ES2954733T3 - Composición para la prevención y el tratamiento de los trastornos del crecimiento del cabello - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere al uso de derivados de iminooxotiazolidina para prevenir o tratar trastornos del crecimiento del cabello. Los derivados de iminooxotiazolidina se pueden formular como composiciones adecuadas para la administración sistémica o la aplicación local en el cuero cabelludo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composición para la prevención y el tratamiento de los trastornos del crecimiento del cabello
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición para el tratamiento de trastornos del crecimiento del cabello. En concreto, la presente invención se origina en los campos cosmético/tricológico y nutricional y se refiere a preparados o complementos adecuados para estimular el crecimiento fisiológico del cabello y prevenir o tratar la caída del cabello.
Antecedentes de la invención
El cabello tiene una función protectora y se considera un anexo de la piel junto con las glándulas sebáceas, las glándulas sudoríparas y las uñas.
El ciclo de vida del bulbo piloso incluye tres fases principales: una fase de crecimiento conocida como anágena, una fase de involución conocida como catágena y una fase de reposo conocida como telógena. El cabello en el cuero cabelludo es producido por el folículo piloso, un órgano de la piel de los mamíferos. Los folículos pilosos no producen cabello continuamente. Pasan por una etapa de crecimiento que puede durar dos o más años y regresan a una etapa de reposo durante hasta dos meses antes de comenzar a hacer crecer una nueva fibra capilar.
Las fases biológicas de este fenómeno residen en la capacidad de las células madre del bulbo para salir, en pasos alternos, de su estado de quiescencia. Durante la fase de crecimiento y producción de cabello del bulbo predominan las actividades de proliferación, diferenciación y supervivencia, que están reguladas por factores de crecimiento. La fase de regresión, por el contrario, se caracteriza por la activación de vías moleculares que inducen la apoptosis en las células del bulbo.
En la fase anágena, la papila dérmica genera señales químicas que activan e instruyen a las células madre de la protuberancia que, al migrar a la base del folículo, forman la matriz pilosa. Con esta "migración", las células madre de la protuberancia crean un “camino” de células que dará lugar a la vaina radicular externa o VRE.
En respuesta a otras señales de la papila dérmica, las células de la matriz, que derivan de las células madre, proliferan y comienzan el proceso de diferenciación, moviéndose hacia arriba para formar el eje y la vaina interna del folículo piloso.
El inicio de la fase catágena se caracteriza por el final de la proliferación celular y la apoptosis de las células de la matriz. Durante la catágena, la papila dérmica migra hacia la parte más baja de la protuberancia. Se cree que esta proximidad de la papila a la protuberancia es esencial para iniciar otro ciclo de producción de cabello. Esto permite la interacción/activación de las células de la protuberancia en reposo y un nuevo ciclo de crecimiento del cabello.
Tras la transición catágena/telógena, algunas células de la protuberancia migran para encontrarse con la papila, generando el germen piloso.
El cabello en la telógena contiene una población celular en su base, que en realidad se denomina germen piloso, muy cerca de la papila dérmica. El germen piloso se activa para proliferar hacia el final de la fase telógena, incluso antes de la protuberancia, para formar, rodeando la papila, la matriz del nuevo bulbo.
Diferentes factores, entre los que destacan el estrés, la falta de nutrientes y el envejecimiento, afectan negativamente al ciclo de vida del bulbo piloso, provocando una reducción del número de cabellos y su adelgazamiento.
Los trastornos del crecimiento del cabello son muy comunes particularmente entre la población masculina. Teniendo en cuenta el rol que el cabello desempeña en las relaciones sociales, su pérdida puede ser difícil de afrontar para muchas personas.
Uno de los trastornos del cabello más extendidos es la alopecia, un trastorno en el crecimiento del cabello que puede ser causado por diferentes factores, desde genéticos hasta medioambientales. El grado y el patrón de la alopecia pueden variar, sin embargo, una de las formas de alopecia más comunes es la alopecia androgenética (AGA). Otras formas de alopecia aparte de la alopecia androgenética incluyen el efluvio telógeno, la alopecia areata, la dermatofitosis , la alopecia cicatricial y la pérdida de cabello debido al sobreprocesamiento cosmético. En las personas que sufren alopecia androgenética (AGA), los folículos que se forman al inicio de la nueva fase anágena pierden tamaño a medida que pasa el tiempo (miniaturización), dando lugar, con el transcurso del tiempo, a la formación de un cabello más pequeño que el anterior. El resultado es la formación de un cabello microscópico.
Los dermatólogos clasifican las alopecias subdividiéndolas en categorías cicatriciales y no cicatriciales. Algunos tipos de alopecia, como el liquen plano pilar, el lupus eritematoso discoide y la enfermedad de injerto contra huésped, están asociados con la destrucción de las células madre foliculares de la protuberancia y con la pérdida permanente del cabello. En los tipos reversibles de alopecia, como la alopecia areata, la inflamación afecta a las células progenitoras del folículo, pero no afecta a sus células madre. En estas enfermedades, el crecimiento se produce de nuevo con la eliminación de la inflamación y con la consiguiente regeneración del folículo piloso a partir de células madre no dañadas.
En las personas que padecen alopecia androgenética (AGA), con el tiempo, los folículos que se vuelven a formar al comienzo de la nueva fase anágena se tornan más pequeños, lo que lleva a la formación de cabello con un diámetro menor comparado con el diámetro inicial. El resultado es la formación de cabello microscópico.
Se observó que aunque los folículos del cuero cabelludo se atrofian, todavía queda un suministro de células madre que se convierten en células progenitoras, aunque en menor medida en comparación con el cuero cabelludo en condiciones fisiológicas.
En la actualidad existen numerosas opciones para el tratamiento de los trastornos del crecimiento del cabello, incluida la alopecia.
