TW201424766A - Ｐｌｏｄ－２調節劑及其於皮膚治療之用途 - Google Patents

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Abstract

本發明提供用於預防、改善或減輕皮膚老化跡象之方法，其使用調節皮膚中之PLOD-2酶的活性劑。亦提供篩選調節PLOD-2酶水準之物質的方法及使用經過篩選法所識別之活性劑來治療皮膚之方法。

Description

PLOD-2調節劑及其於皮膚治療之用途 序列表
本申請案含有序列表，該序列表已以ASCII格式經EFS網提交且以全文引用的方式併入本文中。該ASCII複本(形成於2012年12月20日)命名為SC140UUS.txt且大小為1,185位元組。
本發明大體上係關於調節PLOD-2酶之表現或活性的藥劑。提供改善人類皮膚之美學性外觀及健康之方法以及識別適用於治療皮膚之化合物的方法。特定言之，本發明係關於刺激皮膚中PLOD-2之表現的化合物。
膠原蛋白為身體之主要結構蛋白。其由三條以緊密三螺旋形式捲繞在一起之蛋白鏈組成以形成原纖維。原纖維於細胞外基質中交聯以提供圍繞細胞之結構骨架，其有助於支持細胞形狀及分化。網狀膠原蛋白網路使細胞結合在一起，且提供其中細胞發育及起作用之支持構架或環境。膠原蛋白之刺激為皮膚提供其強度、耐久性及光滑、豐潤的外觀。
如美國專利RE 41,278及美國專利RE 41,339中所述，N-乙醯基-酪胺醯胺為具有有效抗老化及化妝品益處之胺基酸衍生物，該等美國專利之揭示內容據此以引用的方式併入。本發明者已研究N-乙醯基- 酪胺醯胺之運作模式，且發現其為酶PLOD-2(原膠原-離胺酸、2-酮基戊二酸5-雙加氧酶2(離胺酸羥化酶-2))(一種在膠原蛋白成熟過程中至關重要之均二聚酶)之有效刺激物。
膠原蛋白合成及成熟為複雜的多步驟過程。PLOD-2酶在膠原蛋白成熟過程中發揮重要作用；其催化新生原膠原蛋白股中離胺酸殘基之羥基化。所得羥基離胺醯基幫助形成三螺旋且在細胞外基質中充當用於交聯之連接位點。參見Van der Slot等人，2003,J.Biol.Chem.,278：40967-40972；Walker等人，2005,Matrix Biology,23：515-523；Wu等人，2006,Exp.Cell Res.,312：3485-3494。因此，此修飾對原膠原之穩定性、膠原蛋白原纖維之分子間交聯及最終真皮基質之維護而言至關重要。
前述論述僅為提供對此項技術所面臨之問題的本質的較佳理解而呈現，且不應以任何方式理解為承認先前技術。
根據前述目標及其他，本發明提供PLOD-2酶之調節劑以及用於改善一或多種皮膚老化跡象之化妝品及醫藥組合物及方法。本發明所涵蓋之PLOD-2調節劑咸信上調皮膚中PLOD-2之水準。咸信真皮細胞(纖維母細胞及/或角質細胞)內PLOD-2之上調劑引起膠原蛋白產生增加。鑒於膠原蛋白對整體皮膚強度及健康之重要性，PLOD-2之上調將對減輕皮膚老化之外觀具有有益作用。
在本發明之一個態樣中，提供用於改善人類皮膚之美學性外觀之化妝品組合物，其包含化妝品上可接受之媒劑及有效量之調節PLOD-2之活性劑。在一些實施例中，當在PLOD-23調節劑之0.05%溶液中培育細胞時，PLOD-2將增加至少25%。(參見實例3。)在一些實施例中，活性劑不為N-乙醯基-酪胺醯胺，在其他實施例中，活性劑將包括N-乙醯基-酪胺醯胺外加第二PLOD-2調節劑。
在本發明之另一態樣中，提供一種改善人類皮膚之美學性外觀的方法，其包含向有需要之皮膚(例如起皺皮膚)區域局部施用有效量之活性劑(該活性劑在與PLOD-2調節劑之0.05%溶液接觸後量測時刺激PLOD-2表現至少25%)，持續足以改善該人類皮膚之美學性外觀的時間。在一些但並非所有實施例中，活性劑並不包含N-乙醯基-酪胺醯胺。在所有實施例中，並不包括N-乙醯基-酪胺醯胺作為唯一PLOD-2調節劑。
在本發明之另一態樣中，提供一種篩選候選物質之方法以識別適用於改善皮膚之美學性外觀的活性劑。該方法包含分析候選物質調節皮膚細胞中之PLOD-2的能力。在一個實施例中，該方法包含分析候選物質調節皮膚細胞中之PLOD-2水準的能力。PLOD-2調節可以基因轉錄、轉譯、轉譯後修飾之調節的方式或以其他方式顯示。該方法典型地涉及用候選物質培育真皮纖維母細胞或角質細胞，且隨後量測編碼PLOD-2之mRNA的水準。該分析可量測PLOD-2之任何同源物、片段或標記之水準，但典型地所量測為人類基因PLOD-2所表現之PLOD-2之表現水準。人類基因PLOD-2之表現水準可例如藉由利用任何適合技術(諸如定量聚合酶鏈反應(qPCR))量測相應mRNA之表現水準來測定。用於分析之細胞可為表現PLOD-2之任何動物細胞，但典型地為人類細胞。
在本發明之另一態樣中，提供一種篩選適用於改善皮膚之美學性外觀(例如減少皺紋)之活性劑的方法，其包含分析候選物質調節人類真皮纖維母細胞或角質細胞中PLOD-2之表現的能力，其中編碼PLOD-2之mRNA變化指示為PLOD-2調節劑。
亦提供改善人類皮膚之美學性外觀的方法，其包含向有需要之皮膚區域局部施用組合物，該組合物包含類視黃素及有效量之調節PLOD-2之細胞水準的活性劑。PLOD-2調節劑在本文中稱為「活性 劑」，且典型地將於化妝品上可接受之媒劑中調配，且局部施用至人類外皮，諸如臉部、頸部、唇部、手部、胸部、腿部等之皮膚，持續足以增強其健康或美學性外觀(包括減少皺紋及/或細紋之數量或降低其嚴重性)之時間。
在本發明之另一態樣中，提供一種治療皺紋及/或細紋之方法，其包含向有需要之皮膚區域局部施用有效量之N-乙醯基-酪胺醯胺及刺激PLOD-2之第二活性劑。
在本發明之一個態樣中，提供一種改善人類皮膚之美學性外觀之方法，其包含向有需要之皮膚區域局部施用有效量之刺激(例如上調)PLOD-2的細胞水準之活性劑，其中活性劑調節PLOD-2之能力已藉由量測已與活性劑接觸之細胞中PLOD-2之表現水準的分析來測定。用於分析之細胞可為表現PLOD-2之任何動物細胞，但典型地為人類細胞。該細胞可為皮膚細胞，諸如纖維母細胞或角質細胞。
亦提供一種治療(亦即減少數量或降低嚴重性或深度)皺紋及/或細紋之方法，其包含單獨或與第二活性劑(例如類視黃素(例如視黃醇))組合向有需要之皮膚區域局部施用有效量之調節PLOD-2之活性劑。活性劑調節PLOD-2之能力可藉由本發明之分析來測定，該分析量測已與活性劑接觸之細胞中PLOD-2之表現水準。
在本發明之另一態樣中，提供改善人類皮膚之美學性外觀的方法，其包含與有效量(例如0.001重量%-5重量%，w/w)之調節PLOD-2之細胞水準的活性劑組合向有需要之皮膚區域局部施用有效量(例如0.01重量%-5重量%，w/w)之視黃醇。
在閱讀本發明之【實施方式】後將更佳地理解本發明之其他態樣、特徵及優勢。
本發明之詳細實施例揭示於本文中；然而，應瞭解所揭示之實施例僅說明本發明可以各種形式實施。另外，結合本發明之各種實施例給出之各實例意欲為說明性而非限制性。因此，本文所揭示之特定結構及功能細節不應解釋為限制性，而僅為用於教示熟習此項技術者不同地使用本發明的一個代表性基礎。
除非另外提供，否則本文中所用之所有術語均欲具有其一般含義。「化妝品上可接受」意謂特定組分在所用水準下通常視為安全且無毒的。如本文所用之術語「預防」包括延遲特定皮膚老化跡象之開始或進展。術語「薄皮膚」包括在隨時間老化情況下變得較薄之皮膚以及過早變薄之皮膚，其可例如由光老化引起。在一個實施例中，過早變薄的皮膚已由臨床醫師診斷為如此。片語「有需要之個體」係指可受益於改善之真皮外觀或健康的人類，包括男性或女性，典型地為女性。術語「皮膚」包括(但不限於)唇部、臉部皮膚、手部、手臂、頸部、頭皮及胸部。如本文所用，術語「基本上由......組成」如由閱讀本說明書所理解意欲將本發明限於規定材料或步驟及並不實質上影響所主張發明之基本及新穎特徵之材料或步驟。
