MX2008009442A - Uso de la minosina o un derivado de la misma, en el tratamiento de las manifestaciones cutaneas de la psoriasis y de los desordenes cutaneos relacionados con esta y una composicion cosmetica o farmaceutica que la comprende. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere al uso de la mimosina o un derivado de la misma, la cual se utiliza en el tratamiento de las manifestaciones cutáneas de la psoriasis y de los desordenes cutáneos relacionados con ésta.

Description

USO DE LA MIMOSINA O UN DERIVADO DE LA MISMA, EN EL TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES CUTÁNEAS DE LA PSORIASIS Y DE LOS DESÓRDENES CUTÁNEOS RELACIONADOS CON ÉSTA Y UNA COMPOSICIÓN COSMÉTICA O FARMACÉUTICA QUE LA COMPRENDE. CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere al uso de la mimosina O un derivado de la misma en el tratamiento de las manifestaciones cutáneas de la psoriasis y de los desórdenes cutáneos relacionados con ésta. En una realización particular de la invención, la mimosina se utiliza en combinación con idebenona o un derivado de la misma . Asimismo, dentro del alcance de la invención se encuentra una composición para el tratamiento de las manifestaciones cutáneas de la psoriasis y de los desórdenes cutáneos relacionados con ésta, aplicable sobre la piel, que comprende mimosina o un derivado aceptable de la misma. En una realización particular de la invención, la composición comprende mimosina o un derivado de la misma en combinación con idebenona o sus derivados. La aplicación tópica de una composición farmacéutica o cosmética de acuerdo con la invención, confieren un efecto beneficioso en los procesos de psoriasis cutánea y los desórdenes cutáneos relacionados con ésta.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La psoriasis es una enfermedad cutánea caracterizada por su naturaleza recidivante crónica y sus manifestaciones clínicas variables. Las lesiones de la psoriasis se clasifican como eritematoescamosas , término que indica el compromiso simultáneo de la vascularización (eritema) y la epidermis (formación excesiva de escamas) . La psoriasis es una enfermedad de distribución universal. Afecta aproximadamente al 1% de la población, sin predominio de sexo, con grandes variaciones que pueden depender de factores raciales, geográficos y ambientales. La instalación de la psoriasis representa una amenaza de por vida. La mayoría de los pacientes desarrollan las primeras placas de psoriasis durante la tercera década de la vida, aunque se han reportado casos en niños de algunos meses de edad y en personas extremadamente ancianas . Cuanto más temprana es la aparición de psoriasis, más grave tiende a ser el cuadro con el transcurso del tiempo. Clínicamente, las lesiones cutáneas de la psoriasis son características, presentando como rasgos predominantes el poseer bordes netamente definidos, tener una superficie compuesta por escamas plateadas no cohesivas, presentar un eritema brillante por debajo de las escamas y presentar el signo de Auspitz. Este signo se observa cuando las escamas hiperqueratósicas son removidas desde una placa psoriásica mediante un raspado mecánico. En el curso de algunos segundos después de la remoción mecánica de la escama se aprecia la aparición de pequeñas gotitas de sangre sobre la superficie eritematosa. Además de este signo, se puede apreciar el denominado fenómeno de Koebner en un 20% de los pacientes: desarrollo de nuevas lesiones psoriásicas como consecuencia de una irritación inespecífica de la piel. En la psoriasis también se afectan las uñas y existen asociaciones sistémicas con otras enfermedades, como la enfermedad inflamatoria intestinal, la enfermedad vascular obstructiva y la artritis. El patrón clínico de presentación cutánea más frecuente es el de la psoriasis estacionaria crónica o psoriasis vulgar, en el cual las lesiones eritematoescamosas persisten durante meses o incluso años; esta enfermedad afecta principalmente los codos, las rodillas, el cuero cabelludo, el área lumbar, la región umbilical y sobre todo por detrás de los pabellones auriculares . Las placas pueden extenderse y tender a la generalización. Otra forma clínica de este padecimiento es la psoriasis eruptiva o guttata. Esta comienza como lesiones pequeñas de cerca de 1 cm de diámetro en el tronco y las extremidades. La generalización a toda la piel de una psoriasis da como resultado la variante clínica conocida como eritrodermia psoriásica. En otros casos predomina un cuadro clínico inflamatorio, con formación de pústulas, de distribución generalizada o localizada, esta última generalmente ubicada en palmas y plantas . Naturalmente, la enfermedad comienza como placas simétricas en una región corporal, pero persiste durante toda la vida, expresándose sintomatológicamente en forma impredecible, pudiendo presentar períodos de remisión extremadamente prolongados entre un episodio y el siguiente. La aparición de lesiones cutáneas en pacientes con características psoriásicas, o la exacerbación de lesiones preexistentes, pueden ser desencadenadas por varios factores externos, como traumatismos físicos (fenómeno de Koebner) , por infecciones -sobre todo de vías respiratorias altas-, el estrés, y ciertos tipos de fármacos . Histológicamente, se aprecian cambios morfológicos característicos de psoriasis en la mayoría de los pacientes afectados por esta enfermedad. Las formas clínicas comunes presentan, característicamente, una epidermis en la que el espesor es de tres a cinco veces mayor que lo normal. Este aumento de espesor se debe a una mayor producción de queratinocitos , por lo que las figuras mitóticas son frecuentes de observar, la oferta de células a queratinizarse aumenta y la lesión presenta hiperqueratosis . Esta queratinización es patológica, presentando células aún nucleadas en los estratos más superiores de la epidermis, conformando lo que se conoce como paraqueratosis . La dermis presenta papilas delgadas elongadas prominentes. Estas papilas contienen capilares tortuosos inmersos en un estroma papilar edematoso. Además, se aprecia un infiltrado inflamatorio moderado alrededor de vasos sanguíneos, compuesto por linfocitos, macrófagos, neutrófilos y una cantidad aumentada de mastocitos. Este infiltrado se limita a la dermis papilar. Concomitantemente se aprecian colecciones de leucocitos polimorfonucleares que a veces se extienden desde los extremos de las papilas dérmicas hasta el interior de la epidermis, donde se asocian con espongiosis focal. Los cambios cutáneos traen como consecuencia microabscesos de Munro, formados por los leucocitos invasores . La psoriasis es una entidad única en la medida que representa un proceso de proliferación celular e inflamación excesivo pero controlado, produciéndose ambas alteraciones en un pequeño espacio de piel. La patogenia se desconoce, pero se sabe que ciertos factores tienen una importante incidencia en la enfermedad: el papel de los mecanismos inmunes se refleja en la gran cantidad de células T activadas dentro de la epidermis y dermis afectadas, la presencia de macrófagos y la relación entre psoriasis y cierta clase de antígenos de histocompatibilidad de clase I. En segundo lugar, los cambios predominantes consisten en un aumento significativo y persistente de la proliferación de queratinocitos en forma simultánea con un patrón inflamatorio característico. Un rasgo característico de la piel afectada por la psoriasis es la hiperproliferación células epidérmicas (queratinocitos) . En la piel afectada con psoriasis, el ciclo celular epidérmico es alrededor de 8.6 veces más corto que lo normal (36 horas versus 311 horas). Además, la proliferación de la población celular es dos veces mayor, mientras que un 100% de las células germinativas de la epidermis ingresan en la fracción de crecimiento, en comparación con el 60 a 70% que ingresan en los sujetos normales. Estas anormalidades traen como consecuencia una epidermis hiperplásica que genera 35.000 células/mm2/día en un compartimiento proliferativo que contiene aproximadamente 52.000 células/mm2 de superficie cutánea. La piel normal produce solamente 1.218 células/mm2/día desde un compartimiento proliferativo que contiene 26.000 células/mm2. Simultáneamente, se aprecia que los queratinocitos son de mayor tamaño y pierden la cohesión entre ellos. Estos cambios son los responsables directos de la importante descamación característica de la psoriasis.