Una primera línea de tratamientos incluye la aplicación tópica y/o la administración de preparados para la prevención y el tratamiento de trastornos del crecimiento del cabello. La mayoría de los preparados para el cabello disponibles en el mercado se dirigen a los bulbos pilosos y actúan sobre el metabolismo, la alimentación, la oxigenación y la microcirculación del cuero cabelludo, mejorando las condiciones que contribuyen al crecimiento fisiológico del cabello. Generalmente, estos productos tricológicos incorporan ingredientes cosméticos para restaurar la piel y las condiciones adecuadas para promover el crecimiento del cabello.
Un gran número de productos tricológicos contienen sustancias antioxidantes, como la vitamina E, glicosaminoglicanos, como el ácido hialurónico, y vitaminas, como la vitamina A y vitaminas del grupo B o derivados de las mismas, como la niacina o el dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD).
Sin embargo, en muchos casos la aplicación de composiciones tricológicas que contienen los ingredientes anteriores y otros distintos en el cuero cabelludo o la administración de preparados nutricionales han mostrado un pobre efecto en la estimulación del crecimiento del cabello.
Los productos tricológicos que contienen sustancias farmacológicamente activas como ingredientes tricológicos han mostrado una actividad superior respecto a los preparados cosméticos/tricológicos.
La solicitud de patente europea EP1775294A1 describe, entre otros, fenil-tienil-metil-tiazolidina o una composición de la misma para promover el nuevo crecimiento del cabello, reducir la caída del cabello, aumentar la densidad del cabello o para tratar la alopecia andro-cronogenética o la alopecia que ocurre de manera natural.
Los compuestos de iminooxotiazolidina y el método para su preparación también se describen en la solicitud de patente internacional WO 2006124887 de Wyeth Corp., EE.UU.
Entre los productos farmacéuticos, son bien conocidos los preparados que contienen minoxidilo, un ingrediente farmacológicamente activo dotado de actividad vasodilatadora. Estos productos suelen formularse como soluciones alcohólicas para aplicación tópica.
Otros productos utilizados para tratar trastornos del cabello incluyen composiciones farmacéuticas que contienen finasterida, una sustancia hormonal. Estos productos inhiben la 5-alfa-reductasa de tipo II, una enzima que convierte la testosterona en dihidrotestosterona (DHT), una hormona que encoge o miniaturiza los folículos pilosos y conduce a la calvicie cuando la secreción excede la producción fisiológica.
Sin embargo, el uso de minoxidilo y finasterida no está exento de inconvenientes. En concreto, la aplicación tópica de minoxidilo puede dar lugar a efectos secundarios locales, como erupciones cutáneas, inflamaciones locales e inconvenientes generales, como dolor de cabeza, hirsutismo, mientras que la administración oral de finasterida puede provocar disfunciones hormonales.
Por consiguiente, sigue existiendo la necesidad de obtener remedios alternativos para tratar los trastornos del crecimiento del cabello que sean eficaces y posiblemente exentos de efectos secundarios graves.
Uno de los objetivos de la presente invención consiste en proporcionar nuevos usos en el campo de la tricología a compuestos ya conocidos.
Otro objetivo consiste en proporcionar una composición para estimular el crecimiento fisiológico del cabello en sujetos que sufren calvicie o adelgazamiento del cabello.
Otro objeto de la invención es proporcionar una composición tanto para uso cosmético como farmacéutico que puede administrarse a través de la vía de administración local o sistémica.
Resumen de la invención
En términos generales, la presente invención proporciona nuevos usos en el campo cosmético y tricológico para ciertos derivados de iminooxotiazolidina.
Según ciertos aspectos, los inventores han descubierto inesperadamente que ciertos derivados de iminooxotiazolidina,
que son compuestos conocidos utilizados en el tratamiento de la osteoporosis u otros trastornos relacionados con los huesos, estimulan el crecimiento del cabello cuando se aplican localmente en el cuero cabelludo o cuando se administran sistemáticamente.
Según un primer aspecto, la presente invención proporciona así el uso cosmético no terapéutico de derivados de iminooxotiazolidina de fórmula (I)
en la que
R1 es H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo, fenilo, -CH2-NH-fenilo;
R2 es H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, halógeno, fenilo;
R3 es COO-alquilo (C1 -C6), CONR4R5 , donde R4 y R5 son individualmente H o alquilo C1-C6, o R1 y R2 juntos forman un cicloalquilo C5-C7 fusionado con el anillo de tiofeno para mejorar el aspecto estético del cabello.
Según un segundo aspecto, la presente invención proporciona derivados de iminooxotiazolidina de fórmula (I)
en la que
R1 es H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo, fenilo, -CH2-NH-fenilo;
R2 es H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, halógeno, fenilo;
R3 es COO-alquilo (C1 -C6), CONR4R5 , donde R4 y R5 son individualmente H o alquilo C1-C6, o R1 y R2 juntos forman un cicloalquilo C5 -C7 fusionado con el anillo de tiofeno para su uso en el tratamiento de un trastorno del crecimiento del cabello.
Según un tercer aspecto, la presente invención proporciona el uso cosmético no terapéutico de una composición que comprende un compuesto de fórmula I y un vehículo fisiológicamente aceptable para mejorar un aspecto estético del cabello.
Según algunas realizaciones, la composición de la invención es una composición cosmética adecuada para aplicación tópica.
Según ciertas realizaciones, la composición para uso cosmético es una composición cosmética, un complemento alimenticio o una composición nutracéutica que se puede introducir en el régimen dietético de un sujeto que sufre un trastorno tricológico como pérdida de cabello, engrosamiento o decoloración del cabello.
Los inventores observaron que los derivados de iminooxotiazolidina de fórmula (I) administrados por vía tópica o sistémica a un sujeto que sufre de adelgazamiento del cabello o pérdida de cabello, generan un engrosamiento progresivo de las áreas más finas del cuero cabelludo.
Según ciertos aspectos, se proporciona una composición farmacéutica que contiene los derivados de iminooxotiazolidina de fórmula (I) y un vehículo fisiológicamente aceptable para su uso en el tratamiento de trastornos del crecimiento del cabello.
Según determinadas realizaciones, la composición de la presente invención es una composición farmacéutica. Normalmente, la composición de la invención contiene una cantidad tricológica o farmacéuticamente activa de los derivados de iminooxotiazolidina de fórmula (I).