如本文所用，術語「PLOD-2」係指來自包括(但不限於)人類、小鼠或其他動物之生物體的酶原膠原-離胺酸、2-酮戊二酸5-雙加氧酶2(離胺酸羥化酶-2)(呈其各種同功異型物之所有形式)。在一些實施例中，PLOD-2酶為人類PLOD-2，包括(但不限於)同功異型物CRA_a(寄存編號EAW78939.1；亦參見同功異型物2前驅體，寄存編號NP_891988.1)、同功異型物CRA_b(寄存編號EAW78940.1)及同功異型物CRA_c(寄存編號EAW78941.1；亦參見同功異型物1前驅體，寄存編號NP_000926.2)。本文中用於描述特定PLOD-2實例之命名法為國家生物技術資訊中心(National Center for Biotechnology Information，「NCBI」)之命名法，寄存編號EAW78939.1(同功異型物CRA_a)、NP_891988.1(同功異型物2前驅體)、EAW78940.1(同功異型物CRA_b)、EAW78941.1(同功異型物CRA_c)及NP_000926.2(同功異型物1前驅體)，其據此以引用的方式併入。
術語「調節劑」涵蓋任何物質，包括(但不限於)有機分子；生物分子(例如肽、蛋白質、抗體、核酸寡聚物等)；及物質之組合，諸如植物提取物。刺激物可刺激PLOD-2酶之細胞水準，藉此意謂PLOD-2蛋白質之細胞水準因活性劑而增加。術語「調節」可指上調、下調、誘導、刺激及/或增效或緩解抑制。刺激物亦可為(但不限於)活化劑、抑制劑、促效劑及/或拮抗劑，其為例如與PLOD-2結合；刺激、增加、降低PLOD-2表現水準；使PLOD-2打開、關閉、活化、去活化、得以促成；增強、降低PLOD-2活化；使PLOD-2敏化、脫敏；使PLOD-2表現水準上調或下調之化合物。調節蛋白質水準之機制並不重要。
如本文所用，術語「表現水準」係指細胞中所表現之基因及/或蛋白質之量。如本文所用，「基因」包括含有至少一個能夠編碼特定多肽之開放閱讀框架的聚核苷酸。如本文所用，術語「聚核苷酸」與「寡核苷酸」同義，且包括具有任何長度之核苷酸的聚合形式(去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸)或其類似物，包括(但不限於)mRNA、DNA、cDNA、引子、探針及其類似物。
PLOD-2之表現水準與皮膚老化之間的相關性之發現已引起識別潛在PLOD-2刺激物之篩選方法的產生。在一個實施例中，提供一種測定在細胞已經候選物質處理、培育或以其他方式與其接觸之後PLOD-2之表現水準的分析。術語「候選物質」係指除N-乙醯基-酪胺醯胺作為唯一PLOD-2調節劑以外，測試作為PLOD-2調節劑之活性的任何物質，無論該物質是否疑似具有該活性。該細胞可為來自任何動 物之表現PLOD-2的任何細胞。在一個實施例中，該細胞為真皮纖維母細胞。在另一實施例中，該細胞為角質細胞。該細胞可為人類或小鼠細胞。在已用候選物質培育細胞足以提供可量測之表現水準變化之時間長度(其典型地將為至少一小時，且更典型地為約12小時至約72小時)之後，隨後使細胞溶解以釋放細胞組分，諸如PLOD-2及編碼PLOD-2之mRNA。隨後，可藉由任何適合用於偵測及定量肽及蛋白質及/或聚核苷酸(例如mRNA)之技術量測PLOD-2蛋白質或mRNA之量。
在一些實施例中，量測PLOD-2之表現水準的方法涉及mRNA表現之定量。適合用於測定mRNA表現之方法如在此項技術中所熟知包括定量PCR(QPCR)、即時QPCR、逆轉錄PCR(RT-PCR)及定量逆轉錄PCR(QRT-PCR)。如美國專利第7,101,663號及第7,662,561號(其揭示內容據此以引用的方式併入)中詳細描述，用於偵測mRNA之定量逆轉錄酶聚合酶鏈反應(QRT-PCR)可包括以下步驟：(a)在適於產生cDNA之條件下將來自細胞溶解物之RNA樣品與逆轉錄酶及高濃度之目標序列特異性逆轉錄酶引子一起培育；(b)隨後添加適合聚合酶鏈反應(PCR)試劑至逆轉錄酶反應中，包括添加高濃度之對cDNA及熱穩定DNA聚合酶具特異性之PCR引子至逆轉錄酶反應中；及(c)將PCR反應循環持續所要次數之循環且在適合於產生對cDNA具特異性之PCR產物(「擴增子」)之條件下進行。可在固定次數之PCR循環之後比較QRT-PCR過程之產物，以例如藉由南方墨點法(Southern blotting)測定RNA物質與既定報導基因相比之相對量。更典型地，藉由分析各PCR引子之擴增子產生之相對速率來監測PCR反應之進程，例如藉由(1)插入任何雙股DNA之非特異性螢光染料，及/或(2)由經僅允許在探針與其互補DNA標靶雜交之後偵測之螢光報導子標記之寡核苷酸組成的序列特異性DNA探針。
mRNA可為與來自任何動物之PLOD-2相關之任何mRNA，包括編碼PLOD-2之mRNA或其任何聚核苷酸、片段或衍生物。在一個實施例中，mRNA編碼人類PLOD-2。
可將mRNA之表現水準與未經候選物質處理之對照物相比較以測定相對刺激程度。在一些實施例中，候選物質將上調或降低mRNA表現至少約25%，更適當地至少約40%、至少約50%、至少約60%或至少約70%。候選物質可例如上調或下調mRNA表現至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或至少約100%。可根據實例3中所闡述之方案進行上調或下調百分比之評估，且特定言之可藉由使細胞暴露於PLOD-2調節劑之0.5%溶液來量測。舉例而言，當活性劑為化合物之混合物(諸如植物提取物)時，可在0.05重量%下進行量測。可選擇滿足此等準則之候選物質用於進一步評估。
本發明之化妝品組合物可進一步包含類視黃素及有效量之調節PLOD-2之細胞水準之活性劑。類視黃素可為(但不限於)視黃醇(維生素A)及其酯(諸如視黃醇棕櫚酸酯、視黃醇乙酸酯及視黃醇丙酸酯)及其鹽、視黃醛或視黃酸(例如全反式或13-順式)及其衍生物。本發明之化妝品組合物可進一步包含α-羥基酸，諸如乙醇酸。
本發明之PLOD-2調節劑(諸如藉由前述篩選方案識別之PLOD-2調節劑)可於化妝品製備中用作活性劑且可與其他化妝品上可接受之組分及媒劑一起調配成用於局部施用至皮膚之組合物。以有效量將組合物局部施用至皮膚，有效量意謂在每天(一次、兩次等)投藥典型地持續至少一週或一週以上之時間的情況下足以達成皮膚健康之可量測改善或一或多種皮膚老化跡象減輕的量。該等皮膚老化跡象減輕包括(但不限於)以下：(a)治療、減少及/或預防細紋或皺紋；(b)減小皮膚毛孔大小； (c)改善皮膚厚度、豐潤度及/或緊度；(d)改善皮膚光滑度、柔嫩度及/或柔軟度；(e)改善皮膚色調、光彩及/或透明度；(f)改善原膠原及/或膠原蛋白產生；(g)改善彈性蛋白之維護及重塑；(h)改善皮膚肌理及/或促進組織重塑；(i)改善皮膚屏障修復及/或功能；(j)改善皮膚輪廓外觀；(k)恢復皮膚光澤及/或亮度；(l)補充皮膚中之必需營養素及/或成分；(m)改善因老化及/或停經而下降之皮膚外觀；(n)改善皮膚保濕；(o)增加皮膚彈性及/或回彈性；(p)治療、減輕及/或預防皮膚下垂；(q)改善皮膚緊致度；及/或(r)減少色素斑點及/或斑狀皮膚；及(s)改善因光繞射或反射造成之皮膚光學特性。
實際上，單獨或於化妝品上可接受之媒劑中包括調節PLOD-2表現水準之藥劑的本發明組合物係施用至需要治療之皮膚。亦即，遭受前述屬性中之任一者之不足或缺失或將以其他方式受益於前述皮膚屬性中之任一者之改善的皮膚。典型地每天治療皮膚一次或兩次。治療可持續一週、兩週、四週、八週、六個月或六個月以上。
在一個實施例中，將活性劑於化妝品上可接受之媒劑中局部施用至受細紋及/或皺紋之苦的皮膚，以預防、治療及/或改善皮膚之細紋及/或皺紋外觀。在此情況下，將組合物施用至需要治療之皮膚，需要治療之皮膚意謂已具有皺紋及/或細紋之皮膚或處於出現細紋及/ 或皺紋之風險下之皮膚。組合物可直接施用至臉部、頸部、唇部、胸部及/或手部皮膚上的細紋及/或皺紋。PLOD-2表現之上調劑可藉由增強皮膚中膠原蛋白產生來修復老化跡象。
在一個實施例中，本發明係關於一種藉由增加皮膚中膠原蛋白之產生來改善皮膚之美學性外觀的方法，該方法包含向有需要之皮膚區域局部施用有效量之上調PLOD-2表現之藥劑。
