DE69300261T2 - Cyano-2-Hydroxy-3-Enamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und erhaltene Zwischenprodukte. - Google Patents
Cyano-2-Hydroxy-3-Enamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und erhaltene Zwischenprodukte.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue 2-Cyano-3-hydroxyenamide, ihre tautomeren Formen und ihre Salze, sowie das Herstellungsverfahren, die Anwendung dieser neuen Produkte als Arzneimittel und die sie enthaltenden Zusammensetzungen. In DE-A-25 55 789, EP-A-484 223 und EP-A-257 882 sind pharmazeutische Produkte beschrieben, die eine Cyanohydroxyalkylamidstruktur haben.
- Die Erfindung betrifft neue 2-Cyano-3-oxo-enamide entsprechend der allgemeinen Pormel (I)
- worin
- - R&sub1; eine Gruppe der Formel bedeutet, worin R&sub1;&sub3;, R&sub1;&sub4; oder R&sub1;&sub5; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Alkylrest mit bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, n eine ganze Zahl gleich 1, 2 oder 3 darstellt,
- - R&sub2; bedeutet ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
- - R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7;, die identisch oder verschieden sind, bedeuten ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitro- oder Cyanogruppe, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkylthiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Rest
- -(CH&sub2;)m-CF&sub3;, -O-(CH&sub2;)m-CF&sub3;, -S-(CH&sub2;)m-CF&sub3;,
- worin m eine ganze Zahl zwischen 0 und 3 bedeutet, einen Rest -CF&sub2;-Hal, -OCF&sub2;-Hal,
- worin n eine ganze Zahl zwischen 1 und 3 bedeutet, Hal, Hal&sub1; , Hal&sub2; und Hal&sub3;, die identisch oder verschieden sind, ein Halogenatom darstellen,
- oder R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7;, die identisch oder verschieden sind, bedeuten eine Gruppe der Formel worin R&sub8;, R&sub9;, R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2;, die identisch oder verschieden sind, irgendeinen der oben für R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; angegebenen Werte bedeuten oder R&sub4; und R&sub5; bilden zusammen eine Gruppe -O-CH&sub2;-O, und R&sub3;, R&sub6; und R&sub7; haben die oben angegebene Bedeutung, ihre tautorneren Formen sowie ihre Additionssalze mit mineralischen oder organischen Basen.
- In der allgemeinen Formel (I) und im folgenden versteht man:
- - unter einem Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen einen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropylrest;
- - unter einem Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen vorzugsweise einen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropylrest, lineares oder verzweigtes Butyl, lineares oder verzweigtes Pentyl, lineares oder verzweigtes Hexyl;
- - unter einem Alkylcarbonylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen beispielsweise Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Butylcarbonyl, Isobutylcarbonyl oder Isopentylcarbonyl;
- - unter einem Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest;
- - unter einem Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen beispielsweise einen Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxyrest, lineares oder verzweigtes Butoxy, lineares oder verzweigtes Pentyloxy, lineares oder verzweigtes Hexyloxy;
- - unter einem Alkylthiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen beispielsweise einen Methylthio-, Ethylthio-, Propylthio-, Isopropylthiorest, lineares oder verzweigtes Butylthio, lineares oder verzweigtes Pentylthio, lineares oder verzweigtes Hexylthio;
- - unter einem Halogenatom vorzugsweise ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom und vorzugsweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom.
- Die Additionssalze mit mineralischen oder organischen Basen können beispielsweise die Salze sein, die mit Mineralbasen gebildet sind wie die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Calcium-, Magnesium- oder Ammoniumsalze. Man kann unter den organischen Basen Methylamin, Propylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, N,N-Dimethylethanolamin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Ethanolamin, Pyridin, Picolin, Dicyclohexylamin, Morpholin, Benzylamin, Procanin, Lysin, Arginin, Histidin, N-Methylglucamin nennen.