Ciertos aspectos y ventajas de la invención se describen adicionalmente con referencia al dibujo adjunto.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra un aumento de 3 a 6 veces de la expresión del gen Lef1 obtenido por su estimulación con dos compuestos de la invención identificados como C1 y C5 en el ejemplo 4, con respecto al obtenido solamente por el vehículo.
La Figura 2 muestra ensayos adicionales con el objetivo de mostrar la actividad promotora del crecimiento del cabello de los compuestos de iminooxotiazolidina de la invención, especialmente los incluidos en la siguiente Tabla I utilizando la línea celular del cabello (células de la papila dérmica).
Descripción detallada de la invención
Según ciertos aspectos de la invención, los inventores descubrieron que una clase específica de derivados de iminooxotiazolidina de fórmula (I) son aplicables en el campo tricológico y son útiles en la prevención o tratamiento de trastornos del crecimiento del cabello.
Los compuestos de fórmula (I) son aplicables para la prevención o el tratamiento de trastornos tricológicos o del crecimiento del cabello.
El solicitante descubrió que los compuestos de fórmula (I) ejercen una actividad tricológica y estimulan la actividad de las células foliculares y de los bulbos pilosos quiescentes del cuero cabelludo. Estas actividades activan el ciclo de vida de los folículos pilosos, promoviendo el crecimiento del cabello.
Según un primer aspecto, la presente invención proporciona así el uso cosmético/no terapéutico de compuestos de iminooxotiazolidina de fórmula (I)
en la que
R1 es H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, preferiblemente alquilo C1 -C3 , cicloalquilo (C3-C6), fenilo, -CH2-NH-fenilo; R2 es H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, preferiblemente alquilo C1 -C3 , halógeno, fenilo;
R3 es COO-alquilo (C1 -C6), preferiblemente COO-alquilo (C1 -C3), CONR4R5 , donde R4 y R5 son individualmente H o alquilo C1-C6, preferiblemente alquilo C 1 -C3 , o R1 y R2 forman juntos un cicloalquilo C5-C7 fusionado con el anillo de tiofeno
para mejorar un aspecto estético del cabello.
Un halógeno preferido es Br.
Según ciertas realizaciones, R1 es H o alquilo C1-C3, preferiblemente metilo; R2 es H o halógeno, preferiblemente Br o alquilo C1-C3, preferiblemente CH3 , y R3 es COO-alquilo (C1 -C3), preferiblemente un éster metílico o etílico.
En ciertas realizaciones, R1 es H o alquilo C1-C3,
R2 es H o halógeno, preferiblemente Br,
R3 es COOCH3 o COOCH2CH3.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) tienen los siguientes grupos sustituyentes:
R1 es metilo, R2 es Br y R3 es COOetilo;
R1 es metilo, R2 es H y R3 es COOetilo
R1 es H, R2 es H y R3 es COOmetilo
R1 es -CH2-NH-fenilo, R2 es Br y R3 es COOetilo.
Según ciertas realizaciones, se proporcionan los compuestos de fórmula (I) incluidos en la siguiente Tabla 1,
preferiblemente los compuestos C1, C5, C7, C17, que son más activos, especialmente los compuestos C1 y C5. Los compuestos más preferidos son éster metílico de ácido 2-(2-(2-imino-4-oxo-tiazolidin-5-il)-acetilamino)-4,5-dimetiltiofeno-3-carboxílico y éster etílico de ácido 2-(2-(2-imino-4-oxo-tiazolidin-5-il)-acetilamino)-4,5-dimetil-tiofeno-3-carboxílico. Según la invención, los compuestos de fórmula (I) son útiles en el campo cosmético para la prevención o el tratamiento de la caída del cabello, en la prevención de la aparición de canas o en el tratamiento cosmético de las canas. Los compuestos de fórmula (I) también son útiles para mejorar un aspecto estético del cabello, como la pigmentación del cabello.
Normalmente, los compuestos de fórmula (I) estimulan el crecimiento fisiológico del cabello y el engrosamiento del cabello.
Según un segundo aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) para uso en la prevención o el tratamiento de trastornos/afecciones del crecimiento del cabello.
Según este último aspecto, se proporcionan compuestos de iminooxotiazolidina de fórmula (I)
en la que
R1 es H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, preferiblemente alquilo C1-C3, cicloalquilo (C3-C6), fenilo, -CH2-NH-fenilo; R2 es H, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, preferiblemente alquilo C1-C3, halógeno, fenilo;
R3 es COO-alquilo (C1 -C6), preferiblemente COO-alquilo (C1 -C3), CONR4R5 , donde R4 y R5 son individualmente H o alquilo C1-C6, preferiblemente alquilo C1-C3, o R1 y R2 forman juntos un cicloalquilo C5-C7 fusionado con el anillo de tiofeno
para su uso en el tratamiento de trastornos o afecciones del crecimiento del cabello.
Un halógeno preferido es Br.
Los trastornos o afecciones del crecimiento del cabello que pueden tratarse para su uso según este aspecto de la invención incluyen alopecia y efluvio telógeno, trastornos que afectan a sujetos de género masculino y femenino. La composición también es para su uso en el tratamiento o prevención de la pérdida de cabello de patrón femenino, calvicie o alopecia androgenética. Según un tercer aspecto, la presente invención proporciona el uso cosmético, no terapéutico, de una composición que comprende un compuesto de iminooxotiazolidina de fórmula (I) según cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente y reivindicadas en las reivindicaciones 4-7 y un vehículo fisiológicamente aceptable para mejorar un aspecto estético del cabello. La composición para el uso cosmético de la invención es eficaz para prevenir y/o tratar formas de adelgazamiento del cabello como se ha descrito anteriormente. La composición para uso cosmético es para administración local o sistémica. Según algunas realizaciones, la composición para administración oral es un alimento funcional, una composición nutracéutica, un producto dietético, un complemento alimenticio o un producto nutricional o un dispositivo médico.