在一個實施例中，化合物不為胺基酸或其衍生物。在另一實施例中，如美國專利RE 41,278或美國專利RE 41,339中所述，化合物不為胺基酸之N-乙醯基衍生物及/或胺基酸之醯胺衍生物，該等美國專利之揭示內容據此以引用的方式併入。在另一實施例中，如美國專利RE 41,278或美國專利RE 41,339中所述，化合物不為N-乙醯基-醛醣胺或其衍生物。在另一實施例中，如美國專利RE 41,278或美國專利RE 41,339中所述，化合物不為N-乙醯胺基酸或其衍生物。在另一實施例中，PLOD-2刺激物不為輔酶Q10。在一些實施例中，美國專利RE41,278或美國專利RE 41,339中所描述之各化合物據此以引用的方式併入且明確地排除在本發明之組合物及治療方法以外。
在一個實施例中，PLOD-2刺激物將具有式I(a)之結構：
其中Q表示3-6員雜環，其中L1及L2獨立地選自鍵或基團ε1-(L3) l -ε2，其中「l」為0至4之整數(包括0、1、2、3及4)；其中L3選自-CH2-、-CHR*-、-C(R*)2-、-CH-、-CR*-或鍵；且ε1及ε2獨立地選自-N-、-NH-、-NRN-、-O-、-S-、-(C=O)-或鍵；且在一個實施例中，L3為-CH2-且l為 整數1、2或3，包括如下實施例，其中L3為-CH2-，其中l為2且ε1與ε2均為鍵(亦即不存在)，以使得基團L1及/或L2具有形式-CH2-CH2-；且在一特定實施例中，L1與L2均具有形式-CH2-CH2-，但伸乙基中之任一氫均可視情況經基團R(例如經甲基等)取代；Y選自-CH-、-CR*-、-CHR*-、-C(R*)2-、-N-、-O-、-S-、-NRN-或鍵(亦即不存在)；但典型地為-CH-或-CR*-，其中R*如上文所定義，其中特別提及低碳烷基(亦即甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等)。
Z1表示鍵、-CH2-或-(C=O)-；且典型地(但未必)為-CH2-；Z2表示鍵、-O-、NH-、-NRN-、-CH2-、-CHR*-、-C(R*)2-、-(CH2) p -、-(CH2)p-NH或-(CH2) p -NRN-，其中p為1-6之整數；且典型地(但未必)為-CH2-。在一個實施例中，Z1及Z2一起形成-CH2-CH2-，但伸乙基中之任一氫均可視情況經基團R(例如經甲基等)取代；X1表示-CH2-、-CHR*-、-C(R*)2-、-NH-、-NRN-、-O-或-S-；且在一些實施例中，X1表示-NH-或-NRN-，其中RN如上文所定義，其中特別提及低碳烷基(亦即甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等)。X2及X3可獨立地選自氮原子、-CH-及-CR*-。在一個實施例中，X2及/或X3為氮原子。
R1-R5在每次出現時獨立地選自基團R；其中R選自氫；-F；-Cl；-Br；-I；-OH；-OR*；-NH2；-NHR*；-N(R*)2；-N(R*)3 +；-N(R*)-OH；-N(→O)(R*)2；-O-N(R*)2；-N(R*)-O-R*；-N(R*)-N(R*)2；-C=N-R*；-N=C(R*)2；-C=N-N(R*)2；-C(=NR*)-N(R*)2；-SH；-SR*；-CN；-NC；-(C=O)-R*；-CHO；-CO2H；-CO2 -；-CO2R*；-(C=O)-S-R*；-O-(C=O)-H；-O-(C=O)-R*；-S-(C=O)-R*；-(C=O)-NH2；-(C=O)-N(R*)2；-(C=O)-NHNH2；-O-(C=O)-NHNH2；-(C=S)-NH2；-(C=S)-N(R*)2；-N(R*)-CHO；-N(R*)-(C=O)-R*；- (C=NR)-O-R*；-O-(C=NR*)-R*；-SCN；-NCS；-NSO；-SSR*；-N(R*)-C(=O)-N(R*)2；-N(R*)-C(=S)-N(R*)2；-SO2-R*；-O-S(=O)2-R*；-S(=O)2-OR*；-N(R*)-SO2-R*；-SO2-N(R*)2；-O-SO3 -；-O-S(=O)2-OR*；-O-S(=O)-OR*；-O-S(=O)-R*；-S(=O)-OR*；-S(=O)-R*；-NO；-NO2；-NO3；-O-NO；-O-NO2；-N3；-N2-R*；-N(C2H4)；-Si(R*)3；-CF3；-O-CF3；-PR*2；-O-P(=O)(OR*)2；-P(=O)(OR*)2；全氟烷基；脂族C1-C12烴基；C1-C12芳族烴基；或C1-C12雜芳基；其中R*在每次出現時獨立地為氫或直鏈、分支鏈或環狀C1-C20烴基，其可為飽和、部分飽和或芳族，其各自可視情況經1-6個選自氮、氧、硫或鹵素之雜原子取代；RN為氫或視情況經1-6個選自氮、氧、硫或鹵素之雜原子取代之直鏈、分支鏈或環狀飽和、部分飽和或芳族C1-C20烴基；及式I(a)化合物之化妝品上可接受之鹽。
在式I(a)化合物之一些實施例中，L1為-(CH2) m -及/或L2為-(CH2) n -，其中「m」及「n」獨立地選自1-3之整數；且Y選自-N-、-NRN-、-S-、-O-或鍵。在其他實施例中，Q定義為選自由以下組成之群的雜環：氮丙啶、二氮丙啶、噁吖丙啶、氮雜環丁烷、二氮雜環丁烷、氧氮雜環丁烷、吡咯啶、噁唑啶、噻唑啶、咪唑啶、吡唑啶、吡咯、咪唑、吡唑、1,3,4-三唑、1,2,3-三唑、哌啶、4-烷基-哌啶、N-嗎啉基、哌嗪及硫代嗎啉，其各自視情況經一或多個基團R取代。舉例而言，Q可為選自由以下組成之群的雜環：吡咯啶、哌啶、N-嗎啉基及哌嗪，其各自視情況經一或多個基團R(例如甲基)取代。在一個說明性實施例中，環Q為4-甲基-哌啶。
在式I(a)化合物之一些實施例中，Z1為鍵(亦即其完全不存在)或-CH2-；且Z2為鍵、-NH-或-CH2-。在式I(a)化合物之其他實施例中，Z1為-CH2-；且Z2為-CH2-。在式I(a)化合物之其他實施例中，X1可為- NH-或-NRN-；及/或X2及/或X3可為氮。典型地(但未必)，R1、R4及/或R5為氫；且R2及/或R3可為基團-OR*，其中R*為C1-6烷基。在一個實施例中，R2及/或R3為基團-OCH3。在一個說明性實施例中，Z1為-CH2-；Z2為-CH2-；X1為-NH-；且X2及X3各為氮。
本發明包含使用式I(a)化合物之化妝品或醫藥學上可接受(例如無毒及/或非刺激性)之鹽。本發明中化合物之鹽的實例包括與鹼金屬(諸如鈉及鉀)之鹽；與鹼土金屬(諸如鈣及鎂)之鹽；與胺(諸如單乙醇胺)之鹽；與無機酸(諸如鹽酸及硫酸)之鹽；及與有機酸(諸如檸檬酸及乙酸)之鹽。可特別提及酸加成鹽及尤其鹽酸鹽。
在本發明之一個實施例中，PLOD-2刺激物包含具有式I(b)結構之化合物(或其鹽)：
式I(b)化合物在本文中同義地標識為ALB-H09784893，在一個實施例中其中一種類可命名為CAS號107720-70-6。ALB-H09784893為PLOD-2之有效刺激物。
在另一實施例中，本發明化合物可具有式II(a)之結構：
其中，L為鍵(亦即L不存在)或選自以下之二價基團：-(C=O)-、-O-(C=O)-、-N(R*)-(C=O)-、-(CH2) k -、-O-(CH2) k -、-N(R*)-(CH2) k -、-(CH2) k -(C=O)-、-(CH2) k -O-(C=O)-、-(CH2) k -N(R*)-(C=O)-，其中K為1-3之整數，且其中L典型地為-CH2-；Q表示選自以下之五員雜環：