Se ha sugerido que la expresión desregulada de oncogenes o incluso una mutación en ellos podrían ser los factores moleculares subyacentes a esta hiperproliferación epidérmica, dado que estos genes desempeñan un papel preponderante en el control del crecimiento y diferenciación celulares. Sin embargo, se ha demostrado que estos oncogenes no intervienen en la patogenia de la psoriasis. No obstante, se demostró que en la epidermis psoriásica se sobre-expresa el factor de crecimiento transformador alfa, una proteína regulada genéticamente que actúa como un estímulo para la proliferación de queratinocitos . La sobre-expresión de este factor de crecimiento estaría mediada, a su vez, por una estimulación continua producida por mediadores químicos tales como las citoquinas producidas por el sistema inmune, los productos de clivaje del complemento y los mediadores lipidíeos derivados del ácido araquidónico, tales como los leucotrienos . Las citoquinas son mediadores polipeptídicos producidos por una gran variedad de células, tales como los linfocitos, los macrófagos, las células accesorias de la respuesta inmune, los fibroblastos y las células endoteliales , todos ellos presentes en la piel psoriásica. Estas citoquinas son estimuladores del propio sistema inmune y además regulan diversas funciones de otros tipos celulares, como las células epiteliales. Otras citoquinas son antagónicas, inhibiendo estas funciones. En la psoriasis, la interleukina 1 alfa se encuentra disminuida, mientras que la interleukina 1 beta se encuentra aumentada, cumpliendo un importante papel en el reclutamiento de nuevas células inmunes y en la proliferación de queratinocitos . La interleukina 8 juega un papel similar, al igual que la interleukina 6. Además, la interleukina 8 estimula a los granulocitos a producir leucotrienos . Los productos de clivaje del complemento son estructuras peptídicas que reclutan células inflamatorias. Los leucotrienos, entre ellos el B4, son factores quimiotácticos para neutrófilos y se encuentran elevados en las lesiones psoriásicas. La enzima generadora de leucotrienos, la 5-lipooxigenasa, se encuentra muy aumentada en las lesiones de psoriasis, mientras que los inhibidores de dicha enzima tales como por ejemplo el benoxaprofeno y el lonapaleno mejoran los cuadros de psoriasis. Sin embargo, la inyección de leucotrieno B4 en piel sana de pacientes psoriásicos no desarrolla la lesión. Esto parece confirmar la idea de que el sistema de mediadores es extremadamente complejo y autorregulado, siendo que un solo mediador es incapaz de producir la respuesta química para estimular la producción de factor transformador de crecimiento epidérmico, necesitándose de la interacción armoniosa de varios de estos mediadores, estimuladores e inhibidores de funciones celulares . En síntesis, el mecanismo patogenético de la psoriasis es extremadamente complejo, aunque aún no se conoce el mecanismo primario que inicia la cascada de acontecimientos que en definitiva lleva a la proliferación epidérmica. Es probable que un estímulo mínimo, aún no conocido a ciencia cierta, o incluso un antígeno ambiental o bacteriano, actuando en un individuo genéticamente susceptible, se presente en la zona psoriásica y sea atrapado por células residentes en la epidermis con capacidad de presentar antígenos, tales como las células de Langerhans . Estas células, además de presentar el antígeno, secretan citoquinas que reclutan células del sistema inmune al sitio anatómico. Estas poblaciones inmunológicamente competentes producen a su vez citoquinas, la cuales perpetúan la respuesta inmune y la amplifican, reclutando los mismos tipos y otras poblaciones celulares como por ejemplo los granulocitos , que sintetizan otros mediadores químicos como los leucotrienos y activan al complemento, cerrando así el circuito. El incremento local de estos mediadores lleva a una mayor expresión del factor transformado de crecimiento epidérmico alfa, que promueve la división mitótica de los queratinocitos . El incremento en la velocidad de recambio epidérmico produce la hiperplasia que caracteriza a la psoriasis. Asimismo, produce una mayor oferta de queratinocitos a descamarse, los cuales no llegan a madurar completamente y llevan a la paraqueratosis , la que caracteriza a la lesión microscópica y produce el claro signo de descamación observada clínicamente. Las citoquinas con propiedades pro-inflamatorias producen los cambios vasculares que motivan el eritema que completa el cuadro clínico de lesión eritemato-escamosa. Hasta la fecha, se han descrito diversas composiciones tópicas cutáneas conteniendo uno o más ingredientes capaces de reducir la proliferación celular epidérmica y el cuadro inflamatorio que caracteriza a la psoriasis. Una de ellas se basa en derivados antralínicos , como por ejemplo la antralina, la cual es un agente reductor potente, que provoca una dermatitis irritativa cuando se la usa en exceso, manchando la piel circundante y las ropas. El alquitrán también es utilizado con el mismo propósito, ya que ha demostrado una eficacia relativa y no presenta mayores complicaciones colaterales. También se han utilizado corticoesteroides tópicos para disminuir la inflamación, con resultados diversos. Se ha descrito también una forma sintética de la Vitamina D3 , aprobada para uso tópico y que puede ser usada en el tratamiento de la psoriasis de las uñas y del cuero cabelludo, que reduce la tasa del crecimiento de las células de la piel y remueve las placas psoriáticas. Recientemente, se ha incorporado al arsenal terapéutico contra la psoriasis también a la fototerapia, ya que se encuentra descrito que la luz ultravioleta del sol mejora los cuadros clínicos de la psoriasis. El mecanismo de acción se relacionaría con la patogenia de la psoriasis, ya que se conoce que la luz UV reduce el número de células de Langherhans epidérmicas. Metodológicamente, la fototerapia para la psoriasis debe ser acompañada de la ingestión de un agente sensibilizante como los psoralenos, seguida de una irradiación ultravioleta variable para cada paciente. Recién luego de 19 a 25 sesiones se aprecian mejorías clínicas, por lo que esta terapéutica presenta serias limitaciones de uso. Por su parte, los psoralenos se unen covalentemente al DNA celular y presentan cierto grado de toxicidad sistémica. Se conocen tratamientos sistémicos para la psoriasis, que en general se reservan para casos refractarios a los tratamientos tópicos, como así también tratamientos combinados entre las distintas modalidades terapéuticas, limitados a ciertos casos particulares. Entre los tratamientos sistémicos cabe mencionar a los corticosteroides , cuya administración se basa en el efecto antinflamatorio que presentan. Su uso no sólo se encuentra asociado a numerosos efectos indeseables, sino que además, la psoriasis tiende a reaparecer, incluso en forma más grave, al interrumpir el tratamiento. Drogas inmunosupresoras como el metrotrexato también se utilizan para el tratamiento de la psoriasis, ya que estos compuestos inhiben la síntesis de ADN. El riesgo del tratamiento con metrotrexato merece consideración, pues el uso prolongado puede llevar a producir lesiones hepáticas y cirrosis . Otros tratamientos sistémicos incluyen a la ciclosporina, un potente inmunosupresor que elimina poblaciones de linfocitos T. Los resultados han sido desalentadores y los efectos colaterales altos. El etretinato es un derivado de la vitamina A que ha sido utilizado como tratamiento sistémico de la psoriasis con buenos resultados luego de una semana de tratamiento, con desaparición de las escamas, aunque la lesión eritematosa persiste y aún se agranda. La interrupción del tratamiento se asocia a recidivas. Es una droga teratogénica, por lo que no está indicada para todos los pacientes . Existen diversas plantas con propiedades medicinales de cuya composición química se aislan compuestos químicos con capacidad de inhibir el ciclo de replicación celular de células de mamífero. Entre ellas se destacan ciertas leguminosas como por ejemplo la Leucaena leucocefala, la acacia y la Mimosa tenuiflora (conocida con el nombre vulgar de Tepescohuite) , presentando todas ellas en su composición química cantidades variables del aminoácido mimosina. La mimosina (ácido beta-N- (3 -hidroxi-4 -piridona) -alfa-aminopropiónico) es clivada a 3 -hidroxi-4 (1H) -piridona cuando pierde el anillo aminopropiónico (también conocida como 3 , -dihidroxipiridina o 3,4DHP). Otro metabolito activo es la 2 , 3 -dihidroxipiridina (2,3DHP). Ambas sustancias son tóxicas para los mamíferos si se administran por vía oral. La mimosina es un inhibidor de la mitosis. Las células, antes de proceder a dividirse en dos células hijas, deben duplicar su ADN de manera tal que cada nueva célula hija posea la misma cantidad de ADN que la célula progenitora. Cuando un estímulo apropiado induce a la célula a entrar en mitosis, se ponen en marcha mecanismos intracelulares específicos. Esto gatilla señales moleculares que producen la duplicación del ADN. Esta fase del ciclo de replicación celular, que dura algunas horas, es conocida como la fase S (de síntesis) del ciclo. Cuando termina la fase S, la célula indefectiblemente debe dividirse. Este último evento es conocido como mitosis o fase M del ciclo celular. Entre la fase S y la fase M existe una brecha de tiempo, durante la cual la célula con doble contenido de ADN, prepara ciertos eventos bioquímicos para entrar en mitosis. Esta brecha es conocida como la fase G2 (G de gap o brecha en inglés) del ciclo celular, y obviamente, existe una fase Gl que corresponde a la brecha entre el final de la mitosis y el comienzo de una nueva fase S, en la cual la célula prepara otros eventos bioquímicos para entrar en el proceso de síntesis de ADN. El ciclo completo dura alrededor de 30 horas en células que están en continua división, pero en otros tipos celulares, luego de la mitosis, las células pueden entrar en un período quiescente, llamado G0, durante el cual pueden ser reclutadas en caso de necesidad, para comenzar nuevamente a dividirse, entrando a una fase Gl y luego al ciclo completo . La mimosina inhibe al ciclo celular durante la fase Gl tardía y la fase S temprana al interactuar con un polipéptido de 50kDa, el p50, con un 96% de homología con la enzima hidroxi-metil-transferasa de serina. Esta enzima actúa durante la síntesis de timidilatos. El ácido timidílico es parte del ADN. Otras enzimas muy importantes del ciclo celular también son inhibidas reversiblemente por la mimosina, de una manera dosis-dependiente . Además, la mimosina es un quelante del hierro y actúa intracelularmente como un atrapador de hierro. Debido a que el hierro es un co- factor para la enzima ribonucleótido reductasa, encargada de reducir a los nucleótidos durante la síntesis de ADN y, por lo tanto, pieza clave en el ciclo celular, la quelación del hierro hace que éste no se encuentre disponible para el correcto funcionamiento de la enzima. Por todo ello es que la quelación del hierro reduce los ritmos mitóticos. Otro efecto de la mimosina es la supresión de la hidroxilación post-traslacional de los precursores de colágeno, produciendo, por lo tanto, una disminución en la síntesis de pro-colágenos de tipos I y III. En resumen, la mimosina es capaz de detener reversiblemente la división mitótica, sincronizando el ritmo de crecimiento tisular a través de mecanismos bien conocidos, aunque complejos, de una manera dosis-dependiente. Más aún, la mimosina previene la muerte celular programada (apoptosis) y posee actividades específicas sobre la síntesis de colágeno. Por otra parte, la idebenona es una benzoquinona que presenta efectos cito-protectores y cuyas propiedades farmacodinámicas se describen por ejemplo en la patente US 4.271.083. Idebenona es el nombre genérico que recibe el compuesto 6- (10-hidroxidecil) -2, 3-dimetoxi-5-metil-l, 4-benzoquinona (JP-B-62 3134 (1987), U.S. Pat . No. 4.139.545). Datos obtenidos a partir de ensayos in vitro sugieren que la acción cito-protectora de la idebenona es alcanzada al facilitar la convergencia de electrones en el ciclo respiratorio mitocondrial , inhibiendo la peroxidación lipídica, reduciendo el consumo de oxigeno no respiratorio y estimulando la formación de ATP. La idebenona es considerada una Coenzima Q10 sintética y se la utiliza, administrada por boca, para mejorar desórdenes cognitivos, enfermedad de Alzheimer, demencias y trastornos vasculares cerebrales, y como cito protector cardíaco. Debido a sus propiedades antioxidantes, se la administra por vía oral de manera individual o en combinación con otras sustancias activas, de preferencia con aquellas que posean también propiedades anti-oxidantes, como por ejemplo la vitamina E. Los documentos de patentes DE 3.049.039, EP 0.788.793, US 4.436.753, US 5.059.627 y US 5.916.925 describen preparaciones orales, parenterales o percutáneas que comprenden idebenona o sus derivados, utilizables en el tratamiento de la demencia, de los disturbios de la circulación sanguínea o para la inducción de factores de crecimiento neurales. En particular, la patente JP 1.279.818 describe el uso de la idebenona y sus derivados en diversas preparaciones utilizables para dar color exógeno al pelo (la idebenona es un polvo que posee un color anaranjado fuerte) . Hasta la fecha, no se han descrito efectos tóxicos importantes para la idebenona (Arzneim. Forsch/drug res. 35 (II), 11, pp. 1704, 1985). La patente US 6.756.045 describe el uso de la idebenona tópica para usos cosméticos o dermatológicos en casos de daño oxidativo de la piel, como el envejecimiento cutáneo, las arrugas, la exposición a la luz ultravioleta y los proceso degenerativos. Nuestras propias investigaciones nos llevaron al hallazgo del uso de la idebenona en forma tópica para producir una disminución importante de la concentración de pigmento en áreas pigmentadas de la piel sin producir efectos secundarios importantes (solicitudes de patentes AR20040000014 y WO2005065670 ) De manera sorprendente, hemos encontrado ahora que una preparación para uso tópico cutáneo que comprenda mimosina, ya sea sola o en combinación con el compuesto idebenona, puede producir una disminución importante de la lesión cutánea que caracteriza a la psoriasis sin producir efectos secundarios importantes . SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al uso de la mimosina o un derivado de la misma en el tratamiento de las manifestaciones cutáneas de la psoriasis y de los desórdenes cutáneos relacionados con ésta. De preferencia se refiere al uso de la mimosina o un derivado de la misma en combinación con idebenona o un derivado de la misma en el tratamiento de las manifestaciones cutáneas de la psoriasis y de los desórdenes cutáneos relacionados con ésta. Particularmente, la mimosina, la idebenona y/o los derivados aceptables de las mismas, se encuentran en una cantidad efectiva para producir la inhibición de la proliferación epidérmica y la mejoría clínica de la piel. También de manera particular, los desórdenes cutáneos pueden seleccionarse del grupo que comprende a la psoriasis, la rosácea, la piel fotodañada, la dermatitis atópica, los eccemas y la dermatitis seborreica. Dentro de los objetos particulares de la invención, la mimosina o un derivado aceptable de la misma puede ser utilizada en una composición cosmética destinada a ser aplicada sobre la piel, útil para producir una mejoría cosmética de la piel psoriásica en el sitio de aplicación, o bien ser utilizada para preparar una composición dermatológica útil para producir una mejoría clínica de la piel psoriásica en el sitio de aplicación. De preferencia, la mimosina o sus derivados se utilizan en combinación con idebenona o sus derivados . Es otro objeto de la invención, una composición para el tratamiento de las manifestaciones cutáneas de la psoriasis y de los desórdenes cutáneos relacionados con ésta, aplicable sobre la piel, que comprende mimosina o un derivado aceptable de la misma, de preferencia en una cantidad comprendida entre 0.01% y 30% p/p o v/p. De manera particular, la composición puede comprender además idebenona o un derivado aceptable de la misma, de preferencia en una cantidad comprendida entre 0.01% y 30% p/p o v/p. En una realización de la invención, la composición de la invención también puede comprender un extracto de tepescohuite o de sus derivados aceptables. Dentro de las diferentes realizaciones, se contempla que la composición de la invención pueda administrarse tópicamente y que se encuentre en forma de parche oclusivo, crema, gel, emulsión, aerosol, etc. De acuerdo con la forma galénica en que se encuentre, la composición puede comprender además componentes seleccionados entre componentes oleosos y componentes hidrosolubles , como por ejemplo cera autoemulsionable , vaselina, miristato de isopropilo y alcohol cetílico, glicerina, metilparabeno y propilparabeno, agentes beneficiosos para la piel, y agentes antioxidantes cosméticamente y/o farmacéuticamente aceptables. Por otra parte, dentro del alcance de la invención se provee un método para el tratamiento de las manifestaciones cutáneas de la psoriasis y de los desórdenes cutáneos relacionados con ésta, que comprende aplicar en el sitio lesionado una composición que comprenda una cantidad efectiva de mimosina o sus derivados o una cantidad efectiva de mimosina o sus derivados en combinación con una cantidad efectiva de idebenona o sus derivados, dejar actuar durante toda la noche y enjuagar por la mañana. Asimismo, se provee un método para el tratamiento de las manifestaciones cutáneas de la psoriasis y de los desórdenes cutáneos relacionados con ésta que comprende aplicar en el sitio lesionado la composición de la invención, dos veces al día. De acuerdo con la invención, el método de la invención puede complementarse con la irradiación del paciente con luz ultravioleta. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición destinada a la aplicación tópica sobre la piel, que comprende una cantidad cosmética o farmacéuticamente efectiva de mimosina, sus derivados o mezclas de los mismos, sola o combinada con una cantidad cosmética o farmacéuticamente efectiva de idebenona, sus derivados, o mezclas de los mismos. En particular, la presente invención se refiere a una preparación cosmética o dermatológica capaz de conferir un efecto beneficioso en los procesos de proliferación epidérmica que caracterizan a la psoriasis cutánea. De preferencia, la presente invención se refiere a preparaciones cosméticas o dermatológicas que comprenden a la mimosina y/o sus derivados sola o combinada con idebenona y/o sus derivados, y que disminuyen el aumento local del espesor de la epidermis, de la hiperqueratosis , de la paraqueratosis de la piel causadas por un incremento en la producción de un mayor número de queratinocitos , y que disminuyen el proceso inflamatorio dérmico que acompaña a la psoriasis cutánea. La presente invención también se refiere al uso de la mimosina sola o combinada con idebenona en una composición dermatológica destinada a ser aplicada sobre la piel con el objeto de producir un descenso de la cinética de proliferación epidérmica de la piel en el sitio de aplicación. Indistintamente, la mimosina de la composición de la presente invención puede estar incorporada como ingrediente de extractos botánicos o fitoderivados en cantidades farmacéutica o cosmetológicamente aceptables. En el presente documento, los términos mimosina; leucenol; leucenina; leucaenina; leucaenol; ácido alfa-amino-3-hidroxi-4-oxo-l (4H) -piridinpropanoico, 3-hidroxi-4-oxo-1 (4H) -piridinalanina; ácido beta- [N- (3-hidroxi-4-piridona) ] -alfa-amino propiónico, son usados indistintamente como sinónimos y son intercambiables. Asimismo, en el presente documento, el término "descenso de la cinética de proliferación epidérmica" debe entenderse como la obtención de una detención de la hiperproliferación epidérmica en una zona dada de la piel hasta lograr una textura y espesor similar a la de la piel circundante. En particular, la zona proliferante puede deberse a algún desorden de la piel y más particularmente a desórdenes de la piel seleccionados entre psoriasis, rosácea, piel dañada por la radiación ultravioleta, dermatitis atópica, dermatitis crónicas, eccemas, prurigos y dermatitis seborreica. La composición destinada a la aplicación tópica sobre la piel, puede encontrarse por ejemplo, en forma de crema, de gel, de parche oclusivo, de emulsión o de aerosol. De preferencia, la composición de la invención se encuentre en forma de crema (O/W) . De preferencia, la composición destinada a ser aplicada sobre la piel de la invención comprende idebenona o un derivado de la misma en una cantidad comprendida entre 0.01% y 30% p/p y mimosina o un derivado de la mismo en una cantidad comprendida entre 0.01% y 30% P/V. Más preferentemente aún, la idebenona o su derivado se encuentra en una cantidad comprendida entre 0.01% y 5% p/p y la mimosina o sus derivados se encuentran en una cantidad comprendida entre 0.01% y 5%. La composición de la invención podría ser formulada por el experto en el arte, utilizando excipientes conocidos cosmética o farmacéuticamente aceptables. De preferencia, la composición comprenderá componentes oleosos y componentes hidrosolubles . Ejemplos de componentes oleosos pueden ser cera autoemulsionable , vaselina, miristato de isopropilo y alcohol cetílico. Ejemplos de componentes hidrosolubles pueden ser glicerina, propilenglicol , metilparabeno . Asimismo, la composición de la invención podría contener además agentes beneficiosos para la piel como por ejemplo humectantes, hidratantes y vitaminas, los cuales son conocidos y pueden ser elegidos por el experto en la técnica. De ser necesario, la composición de la invención puede comprender además antioxidantes cosmética y/o farmacéuticamente aceptables. También, la composición de la invención podría contener además agentes beneficiosos para una mejor absorción cutánea como por ejemplo los promotores de absorción d-limoneno, terpenos, saponinas, mentol, y propilenglicol, los cuales son conocidos y pueden ser elegidos por el experto en la técnica como asimismo la composición de la invención podría contener ingredientes fármaco técnicamente útiles para mejorar la absorción, como por ejemplo liposomas, nanósomas, niosomas y ciclodextrinas , los cuales son conocidos y pueden ser elegidos por el experto en la técnica. La presente invención se refiere además a un método para el tratamiento de la psoriasis y desórdenes relacionados que comprende colocar en el sitio lesional una composición que comprenda una dosis efectiva de mimosina sola o combinada con idebenona, dejar actuar durante toda la noche y enjuagar por la mañana, o alternativamente, una dosis efectiva de mimosina sola o combinada con idebenona, dos veces al día. EJEMPLOS Ejemplo N°l i) Formulaciones de crema acuosa (0/W) conteniendo mimosina Tabla I: ii) Formulaciones de crema acuosa (O/ ) conteniendo mimosina e idebenona (IDB) .