Por alimento funcional se entiende cualquier alimento o ingrediente alimentario modificado que pueda proporcionar un beneficio o protección frente a un inconveniente o una condición fisiológica, además de los nutrientes tradicionales que contiene.
Producto nutracéutico es un producto aislado o purificado proveniente de sustancias comestibles. Un producto nutracéutico es tal cuando demuestra tener una ventaja fisiológica o brindar protección contra un inconveniente o trastorno fisiológico.
Independientemente de las vías de administración, la composición cosmética aumenta la viabilidad de las células foliculares durante la fase anágena y activa las células quiescentes del cuero cabelludo estimulando el metabolismo de los folículos y el crecimiento de cabello nuevo.
Según un cuarto aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de iminooxotiazolidina de fórmula (I) según cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente y reivindicadas en las reivindicaciones 12-15 y un vehículo farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de trastornos del crecimiento del cabello.
Los ejemplos de trastornos del crecimiento del cabello tratados con estas composiciones incluyen alopecia y efluvio telógeno. Típicamente, estas composiciones se formulan como composiciones farmacéuticas.
La cantidad de compuestos activos de fórmula (I) en las composiciones para usos cosméticos/farmacéuticos/nutricionales es tal que se obtiene una dosificación profiláctica o terapéuticamente eficaz.
Según ciertas realizaciones, la composición para usos tanto cosméticos como médicos puede contener un compuesto de iminooxotiazolidina de fórmula (I) en una cantidad de 0,0001 a 15 % en peso, 0,001 a 10 % en peso o 0,1 a 3 % en peso.
En ciertas realizaciones, la composición de la invención puede comprender además uno o más ingredientes adicionales que tienen una actividad tricológica.
La cantidad administrada y la frecuencia de administración de la composición dependerán del tipo y gravedad de la condición tricológica a tratar.
En determinadas realizaciones, las composiciones para usos tanto cosméticos como terapéuticos incluyen además ingredientes adicionales, como vitaminas, por ejemplo, vitamina A, vitamina C, vitaminas del grupo B, niacina.
Según algunas realizaciones, la composición de la invención contiene además un aminoácido, en particular un aminoácido que contiene azufre, como L-cisteína o L-metionina, especialmente para preparados para administración oral.
Según algunas realizaciones, la composición de la invención también incluye uno o más micronutrientes y/o minerales, como Mg, Zn, Ca, Fe, Cr, Se y otros, especialmente para preparados para administración oral.
En determinadas realizaciones, la composición puede contener además sustancias adicionales, como ácido fólico, pantotenato de calcio, mucopolisacáridos, como ácido hialurónico, o derivados de soja, como isoflavonas de soja.
En algunas realizaciones, la composición de la invención para usos tanto cosméticos como médicos comprende un vehículo, diluyente o excipiente fisiológica y/o farmacéuticamente aceptable.
Normalmente, el vehículo fisiológicamente aceptable de la composición de la invención es un excipiente, vehículo o diluyente adecuado para aplicación tópica y/o administración sistémica. Los vehículos pueden ser los mismos vehículos fisiológica y farmacéuticamente.
Dentro del alcance del presente documento, el término "vehículo" se refiere a un excipiente, vehículo, diluyente o adyuvante que puede estar presente en la composición de la invención. Cualquier vehículo y/o excipiente adecuado para la forma de preparación deseada para la administración se contempla en los usos del extracto vegetal o los ingredientes activos presentes en el mismo descritos en el presente documento.
Normalmente, un vehículo adecuado es un vehículo fisiológica, comestible o farmacéuticamente aceptable.
Normalmente, las composiciones para administración oral pueden contener uno o más vehículos comestibles.
Para los fines de la presente solicitud, el término "comestible" significa materiales de grado alimentario que están aprobados por las autoridades reguladoras para su uso en aplicaciones nutricionales o alimentarias. El término "trastorno tricológico" significa cualquier condición en la que hay un cambio en las condiciones fisiológicas del cabello, especialmente un cambio en el aspecto estético del cabello. Las composiciones de la presente invención abarcan cualquier composición preparada mezclando la asociación de un compuesto de fórmula (I) y un vehículo fisiológicamente aceptable. Tales composiciones son adecuadas para uso nutricional, farmacéutico o dietético en un mamífero, específicamente seres humanos. El vehículo puede adoptar una amplia variedad de formas adecuadas, dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración sistémica o local.
En consecuencia, el vehículo, diluyente o excipiente fisiológica y/o farmacéuticamente aceptable puede seleccionarse en función de la vía de administración a la que está destinada la composición.
Las composiciones para administración oral pueden presentarse en forma sólida o líquida.
Las composiciones típicas en forma sólida comprenden comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, píldoras. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse con un agente polimérico adecuado o un agente para obtener la liberación sostenida/prolongada mediante técnicas convencionales.
Los ejemplos de excipientes utilizados en las formas sólidas incluyen derivados de celulosa, como hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboxietilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa, butirato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa y mezclas de los mismos.
Otros ejemplos de excipientes adecuados incluyen polímeros del tipo de las lactamas, normalmente pirrolidona y derivados de la misma, como polivinilpirrolidona, polivinilpolipirrolidona y mezclas de las mismas, sales inorgánicas,
por ejemplo, fosfato de calcio o dicálcico, lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, triacilgliceroles y mezclas de los mismos.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas y similares también pueden contener un aglutinante, como goma tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina, excipientes, como fosfato dicálcico, un agente desintegrante, como almidón de maíz, almidón de patata o ácido algínico, un lubricante, como estearato de magnesio, y un agente edulcorante, como sacarosa, lactosa, sacarina u otros edulcorantes. Cuando una forma de unidad de dosificación es una cápsula, además de los materiales del tipo anterior, también puede contener un vehículo líquido, como un aceite graso.
En ciertas realizaciones, la composición de la invención incluye además uno o más componentes adicionales, como aditivos, rellenos, estabilizantes, emulsionantes, texturizantes, filmógenos, plastificantes, humectantes y espesantes.
