JP6368219B2 - エストロゲン受容体β活性化剤 - Google Patents
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Description
例えば、女性が閉経を迎え、血液中のエストロゲン濃度が著しく減少すると、皮膚全体の機能に変化が生じる。特に、真皮においてはコラーゲン線維が著しく減少し、その結果しわやたるみといった皮膚老化現象が目立つようになる(非特許文献1、2)。また、血液中のエストロゲン濃度の減少は、種々の更年期障害を引き起こす。その中でも代表的な症状の一つに、突然顔や体が熱くなり、心拍数の上昇や、大量の発汗を起こす、ホットフラッシュがある(非特許文献3)。
ERαとERβの標的遺伝子は、大部分が同一であることが報告されている(非特許文献12)。ところが最近になって、いくつかの相違する標的遺伝子の組み合わせに起因して、ERαとERβがそれぞれ異なる生理機能を有していることが示唆されている(非特許文献12)。例えば、ERαは、乳癌細胞の増殖を活性化する一方で、ERβは、その増殖を抑制するといった正反対の役割を果たしていることが報告されている(非特許文献13)。また、ERβは、皮膚の光老化を防御する機能を有することが報告されている(非特許文献14)。
このようなことから、ERβは安全にエストロゲンの作用を発揮できる理想的な分子であり、ERβを選択的に活性化できれば、エストロゲン減少に起因する皮膚老化症状やホットフラッシュ等の更年期障害の予防・改善等に有用であると考えられる。
(1)3,9−ジヒドロキプテロカルパンを有効成分とするエストロゲン受容体β活性化剤。
(2)3,9−ジヒドロキプテロカルパンを有効成分とする皮膚老化予防又は改善剤。
(3)3,9−ジヒドロキプテロカルパンを有効成分とする皮脂分泌抑制剤。
(4)3,9−ジヒドロキプテロカルパンを有効成分とするニキビ予防又は改善剤。
(5)3,9−ジヒドロキプテロカルパンを有効成分とするホットフラッシュ予防又は改善剤。
したがって、3,9−ジヒドロキプテロカルパンは、エストロゲン減少に起因する皮膚老化症状(皮膚のシワ、タルミ(弛緩)、皮膚の弾力性やハリの低下)の予防又は改善やホットフラッシュ等の更年期障害の予防又は改善、特に、ERβを活性化することが有用と考えられる各種疾病や症状の予防、改善又は治療に有効である。
ここで、皮膚のシワやタルミの改善には、シワやタルミの発生抑制又はシワの外観を薄くする、シワやタルミを減少させる又は消失させる、シワやタルミを目立たなくする等の効果が包含される。
ホットフラッシュとは、女性ホルモンの減少に伴い自立神経が乱れ、体温調節機能が低下することに起因する症状であり、体表面温度の局所的な上昇、およびそれに伴うほてり、のぼせ、紅潮、及び多汗といった症状を意味する。
また、3,9−ジヒドロキプテロカルパンは、ヒトに対して、ERβの選択的な活性化、皮膚の老化症状の予防、改善又は治療、皮脂の分泌抑制、ニキビの予防又は改善、或いはホットフラッシュ等の更年期障害の予防又は改善のために使用することができる。ここで、ヒトに対する使用は、治療的使用であっても非治療的使用であってもよい。「非治療的」とは、医療行為を含まない概念、すなわち人間を手術、治療又は診断する方法を含まない概念、より具体的には医師又は医師の指示を受けた者が人間に対して手術、治療又は診断を実施する方法を含まない概念である。
このような種々の剤型の医薬製剤を調製するには、本発明の3,9−ジヒドロキプテロカルパンを単独で、又は他の薬学的に許容される賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、嬌味剤、香料、被膜剤、担体、希釈剤等を適宜組み合わせて用いることができる。
<1>3,9−ジヒドロキプテロカルパンを有効成分とするエストロゲン受容体β活性化剤。
<2>3,9−ジヒドロキプテロカルパンを有効成分とする皮膚老化予防又は改善剤。
<3>3,9−ジヒドロキプテロカルパンを有効成分とする皮脂分泌抑制剤。
<4>3,9−ジヒドロキプテロカルパンを有効成分とするニキビ予防又は改善剤。
<5>3,9−ジヒドロキプテロカルパンを有効成分とするホットフラッシュ予防又は改善剤。