Tabla II: iii) Formulaciones de crema acuosa (O/W) conteniendo Extracto de Tepescohuite Tabla III: iv) Formulaciones de crema acuosa (O/W) conteniendo Extracto de Tepescohuite e idebenona (IDB) Tabla IV: iii) Procedimiento de elaboración de cremas conteniendo mimosina sola o combinada con idebenona o extractos de tepescohuite solo o combinado con idebenona Paso 1 : Los componentes oleosos (A) de la formulación (Cera autoemulsionable, Vaselina, Miristato de Isopropilo y Alcohol Cetílico) se funden y calientan hasta una temperatura de 70/75 °C. Separadamente se disuelven los componentes hidrosolubles (B) de la formulación (Glicerina) en la cantidad de agua necesaria, según se describe más arriba, y se los calienta a 70/75 ° C. Paso 2: Seguidamente, controlando que la temperatura de los componentes oleosos e hidrosolubles sea la misma, se agrega la fase oleosa (A) sobre la fase acuosa (B) con agitación enérgica y constante. Se enfría en baño de agua, y se agita lentamente hasta que la temperatura llegue a 55 °C y se agrega el metilparabeno y el propilparabeno . Se continúa enfriando en baño de agua, y se agita hasta que la temperatura llegue a 45 °C. Paso 3: Una vez alcanzada la temperatura deseada, se agrega la mimosina o el extracto de tepescohuite con agitación lenta hasta obtener una preparación homogénea. Se deja enfriar hasta consistencia deseada y se envasa adecuadamente Paso 4: Para el caso de la combinación de la mimosina o el extracto de tepescohuite con la idebenona, una vez concluido el paso 2 y una alcanzada la temperatura deseada, se disuelve la cantidad requerida de Idebenona, según se describe más arriba, en 0.5 mi de etanol y se agrega a la preparación anterior con agitación lenta hasta obtener una preparación homogénea. Posteriormente se agrega la mimosina con agitación lenta hasta obtener una preparación homogénea. Se deja enfriar hasta consistencia deseada y se envasa adecuadamente . En los casos en que la concentración de Idebenona sea superior a 3% es posible que se necesite aumentar la proporción de componentes de la fase oleosa para lograr solubilizar el principio activo. Si la concentración de Idebenona requerida es muy superior a 4%, puede sustituirse la crema base acuosa por una crema oleosa ( /O) y agregar la mimosina o el extracto de tepescohuite.