Puede haber presentes varios otros materiales, como revestimientos u otros para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos se pueden recubrir con goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener, además del ingrediente activo, sacarosa como agente edulcorante, metilo y propilparabenos como conservantes, un tinte y un saborizante, como el sabor a cereza o naranja. Para evitar la descomposición durante el tránsito a través de la parte superior del tracto gastrointestinal, la composición puede ser un preparado con recubrimiento entérico.
Las composiciones típicas en forma líquida para administración oral incluyen soluciones, suspensiones, jarabes, emulsiones, geles.
En estas formas de administración, los vehículos adecuados incluyen agua, glicoles o emulsiones de aceite en agua o de agua en aceite que contienen los compuestos de fórmula (I) dispersos en ellos.
En ciertas realizaciones, la composición se administra por vía sistémica, especialmente por inyección. En la composición para inyecciones, el compuesto de fórmula (I) o sus sales farmacéuticas se disuelven en un disolvente farmacéuticamente aceptable, como agua para inyecciones. La composición para inyecciones puede contener además al menos un componente de entre un tampón/sistema de tampón, conservantes, codisolventes o aditivos.
En algunas realizaciones, la vía de administración de la composición de la invención es tópica. Las composiciones para administración tópica pueden presentarse en forma sólida, semilíquida o líquida. Normalmente, la composición tópica se aplica sobre la piel y, en particular, sobre el cuero cabelludo en una cantidad eficaz.
Por ejemplo, para los usos cosméticos, una cantidad cosméticamente activa de una composición de la invención se puede aplicar directamente al cuero cabelludo una o varias veces al día convenientemente durante ciclos de entre 2 y 3 meses, alternando con períodos de descanso.
La composición para aplicación tópica puede presentarse en forma sólida, semisólida o fluida. Los preparados adecuados en forma sólida incluyen cremas, geles, pastas y ungüentos.
En otras realizaciones, el preparado para administración local se presenta en forma fluida, por ejemplo, en forma de lociones, geles, champús, suspensiones, emulsiones.
En el caso de preparados en forma fluida o semifluida, el compuesto de fórmula (I) puede diluirse en un vehículo en la forma líquida fisiológicamente aceptable, como agua, alcohol, solución hidroalcohólica o glicérica, o mezclarse con otros líquidos adecuados para aplicación local.
En forma de solución, suspensión o dispersión, la composición de la invención puede contener entre aproximadamente un 1 y un 99,9 % de un líquido, como agua mezclada opcionalmente con un alcohol. En algunas realizaciones, el agua está presente en una cantidad de entre el 5 y el 95 %. En otras realizaciones, el agua está presente en una cantidad de entre el 10 y el 90 % en peso.
Una composición típica para uso tópico es una solución hidroalcohólica que contiene un compuesto de fórmula (I) disuelto en ella.
A modo de ejemplo, las composiciones de la invención en forma líquida pueden prepararse disolviendo los componentes solubles en agua y el resto de componentes en alcohol, para luego reunir las distintas fracciones mediante agitación. La mezcla resultante puede ajustarse luego para alcanzar un intervalo de pH convenientemente seleccionado entre 5 y 7 para que sea compatible con el pH del cuero cabelludo, para después filtrarse y envasarse en recipientes adecuados, como botellas o viales.
En determinadas realizaciones, la composición de la invención se presenta en forma de loción para uso externo.
Normalmente, los compuestos activos de fórmula (I) de las composiciones farmacéuticas se formulan en unidades de dosificación. La unidad de dosificación puede contener de 0,1 a 1000 mg de ingrediente activo por unidad de dosificación para administración diaria.
En algunas realizaciones, las cantidades eficaces para el preparado dependerán de la gravedad del trastorno o
condición a tratar. En algunas realizaciones, la dosis está comprendida en el rango del 0,001 % en peso a aproximadamente el 60 % en peso del preparado. Según ciertos aspectos, la invención se refiere a composiciones para uso tópico que son útiles para la estimulación de los folículos pilosos, con el beneficio resultante de tratar trastornos del crecimiento del cabello, como la alopecia, en particular en mujeres. Los métodos de tratamiento de poblaciones relevantes también son una característica de la invención.
Según otro aspecto de la invención, se proporciona un método de tratamiento cosmético que comprende la aplicación sobre el cuero cabelludo de una cantidad eficaz de una composición del tipo descrito anteriormente.
Por ejemplo, para usos locales, una cantidad cosmética o farmacéuticamente activa de la composición de la invención se aplica directamente sobre el cuero cabelludo una o más veces al día, convenientemente en ciclos de 2-3 meses de duración alternados con periodos de descanso.
Los siguientes ejemplos se proporcionan simplemente a título ilustrativo de la presente invención y no deben entenderse como limitativos del alcance de la protección como resultados de las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplo 1
Un comprimido para administración oral que contiene un compuesto de fórmula (I) para estimular el crecimiento del cabello.
Ejemplo 2
Una loción para aplicación tópica que contiene un compuesto de fórmula (I) para estimular el crecimiento del cabello.
Ejemplo 3
Una composición para aplicación tópica que contiene un compuesto de fórmula (I) para el tratamiento de la alopecia.
Ejemplo 4
Evidencia experimental
La evidencia de la actividad de los compuestos de la invención se proporciona mediante la expresión del factor de unión al potenciador linfoide 1 (Lef1), que desempeña un papel importante en el crecimiento y la diferenciación de las células madre de la protuberancia (International Journal of Medical Sciences 2013; 10(6):738-746).
Compuestos de prueba
Se testaron los siguientes compuestos :
C1: éster metílico del ácido 2-(2-(2-imino-4-oxo-tiazolidin-5-il)-acetilamino)-4,5-dimetil-tiofeno-3-carboxílico, C5: éster etílico del ácido 2-(2-(2-imino-4-oxo-tiazolidin-5-il)-acetilamino)-4,5-dimetil-tiofeno-3-carboxílico.
Estos productos se reconstituyeron en DMSO (solución madre) y se prepararon soluciones intermedias o de trabajo diluyendo la solución madre o intermedia en medio E de William.