<7>皮膚老化予防又は改善剤を製造するための、3,9−ジヒドロキプテロカルパンの使用。
<8>皮脂分泌抑制剤を製造するための、3,9−ジヒドロキプテロカルパンの使用。
<9>ニキビ予防又は改善剤を製造するための、3,9−ジヒドロキプテロカルパンの使用。
<10>ホットフラッシュ予防又は改善剤を製造するための、3,9−ジヒドロキプテロカルパンの使用。
<11>エストロゲン受容体β活性化に使用するための、3,9−ジヒドロキプテロカルパン。
<12>皮膚老化予防又は改善に使用するための、3,9−ジヒドロキプテロカルパン。
<13>皮脂分泌抑制に使用するための、3,9−ジヒドロキプテロカルパン。
<14>ニキビの予防又は改善に使用するための、3,9−ジヒドロキプテロカルパン。
<15>ホットフラッシュの予防又は改善に使用するための、3,9−ジヒドロキプテロカルパン。
<16>3,9−ジヒドロキプテロカルパンを、それらを必要とする対象に投与又は適用するエストロゲン受容体β活性化方法。
<17>3,9−ジヒドロキプテロカルパンを、それらを必要とする対象に投与又は適用する皮膚老化予防又は改善方法。
<18>3,9−ジヒドロキプテロカルパンを、それらを必要とする対象に投与又は適用する皮脂分泌抑制方法。
<19>3,9−ジヒドロキプテロカルパンを、それらを必要とする対象に投与又は適用するニキビの予防又は改善方法。
<20>3,9−ジヒドロキプテロカルパンを、それらを必要とする対象に投与又は適用するホットフラッシュの予防又は改善方法。
<試験化合物>
(1)細胞培養
ヒト腎臓由来の細胞株であるHEK293は、10%(v/v)Fetal Bovine Serum(FBS)、ペニシリン/ストレプトマイシンを含むDMEM中で培養した(37℃、5%CO2)。
(2)ERβ結合活性の選択的増強作用
HEK293細胞を96−well plateに3.0×104cells/wellの細胞密度で播種し、その12時間後に培養液(5%チャコール処理血清を含むDMEM)を交換し、pBIND−ERα、もしくはpBIND−ERβをpGL4.35[luc2P/9XGAL4UAS/Hygro]とともに、Lipofectamine 2000(Life Technologies社)を用い、製品添付のプロトコールに従い細胞に導入した。導入24時間後に、陰性対照であるエタノール溶媒を含む培地、さらには陽性対照であるエストラジオール(E2)を終濃度10nM、又は表1に示す各化合物を終濃度100nM含む培地に置換し24時間培養した。その後、Dual−GloTM Luciferase Assay System(Promega社)を用いて、添付のプロトコールに従い、ルシフェラーゼの活性を測定した。ホタルルシフェラーゼ(ERβのリガンドバインディングドメインに対する結合活性の指標)の発光強度(Fluc)を、ウミシイタケルシフェラーゼ(plasmidの導入効率の指標)の発光強度(Rluc)で除したものを、Relative Light Unit(RLU)として算出した。その結果を表2に示す。
HEK293細胞を96−well plateに3.0×104 cells/wellの細胞密度で播種した。その12時間後に培養液(5%(v/v)のチャコール処理血清を含むDMEM)を置換し、pcDNA3.1(Life Technologies社)のマルチプルクローニングサイトにERα、およびERβのオープンリーディングフレームを導入したpcDNA3−ERαもしくはpcDNA3−ERβをER Luciferase Reporter Vector(Affymetrix社)およびpRL−CMV(Promega社)と共に、Lipofectamine 2000(Life Technologies社)を用いて、製品添付のプロトコールに従って細胞に導入した。導入24時間後に、陰性コントロールであるエタノール溶媒を含む培地、エストラジオール(E2)(終濃度:0.01nM)、本発明化合物(終濃度100nM)を含む培地に置換し、さらに24時間培養した。その後、Dual−GloTM Luciferase Assay System(Promega社)を用いて、添付のプロトコールに従い、ルシフェラーゼの活性を測定した。ホタルルシフェラーゼ(Estrogen response element(ERE)を介した転写活性化能の指標)の発光強度(Fluc)を、ウミシイタケルシフェラーゼ(plasmidの導入効率の指標)の発光強度(Rluc)で除したものを、Relative Light Unit(RLU)として算出し、E2を0.01nMで処理した際のRLUを1とした場合の相対活性を求めた。結果を表3に示す。