其中ε1、ε2及ε3獨立地選自N、NH、NR*、S及O；其限制條件為若連接點為ε1、ε2或ε3，則彼位置表示N；且其中不為連接點之碳原子可視情況經基團R取代；且其中虛線圓圈表示各環可包含零個、一個或兩個雙鍵，但Q典型地為雜芳基部分；R1-R5在每次出現時獨立地選自基團R；其中R選自氫；-F；-Cl；-Br；-I；-OH；-OR*；-NH2；-NHR*；-N(R*)2；-N(R*)3 +；-N(R*)-OH；-N(→O)(R*)2；-O-N(R*)2；-N(R*)-O-R*；-N(R*)-N(R*)2；-C=N-R*；-N=C(R*)2；-C=N-N(R*)2；-C(=NR*)-N(R*)2；-SH；-SR*；-CN；-NC；-(C=O)-R*；-CHO；-CO2H；-CO2 -；-CO2R*；-(C=O)-S-R*；-O-(C=O)-H；-O-(C=O)-R*；-S-(C=O)-R*；- (C=O)-NH2；-(C=O)-N(R*)2；-(C=O)-NHNH2；-O-(C=O)-NHNH2；-(C=S)-NH2；-(C=S)-N(R*)2；-N(R*)-CHO；-N(R*)-(C=O)-R*；-(C=NR)-O-R*；-O-(C=NR*)-R*；-SCN；-NCS；-NSO；-SSR*；-N(R*)-C(=O)-N(R*)2；-N(R*)-C(=S)-N(R*)2；-SO2-R*；-O-S(=O)2-R*；-S(=O)2-OR*；-N(R*)-SO2-R*；-SO2-N(R*)2；-O-SO3 -；-O-S(=O)2-OR*；-O-S(=O)-OR*；-O-S(=O)-R*；-S(=O)-OR*；-S(=O)-R*；-NO；-NO2；-NO3；-O-NO；-O-NO2；-N3；-N2-R*；-N(C2H4)；-Si(R*)3；-CF3；-O-CF3；-PR*2；-O-P(=O)(OR*)2；-P(=O)(OR*)2；全氟烷基；乙烯基、烯丙基、脂族C1-C12烴基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基等)；C5-C12芳族烴基(例如苯基)；或C5-C12雜芳基；其中R*在每次出現時獨立地為氫或飽和、部分飽和或芳族的視情況經1-6個選自氮、氧、硫或鹵素之雜原子取代的分支鏈、環狀或直鏈C1-C20烴基；典型地，R1、R2、R3、R4及/或R5中之一者為-CN且剩餘的取代基R1、R2、R3、R4及/或R5中之至少一者可為氫；更典型地，R1、R2、R3、R4及/或R5中之一者為-CN，且在一個實施例中，R2為-CN，且剩餘的取代基R1、R2、R3、R4及/或R5全部為氫。
RN為氫或視情況經1-6個選自氮、氧、硫或鹵素之雜原子取代之飽和、部分飽和或芳族C1-C20烴基，RN典型地為氫、甲基或乙基，但典型地為氫或甲基。
本發明包含使用式II(a)化合物之化妝品或醫藥學上可接受(例如無毒及/或非刺激性)之鹽。本發明中化合物之鹽的實例包括與鹼金屬(諸如鈉及鉀)之鹽；與鹼土金屬(諸如鈣及鎂)之鹽；與胺(諸如單乙醇胺)之鹽；與無機酸(諸如鹽酸及硫酸)之鹽；及與有機酸(諸如檸檬酸及乙酸)之鹽。可特別提及酸加成鹽及尤其鹽酸鹽。
在一些實施例中，Q為選自以下之5員含氮雜芳基：
其中X為氧原子、硫原子或NR*，且R6及R7獨立地選自如上文所定義之基團R(但其典型地為氫)。在一些實施例中，Q為以下基團：
在式II(a)化合物之某一實施例中，取代基RN為氫或甲基(典型地為氫)及/或R1、R3、R4或R5中之一者(且典型地所有)為氫。在一個實施例中，R2為-CN。
在本發明之另一態樣中，提供包含具有結構II(b)之化合物(或其鹽)的化妝品組合物：
式II(b)化合物在本文中標識為ALB-H16063163。ALB-H16063163為PLOD-2之有效刺激物。
式I(a)、I(b)、II(a)及II(b)化合物可為外消旋的或可包含對映異構體過量之R或S對映異構體。在一些實施例中，化合物包含對映異構體過量之至少約90%之R對映異構體；在其他實施例中，化合物包含對映異構體過量之至少約90%之S對映異構體。
PLOD-2刺激物或調節劑(包括式I(a)、I(b)、II(a)及II(b)化合物)可於化妝品上可接受之媒劑中調配，該等媒劑可包含成膜聚合物、增稠劑、pH值調節劑、防腐劑、乳化劑、膠凝劑、抗氧化劑、芳香劑、著色劑及其類似物中之一或多者。媒劑可包含油包水、水包油、水包聚矽氧或聚矽氧包水乳液且典型地將進一步包含乳化劑。調配物可視情況包括類視黃素，現舉數例，例如視黃酸、視黃醇、視黃醛、乙酸視黃酯、視黃醇之脂肪酸酯(諸如棕櫚酸視黃酯)。
本發明之化妝品組合物可調配成多種形式用於局部施用，且將包含約0.00001重量%至約90重量%之一或多種調節(例如刺激)PLOD-2之活性劑，且典型地將以約0.0001重量%至約25重量%且更典型地約0.001重量%至約10重量%之量包含該等活性劑。在一些實施例中，PLOD-2刺激物將單獨地或共同地構成組合物的0.01重量%至約25重量 %。當本發明之化妝品組合物調配成液體形式時，其典型地將包含約0.001μM至約50μM之一或多種調節PLOD-2之活性劑，且更典型地將以約0.5μM至約10μM或約2.25μM至約10μM之量包含該等活性劑。當在本文中提及PLOD-2之刺激百分比時，除非另外陳述，否則該活性係根據實例3之程序利用以PLOD-2調節劑之___%溶液處理細胞且分析後續細胞反應來測定。
在一些實施例中，當在約2.25μM(或約0.05重量%，在植物提取物情況下)之PLOD-2刺激物濃度下量測時，活性劑上調PLOD-2至少25%、40%、50%、60%、70%、80%或80%以上。在其他實施例中，當在約2.25μM(或約0.05重量%，在植物提取物情況下)之PLOD-2刺激物濃度下量測時，活性劑下調PLOD-2至少30%、40%、50%、60%、70%、80%或80%以上。
組合物可包括化妝品上可接受之媒劑。該等媒劑可呈此項技術中已知適合於施用至皮膚之任何形式，且可包括(但不限於)水；植物油；礦物油；酯，諸如棕櫚酸辛酯、肉豆蔻酸異丙酯及棕櫚酸異丙酯；醚，諸如二辛醯基醚及二甲基異山梨醇；醇，諸如乙醇及異丙醇；脂肪醇，諸如鯨蠟醇、鯨蠟硬脂醇、硬脂醇及聯苯醇；異烷烴，諸如異辛烷、異十二碳烷及異十六碳烷；聚矽氧油，諸如環甲聚矽氧烷；烴油，諸如礦物油、石蠟脂、異二十碳烷及聚異丁烯；多元醇，諸如丙二醇、甘油、丁二醇、戊二醇及己二醇；脂質體；蠟；或前述之任何組合或混合物。
媒劑可包含水相、油相、醇、聚矽氧相或其混合物且可呈乳液形式。適合乳液之非限制性實例包括油包水乳液、水包油乳液、水包聚矽氧乳液、聚矽氧包水乳液、油包多元醇乳液、多元醇包油、聚矽氧包多元醇及多元醇包聚矽氧乳液、水包蠟乳液、水-油-水三重乳液或其類似物。乳液可包括乳化劑(例如0.01重量%至10重量%)，諸如非 離子、陰離子或兩性界面活性劑或膠凝劑。
局部組合物典型地將具有1至8之pH值範圍，其中在2至7範圍內之pH值為典型的。在一些實施例中，組合物將具有3.5至5.5之pH值範圍。在一些實施例中，組合物之pH值可保持實質上低於pH 4.0，以便增加類視黃素組分之穩定性。可添加適合pH值調節劑及/或螯合劑(諸如檸檬酸、抗壞血酸、EDTA及/或三乙醇胺)，以使pH值在所要範圍內。
在本發明之一個實施例中，組合物可包括其他皮膚活性劑，包括(但不限於)類視黃素、植物性藥材、角質溶解劑、脫皮劑、角質細胞增殖增強劑、膠原蛋白酶抑制劑、彈性蛋白酶抑制劑、去色素劑、消炎劑、類固醇、抗痤瘡劑、抗氧化劑及晚期糖基化終點產物(AGE)抑制劑。
組合物可包含具有抗老化益處之其他活性成分，因為預期可用該等組合獲得協同改善。現舉數例，例示性抗老化組分包括(但不限於)植物性藥材(例如紫鉚(Butea frondosa)提取物)；植醇；硫代二丙酸(TDPA)及其酯；類視黃素(例如9-順式視黃酸、13-順式視黃酸、全反式視黃酸及其衍生物，植烷酸，視黃醇(維生素A)及其酯，諸如視黃醇棕櫚酸酯、視黃醇乙酸酯及視黃醇丙酸酯及其鹽及其他)；羥基酸(包括α-羥基酸及β-羥基酸)，水楊酸及烷基水楊酸鹽；去角質劑(例如乙醇酸、3,6,9-三氧雜十一烷二酸等)，雌激素合成酶刺激化合物(例如咖啡鹼及衍生物)；能夠抑制5α-還原酶活性之化合物(例如次亞麻油酸、亞麻油酸、非那雄安(finasteride)及其混合物)；及屏障功能增強劑(例如神經醯胺、甘油酯、膽固醇及其酯、α-羥基及ω-羥基脂肪酸及其酯等)。
例示性類視黃素包括(但不限於)視黃酸(例如全反式或13-順式)及其衍生物、視黃醛、視黃醇(維生素A)及其酯(諸如視黃醇棕櫚酸酯、 視黃醇乙酸酯及視黃醇丙酸酯)及其鹽。預期PLOD-2調節劑與此等類視黃素中之任一者的組合將向皮膚提供增強或協同改善。類視黃素典型地將以約0.0001重量%至約5重量%或約0.01重量%至約2.5重量%或約0.1重量%至約1.0重量%之量包括在內。此實施例之組合物典型地將單獨或以組合形式包括抗氧化劑及/或螯合劑，諸如抗壞血酸、BHT及/或EDTA二鈉。