Cultivo de órganos de folículo piloso (FP)
Se cultivaron FP de cuero cabelludo anágeno VI humano microdiseccionado a 37 °Ccon 5 % de CO2 en un medio mínimo de medio E de William (Gibco, Life Technologies) suplementado con 2 mM de L-glutamina (Gibco), 10 ng/ml de hidrocortisona (Sigma-Aldrich), 10 μg/ml de insulina (Sigma-Aldrich) y 1 % de mezcla de penicilina/estreptomicina (Gibco) para hacer un medio completo de William (MCW) como se describió anteriormente (Philpott et al., 1990; Kloepper et al., 2010; Langan et al., 2015). Después de 24 h, el medio se reemplazó con medio fresco que contenía MCW con una concentración final de 0,1 % de DMSO (vehículo) o compuestos de prueba en concentraciones finales de 15 μM para C1 y C5. Para qRT-PCT, el ARN se extrajo de los folículos pilosos tratados solamente durante 6 horas. Análisis de qRT-PCR
El ARN se extrajo de los folículos pilosos con el kit RNeasy (Qiagen, EE. UU.) y se transcribió inversamente con el kit de síntesis de ADNc Tetro (Bioline) según las instrucciones del fabricante. La qPCR se llevó a cabo en QuantStudio3 (Thermo Fisher) con sonda Taqman para Axina-2 (Hs00610344_m1, Thermo Fisher), Lef1 (Hs01547250_m1, Thermo Fisher), b-actina (Hs01060665_g1, Life Technologies) y GAPDH (Hs02758991_g1, Thermo Fisher). Los niveles de expresión se calcularon con el método delta-delta CT.
Resultados
Lef-1 (expresión génica)
La siguiente tabla recoge la expresión génica de Lef1 (ARNm) en folículos microseccionados tratados con el vehículo, C1 y C5.
La expresión de Lef1 se normaliza en el gen de mantenimiento promedio (GAPDH). N=8 FP/grupo de 1 donante.
La expresión con los compuestos C1 y C5 muestra un aumento de magnitud 3 a 6 respecto a la obtenida por el vehículo solo.
Los resultados se ilustran en la Figura 1.
Ejemplo 5 (Figura 2)
Ensayos adicionales con el objetivo de evaluar la actividad promotora del crecimiento del cabello de los compuestos de iminooxotiazolidina de la invención, especialmente los recogidos en la siguiente Tabla I.
En la presente prueba, se utilizó la línea de células pilosas (células de la papila dérmica) en lugar de folículo piloso humano, como en el experimento del Ejemplo 4.
Evaluamos la estimulación de Lef1 (marcador del crecimiento del cabello), volvimos a probar el compuesto 1 y el compuesto 5 y también incluimos el compuesto WAY-316660, un antagonista específico relativamente no tóxico de SFRP1, que ya se ha utilizado para el tratamiento de la osteoporosis, por su conocida actividad promotora del crecimiento del cabello (Rif. Hawkshaw et al. Plos Biol, 2018; https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.2003705).
Tabla I. Compuestos testados
Modelo biológico
Células de papila dérmica de folículo humano (CPDFH)
Las células de papila dérmica de folículo humano (CPDFH) se adquirieron de Promocell (Alemania).
La línea celular se cultivó en medio para células de papila dérmica de folículo en matraces de cultivo de 25 cm2 a 37 ° C, con 5 % de CO2. Cada dos días, los cultivos confluentes se dividieron 1:3 - 1:6, después de lavarlos con PBS 1X (sin Ca2+ ni Mg2+), utilizando tripsina/EDTA y siembra a 2-5-104 celda/cm2, 37 °C, 5 % de CO2.
Medio de congelación: Cryo-SFM. Cuantificación celular: ensayo de azul de tripano
Controles
Control positivo: Way316606
Control negativo: células no tratadas en células de papila dérmica de folículo bajo las mismas condiciones de cultivo de muestra.
Métodos
La expresión de LEF1 fue investigada mediante RT-PCR. El análisis se realizó según el método descrito (Gibson et al, 1996; Heid et al, 1996), utilizando el ensayo de expresión génica TaqMan suministrado por Applied Biosystems. En resumen, dentro de un par de cebadores de oligonucleótidos de PCR específicos para los genes, se diseñó una sonda de oligonucleótidos marcada con un tinte fluorescente informador (FAM) en el extremo 50 y un tinte fluorescente extintor (TAMURA) en el extremo 30. Cuando la sonda estaba intacta, se extinguía la emisión del tinte informador. Durante la fase de extensión del ciclo de PCR, la actividad nucleolítica de la ADN polimerasa escindió la sonda de hibridación y liberó el tinte informador de la sonda. La intensidad de la fluorescencia producida durante las amplificaciones por PCR se controló mediante un detector de secuencias directamente en el tubo de reacción ("tiempo real"). Un algoritmo informático comparó la cantidad de emisión de tinte informador con la emisión de tinte extintor y calculó el número de ciclo umbral (Ct) cuando las señales alcanzaron diez veces la desviación estándar de la línea de base, a partir de la cual se obtuvieron los niveles de ARNm transcritos a partir de los diversos genes analizados (Gibson et al, 1996).
El análisis de la expresión génica implica los cuatro pasos siguientes:
1. Tratamientos de las células con principios activos durante 24 h;
2. extracción de ARN;
3. retrotranscripción de ADNc;
4. RT-PCR cuantitativa.
Día 1: siembra de células
Cuando las células (células de papila dérmica de folículo humano) alcanzaron aproximadamente un 80 % de confluencia, se recolectaron con tripsina/EDTA y se sembraron a una densidad de 1 x 106 células/ml en placas de 12 pozos y luego se incubaron a 37 °C, 5 % CO2 (24 h).
Día 2-3: 24 h de exposición química
Cuando las células alcanzaron aproximadamente el 80 % de confluencia, se eliminó el medio completo; las células se lavaron una vez con PBS 1X y luego se incubaron en células de papila dérmica de folículo humano a 37 °C, 5 % de CO2 durante al menos 24 horas.