Ejemplo N°2 Efecto de una crema con mimosina al 0.1% e idebenona al 2.5% sobre la evolución de lesiones psoriásicas. Con el objeto de conocer el efecto de una crema conteniendo mimosina al 0.1% e idebenona al 2.5% sobre la evolución de lesiones cutáneas de psoriasis, se seleccionaron 10 voluntarios de ambos sexos, mayores de edad, con lesiones psoriáticas simétricas en ambos codos, con indicación de tratamiento tópico, libres de tratamiento durante los 30 días previos a la aplicación de la crema. Una vez informados sobre los alcances y limitaciones de la experiencia y una vez firmado un consentimiento informado, todos los voluntarios tuvieron efectuada una biopsia previa en la que se confirmó histológicamente el diagnóstico de psoriasis vulgar. A continuación se les indicó a cada uno de los voluntarios colocarse la crema con los ingredientes activos 1 vez al día durante 28 días consecutivos sobre las lesiones del codo derecho, aplicada a la noche y dejando actuar hasta la mañana siguiente, a manera de una generosa capa uniforme, masajeando suavemente el área tratada con la yema de los dedos, hasta la evanescencia de la crema. Se preparó una crema similar de aspecto externo idéntico a la anterior, pero carente de ambos ingredientes activos (crema placebo) , que se colocó sobre el codo izquierdo simultáneamente con la crema en estudio, de una manera similar, la que fue utilizada como control. Se realizaron evaluaciones clínicas al día 0, 7, 14, 21 y 28, considerándose el día 0 como el día en que comenzó el tratamiento. Se prestó especial atención al tamaño del área lesionada, a la descamación, al eritema, al prurito, al eventual sangrado superficial y a la infiltración de la placa psoriásica, registrándose asimismo todo efecto adverso o indeseable que pudieran presentar los voluntarios . EL volumen total de crema con ingredientes activos y de crema placebo fue de 14 gramos para cada una de ellas. Resultados: A los 7 días, la totalidad de los voluntarios habían mejorado sustancialmente la descamación de las placas en ambos codos en forma similar, manteniéndose el tamaño de las mismas, el prurito y la infiltración de la placa psoriásica, manteniendo el sangrado los 3 voluntarios que lo presentaron. Respecto a lo observado en el día 7, a los 14 días la totalidad de los voluntarios no mostró cambios significativos en el codo izquierdo, donde se había aplicado la crema placebo utilizada como control, . El codo derecho, en cambio, mostró en la totalidad de voluntarios una menor descamación y una atenuación del eritema, con disminución del grado de infiltración de la placa. El prurito fue disminuyendo más en el codo derecho que en el codo izquierdo. No se registraron casos de sangrado en ninguno de los codos . A los 21 días, la totalidad de voluntarios presentó las mismas características clínicas sobre el codo izquierdo control que en las evaluaciones previas. El codo derecho mostró una franca involución del tamaño de la lesión en 5/10 voluntarios y un aplanamiento prácticamente completo de la placa en 8/10 voluntarios. No se registraron signos de descamación de codo derecho en ningún caso. El eritema fue de menor intensidad en el codo derecho con respecto al izquierdo en la totalidad de los voluntarios y no declararon presencia de prurito en el codo derecho, mientras que en el izquierdo, el prurito aún persistía, aunque de menor intensidad. No se registró sangrado en ninguno de los voluntarios en ninguno de los codos. A los 28 días, la totalidad de voluntarios presentó las mismas características clínicas sobre el codo izquierdo control que en las evaluaciones previas. El codo derecho mostró una franca involución del tamaño de la lesión en 8/10 voluntarios, coincidiendo con un aplanamiento completo de la misma. El eritema fue escaso en estos 8 voluntarios, pero aún persistía. 2 de los 10 voluntarios mostraron una desaparición completa de la lesión del codo derecho, estando éste recubierto por piel de apariencia normal.

Sólo 1 voluntario refirió ardor sobre el codo derecho al colocarse las 5 a a 8 a aplicaciones de la crema, que duró, en cada caso, unos minutos para después ceder, no necesitando suspender el tratamiento. El mismo voluntario refirió ardor esporádico de muy corta duración, que no llegaba al minuto, en algunas otras aplicaciones posteriores, de instalación inmediata a la aplicación de la crema. Este voluntario fue uno de los que presentó remisión completa de la lesión sobre el codo derecho. La mayoría de los voluntarios utilizó los 14 gramos de crema que se les había concedido . Conclusiones: La crema con mimosina al 0.1% e idebenona al 2.5% resultó ser altamente eficaz para reducir el tamaño de las lesiones cutáneas psoriáticas, atemperar las características clínicas de ellas, inclusive llegando a la curación completa, y disminuir sustancialmente la sintomatología asociada. La mejora aparente obtenida a los 7 días de inciado el tratamiento, tanto en el codo tratado como en el codo control puede ser atribuida al efecto emoliente de los excipientes comunes de ambas cremas. La crema en estudio mostró ser segura, ya que sólo se presentó 1 caso de un voluntario con fenómenos secundarios leves como ardor, de desaparición espontánea.