在另一實施例中，本發明之局部組合物亦可包括以下中之一或多者：皮膚滲透增強劑；潤膚劑，諸如肉豆蔻酸異丙酯、石蠟脂、聚矽氧(例如甲聚矽氧烷、二甲聚矽氧烷)、油、礦物油及脂肪酸酯；保濕劑，諸如甘油或辛醯基乙二醇；皮膚豐潤劑，諸如棕櫚醯基寡肽、膠原蛋白或膠原蛋白及/或葡糖胺聚糖(GAG)增強劑；防曬劑，諸如埃文苯酮(avobenzone)；去角質劑；及抗氧化劑。
適合之去角質劑包括例如α-羥基酸、β-羥基酸、氧雜酸、氧雜二酸及其衍生物，諸如其酯、酸酐及鹽。適合之羥基酸包括例如乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、2-羥基烷酸、杏仁酸、水楊酸及其衍生物。值得注意的去角質劑為乙醇酸。當存在時，去角質劑可構成組合物的約0.01重量%至約20重量%。
可用於本發明組合物中之抗氧化劑的實例包括具有酚羥基官能基之化合物，諸如抗壞血酸及其衍生物/酯；β-胡蘿蔔素；兒茶素；薑黃素；阿魏酸衍生物(例如阿魏酸乙酯、阿魏酸鈉)；沒食子酸衍生物(例如沒食子酸丙酯)；番茄紅素；還原酸；迷迭香酸；鞣酸；四氫薑黃素；生育酚及其衍生物；尿酸；或其任何混合物。其他適合之抗氧化劑為呈還原或非還原形式之具有一或多個巰基官能基(-SH)之抗氧化劑，諸如麩胱甘肽、硫辛酸、硫代乙醇酸及其他硫氫基化合物。抗氧化劑可為無機的，諸如亞硫酸氫鹽、偏亞硫酸氫鹽、亞硫酸鹽或其他含有硫之無機鹽及酸。在一個特定實施例中，本發明組合物將包 括視黃醇、TDPA或其酯與PLOD-2調節劑之組合。本發明之組合物可包含抗氧化劑(例如組合物總重量的約0.001重量%至約10重量%或約0.01重量%至約5重量%)。
其他習知添加劑包括：維生素，諸如生育酚及抗壞血酸；維生素衍生物，諸如單棕櫚酸抗壞血酸酯；增稠劑，諸如羥基烷基纖維素；膠凝劑；構造劑；金屬螯合劑，諸如EDTA或其鹽；顏料；著色劑；及pH值調節劑。組合物可視情況包含熟習此項技術者已知之其他組分，包括(但不限於)成膜劑、增濕劑、礦物質、黏度及/或流變改質劑、抗痤瘡劑、驅蟲劑、皮膚冷卻化合物、護膚劑、潤滑劑、芳香劑、防腐劑、穩定劑及其混合物。除前述以外，本發明之化妝品組合物可含有用於治療皮膚病症之任何其他化合物。
組合物可以多種產品形式調配，諸如乳液、洗劑、乳膏、清液、噴霧、氣霧劑、餅狀物、軟膏、精華、凝膠、糊劑、貼片、筆劑、濕紙巾、面膜、棒狀物、泡沫、酏劑、濃縮物及其類似物，尤其用於局部投藥。典型地，組合物以乳液、洗劑、乳膏、軟膏、清液或凝膠形式調配。
本發明提供一種治療老化皮膚之方法，該方法係藉由將包含典型地於化妝品上可接受之媒劑中之刺激PLOD-2之活性劑的組合物局部施用於受影響區域，持續足以修復、逆轉、減輕、改善或預防皮膚老化跡象之時間。
一般而言，病狀及/或美學性外觀之改善係選自由以下組成之群：減輕皮膚隨時間老化、光老化、激素老化及/或光化老化之跡象；預防及/或減輕紋路及/或皺紋外觀；降低臉部紋路及皺紋、面頰、前額上之臉部皺紋、眼睛之間的豎直皺紋、眼睛上方之水平皺紋及嘴周圍之木偶紋及尤其深皺紋或褶紋的明顯程度；改善眼眶下紋路及/或眼眶周圍紋路之外觀；減輕魚尾紋(crow's feet)外觀；使皮膚(尤 其老化皮膚)復原及/或新生；降低皮膚脆弱性；預防及/或逆轉葡糖胺聚糖及/或膠原蛋白之流失；改善雌激素不平衡之影響；預防皮膚萎縮；預防、減輕及/或治療色素沈著過度或色素沈著不足；使皮膚變色減至最小；改善皮膚色調、光彩、透明度及/或緊度；預防、減輕及/或改善皮膚下垂；改善皮膚緊致度、豐潤度、柔嫩度及/或柔軟度；改善原膠原及/或膠原蛋白產生；改善皮膚肌理及/或促進組織重塑；改善皮膚屏障修復及/或功能；改善皮膚輪廓之外觀；恢復皮膚光澤及/或亮度；使皮膚疲勞及/或應力跡象減至最少；抵抗環境應力；補充皮膚中因老化及/或停經而減少之成分；改善皮膚細胞之間的連通；增加細胞增殖及/或繁殖；增加因老化及/或停經降低之皮膚細胞代謝；延遲細胞老化；改善皮膚保濕；增加皮膚厚度；減緩或阻止皮膚變薄；增加皮膚彈性及/或回彈性；增強去角質；改善微循環；降低及/或預防橘皮組織形成；及其任何組合。
在一個實施例中，PLOD-2刺激物經常與視黃醇組合用以降低皺紋之嚴重性。在另一實施例中，PLOD-2刺激物可與α-羥基酸(例如乙醇酸)或β-羥基酸(例如水楊酸)組合。在另一實施例中，該組合物包含PLOD-2刺激物(例如約0.001%至約25%，w/w)、類視黃素(例如視黃醇)(例如約0.01至約5%，w/w)及乙醇酸(例如約0.001至約5%，w/w)。在另一實施例中，該組合物包含PLOD-2刺激物(例如約0.001%至約25%，w/w)、類視黃素(例如視黃醇)及水楊酸(例如約0.01至約10%，w/w)。
在一個實施例中，該組合物包含約0.00001重量%至約90重量%、更典型地約0.001重量%至約25重量%、包括約0.01至約10重量%之PLOD-2刺激物。在一個實施例中，刺激物可為纖維母細胞中之PLOD-2上調劑。在另一實施例中，刺激物可為角質細胞中之PLOD-2上調劑。在一個實施例中，刺激物為纖維母細胞與角質細胞二者中之 PLOD-2上調劑。亦涵蓋刺激物之組合。在一個實施例中，該刺激物為兩種或兩種以上作為纖維母細胞及/或角質細胞中之PLOD-2上調劑的物質之組合。
組合物典型地將每天一次、兩次或三次施用至皮膚，持續長達達成所要結果所需之時間。治療方案可包含每天施用持續至少一週、至少兩週、至少四週、至少八週或至少十二週或十二週以上。亦涵蓋長期治療方案。組合物對細紋及皺紋之形成或外觀的作用可例如藉由目測定性評估，或例如藉由對皺紋形態(例如每單位面積皮膚上皺紋之數量、深度、長度、面積、體積及/或寬度)進行顯微鏡或電腦輔助量測來定量評估。在一個實施例中，本發明組合物將以約0.001至約100mg/cm2、典型地約0.01至約20mg/cm2且更典型地約0.1至約10mg/cm2之量施用至皮膚。
亦預期本發明組合物將適用於藉由局部施用組合物至有需要個體之薄皮膚來治療薄皮膚。「薄皮膚」意欲包括由於隨時間老化、停經或光損傷而變薄之皮膚及過早變薄之皮膚。在一些實施例中，治療係針對男性之薄皮膚，而其他實施例治療停經前或停經後女性之薄皮膚，因為咸信在男性及女性中且尤其在處於不同生命階段之女性中皮膚不同地隨年齡變薄。
本發明方法可用於預防性地預先阻止包括在未顯現皮膚老化跡象之個體中(最通常在25歲年齡以下之個體中)之老化。該方法亦可逆轉或治療如在25歲年齡以上之個體中常見之顯現後之老化跡象，或減緩該等個體中皮膚老化之進展。
在一個實施例中，本發明組合物施用至人類皮膚以減少皮脂產生或改善受橘皮組織影響之皮膚的外觀及/或減少不需要的脂肪生成或增加脂肪分解。在此實施例中，化合物或藥劑(PLOD-2刺激物)可於化妝品上可接受之媒劑(如本文所描述)中調配，且在臉用組合物情況 下可包括一或多種其他藥劑，諸如抗痤瘡成分(例如水楊酸、過氧化苯甲醯及其他過氧化物、硫、類視黃素等)，或在治療橘皮組織情況下，調配物可包含適用於治療橘皮組織之任何成分，包括(但不限於)紫蘇油及其他不飽和脂肪油及ω-3脂肪酸，諸如α-次亞麻油酸；咖啡鹼；茶鹼；黃嘌呤；類視黃素(例如視黃醇)；及其類似物。本發明之橘皮組織治療典型地將局部施用至受橘皮組織之苦的皮膚(包括臀部及大腿之皮膚)，持續足以改善其外觀之時間，包括例如每天治療持續至少四週、至少八週、至少十二週或十二週以上。
在另一實施例中，本發明組合物施用至人類皮膚用於去色素，包括減小不期望的色素沈著(諸如色素沈著過度，包括老年斑及雀斑)之面積。在此實施例中，化合物或試劑(PLOD-2刺激物)可於化妝品上可接受之媒劑(如本文所描述)中調配，且可包括一或多種對抗色素沈著或色素沈著過度之其他藥劑，包括酪胺酸酶抑制劑及/或黑素體轉移抑制劑。現舉數例，可特別提及硫代二丙酸及其酯(尤其二-月桂酯)；氫醌及其單苯甲醚；氫醌-β-D-葡萄哌喃糖苷；類視黃素(例如視黃酸)；維甲酸；壬二酸；麴酸(5-羥基-4-哌喃-4-酮-2-甲基)；對甲氧酚(4-羥基苯甲醚)；菸鹼醯胺；大豆蛋白及其他絲胺酸蛋白酶抑制劑；構樹(paper mulberry)提取物；甘草黃酮(甘草提取物)；展葉熊果(Arctostaphylos patula)及白葉熊果(Arctostaphylos viscida)提取物；L-抗壞血酸基-2-磷酸鎂(MAP)；4-異丙基兒茶酚；蘆薈素；N-乙醯基-4-S-半胱胺基酚及N-丙醯基-4-S-半胱胺基酚；N-乙醯基葡糖胺；及傳明酸(Tranexamic acid)(反式-4-胺基甲基環己烷甲酸)；等等。