Los compuestos a probar (WAY316606, 1, 5, 7, 17, 18, 20, 21, 24) se disolvieron en DMSO y se diluyeron a la concentración final en células de papila dérmica de folículo humano. También se incluyeron controles (solo medios). Después se cultivaron las células a 37 °C y 5 % de CO2 durante otras 24 h.
Extracción de ARN
Los ARN totales se extrajeron de las células utilizando Tri Reagent (Thermo Fisher), que es una solución única y homogénea para aislar el ARN total. Este procedimiento es una mejora del método de un solo paso descrito por (Chomczynski y Mackey, 1995) para el aislamiento de ARN total. T ri Reagent es una mezcla de tiocianato de guanidina y fenol en una solución monofásica que disuelve eficazmente el ADN, el ARN y las proteínas en la homogeneización o lisis de la muestra de tejido, contiene una combinación única de desnaturalizantes e inhibidores de la RNasa y se utiliza en un conveniente procedimiento de un solo paso para la ruptura/separación.
La pureza del ARN total extraído se evaluó leyendo la absorbancia a 260 nm, el A donde el ácido nucleico alcanza la absorbancia más alta. También se leyó la absorbancia a 280 nm, para evaluar la contaminación por proteínas o fenol. Por su parte, la medición de la absorbancia a 230 nm y 330 nm proporciona información sobre la pureza tanto de las muestras como de la cubeta. El ARN se considera de buena calidad si la relación R=A260/A280 es > 1,6.
Después de determinar la concentración y la pureza del ARN total, cada muestra de ARN se diluyó en agua tratada con DEPC hasta una concentración final de 2 μg/ml. Esta es la concentración requerida por el kit de retrotranscripción (en la siguiente fase).
También se realizó una electroforesis en gel para verificar la integridad del ARN total extraído.
PCR de transcripción inversa
El ARN total, extraído y cuantificado, se amplificó utilizando el kit de reactivos "PRIME SCRIPT RT (tiempo real perfecto) (Takara).
Se usaron cebadores aleatorios para asegurar una síntesis eficiente de la primera cadena del ARNm.
Para la amplificación se utilizó el sistema de PCR en tiempo real Mx3000P (Stratagene) y cada ARN total se amplificó por duplicado.
Después de la amplificación, las muestras se diluyeron con 30 μl de agua tratada con DEPC y se almacenaron a -20 °C hasta su uso.
PCR en tiempo real
Se configuró el análisis por RT-PCR, utilizando sondas lineales TaqMan (Applied Biosystems). Dichas sondas son la
química de detección más utilizada y publicada para aplicaciones de qPCR.
Las sondas y cebadores inventariados se eligieron según estudios bibliográficos específicos previos.
Se utilizó el método de cuantificación relativa, con el que la concentración relativa del gen de interés (objetivo) en muestras desconocidas se compara con un calibrador o muestra de control (células no tratadas). Aquí, el calibrador es una línea de base para la expresión de un gen objetivo dado. Con este enfoque, las diferencias en el valor de Ct entre una muestra desconocida y el calibrador se expresan como cambios de magnitud en relación con la muestra del calibrador. Además de comparar la expresión del gen objetivo solo en una muestra de control frente a una muestra experimental, resulta útil normalizar los resultados con un objetivo de normalización, generalmente un gen cuya expresión es constante tanto en la muestra de control como en la experimental. GAPDH fue el gen de mantenimiento utilizado para normalizar los resultados. Con este tipo de cuantificación no es necesario ejecutar una curva estándar en cada placa, evaluando una eficiencia de amplificación del 100 %. El ensayo de expresión génica TaqMan suministrado por Applied Biosystems está optimizado para el siguiente perfil térmico y una eficiencia del 100 %.
Se estudiaron los siguientes genes:
Procedimiento experimental
La RT-PCR se realizó usando los ADNc de células tratadas en diferentes momentos, se agregaron células de control (no tratadas) a 10 μl de mezcla maestra de expresión génica 2X TaqMan y 1 μl de ensayo de expresión génica 20X TaqMan. Cada muestra biológica se trató por duplicado y se amplificó tanto con el ensayo de expresión génica TaqMan de mantenimiento, como con el ensayo de expresión génica TaqMan objetivo. También se incluyó una muestra de control sin plantilla (NCT) en cada ejecución.
El termociclador MX3000P de Stratagene se programó de la siguiente manera:
95 °C, 30 s (activación con Amplitaq)
95 °C, 5 s (desnaturalización)
60 °C, 20 s (hibridación - extensión)
Recopilación de datos
Los datos proporcionados por el instrumento MX3000P de Stratagene fueron registrados por el software interno MXPro v.4.01. Cuando se complete la amplificación, el software aplicará automáticamente el método 2 ññCt para calcular las diferencias de Ct entre el gen objetivo en las muestras tratadas y el calibrador, y lo corregirá por la diferencia en Ct para el gen normalizador en las muestras tratada y calibradora. Idealmente, los valores Ct del objetivo y el normalizador deberían estar dentro de unos diez ciclos entre sí.
El resultado de una ejecución de cuantificación comparativa es un gráfico de cantidad relativa. Un valor de uno indica que no hay cambios en la expresión del gen objetivo entre esa muestra y la muestra del calibrador. Cualquier valor superior a uno indica regulación ascendente y un valor inferior a uno, regulación descendente. Un valor se acepta significativamente si se regula una vez hacia arriba o hacia abajo con respecto al calibrador.
Resultados
Después de 24 horas de incubación, todos los compuestos probados pudieron inducir y estimular la expresión del ARNm de LEF1 (Figura 1). También WAY316606, utilizado como control positivo, ejerció dicha acción inductiva.
La mayor inducción de Lef1 se obtuvo con los compuestos 1 y 5.
Después de 24 horas, todos los compuestos probados pudieron inhibir la expresión del ARNm Lef1, como se ilustra en la Figura 2. También WAY316606, utilizado como control positivo, ejerció dicha acción inhibitoria.