Ejemplo N°3 Efecto de una crema con mimosina al 0.1% e idebenona al 2.5% sobre la histología de lesiones psoriásicas. Con el objeto de evaluar los cambios morfológicos que acontecen con la aplicación de una crema conteniendo mimosina al 0.1% e idebenona al 2.5%, se obtuvieron biopsias de ambos codos de los voluntarios del Ejemplo N°2 a los 28 días de iniciado el tratamiento, utilizando un sacabocados de 5 mm. de diámetro y se comparó la imagen histológica entre ambos codos y entre éstas y las biopsias previas efectuadas a los voluntarios para corroborar el diagnóstico de psoriasis. El material obtenido fue fijado en solución de formaldehído 10% tamponado pH 6.8 durante 24 horas, deshidratado en alcoholes de graduación creciente, incluido en parafina, cortado en un micrótomo de deslizamiento a 4 um de espesor y coloreado con hematoxilina y eosina y con ácido peryódico de Schiff (PAS) , siguiendo las prácticas habituales de procesamiento histológico. Las observaciones se realizaron con un microscopio binocular. Resultados: Todas las lesiones del codo izquierdo de la totalidad de voluntarios mostraron lesiones características de psoriasis, consistentes en una hiperplasia espinosa epidérmica, con acantosis regular e hiperqueratosis con áreas de paraqueratosis . Las papilas dérmicas se encontraban elongadas e infiltradas por un proceso inflamatorio moderado a intenso, con exocitosis de elementos inflamatorios hacia epidermis, apreciándose en 6 de los voluntarios la formación de microabscesos intraepidérmico de Munro. Los vasos sanguíneos papilares aparecían dilatados y con edema parietal. La tinción con PAS mostró engrosamiento de la membrana basal epidérmica en forma difusa, al igual que las membranas básales vasculares de los vasos del plexo dérmico papilar. Las imágenes fueron similares en todos los casos estudiados y similares asimismo a las correspondientes a las biopsias efectuadas previamente al reclutamiento de los voluntarios . Por el contrario, todas las muestras del codo derecho de la totalidad de los voluntarios mostró cambios mínimos inespecíficos , que no correspondían al patrón histológico de una psoriasis, con desaparición completa de la paraqueratosis en 8/10 casos, atenuación de la hiperqueratosis en 8/10 casos y ausencia de hiperqueratosis en los 2 restantes. El espesor epidérmico se encontraba francamente disminuido en la mayoría de los casos y normalizado en 3 de ellos. No se apreciaron elongaciones de papilas dérmicas ni microabscesos intraepidérmicos ni alteraciones vasculares. El proceso inflamatorio dérmico fue leve en 6/10 casos, moderado en 1 e inexistente en los otros 3. Con tinción de PAS se apreció un solo caso de engrosamiento de membranas básales vasculares, correspondiente al caso que mostró mayor inflamación. Las membranas básales epidérmicas no se mostraron engrosadas. Conclusión: La crema con mimosina al 0.1% e idebenona al 2.5% reduce significativamente la lesión psoriásica, evaluada morfológicamente, al punto de no poder diagnosticar la enfermedad y llegando a apreciarse muestras de piel prácticamente normal al cabo de 28 días de su aplicación. Ejemplo N°4 Estudio comparativo de una crema con idebenona sóla al 2.5%, con una crema con mimosina al 0.1%, y con una crema con mimosina al 0.1% e idebenona al 2.5% en el tratamiento de la psoriasis vulgar. Con el objeto de conocer el efecto sobre la psoriasis de cada ingrediente activo de la fórmula por separado, se seleccionaron 10 voluntarios con psoriasis vulgar con lesiones simétricas en codos, con confirmación histológica previa de su condición psoriásica. Cinco voluntarios recibieron una crema con mimosina al 0.1% e idebenona al 2.5% sobre su codo derecho en forma diaria durante 28 días, y una crema con idebenona al 2.5% sobre su codo izquierdo de manera similar, y otros 5 voluntarios recibieron la crema con mimosina al 0.1% e idebenona al 2.5% obre su codo derecho y una crema con mimosina al 0.1% en el codo izquierdo, con un esquema similar al del otro grupo. Se evaluó la evolución clínica de las lesiones a los 7, 14, 21 y 28 días de comenzado el tratamiento y se obtuvo una muestra biopsia de cada codo durante el día 28. Resultados: A los 7 días de comenzado el tratamiento, las lesiones de ambos codos en los dos grupos de voluntarios mostraron una mejoría clínica caracterizada por una disminución de la descamación epidérmica. A partir del día 14, se apreció una franca mejoría progresiva sobre el codo derecho que había recibido la crema con mimosina al 0.1% e idebenona al 2.5% , que alcanzó su máxima expresión hacia el día 28, con una atenuación prácticamente completa de la lesión, en forma similar a la descripta en el Ejemplo N°2. Los 5 voluntarios que fueron tratados sobre su codo izquierdo con una crema con idebenona al 2.5% mostraron a partir del día 14 una disminución del eritema y un aplanamiento de la lesión indurada, siendo la placa psoriásica de menor espesor. Para los días 21 y 28, estos cambios se acentuaron, disminuyendo también el tamaño de la lesión eritematosa. La descamación fue decayendo, pero no desapareció completamente, aunque las escamas se desprendían en forma más cohesiva que al principio del experimento. Los 5 voluntarios que fueron tratados sobre su codo izquierdo con una crema con mimosina al 0.1% mostraron a partir del día 14 una disminución del eritema y aplanamiento de la lesión, aunque de menor intensidad que el grupo anterior. A los 21 y 28 días, la lesión eritematosa y la induración se mantuvieron en forma similar al día 14. La descamación superficial dejó de observarse ya a partir del día 14 y la superficie epidérmica adoptó un reticulado similar al normal, aunque más marcado, comenzando al día 21 y manteniéndose hacia el día 28. El raspado de la superficie epidérmica de estos últimos voluntarios no logró desprender escamas. 2/5 pacientes refirieron que el prurito se mantuvo constante a lo largo del experimento sobre el codo izquierdo, habiendo desaparecido en los 3 voluntarios restantes y en el grupo que recibió idebenona sola. Histológicamente, las muestras de codo derecho de los 10 voluntarios presentó una imagen microscópica de piel con lesiones mínimas o inespecíficas , similares a las descriptas en el Ejemplo N°3. Las muestras de codo izquierdo que fueron tratadas con una crema con idebenona al 2.5% mostraron una disminución del proceso inflamatorio dérmico, con discreto elongamiento de las papilas dérmicas y franca disminución del edema intersticial y dilatación vascular. La epidermis se mostró hiperplásica con hiperqueratosis moderada y focos de paraqueratosis . No se apreciaron microabscesos intraepidérmicos ni exocitosis importante. La tinción con colorante PAS mostró membranas básales epidérmicas y vasculares dentro de límites normales. Las imágenes microscópicas fueron similares en las 5 muestras evaluadas. Las muestras de codo izquierdo que fueron tratadas con una crema con mimosina al 0.1% mostraron un proceso inflamatorio dérmico moderado, exocitosis hacia epidermis y formación de microabscesos de Munro intraepidérmicos , con discreto elongamiento de las papilas dérmicas, edema intersticial, dilatación vascular y engrosamiento de membranas básales epidérmica y vasculares, según quedó revelado por tinción PAS . La epidermis presentaba una mínima hiperplasia epidérmica, con discreta hiperqueratosis , sin signos de paraqueratosis , con una queratinización ordenada. Las imágenes fueron similares en los 5 casos evaluados . Conclusión: La crema con idebenona al 2.5% mejora el aspecto clínico de la lesión psoriásica, disminuyendo principalmente el componente inflamatorio de la lesión, mientras que la crema con mimosina al 0.1% mejora el aspecto clínico de la lesión psoriásica, disminuyendo principalmente el componente proliferativo epidérmico de la lesión. Ninguno de los activos probados por separado igualó o superó la marcada mejoría obtenida con la combinación de ambos principios activos.

Ejemplo N°5 Efecto de una crema con el extracto de tepescohuite al 5% e idebenona al 2.5% y en el tratamiento de la psoriasis vulgar . Con el objeto de conocer si la aplicación de una crema con el extracto botánico de tepescohuite, que contiene en su formulación a la mimosina, combinado con idebenona al 2.5% presentaba una acción similar a una crema con el aminoácido mimosina al 0.1% e idebenona al 2.5%, se aplicó una dosis diaria de una crema que contenía extracto de tepescohuite al 5% e idebenona al 2.5% en el codo izquierdo de 5 pacientes con psoriasis vulgar confirmada histológicamente durante 28 días, y se aplicó la segunda crema de forma similar sobre el codo derecho, registrándose la evolución clínica de ambas lesiones a los 7, 14, 21 y 28 días, y obteniéndose una biopsia de ambos codos al día 28.