在一些實施例中，本發明之化合物或藥劑抑制PLOD-2，藉此意謂其經由任何機制起作用以減少PLOD-2之細胞水準或活性。抑制劑可下調PLOD-2之表現，充當PLOD-2之拮抗劑，或起類似作用。涵蓋PLOD-2抑制劑以適用於治療特徵為膠原蛋白過量產生之病狀，包括 (但不限於)硬皮病。在一個實施例中，向受膠原蛋白過量產生或不期望的膠原蛋白產生之苦的個體局部、皮下、靜脈內或經口投與PLOD-2抑制劑。
在一個實施例中，PLOD-2抑制劑可為典型地長度在約10個與約30個核苷酸之間、更典型地長度在約15個與約25個核苷酸之間且理想地長度在17個與21個核苷酸之間的核酸寡聚物。在一個實施例中，PLOD-2抑制劑為包含序列ACAUCAUGAUAGCCGUAUA(SEQ.ID 1)；AAAUCUAAGUCAAGCGGAA(SEQ.ID 2)；ACACAACCGAGGAGCGUAU(SEQ.ID 3)；或CGGAGAAGCCCUCGAGCAU(SEQ.ID 4)之siRNA寡聚物；或包含與前述序列具有至少80%同源性、至少85%同源性或至少90%同源性之序列的siRNA寡聚物。在另一實施例中，PLOD-2抑制劑為對PLOD-2酶具特異性之多株或單株抗體。
在另一實施例中，化合物或藥劑(PLOD-2調節劑)預期用於經口用途，包括用於醫藥用途。醫藥調配物將包括醫藥學上可接受之載劑(亦即稀釋劑及賦形劑)。醫藥組合物可以固體劑型(包括壓縮錠劑及膠囊)或以液體或粉末形式包括在內。醫藥劑型典型地將包括約0.5mg至約200mg或約1mg至約100mg之PLOD-2調節劑。劑型可立即釋放，在該情況下，其典型地將包含水溶性或分散性載劑，諸如微晶纖維素、甘露醇、羥丙基甲基纖維素、PVP或其類似物；或可延遲釋放、持續釋放或改善釋放，在該情況下，其可單獨或與水溶性或分散性聚合物組合包含水不溶性聚合物(諸如纖維素醚(例如乙基纖維素))，以調節劑型在胃中之溶解速率。
實例
以下實例描述本發明之特定態樣以說明本發明，但不應理解為限制本發明，因為該等實例僅提供適用於理解及實踐本發明及其各種 態樣之特定方法。
實例1 PLOD-2表現隨年齡增長而降低
細胞處理：使正常人類真皮纖維母細胞(供體細胞來自三個年輕供體，平均年齡20歲，及來自三個年長供體，平均年齡60歲)在37℃及10% CO2下在含有10%胎牛血清(Perbio；目錄號：SH30070.03)、青黴素/鏈黴素(Mediatech，目錄號30-001-C1)、L-麩醯胺酸(Mediatech；目錄號：25-005-CI)之DMEM(Mediatech；目錄號：15-013-CV)中生長。使細胞在P4/P5下生長至約80%匯合。使用來自Qiagen之RNeasy RNA提取套組(74106)分離RNA。使用NanoDrop分光光度計ND 1000(Agilent Technologies)測定RNA濃度。
逆轉錄(RT)：彙集來自三個年輕供體(平均年齡20歲)及來自三個年長供體(平均年齡60歲)之相等濃度的RNA用於分析。使用來自AB之High Capacity cDNA套組(PN 4368814)在20μl之總體積中進行RT反應。將RT混合物製備成含有2μl 10X TaqMan RT緩衝液、1.2μl dNTP混合物(100nm)、1.0μl 10X無規六聚體、1μl核糖核酸酶抑制劑、1μl MultiScribe逆轉錄酶(50U/ml)、100ng RNA及不含核糖核酸酶之水以構成20μl之最終體積。將反應物在BIORAD MY CYCLER中在25℃下培育10min，在45℃下培育45min，且隨後在95℃下培育5min。
聚合酶鏈反應(PCR)：使用Applied Biosystems Universal PCR Master Mix(PN 4369016)進行QPCR。混合物含有10μl Taqman Universal PCR混合物、1μl引子及探針混合物、2μl RT產物及7μl去離子水。Taqman分析法之所有探針均購自Applied Biosystems，用於PLOD-2之Hs01118190_m1及人類GAPDH(PN 4352934)。qPCR之溫度特徵為50℃下2min，且95℃下10min持續1個循環，隨後95℃下15 sec，且60℃下1min持續40個循環，在Stratagene Mx 3005P qPCR機器中進行。
結果：
檢測較年輕與較年長的皮膚纖維母細胞中與年齡相關之PLOD-2表現。表1中之數據證明，與較年輕的皮膚纖維母細胞相比，較年長的皮膚纖維母細胞中PLOD-2之水準顯著較低。所有值在p<0.05時均為統計學上顯著。
在活體外正常人類真皮纖維母細胞中，PLOD-2基因表現隨年齡增長而顯著降低。由於PLOD-2修飾對原膠原之穩定性至關重要，故PLOD-2表現之降低會引起膠原蛋白產生減少；從而導致真皮基質中之支持較少且因此促進皺紋形成。
實例2 PLOD-2水準調節膠原蛋白產生
細胞處理：使年輕正常人類真皮纖維母細胞(約22歲)在37℃及10% CO2下在含有10%胎牛血清(Perbio；目錄號：SH30070.03)、青黴素/鏈黴素(Mediatech，目錄號30-001-C1)、L-麩醯胺酸(Mediatech；目錄號：25-005-CI)之DMEM(Mediatech；目錄號：15-013-CV)中生長。使用脂染胺(Invitrogen，12252-011)遵循製造商之方案，將小干擾RNA(siRNA)針對PLOD-2之On-TARGETplus siRNA(序列：ACAUCAUGAUAGCCGUAUA；AAAUCUAAGUCAAGCGGAA；ACACAACCGAGGAGCGUAU；CGGAGAAGCCCUCGAGCAU)(Dharmacon Inc，人類，L-004285-01-0005)或siCONTROL非靶向/混雜siRNA(Dharmacon D001810-10-05)以50nM之最終濃度轉染至細胞 中。使用來自Qiagen之RNeasy RNA提取套組(74106)將轉染72小時後之RNA分離。使用NanoDrop分光光度計ND 1000(Agilent Technologies)測定RNA濃度。收集經過條件處理之組織培養基用於分析原膠原。
逆轉錄(RT)：使用來自AB之High Capacity cDNA套組(PN 4368814)在20μl之總體積中進行RT反應。將RT混合物製備成含有2μl 10X TaqMan RT緩衝液、1.2μl dNTP混合物(100nm)、1.0μl 10X無規六聚體、1μl核糖核酸酶抑制劑、1μl MultiScribe逆轉錄酶(50U/ml)、100ng RNA，及以不含核糖核酸酶之水構成20μl之最終體積。將反應物在BIORAD MY CYCLER中在25℃下培育10min，在45℃下培育45min，且隨後在95℃下培育5min。
聚合酶鏈反應(PCR)：使用Applied Biosystems Universal PCR Master Mix(PN 4369016)進行QPCR。混合物含有10μl Taqman Universal PCR混合物、1μl引子及探針混合物、2μl RT產物及7μl去離子水。Taqman分析法之所有探針均購自Applied Biosystems，用於PLOD-2之Hs01118190_m1及人類GAPDH(PN 4352934)。qPCR之溫度特徵為50℃下2min，且95℃下10min持續1個循環，隨後95℃下15sec，且60℃下1min持續40個循環，在Stratagene Mx 3005P qPCR機器中進行。