Claims (16)
1. Un uso cosmético no terapéutico de un compuesto de iminooxotiazolidina de fórmula (I)
en la que
R1 es H, alquilo C1 -C6 lineal o ramificado, cicloalquilo, fenilo, -CH2-NH-fenilo;
R2 es H, alquilo C1 -C6 lineal o ramificado, halógeno, fenilo;
R3 es COO-alquilo (C1 -C6), CONR4R5 , donde R4 y R5 son individualmente H o alquilo C 1 -C6 , o R1 y R2 juntos forman un cicloalquilo C5-C7 fusionado con el anillo de tiofeno para mejorar un aspecto estético del cabello.
2. Uso cosmético no terapéutico según la reivindicación 1, en el que
R1 es H o alquilo C 1 -C3 , preferiblemente metilo,
R2 es H o halógeno, preferiblemente Br, o alquilo C 1 -C3 , preferiblemente CH3 y
R3 es COO-alquilo (C1 -C3), preferiblemente un éster metílico o etílico.
3. Uso cosmético no terapéutico según la reivindicación 1 o 2, en el que los compuestos son éster metílico del ácido 2-(2-(2-imino-4-oxo-tiazolidin-5-il)-acetilamino)-4,5-dimetil-tiofeno-3-carboxílico o éster etílico del ácido 2-(2-(2-imino-4-oxo-tiazolidin-5-il)-acetilamino)-4,5-dimetil-tiofeno-3-carboxílico.
4. Un uso cosmético no terapéutico de una composición que comprende un compuesto de iminooxotiazolidina de fórmula (I)
en la que
R1 es H, alquilo C1 -C6, cicloalquilo, fenilo, -CH2-NH-fenilo;
R2 es H, alquilo C1 -C6, halógeno, fenilo;
R3 es COO-alquilo (C1 -C6), CONR4R5 , donde R4 y R5 son individualmente H o alquilo C 1 -C6 , o forman un cicloalquilo C5-C7 fusionado con el anillo de tiofeno y un vehículo fisiológicamente aceptable para mejorar un aspecto estético del cabello.
5. Uso cosmético no terapéutico según la reivindicación 4, en el que
R1 es H o alquilo C 1 -C3 , preferiblemente metilo,
R2 es H o halógeno, preferiblemente Br, o alquilo C 1 -C3 , preferiblemente CH3 y
R3 es COO-alquilo (C1 -C3), preferiblemente un éster metílico o etílico.
6. Uso cosmético no terapéutico según la reivindicación 4 o 5, en el que los compuestos son éster metílico del ácido 2-(2-(2-imino-4-oxo-tiazolidin-5-il)-acetilamino)-4,5-dimetil-tiofeno-3-carboxílico o éster etílico del ácido 2-(2-(2-imino-4-oxo-tiazolidin-5-il)-acetilamino)-4,5-dimetil-tiofeno-3-carboxílico.
7. Uso cosmético no terapéutico según cualquiera de las reivindicaciones 4-6, en el que la composición es para aplicación local o tópica o para administración oral.
8. Un compuesto de iminooxotiazolidina de fórmula (I)
R1 es H, alquilo C1 -C6 lineal o ramificado, cicloalquilo, fenilo, -CH2-NH-fenilo;
R2 es H, alquilo C1 -C6 lineal o ramificado, halógeno, fenilo;
R3 es COO-alquilo (C1 -C6), CONR4R5 , donde R4 y R5 son individualmente son H o alquilo C1 -C6 , o R1 y R2 juntos forman un cicloalquilo C5-C7 fusionado con el anillo de tiofeno para su uso en la prevención o tratamiento de un trastorno del crecimiento del cabello.
9. Un compuesto de iminooxotiazolidina de fórmula (I) para su uso según la reivindicación 8, en el que
R1 es H o alquilo C 1 -C3 , preferiblemente metilo;
R2 es H o halógeno, preferiblemente Br, o alquilo C 1 -C3 , preferiblemente CH3 , y
R3 es COO-alquilo (C1 -C3), preferiblemente un éster metílico o etílico.
10. Un compuesto de iminooxotiazolidina de fórmula (I) para su uso según la reivindicación 6, en el que los compuestos son éster metílico del ácido 2-(2-(2-imino-4-oxo-tiazolidin-5-il)-acetilamino)-4,5-dimetil-tiofeno-3-carboxílico o éster etílico del ácido 2-(2-(2-imino-4-oxo-tiazolidin-5-il)-acetilamino)-4,5-dimetil-tiofeno-3-carboxílico.
11. Un compuesto de iminooxotiazolidina de fórmula (I) para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 8-10, en el que el trastorno del crecimiento es alopecia, efluvio telógeno o alopecia androgenética.
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de iminooxotiazolidina de fórmula (I)
R1 es H, alquilo C1 -C6 lineal o ramificado, cicloalquilo, fenilo, -CH2-NH-fenilo;
R2 es H, alquilo C1 -C6 lineal o ramificado, halógeno, fenilo;
R3 es COO-alquilo (C1 -C6), CONR4R5 , donde R4 y R5 son individualmente H o alquilo C 1 -C6 , o R1 y R2 juntos forman un cicloalquilo C5 -C7 fusionado con el anillo de tiofeno y un vehículo farmacéuticamente aceptable para uso en la prevención o el tratamiento de un trastorno del crecimiento del cabello.
13. Una composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 12, en la que
R1 es H o alquilo C 1 -C3 , preferiblemente metilo;
R2 es H o halógeno, preferiblemente Br, o alquilo C 1 -C3 , preferiblemente CH3 y
R3 es COO-alquilo (C1 -C3), preferiblemente un éster metílico o etílico.
14. Una composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 12 o 13, en la que los compuestos son éster metílico del ácido 2-(2-(2-imino-4-oxo-tiazolidin-5-il)-acetilamino)-4,5-dimetil-tiofeno-3-carboxílico o éster etílico del ácido 2-(2-(2-imino-4-oxo-tiazolidin-5-il)-acetilamino)-4,5-dimetil-tiofeno-3-carboxílico.
15. Una composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 10, en la que la composición es para aplicación local/tópica o para administración sistémica.
16. Una composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 10 u 11, en la que el trastorno del crecimiento es alopecia, efluvio telógeno o alopecia androgenética.
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