- Unter den erfindungsgemäßen Produkten kann man insbesondere die Derivate nennen, welche der obigen allgemeinen Formel (I) entsprechen sowie ihre Salze, die dadurch gekennzeichnet sind, daß in dieser Formel (I) R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; die identisch oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, Chloratom, Brom- oder Jodatom bedeuten, einen Rest Methyl, Ethyl, tert-Butyl, Methoxy, Methylthio, Trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, Trifluormethylthio, Pentafluoroethyl, Bromdifluoromethoxy, Cyano, Nitro, eine Phenoxygruppe, 4-Chlorophenoxy oder R&sub4; und R&sub5; bilden zusammen eine Gruppe -O-CH&sub2;-O-, R&sub2; bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, R&sub1;, R&sub3;, R&sub6; und R&sub7; haben die bereits angegebene Bedeutung sowie ihre Additionssalze mit mineralischen oder organischen Basen.
- Unter diesen letzteren kann man insbesondere die Derivate entsprechend der obigen Formel (I) nennen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß in dieser Formel (I) R&sub1; eine Gruppe
- bedeutet, R&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellt, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7;, die identisch oder verschieden sind, bedeuten ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor - oder Bromatom, einen Rest Methyl, Trifluoromethyl, Trifluoromethoxy oder Nitro, Cyano oder eine Phenoxygruppe sowie ihre Additionssalze mit mineralischen oder organischen Basen.
- Unter diesen letzteren kann man besonders die Derivate der Formel (I) nennen, welche folgende Bezeichnungen haben:
- 2-Cyano-3-hydroxy-4-methyl-N-(4-trifluoromethylphenyl)-penta- 2,4-dienamid;
- 2-Cyano-3-hydroxy-N-(4-trifluoromethylphenyl)-hexa-2,5-dienamid;
- 2-Cyano-3-hydroxy-4-methyl-N-(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-penta-2,4-dienamid;
- 2-Cyano-3-hydroxy-4-methyl-N-(4-trifluoromethoxyphenyl)penta-2,4-dienamid;
- 2-Cyano-3-hydroxy-4-methyl-N-(4-bromophenyl)-penta-2,4-dienamid;
- 2-Cyano-3-hydroxy-N-(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-hexa- 2,5-dienamid;
- 2-Cyano-3-hydroxy-N-(3-methyl-4-trifluoromethylphenyl)- hepta-2,6-dienamid:
- 2-Cyano-3-hydroxy-N-(4-trifluoromethylphenyl)-hepta-2,6- dienamid;
- sowie ihre Additionssalze mit mineralischen oder organischen Basen.
- Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der neuen 2-Cyano-3-oxo-enamide, wie sie durch die obige Formel (I) definiert sind, sowie ihrer Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Produkt der Formel (II):
- worin R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; die bereits angegebene Bedeutung haben, nacheinander mit Natriumhydrid, falls notwendig in Gegenwart eines Katalysators, zur Reaktion bringt, dann:
- a) entweder mit der Verbindung der Formel (III):
- worin Hal ein Halogenatom bedeutet und R&sub1; die bereits angegebene Bedeutung hat,
- b) oder mit einer Verbindung der Formel (IIIA):
- worin Hal ein Halogenatom bedeutet und RA einen Rest R&sub1; entsprechend geschützt bedeutet, um ein Produkt der Formel (IA) zu erhalten:
- worin RA, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; die bereits angegebene Bedeutung haben, und dann gegebenenfalls das so erhaltene Produkt der Formel (IA) von Schutzgruppen befreit, um ein entsprechendes Produkt der Formel (I) zu erhalten, das man isoliert und, falls gewünscht, in das Salz überführt.
- Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Produkte der oben definierten Formel (I), worin R&sub1; eine Gruppe
- bedeutet, worin R&sub1;&sub3;, R&sub1;&sub4; und R&sub1;&sub5; die bereits angegebene Bedeutung haben, und n den Wert 2 oder 3 hat, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (V)
- worin R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel (VI)
- zur Reaktion bringt, worin X eine leicht entfernbare Gruppe bedeutet, vorzugsweise Jod, und n, R&sub1;&sub3;, R&sub1;&sub4; und R&sub1;&sub5; die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer starken Base, um das entsprechende Produkt der Formel (I) zu erhalten, das man isoliert und, falls gewünscht, in das Salz überführt.
- Unter den bevorzugten Durchführungsbedingungen der Erfindung ist das oben beschriebene Herstellungsverfahren dadurch gekennzeichnet, daß:
- - die Reaktion des Produkts der Formel (II) mit dem Natriumhydrid in einem organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators wie Imidazol, durchgeführt wird;
- - die Reaktion mit der Verbindung der Formel (III) oder (IIIA) in einem organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, bei niedriger Temperatur, d. h. etwa 0 ºC, oder in gewissen Fällen bei einer Temperatur zwischen -50 ºC und -80 ºC, durchgeführt wird;
- - das funktionelle Derivat der Säure der Formel (III) beispielsweise Propinoylfluorid sein kann, das in situ durch Einwirkung der Propiolsäure auf Benzoylfluorid hergestellt wurde;
- - der Rest R&sub1; durch eine Arylselenogruppe wie eine Phenylselenogruppe geschützt sein kann;
- - die Schutzgruppenabspaltung durch Oxidation mittels eines Peroxids wie Wasserstoffperoxid in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder auch in einem Lösungsmittel oder einem Gemisch organischer Lösungsmittel wie dem Gemisch Methanol/Dichlormethan bewirkt werden kann;
- - die Reaktion der Verbindung der Formel (V) mit der Verbindung der Formel (VI) oder (VI') in einem organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei niedriger Temperatur durchgeführt wird;
- - die verwendete starke Base das Butyllithium sein kann.
- Die Produkte der Formel (I) weisen einen sauren Charakter auf. Man kann vorteilhafterweise die Additionssalze der Produkte der Formel (I) herstellen, indem in im wesentlichen stöchiometrischen Mengenverhältnissen eine Mineral- oder organische Base mit diesen Produkten der Formel (I) zur Reaktion gebracht werden. Die Salze können hergestellt werden, ohne die entsprechenden Säuren zu isolieren.
- Die Produkte gemäß der vorliegenden Erfindung besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere ist eine bedeutende antiinflammatorische (antientzündliche) Wirksamkeit festzustellen. Sie hemmen bzw. unterdrücken einerseits die durch Reizmittel hervorgerufenen entzündlichen Phänomene und andererseits die Reaktionen von verzögerter Hypersensibilität, indem die Aktivierung der immunitaren Zellen durch ein spezifisches Antigen vermieden wird.
- Diese Eigenschaften sind weiter unten im Versuchsteil erläutert.
- Diese Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung der neuen 2-Cyano-3-oxo-enamide entsprechend der Formel (I) sowie ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Basen als Arzneimittel.
- Die Erfindung betrifft auch die Anwendung der neuen 2-Cyano- 3-oxo-enamide, wie sie durch die allgemeine Formel (I) definiert sind, sowie ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Mineral- oder organischen Basen als Arzneimittel.
- Unter den erfindungsgemäßen Arzneimitteln sind besonders die Arzneimittel zu erwähnen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie aus den neuen 2-Cyano-3-oxo-enamiden der Formel (I) bestehen, worin R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7;, die identisch oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeuten, einen Methyl-, Ethyl-, tert-Butyl, Methoxy-, Methylthio-, Trifluoromethyl-, Trifluoromethoxy-, Trifluoromethylthio-, Pentafluoroethyl-, Bromodifluoromethoxy-, Cyano-, Nitrorest, eine Phenoxygruppe, 4-Chlorphenoxy oder R&sub4; und R&sub5; bilden zusammen eine Gruppe -O-CH&sub2;-O-, R&sub2; bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, R&sub1;, R&sub3;, R&sub6; und R&sub7; haben die bereits angegebene Bedeutung sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Mineral- oder organischen Basen.