原膠原分析：使用來自Takara之ProcollagenType-1 C-Peptide EIA Kit套組；目錄號MK101按照製造商之建議測定經過條件處理之培養基中之原膠原水準。使用分光光度計在450nm下量測讀數。
結果：
使用針對PLOD-2之siRNA處理人類真皮纖維母細胞(年齡-22歲)72小時，顯示其PLOD-2 mRNA比使用對照siRNA處理之細胞顯著減少。另外，如表2中所示，相對於用對照物處理之細胞，來自使用 針對PLOD-2之siRNA處理之樣品的經過條件處理之培養基證實原膠原水準顯著降低。此等數據表明PLOD-2之抑制引起原膠原產生水準減少。所有值在p<0.05時均為統計學上顯著的。
實例3 PLOD-2酶刺激分析
細胞處理：使正常人類真皮纖維母細胞在37℃及10% CO2下在含有10%胎牛血清(Perbio；目錄號：SH30070.03)、青黴素/鏈黴素(Mediatech，目錄號30-001-C1)、L-麩醯胺酸(Mediatech；目錄號：25-005-CI)之DMEM(Mediatech；目錄號：15-013-CV)中生長。將細胞去除血清隔夜，隨後在不存在血清之情況下用0.05% N-乙醯基-酪胺醯胺、ALB-H09784893、ALB-H16063163或媒劑(DMSO)處理48小時。使用來自Qiagen之RNeasy RNA提取套組(74106)分離RNA。使用NanoDrop分光光度計ND 1000(Agilent Technologies)測定RNA濃度。
逆轉錄(RT)：使用來自AB之High Capacity cDNA套組(PN 4368814)在20μl之總體積中進行RT反應。將RT混合物製備成含有2μl 10X TaqMan RT緩衝液、1.2μl dNTP混合物(100nm)、1.0μl 10X無規六聚體、1μl核糖核酸酶抑制劑、1μl MultiScribe逆轉錄酶(50U/ml)、100ng RNA及不含核糖核酸酶之水以構成20μl之最終體積。將反應物在BIORAD MY CYCLER中在25℃下培育10min，在45℃下培育45min，且隨後在95℃下培育5min。
聚合酶鏈反應(PCR)：使用Applied Biosystems Universal PCR Master Mix(PN 4369016)進行QPCR。混合物含有10μl Taqman Universal PCR混合物、1μl引子及探針混合物、2μl RT產物及7μl去 離子水。Taqman分析法之所有探針均購自Applied Biosystems，用於PLOD-2之Hs01118190_m1及人類GAPDH(PN 4352934)。qPCR之溫度特徵為50℃下2min，且95℃下10min持續1個循環，隨後95℃下15sec，且60℃下1min持續40個循環，在Stratagene Mx 3005P qPCR機器中進行。
結果：
如表3中之數據所示，相對於對照物(用媒劑處理之細胞)，分別用0.05% N-乙醯基-酪胺醯胺、0.0005% ALB-H09784893及0.0005% ALB-H16063163之溶液處理之細胞證實PLOD-2水準顯著增加。數據表示兩個或三個獨立實驗之平均值。所有值在p<0.05時均為統計學上顯著的。
此等結果顯示N-乙醯基-酪胺醯胺、ALB-H09784893及ALB-H16063163刺激活體外正常人類真皮纖維母細胞中PLOD-2之表現。由於PLOD-2修飾對原膠原(真皮之主要架構基塊)之穩定性至關重要，故PLOD-2表現降低會引起膠原蛋白產生減少，從而導致真皮基質減弱且因此促進皺紋形成。表3中之數據顯示N-乙醯基-酪胺醯胺、ALB-H09784893及ALB-H16063163可幫助攔截至關重要的膠原蛋白阻斷劑以增加皮膚之主要架構基塊且因此產生新的膠原蛋白以幫助填充皺紋。
實例4 刺激膠原蛋白、原纖蛋白及彈性蛋白產生
細胞處理：使正常人類真皮纖維母細胞在37℃及10% CO2下在含 有10%胎牛血清(Perbio；目錄號：SH30070.03)、青黴素/鏈黴素(Mediatech，目錄號30-001-C1)、L-麩醯胺酸(Mediatech；目錄號：25-005-CI)之DMEM(Mediatech；目錄號：15-013-CV)中生長。將細胞去除血清隔夜，隨後在不存在血清之情況下用含有0.05% N-乙醯基-酪胺醯胺、0.0005% ALB-H09784893、0.0005% ALB-H16063163之溶液或媒劑(DMSO)處理48小時。使用來自Qiagen之RNeasy RNA提取套組(74106)分離RNA。使用NanoDrop分光光度計ND 1000(Agilent Technologies)測定RNA濃度。
逆轉錄(RT)：使用來自AB之High Capacity cDNA套組(PN 4368814)在20μl之總體積中進行RT反應。將RT混合物製備成含有2μl 10X TaqMan RT緩衝液、1.2μl dNTP混合物(100nm)、1.0μl 10X無規六聚體、1μl核糖核酸酶抑制劑、1μl MultiScribe逆轉錄酶(50U/ml)、100ng RNA及不含核糖核酸酶之水以構成20μl之最終體積。將反應物在BIORAD MY CYCLER中在25℃下培育10min，在45℃下培育45min，且隨後在95℃下培育5min。
聚合酶鏈反應(PCR)：使用Applied Biosystems Universal PCR Master Mix(PN 4369016)進行QPCR。混合物含有10μl Taqman Universal PCR混合物、1μl引子及探針混合物、2μl RT產物及7μl去離子水。Taqman分析法之所有探針均購自Applied Biosystems，COL1a-Hs00164004_m1、ELN-Hs00355783_m1、FBN1-Hs00171191_m1及人類GAPDH(PN 4352934)。qPCR之溫度特徵為50℃下2min，且95℃下10min持續1個循環，隨後95℃下15sec，且60℃下1min持續40個循環，在Stratagene Mx 3005P qPCR機器中進行。
原膠原分析：使用來自Takara之ProcollagenType-1 C-Peptide EIA Kit；目錄號MK101按照製造商之建議測定經過條件處理之培養基中之原膠原水準。使用分光光度計在450nm下量測讀數。
結果：
使用GAPDH作為內部對照，藉由qRT-PCR分析用0.05% N-乙醯基-酪胺醯胺(表4a)處理48小時之人類真皮纖維母細胞的COL1a、ELN及FBN1表現水準，且證實相對於對照物(用媒劑處理之細胞)，COL1a顯著增加。如表4a中所示，用N-乙醯基-酪胺醯胺處理之細胞亦顯示ELN及FBN1表現之顯著增加。
藉由ELISA分析用0.0005% ALB-H09784893及0.0005% ALB-H16063163處理48小時之人類真皮纖維母細胞的原膠原表現水準。相對於對照物(用媒劑處理之細胞)，用0.0005% ALB-H09784893及0.0005% ALB-H16063163處理之人類真皮纖維母細胞證實原膠原顯著增加(表4b)。
所有值在p<0.05時均為統計學上顯著的。
膠原蛋白、彈性蛋白及原纖蛋白為真皮之主要架構基塊，隨年齡增長而減少，且因此促進皺紋形成。表4a-b中之數據顯示N-乙醯基-酪胺醯胺、ALB-H09784893及ALB-H16063163幫助增加原膠原，其將產生新的膠原蛋白以幫助填充皺紋。
實例5 N-乙醯基-酪胺醯胺、ALB-H09784893及ALB-H16063163相較於其他抗老化活性劑
細胞處理：使正常人類真皮纖維母細胞在37℃及10% CO2下在含有10%胎牛血清(Perbio；目錄號：SH30070.03)、青黴素/鏈黴素 (Mediatech，目錄號30-001-C1)、L-麩醯胺酸(Mediatech；目錄號：25-005-CI)之DMEM(Mediatech；目錄號：15-013-CV)中生長。將細胞去除血清隔夜，隨後以如表5中所列舉之所示濃度(並不誘導細胞毒性之最大劑量)在不存在血清之情況下用測試活性劑處理48小時。使用來自Qiagen之RNeasy RNA提取套組(74106)分離RNA。使用NanoDrop分光光度計ND 1000(Agilent Technologies)測定RNA濃度。
