錠)하여 직경 8 ㎜, 중량 200 ㎎의 정제를 얻는다.
시험예
마우스 예모(刈毛) 모델에서의 발모 촉진 효과 측정 시험:
방법:
C57BL 마우스(암컷, 약 7주령)의 배부 체모를 예모하고, 예모부에 99 ％ 에탄올에 용해시킨 피검 화합물(90 mM)을 200 μL, 1일 1회, 예모 3일 후로부터 40일간 도포 투여하였다. 평가 화합물로서는, 본 발명 화합물 및 WO98/55090 국제 공개 공보에 개시된 화합물 (GPI-1511)을 사용하였다. 대조로서는, 기제를 200 μL 도포한 군을 사용하였다.
각 군 10 내지 12마리의 동물에 투여 개시일로부터 2 또는 3일마다 예모부의 발모 상태를 이하의 발모 스코어 기준을 이용하여 채점하였다.
(발모 스코어 기준)
1=발모 없음
2=예모부의 30 ％ 미만에 발모
3=예모부의 30 ％ 이상, 60 ％ 미만에 발모
4=예모부의 60 ％ 이상, 90 ％ 미만에 발모
5=예모부의 90 ％ 이상에 발모
결과:
본 발명 화합물 및 GPI-1511을 각각 18 μmol의 화합물을 투여한 군은, 기제를 투여한 군(대조군)에 비해 조기부터 발모 스코어가 증가를 나타내었다(도 1). 본 발명 화합물 투여군의 발모 스코어는, 전체 시험 기간에서 GPI-1511 투여군의 발모 스코어보다 높은 값을 나타내었다. 특히 투여 19일 이후에 본 발명 화합물 투여군에서의 발모 스코어의 증가가 현저하였으며, 본 화합물은 우수한 발모 촉진 효과를 나타낸다는 것이 분명해졌다. 이 발모 촉진 효과는 화합물의 로타마제 저해 활성 뿐만 아니라, 우수한 안정성, 흡수성, 조직 이행성 등의 복수의 특성 조합에 의해 발휘된다.
본 발명 화합물을 유효 성분으로 하는 탈모증의 예방 또는 치료제는, 우수한 육모ㆍ양모 작용을 갖는 것이다. 따라서, 이것은 의약품, 의약 부외품 또는 모발 화장료로서 이용 가능한 것이다.
[도 1] 마우스 예모 모델에서의 본 발명 화합물 및 GPI-1511의 발모 촉진 효과를 나타낸 도면이다.
Claims (7)
1-[2-((2S)-2-{5-[(3,4-디메톡시페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}피롤리딘-1-일)-1,1-디플루오로-2-옥소에틸]-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산올을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 탈모증의 예방 또는 치료제.
제1항에 있어서, 외용제인 탈모증의 예방 또는 치료제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 두피에 1-[2-((2S)-2-{5-[(3,4-디메톡시페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}피롤리딘-1-일)-1,1-디플루오로-2-옥소에틸]-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산올로서 0.00001 내지 4 ㎎/㎠로 투여하는 것인 탈모증의 예방 또는 치료제.
포유 동물에 탈모 증상의 예방 또는 치료에 유효한 양의 1-[2-((2S)-2-{5-[(3,4-디메톡시페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}피롤리딘-1-일)-1,1-디플루오로-2-옥소에틸]-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산올을 투여하는 것을 특징으로 하는 탈모증의 예방 또는 치료 방법.
제4항에 있어서, 포유 동물이 인간인 탈모증의 예방 또는 치료 방법.
제4항 또는 제5항에 있어서, 투여가 외용제로 행해지는 탈모증의 예방 또는 치료 방법.
탈모증의 예방 또는 치료제의 제조를 위한 1-[2-((2S)-2-{5-[(3,4-디메톡시페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}피롤리딘-1-일)-1,1-디플루오로-2-옥소에틸]-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥산올의 용도.
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