<ハムスター耳介部への化合物の塗布>
6週齢のSyrian hamster雄(日本SLC製)を使用し、10%グリセリン含有エタノール溶媒のみを塗布するコントロール群を5匹、100nMのエストラジオール(和光純薬社製、以下同じ)を塗布するEstradiol(E2)群を5匹、160nMの1,3,5−トリス(4−ヒドロキシフェニル)−4−プロピル−1H−ピラゾール(PPT、ERα選択的アゴニスト、Tocris社製、以下同じ)を塗布するPPT群を5匹、700nMの2,3−ビス(4−ヒドロキシフェニル)プロピオニトリル(DPN、ERβ選択的アゴニスト、Tocris社製、以下同じ)を塗布するDPN群5匹を用意し、それぞれの溶液100μLを1日1回、2週間連続して耳介部に塗布した(PPT、DPNの塗布濃度はエストラジオールのEC50の値に基づいて設定した)。その後、J Invest Dermatol 124:1127 -1133, 2005に記載の方法に準じて耳介部を回収し、凍結組織包埋剤(OCTコンパウンド、 サクラファインテックジャパン)に包埋後、使用するまで−80℃にて保存した。
OCTコンパウンドに包埋した凍結耳介部組織より、クリオスタットを用いて6μmの厚さで凍結切片を作成し、スライドガラス上に貼り付けた(1匹に対して1スライド作成)。組織の固定を行うために、10% 中性緩衝ホルマリンに1分間浸漬し、その後OCTコンパウンドを除去するためにdistilled water(D.W.)に浸漬した。次に60%イソプロパノールに浸漬し、余分なイソプロパノールを除去した後、オイルレッド染色溶液を100μLマウントし5分間染色を行った。染色終了後、60% イソプロパノール、D.W.の順番で洗浄し、水溶性封入剤を用いて封入を行った。
皮脂腺においてオイルレッド染色陽性領域を抽出するために、顕微鏡下で組織像を取り込み、画像解析ソフトであるImage Pro Plus(Media Cybernetics社製)を用いて画像解析を行った。取り込んだ画像からダクト部分を含む皮脂腺をランダムに5つ選択し、皮脂腺1つにおけるオイルレッド染色陽性領域(赤色)のピクセル数を算出した。
オイルレッド染色後の組織像を図2に示した。基底細胞(最外層の細胞)付近の染色強度は弱く、成熟細胞の分化過程の進行(皮脂腺の中心に向かって分化は進行する)に伴い、染色強度が増強する傾向が認められた。コントロール群と比較しエストラジオール群、PPT群、DPN群で皮脂腺サイズの減少が視覚的にも確認された。
各群の皮脂腺サイズをImage Pro Plusを用いて解析した結果を図1に示した。統計学的有意差検定はDunnett法を用いて解析した。その結果、コントロール群と比較してエストラジオール群、PPT群、DPN群のいずれも有意に皮脂腺サイズを縮小していた(p<0.01:コントロールvsエストラジオール、コントロールvsPPT、p<0.05:コントロールvsDPN)。また、有意差は認められなかったもののPPT群は、DPN群よりも若干強く皮脂腺サイズを抑制していた。
このことから、ERβの活性化は皮脂の分泌抑制に有効であることが示唆された。
Claims (5)
- 3,9−ジヒドロキプテロカルパンを有効成分とするエストロゲン受容体β活性化剤。
- 3,9−ジヒドロキプテロカルパンを有効成分とする皮膚老化予防又は改善剤。
- 3,9−ジヒドロキプテロカルパンを有効成分とする皮脂分泌抑制剤。
- 3,9−ジヒドロキプテロカルパンを有効成分とするニキビ予防又は改善剤。
- 3,9−ジヒドロキプテロカルパンを有効成分とするホットフラッシュ予防又は改善剤。
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