逆轉錄(RT)：使用來自AB之High Capacity cDNA套組(PN 4368814)在20μl之總體積中進行RT反應。將RT混合物製備成含有2μl 10X TaqMan RT緩衝液、1.2μl dNTP混合物(100nm)、1.0μl 10X無規六聚體、1μl核糖核酸酶抑制劑、1μl MultiScribe逆轉錄酶(50U/ml)、100ng RNA及不含核糖核酸酶之水以構成20μl之最終體積。將反應物在BIORAD MY CYCLER中在25℃下培育10min，在45℃下培育45min，且隨後在95℃下培育5min。
聚合酶鏈反應(PCR)：使用Applied Biosystems Universal PCR Master Mix(PN 4369016)進行QPCR。混合物含有10μl Taqman Universal PCR混合物、1μl引子及探針混合物、2μl RT產物及7μl去離子水。Taqman分析法之所有探針均購自Applied Biosystems，用於PLOD-2之Hs01118190_m1及人類GAPDH(PN 4352934)。qPCR之溫度特徵為50℃下2min，且95℃下10min持續1個循環，隨後95℃下15sec，且60℃下1min持續40個循環，在Stratagene Mx 3005P qPCR機器中進行。
結果：
使人類真皮纖維母細胞(年齡-57歲)在不存在血清之情況下生長隔夜，隨後如表5中所示在不存在血清之情況下處理48小時。使用GAPDH作為內部對照，藉由qRT-PCR分析自細胞分離之RNA的PLOD-2表現水準。如表5中所示，相對於對照物(用媒劑處理之細胞)，用主 要抗老化成分處理之細胞並不刺激PLOD-2水準。然而，用包含0.05% N-乙醯基-酪胺醯胺、0.0005% ALB-H09784893及0.0005% ALB-H16063163之組合物處理的細胞強烈地誘導PLOD-2基因表現，p<0.05。
表5中之結果顯示常用於抗老化產品中之若干活性劑(包括可注射膠原蛋白、乙醇酸、基肽、菸鹼醯胺、玻尿酸、白藜蘆醇及視黃醇)並不在皮膚細胞中誘導顯著水準之PLOD-2，而N-乙醯基-酪胺醯胺、ALB-H09784893及ALB-H16063163顯著刺激PLOD-2之水準。此研究顯示N-乙醯基-酪胺醯胺、ALB-H09784893及ALB-H16063163以不同於其他流行抗老化活性劑(諸如視黃醇、AHA及可注射膠原蛋白)之方式起作用。
本文中包括所引用之專利申請案及公開案之所有參考文獻均以全文引用的方式併入本文中且用於所有目的，其程度與如同各個別公 開案或專利或專利申請案特定地且單獨地經指示出於所有目的以全文引用的方式併入本文中相同。如熟習此項技術者將顯而易知，在不背離本發明之精神及範疇的情況下可對其作出許多修改及改變。本文所述之特定實施例僅以實例方式提供，且本發明僅由所附申請專利範圍之各項以及該申請專利範圍所授權之等效物的全部範疇限制。
<110> 烏瑪 聖塔納 彼曼那 朗傑 庫西爾
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<130> SC140U-US
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<160> 4
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 1
<210> 2
<211> 19
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<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 4

Claims (19)

  1. 一種用於改善人類皮膚之美學性外觀的化妝品組合物，其包含化妝品上可接受之媒劑及有效量之上調PLOD-2至少25%之活性劑，其限制條件為該活性劑不為N-乙醯基-酪胺醯胺。
  2. 如請求項1之化妝品組合物，其中該媒劑呈油包水、水包油、水包聚矽氧、聚矽氧包水、聚矽氧包多元醇或多元醇包聚矽氧乳液形式。
  3. 如請求項1之化妝品組合物，其進一步包含類視黃素。
  4. 一種以活性劑(N-乙醯基-酪胺醯胺除外)於刺激PLOD-2表現上的用途，其係用於製造用於改善人類皮膚之美學性外觀的化妝品組合物，其中該化妝品組合物局部施用至有需要之皮膚區域，持續足以改善該人類皮膚之美學性外觀且上調PLOD-2至少25%之時間。
  5. 如請求項4之用途，其中該人類皮膚之該美學性改善係選自由以下組成之群：(a)治療、減少及/或預防細紋或皺紋；(b)減小皮膚毛孔大小；(c)改善皮膚厚度、豐潤度及/或緊度；(d)改善皮膚光滑度、柔嫩度及/或柔軟度；(e)改善皮膚色調、光彩及/或透明度；(f)改善原膠原及/或膠原蛋白產生；(g)改善彈性蛋白之維護及重塑；(h)改善皮膚肌理及/或促進組織重塑；(i)改善皮膚屏障修復及/或功能；(j)改善皮膚輪廓外觀； (k)恢復皮膚光澤及/或亮度；(l)補充皮膚中之必需營養素及/或成分；(m)改善因老化及/或停經而下降之皮膚外觀；(n)改善皮膚保濕；(o)增加皮膚彈性及/或回彈性；(p)治療、減輕及/或預防皮膚下垂；(q)改善皮膚緊致度；及(r)減少色素斑點及/或斑點皮膚；及(s)改善因光繞射或反射造成之皮膚光學特性。
  6. 一種包含類視黃素及至少一種調節PLOD-2之細胞水準之活性劑(N-乙醯基-酪胺醯胺除外)的組合物之用途，其係用於製造用於改善人類皮膚之美學性外觀的化妝品組合物，其中該化妝品組合物局部施用至有需要之皮膚區域。
  7. 如請求項6之用途，其中調節PLOD-2之細胞水準的能力係藉由量測在真皮纖維母細胞或角質細胞中編碼PLOD-2之mRNA的表現水準來測定。
  8. 一種篩選適用於改善皮膚之美學性外觀之活性劑的方法，其包括分析候選物質刺激真皮纖維母細胞或角質細胞中PLOD-2之表現的能力。
  9. 如請求項8之方法，其中該分析步驟包括用該候選物質培育人類真皮纖維母細胞或角質細胞，且隨後量測編碼PLOD-2之mRNA的水準。
  10. 如請求項9之方法，其中該量測步驟係藉由定量聚合酶鏈反應(qPCR)來進行。
  11. 一種調節PLOD-2表現之活性劑(N-乙醯基-酪胺醯胺除外)的用途，其係用於製造用於治療皮膚之化妝品組合物，其中該化妝 品組合物局部施用至有需要之皮膚區域，且該活性劑調節PLOD-2之能力已藉由量測真皮纖維母細胞或角質細胞中PLOD-2之表現的分析法來測定。
  12. 如請求項11之用途，其中該分析步驟包括用該候選物質培育人類真皮纖維母細胞，且隨後量測編碼PLOD-2之mRNA的水準。
  13. 如請求項12之用途，其中該調節PLOD-2之能力係藉由量測PLOD-2之相應mRNA水準之表現水準來測定。
  14. 如請求項11之用途，其中該製劑提高PLOD-2之表現水準。
  15. 如請求項11之用途，其中該製劑降低PLOD-2之表現水準。
  16. 如請求項11之用途，其中該皮膚之該美學性改善為治療、減輕及/或預防細紋及/或皺紋、皮膚下垂及彈性流失。
  17. 如請求項16之用途，其中該皮膚之該美學性改善為治療該皮膚上之皺紋及/或細紋，且其中該化妝品組合物施用足以降低該等皺紋及/或細紋之嚴重性的時間。
  18. 如請求項16之用途，其中該化妝品組合物施用至該皮膚每天至少一次，持續至少四週之時間。
  19. 一種調節PLOD-2之細胞水準之活性劑(N-乙醯基-酪胺醯胺除外)的用途，其係用於製造用於改善人類皮膚之美學性外觀的化妝品組合物，其中該化妝品組合物與視黃醇組合局部施用至有需要之皮膚區域，其中該活性劑調節PLOD-2之能力已藉由量測已與該活性劑接觸之細胞中PLOD-2之表現水準之分析法來測定。
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