Resultados: En ambos codos y en los 5 casos evaluados, se apreció una mejoría clínica progresiva, similar a la registrada en los casos descriptos en el Ejemplo N°2. Histológicamente, las biopsias de ambos codos fueron similares, apreciándose una disminución marcada de la hiperplasia espinosa epidérmica y de la hiperqueratosis , con ausencia de paraqueratosis . Se observó también un aplanamiento significativo de la elongación papilar dérmica y una franca disminución del proceso inflamatorio y dilatación vascular, al punto tal que ninguna de las muestras observadas al microscopio podía ser diagnosticada como psoriasis. Conclusión: La crema conteniendo mimosina al 0.1% e idebenona al 2.5% presenta un comportamiento muy similar a la crema conteniendo extracto de tepescohuite al 5% e idebenona al 2.5% sobre las lesiones cutáneas de la psoriasis vulgar. Esta similitud de acción es atribuible a que ambas cremas contienen cantidades similares de mimosina, una en forma pura y la otra, contenida la mimosina en el extracto glicólico completo. Ejemplo N°6 Determinación del efecto de una crema con mimosina al 0.012% e idebenona al 0.3% sobre lesiones psoriásicas. Con el objeto de conocer el efecto de una crema conteniendo mimosina al 0.012% e idebenona al 0.3% sobre la evolución de lesiones cutáneas de psoriasis, se seleccionaron 5 voluntarios de ambos sexos, mayores de edad, con lesiones psoriáticas simétricas en ambos codos, libres de tratamiento durante los 30 días previos a la aplicación de la crema. Todos los voluntarios tuvieron efectuada una biopsia previa en la que se confirmó histológicamente el diagnóstico de psoriasis vulgar. Una vez informados sobre los alcances y limitaciones de la experiencia y una vez firmado un consentimiento informado, se les indicó a cada uno de los voluntarios colocarse la crema con los ingredientes activos 1 vez al día durante 28 días consecutivos sobre las lesiones del codo derecho, aplicada a la noche y dejando actuar hasta la mañana siguiente, a manera de una generosa capa uniforme, masajeando suavemente el área tratada con la yema de los dedos, hasta la evanescencia de la crema. Se preparó una crema similar, pero carente de ambos ingredientes activos, que se colocó sobre el codo izquierdo simultáneamente con la crema en estudio, de una manera similar, la que fue utilizada como control. Se realizaron evaluaciones clínicas al día 0, 7, 14, 21 y 28, considerándose el día 0 como el día en que comenzó el tratamiento. Se prestó especial atención al tamaño del área lesionada, a la descamación, al eritema, al prurito, al eventual sangrado superficial y a la infiltración de la placa psoriásica, registrándose asimismo todo efecto adverso o indeseable que pudieran presentar los voluntarios. El volumen total de crema con ingredientes activos y de crema placebo fue de 14 gramos para cada una de ellas. Resultados: A los 7 días, la totalidad de los voluntarios habían mejorado sustancialmente la descamación de las placas en ambos codos en forma similar, manteniéndose el tamaño de las mismas .

A los 14 y 21 días, la totalidad de los voluntarios no mostró cambios significativos en el ninguno de los codos, con respecto a lo observado en el día 7. El codo derecho mostró en cambio, mostró en la totalidad de voluntarios una menor descamación y una atenuación del eritema, con disminución del grado de infiltración de la placa. El prurito fue disminuyendo más en el codo derecho que en el codo izquierdo. No se registraron casos de sangrado en ninguno de los codos. A los 28 días, la totalidad de voluntarios presentó las mismas características clínicas sobre el codo izquierdo control que en las evaluaciones previas. El codo derecho mostró en cambio, en la totalidad de voluntarios, una menor descamación y una atenuación del eritema, con disminución del grado de infiltración de la placa. Conclusiones: La crema con idebenona al 0.3% y mimosina al 0.012% resultó ser eficaz para mejorar el aspecto clínico de las lesiones cutáneas psoriáticas. Sin embargo, comparativamente con otros tratamientos con concentraciones mayores de activos en la crema, mejoría clínica no fue tan importante, y el tiempo de aparición de esa mejoría fue sustancialmente mayor.

Ejemplo N°7 Determinación de la inhibición de proliferación epidérmica luego de la aplicación tópica diaria de una crema con mimosina al 0.1% e idebenona al 2.5%. Con el objeto de cuantificar la inhibición de la proliferación epidérmica luego de la aplicación tópica diaria de una crema con mimosina al 0.1% e idebenona al 2.5% en voluntarios con psoriasis vulgar, cortes alternos de las biopsias obtenidas al día 28 del tratamiento, descriptas en el Ejemplo N°3, fueron sometidos a técnicas de inmunomarcación enzimática utilizando un anticuerpo monoclonal (Ki67) que es marcador de células en fase proliferativa del ciclo celular. Para ello, los cortes de micrótomo fueron desparafinados , hidratados mediante pasajes en alcoholes de graduación decreciente, embebidos en agua y pretratados por 5 minutos con una solución de peróxido de hidrógeno para abolir la actividad peroxidasa endógena. Los cortes fueron luego lavados en buffer fosfato salino (PBS) e incubados por 30 minutos en una cámara húmeda a temperatura ambiente, con una dilución preestablecida por el fabricante del anticuerpo monoclonal Ki67 (Biogenex) . Luego de dos lavados con PBS, los cortes fueron tratados con un anticuerpo biotinilado de origen comercial por otros 30 minutos, utilizado como anticuerpo secundario, y post-tratado con un anticuerpo marcado con el complejo Peroxidasa-antiperoxidasa, según indicaciones del fabricante (Biogenex) y la reacción fue revelada con diaminobencidina . Los cortes así tratados fueron contra-coloreados con Hematoxilina de Harris . Resultados: Las muestras de codo izquierdo mostraron una tinción nuclear fuertemente positiva en aproximadamente 30% de las células de la capa basal epidérmica, expresado como promedio de los 10 casos evaluados, apreciándose también tinción en células dispersas en la capa espinosa y muy escasa cantidad de células en los estratos más superficiales epidérmicos. Las muestras del codo derecho mostraron una tinción nuclear sólo en la capa basal epidérmica en un porcentaje que osciló entre 4% y menos del 1%. No se apreció tinción alguna en estratos superiores epidérmicos. Conclusiones: Dado que el antígeno revelado por el anticuerpo Ki67 es marcador de proliferación celular, se concluye que la escasa marcación observada en el codo derecho, tratado con la crema con mimosina al 0.1% e idebenona al 2.5%, reduce el índice mitótico y, por ende, la proliferación epidérmica, de lesiones psoriásicas, hasta valores similares a los de la piel normal (hasta 1.5% de las células básales epidérmicas según datos históricos) . La diferencia en proliferación entre la piel psoriásica tratada y la no tratada o tratada con placebo es altamente significativa . Ejemplo N°8 Determinación de la inhibición de proliferación epidérmica luego de la aplicación tópica diaria de una crema con idebenona al 2.5% en lesiones psoriásicas. Con el objeto de evaluar el efecto de una crema con idebenona al 2.5% sobre la proliferación epidérmica de una lesión cutánea psoriásica, se obtuvieron cortes alternos de las biopsias obtenidas de ambos codos de los voluntarios sometidos a tratamiento con esta crema, descrito en el Ejemplo N°4. Los cortes fueron procesados de manera idéntica a la descripta en el Ejemplo N°7, utilizando como marcador de proliferación celular al anticuerpo Ki67. Resultados: Las muestras de codo derecho, tratados con la combinación de mimosina al 0.1% e idebenona al 2.5% mostraron resultados consistentemente similares a los del Ejemplo N°7, mientras que las muestras de codo izquierdo, tratados con idebenona al 2.5% mostraron una tinción fuertemente positiva en los núcleos de aproximadamente un 20% de las células básales de la capa epidérmica, con escasos núcleos positivos en estratos más superiores de la epidermis . Conclusión: La crema con idebenona al 2.5% muestra una discreta disminución de la proliferación epidérmica de lesiones psoriásicas cuando se la compara con los registros históricos de pieles psoriásicas sin tratar, pero la proliferación es significativamente mayor que la de la piel sana o de la piel psoriásica tratada con una crema con mimosina al 0.1% e idebenona al 2.5% . Ejemplo N°9 Determinación de la inhibición de proliferación epidérmica luego de la aplicación tópica diaria de una crema con mimosina al 0.1%. Con el objeto de evaluar el efecto de una crema con mimosina al 0.1% sobre la proliferación epidérmica de una lesión cutánea psoriásica, se obtuvieron cortes alternos de las biopsias obtenidas de ambos codos de los voluntarios sometidos a tratamiento con esta crema, descrito en el Ejemplo N°4. Los cortes fueron procesados de manera idéntica a la descripta en el Ejemplo N°7, utilizando como marcador de proliferación celular al anticuerpo Ki67. Resultados: Las muestras de codo derecho, tratados con la combinación de mimosina al 0.1% e idebenona al 2.5% mostraron resultados consistentemente similares a los del Ejemplo N°7, mientras que las muestras de codo izquierdo, tratados con mimosina al 0.1% mostraron una tinción fuertemente positiva en los núcleos de aproximadamente un 5% de las células básales de la capa epidérmica, sin tinción positiva en células ubicadas en estratos más superiores de la epidermis . Conclusión: La crema con mimosina al 0.1% muestra una marcada disminución de la proliferación epidérmica de lesiones psoriásicas cuando se la compara con los registros históricos de pieles psoriásicas sin tratar. Sin embargo, la disminución de la proliferación, aunque no significativa, es un poco mayor, en promedio a la registrada en piel psoriásica tratada con una crema con mimosina al 0.1% e idebenona al 2.5%. Ejemplo N" 10 Evaluación de la lesión inflamatoria luego de la aplicación tópica diaria de una crema con mimosina al 0.1% e idebenona al 2.5% Con el objeto de evaluar el efecto de una crema con mimosina al 0.1% e idebenona al 2.5% sobre el proceso inflamatorio de una lesión cutánea psoriásica, se observaron los cortes histológicos de las biopsias obtenidas de ambos codos de los voluntarios sometidos a tratamiento con esta crema, descrito en el Ejemplo N°2 y se analizó morfométricamente mediante un equipo digitalizador de imágenes (Quantimet 500+ , Leica) el diámetro de los vasos de las papilas dérmicas y se contó el número de células inflamatorias de cada lesión. Para la medición de los diámetros vasculares se seleccionaron sólo aquellos vasos que morfológicamente correspondían a capilares, cuya sección fuese redonda, expresándose los resultados como el promedio de 15 vasos capilares obtenidos de 5 campos microscópicos de 100X, no contiguos. El número de células inflamatorias, sin hacer distinción en los tipos celulares que componían tal población fue expresado como el número de células por papila dérmica, tomando el número como el promedio de 10 papilas dérmicas dispuestas en forma perpendicular a la superficie epidérmica, en las que se podía observar la contigüidad con la dermis subyacente. Asimismo, los promedios se expresaron como el promedio de los 10 casos evaluados. Resultados: Las muestras de codo derecho, tratados con la combinación de mimosina al 0.1% e idebenona al 2.5% mostraron diámetros vasculares significativamente menores a los registrados en las muestras de piel de codo izquierdo, tratados con una crema placebo. El promedio de los diámetros vasculares de la piel tratada con la crema terapéutica fue de 6.5 micrones, con un rango de dispersión de 4.3 a 8.5 micrones, mientras que la piel tratada con placebo mostró un promedio de 11.3 micrones, con un rango de dispersión de 7.8 a 14.5 micrones. El promedio de células inflamatorias por papila fue de 42 células/papila, con una dispersión de 26 a 62 células para la piel tratada con placebo, y de 23 células/papila, con una dispersión de 2 a 43 células para la piel tratada con la crema con mimosina al 0.1% e idebenona al 2.5%. Conclusión: La crema con mimosina al 0.1% e idebenona al 2.5% muestra una marcada disminución de los parámetros morfológicos que caracterizan a un proceso inflamatorio, cuando se los compara con los registrados en la piel psoriásica tratada con placebo, siendo estos resultados consistentes con las apreciaciones clínicas y el cuadro histológico . Ejemplo N° 11 Evaluación de la lesión inflamatoria luego de la aplicación tópica diaria de una crema con idebenona al 2.5%. Con el objeto de evaluar el efecto de una crema con idebenona al 2.5% sobre el proceso inflamatorio de una lesión cutánea psoriásica, se observaron los cortes histológicos de las biopsias obtenidas de ambos codos de los voluntarios sometidos a tratamiento con esta crema, descrito en el Ejemplo N°4 y se analizó morfométricamente mediante un equipo digitalizador de imágenes (Quantimet 500+ , Leica) el diámetro de los vasos de las papilas dérmicas y se contó el número de células inflamatorias de cada lesión en forma similar a lo descrito en el Ejemplo N°10.

Resultados: Las muestras de codo derecho, tratados con la combinación de mimosina al 0.1% e idebenona al 2.5% mostraron diámetros vasculares menores a los registrados en las muestras de piel de codo izquierdo, tratados con una crema con idebenona al 2.5%. El promedio de los diámetros vasculares de la piel tratada con la crema con mimosina al 0.1% e idebenona al 2.5% fue de 6.5 micrones, con un rango de dispersión de 5.0 a 7.8 micrones, mientras que la piel tratada con la crema con idebenona al 2.5% mostró un promedio de 6.9 micrones, con un rango de dispersión de 5.0 a 8.2 micrones. El promedio de células inflamatorias por papila fue de 22 células/papila, con una dispersión de 10 a 37 células para la piel tratada con la crema con idebenona al 2.5%, y de 20 células/papila, con una dispersión de 3 a 33 células para la piel tratada con la crema con mimosina al 0.1% e idebenona al 2.5% Conclusión: La crema con mimosina al 0.1% e idebenona al 2.5% muestra una marcada disminución de los parámetros morfológicos que caracterizan a un proceso inflamatorio, siendo esta reducción menor cuando se utiliza una crema con idebenona al 2.5%, aunque esta diferencia no resultó ser estadísticamente significativa. Ejemplo N° 12 Evaluación de la lesión inflamatoria luego de la aplicación tópica diaria de una crema con mimosina al 0.1%.

Con el objeto de evaluar el efecto de una crema con mimosina al 0.1% sobre el proceso inflamatorio de una lesión cutánea psoriásica, se observaron los cortes histológicos de las biopsias obtenidas de ambos codos de los voluntarios sometidos a tratamiento con esta crema, descrito en el Ejemplo N°4 y se analizó morfométricamente mediante un equipo digitalizador de imágenes (Quantimet 500+ , Leica) el diámetro de los vasos de las papilas dérmicas y se contó el número de células inflamatorias de cada lesión en forma similar a lo descrito en el Ejemplo N°10. Resultados: Las muestras de codo derecho, tratados con la combinación de mimosina al 0.1% e idebenona al 2.5% mostraron diámetros vasculares menores a los registrados en las muestras de piel de codo izquierdo, tratados con una crema con mimosina al 0.1%. El promedio de los diámetros vasculares de la piel tratada con la crema con mimosina al 0.1% e idebenona al 2.5% fue de 6.5 micrones, con un rango de dispersión de 5.0 a 7.8 micrones, mientras que la piel tratada con la crema con mimosina al 0.1% mostró un promedio de 10.9 micrones, con un rango de dispersión de 6.0 a 13.2 micrones. El promedio de células inflamatorias por papila fue de 36 células/papila, con una dispersión de 22 a 53 células para la piel tratada con la crema con mimosina al 0.1%, y de 20 células/papila, con una dispersión de 3 a 33 células para la piel tratada con la crema con mimosina al 0.1% e idebenona al 2.5%. Conclusión: La crema con mimosina al 0.1% e idebenona al 2.5% muestra una marcada disminución de los parámetros morfológicos que caracterizan a un proceso inflamatorio, siendo esta reducción menor cuando se utiliza una crema con idebenona al 2.5%, aunque esta diferencia no resulta estadísticamente significativa. Ejemplo N° 13 Estudio de Estabilidad en Estante de una Formulación conteniendo mimosina al 0.012% e idebenona al 0.3% . Se estudio la estabilidad de dos formulaciones elaboradas en fechas diferentes, pero de idéntica composición. Ambas se encontraban formuladas en forma de crema acuosa (O/ ) conteniendo mimosina al 0.012% e idebenona al 0.3% La formulación más antigua analizada fue envasada en un pote de poliestireno blanco y fue almacenada en estante, por un lapso de 600 días, a temperatura ambiente y al abrigo de la luz . Tabla III: Fórmula cuantitativa de una crema acuosa (O/W) conteniendo mimosina al 0.012% e idebenona al 0.3%. Cantidades para 100 gramos.

COMPONENTES % EN PESO Agua 79,7 Cera Autoemulsionable no iónica 6.00 Vaselina 5.00 Glicerina 5.00 Miristato de Isopropilo 2.00 Alcohol Cetílico 1, 50 Metilparabeno (Nipagin) 0, 20 Propilparabeno (Nipasol) 0, 10 Idebenona 0,3 Mimosina 0, 012 La metodología utilizada para la cuantif icación de Idebenona fue espectrofotometría UV-Vis, mientras que la metodología utilizada para la cuantificación de mimosina fue cromatografía líquida de alta performance (HPLC) Se obtuvo una diferencia no significativa en la valoración de los principios activos, para las cremas más recientes (1 mes desde su elaboración) y las más antiguas (20 meses desde su elaboración) . Se concluye que esta crema puede ser considera estable durante al menos 600 días (20 meses) .

EJEMPLO N° 14 Estudio de Estabilidad en Estante de una Formulación conteniendo mimosina al 0.1% e idebenona al 2.5% Se estudio la estabilidad de dos formulaciones elaboradas en fechas diferentes, pero de idéntica composición. Ambas se encontraban formuladas en forma de crema acuosa (0/W) conteniendo mimosina al 0.1% e idebenona al 2.5%. La formulación más antigua analizada fue envasada en un pote de poliestireno blanco y fue almacenada en estante, por un lapso de 600 días, a temperatura ambiente y al abrigo de la luz . Tabla V: Fórmula cuantitativa de una crema acuosa (O/W) conteniendo mimosina al 0.1% e idebenona al 2.5%. Cantidades para 100 gramos.

La metodología utilizada para la cuantificación de Idebenona fue espectrofotometría UV-Vis, mientras que la metodología utilizada para la cuantificación de mimosina fue cromatografía líquida de alta performance (HPLC) Se obtuvo una diferencia no significativa en la valoración del principio activo, para las cremas más recientes (1 mes desde su elaboración) y las más antiguas (20 meses desde su elaboración) . Se concluye que esta crema puede ser considerada estable durante al menos 600 días (20 meses) Ejemplo N° 15 Comparación morfométrica entre la piel psoriásica humana tratada con una crema con mimosina al 0.1% e idebenona al 2.5% y piel psoriásica tratada con una crema placebo . Con el objeto de conocer el efecto de una crema con mimosina al 0.1% e idebenona al 2.5% sobre los procesos inflamatorios dérmicos y proliferativos epidérmicos de la piel psoriásica, se diseñó el siguiente experimento: MATERIALES Y METODOS: Muestras de piel: se utilizaron los cortes histológicos de 5 voluntarios del ejemplo N° 5, que habían recibido durante 28 días consecutivos la crema con idebenona y mimosina en las lesiones del codo derecho y la crema placebo en el codo izquierdo. Estudio morfométrico : mediante la utilización de un programa de medición digital (Image4plus) , se midieron los diámetros vasculares dérmicos de las pieles tratadas con activos y con placebo. Se seleccionaron aquellos vasos de la micro-circulación cuya morfología correspondía a capilares, vénulas postcapilares y arteriolas precapilares , cuya sección de corte fuese circular, a fin de evitar distorsión en la medición. Se procedió a medir el diámetro vascular interno, contabilizándose los vasos de 10 campos microscópicos de menor aumento por cada muestra. Los resultados fueron expresados en micrones como el promedio de cada caso. Con el mismo sistema se midió el espesor epidérmico de las pieles tratadas con activos y con placebo. Para ello se consideró la distancia entre la célula más superficial de la capa granulosa y la más profunda de la capa basal epidérmicas, midiendo aquellos espesores comprendidos entre papilas dérmicas y descartando la epidermis suprapapilar . Se hicieron 10 mediciones por cada muestra. Los resultados fueron expresados en micrones como el promedio de cada caso . Resultados: Diámetros vasculares: Como se observa en la tabla VI, en todas las muestras tratadas con activos se registró una disminución de los diámetros vasculares con respecto a la muestra del mismo paciente tratada con placebo. La reducción de los diámetros vasculares fue de un 49.5% en promedio general, oscilando entre un 29.41% y un 72.13%. Espesores epidérmicos : Como se observa en la tabla VII, en todas las muestras tratadas con activos se registró una disminución del espesor epidérmico con respecto a la muestra del mismo paciente tratada con placebo. La reducción del espesor epidérmico fue en promedio general de un 33.55%, oscilando entre un mínimo de 5.97% y un máximo de 48%. Conclusiones : La crema con mimosina al 0.1% e idebenona al 2.5% se mostró efectiva en reducir la altura de la epidermis de pacientes psoriásicos leves a moderados cuando se la compara con una crema placebo sin activos aplicada simultáneamente sobre el codo contra lateral del mismo paciente. Asimismo, esta crema se mostró efectiva en disminuir los diámetros vasculares de la micro-circulación. Se considera que la altura epidérmica es un índice de la proliferación de esta capa cutánea, por lo que la crema con activos se mostró efectiva para reducir esta proliferación que caracteriza a la enfermedad en cuestión. No se tomó en cuenta la altura de la capa córnea ya que es frecuente que la misma se desprenda o se fraccione durante el procesamiento histológico de las muestras, arrojando resultados que eventualmente podrían ser erróneos. Asimismo, se considera que los diámetros vasculares son un índice indirecto de la respuesta inflamatoria dérmica, por lo que la crema con activos se mostró efectiva para reducir el cuadro inflamatorio que acompaña a la enfermedad en cuestión .

Tabla VI: Diámetros vasculares de la micro circulación de pieles tratadas con una crema con mimosina (0.1%) e idebenona (2.5%) comparados con los de las pieles tratadas una crema placebo, aplicadas sobre el codo derecho y el codo izquierdo, respectivamente, de 5 pacientes. La duración del tratamiento fue de 28 días, y las mediciones son expresadas en micrones como el promedio de al menos 10 mediciones por muestra.

Tabla VII: Espesores epidérmicos de pieles tratadas con una crema con mimosina (0.1%) e idebenona (2.5%) comparados con una crema placebo aplicadas sobre el codo derecho y el codo izquierdo, respectivamente, de 5 pacientes. La duración del tratamiento fue de 28 días, y las mediciones son expresadas en micrones como el promedio de al menos 10 mediciones por muestra, tomadas desde la capa granulosa hasta la capa basal epidérmicas en zonas interpapilares . PACIENTE CODO ESPESOR DISMINUCION 1 tratado 138.1377 36.90% 1 placebo 218.919 2 tratado 260.1348 5.97% 2 placebo 276.6511 3 tratado 157.0944 57.47% 3 placebo 369.3685 4 tratado 166.7854 48.00% 4 placebo 320.7578 5 tratado 276.4073 19.39% 5 placebo 342.905 PROMEDIO 33.55%

Claims (23)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES 1. Uso de la mimosina o un derivado de la misma caracterizado porque se la utiliza en el tratamiento de las manifestaciones cutáneas de la psoriasis y de los desórdenes cutáneos relacionados con ésta.
2. 2. Uso de la mimosina o un derivado de la misma de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se la utiliza en combinación con idebenona o un derivado de la misma en el tratamiento de las manifestaciones cutáneas de la psoriasis y de los desórdenes cutáneos relacionados con ésta.
3. 3. Uso de la mimosina o sus derivados de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque se la utiliza en una composición cosmética destinada a ser aplicada sobre la piel, útil para producir una mejoría cosmética de la piel psoriásica en el sitio de aplicación.
4. 4. Uso de la mimosina o sus derivados de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque se la utiliza para preparar una composición dermatológica útil para producir una mejoría clínica de la piel psoriásica en el sitio de aplicación.
5. 5. Uso de la mimosina o sus derivados de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque se la utiliza para preparar una composición dermatológica útil para producir una mejoría clínica de la piel luego de su aplicación en sitios dañados por la psoriasis o por las condiciones dermatológicas relacionadas con la misma.
6. 6. Uso de la mimosina o sus derivados de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque los desórdenes cutáneos se seleccionan del grupo que comprende a la psoriasis, la rosácea, la piel fotodañada, la dermatitis atópica, los eccemas y la dermatitis seborreica.
7. 7. Uso de la mimosina o sus derivados de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque la mimosina, la idebenona y/o los derivados aceptables de las mismas, se encuentran en una cantidad efectiva para producir la inhibición de la proliferación epidérmica y la mejoría clínica de la piel.
8. 8. Una composición para el tratamiento de las manifestaciones cutáneas de la psoriasis y de los desórdenes cutáneos relacionados con ésta, aplicable sobre la piel, caracterizada porque comprende mimosina o un derivado aceptable de la misma en una cantidad comprendida entre 0.01% y 30% p/p o v/p.
9. 9. Una composición para el tratamiento de las manifestaciones cutáneas de la psoriasis y de los desórdenes cutáneos relacionados con ésta, aplicable sobre la piel de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque además comprende además idebenona o un derivado aceptable de la misma o un derivado aceptable de la misma en una cantidad comprendida entre 0.01% y 30% p/p o v/p.
10. 10. Una composición para el tratamiento de las manifestaciones cutáneas de la psoriasis y de los desórdenes cutáneos relacionados con ésta, aplicable sobre la piel de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque además comprende un extracto de tepescohuite o de sus derivados aceptables .
11. 11. Una composición destinada a ser aplicada sobre la piel de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque se encuentra en forma de parche oclusivo.
12. 12. Una composición destinada a ser aplicada sobre la piel de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizada porque se encuentra en forma de crema.
13. 13. Una composición destinada a ser aplicada sobre la piel de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizada porque se encuentra en forma de gel .
14. 14. Una composición destinada a ser aplicada sobre la piel de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizada porque se encuentra en forma de emulsión.
15. 15. Una composición destinada a ser aplicada sobre la piel de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizada porque se encuentra en forma de aerosol .
16. 16. Una composición destinada a ser aplicada sobre la piel de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizada porque además comprende componentes oleosos y componentes hidrosolubles .
17. 17. Una composición destinada a ser aplicada sobre la piel de conformidad con la reivindicación anterior caracterizada porque comprende cera autoemulsionable, vaselina, miristato de isopropilo y alcohol cetílico.
18. 18. Una composición destinada a ser aplicada sobre la piel de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque comprende glicerina, metilparabeno y propilparabeno .
19. 19. Una composición destinada a ser aplicada sobre la piel de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque además comprende agentes beneficiosos para la piel .
20. 20. Una composición destinada a ser aplicada sobre la piel de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque además comprende agentes antioxidantes cosméticamente y/o farmacéuticamente aceptables.
21. 21. Un método para el tratamiento de las manifestaciones cutáneas de la psoriasis y de los desórdenes cutáneos relacionados con ésta caracterizado porque comprende aplicar en el sitio lesionado una composición que comprenda una cantidad efectiva de mimosina o sus derivaos de conformidad con las reivindicaciones 8 ó 9, dejar actuar durante toda la noche y enjuagar por la mañana .
22. 22. Un método para el tratamiento de las manifestaciones cutáneas de la psoriasis y de los desórdenes cutáneos relacionados con ésta caracterizado porque comprende aplicar en el sitio lesionado una composición que comprenda una cantidad efectiva de mimosina o sus derivados de conformidad con las reivindicaciones 8 ó 9, dos veces al día.
23. 23. Un método para el tratamiento de las manifestaciones cutáneas de la psoriasis y de los desórdenes cutáneos relacionados con ésta de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 21 y 22 caracterizado porque además se aplica radiación luz ultravioleta sobre el paciente.