- Unter den Arzneimitteln gemäß der Erfindung sind ganz besonders diejenigen zu nennen, welche der obigen Formel (I) entsprechen, worin R&sub1; eine Gruppe
- bedeutet, R&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellt, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7;, die identisch oder verschieden sind, bedeuten ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, einen Methyl-, Trifluoromethyl-, Trifluoromethoxy-, Nitro-, Cyanorest oder eine Phenoxygruppe, sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Mineral- oder organischen Basen.
- Unter den bevorzugten Arzneimitteln gemäß der Erfindung kann man ganz besonders nennen:
- 2-Cyano-3-hydroxy-4-methyl-N-(4-trifluoromethylphenyl)-penta- 2,4-dienamid;
- 2-Cyano-3-hydroxy-N-(4-trifluoromethylphenyl)-hexa-2,5-dienamid;
- 2-Cyano-3-hydroxy-4-methyl-N-(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-penta-2,4-dienamid;
- 2-Cyano-3-hydroxy-4-methyl-N-(4-trifluoromethoxyphenyl)- penta-2,4-dienamid;
- 2-Cyano-3-hydroxy-4-methyl-N-(4-bromophenyl)-penta-2,4- dienamid;
- 2-Cyano-3-hydroxy-N-(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-hexa- 2,5-dienamid;
- 2-Cyano-3-hydroxy-N-(3-methyl-4-trifluoromethylphenyl)- hepta-2,6-dienamid;
- 2-Cyano-3-hydroxy-N-(4-trifluoromethylphenyl)-hepta-2,6- dienamid;
- sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Mineral- oder organischen Basen.
- Diese Arzneimittel finden beispielsweise bei der Behandlung von rheumatischer Arthritis und chronischen entzündlichen Krankheiten immunen oder nichtimmunen Ursprungs Anwendung (Transplantate, Organtransplantationen, Uveitiden, Krebs und andere mit der Immunologie verbundene Krankheiten).
- Die üblicherweise verwendete Dosis, welche je nach dem verwendeten Produkt, dem behandelten Patienten und der in Frage stehenden Krankheit veränderlich ist, kann beispielsweise von 0,1 mg bis 200 mg pro Tag auf oralem Weg betragen.
- Die Erfindung betrifft auch die pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche mindestens ein vorerwähntes Derivat oder eines seiner Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Basen als Wirkstoff enthalten.
- Als Arzneimittel können die der Formel (I) entsprechenden Derivate und ihre Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Basen in pharmazeutische Zusammensetzungen einverleibt sein, die zur Anwendung auf dem Verdauungswege oder parenteral bestimmt sind.
- Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können beispielsweise fest oder flüssig sein und unter den üblicherweise in der Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, wie beispielsweise einfache oder dragierte Tabletten, Gelatinekapseln, Kapseln, Granulate, Suppositorien, injizierbare Präparate; sie werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der oder die Wirkstoff(e) können in Trägerstoffe einverleibt sein, die üblicherweise in diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nichtwäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel, Konservierungsstoffe.
- Gewisse Produkte der Formel (II) sind in der europäischen Patentanmeldung Nr. 91 402 890.7, eingereicht von der Anmeldarin am 29. Oktober 1991, beschrieben. Gewisse Produkte der Formel (II) sind neu:
- worin R&sub2; die vorstehend angegebene Bedeutung hat, einer der Substituenten R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; bedeutet einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe
- wie oben definiert, und die anderen Substituenten haben die vorstehend angegebene Bedeutung.
- Unter den Produkten der Formel (II) kann man ganz besonders nennen:
- das [4-(4'-Chlorophenoxy)-pheny]-cyanoacetamid; und das [4-(4'-Trifluoromethylphenoxy]-phenyl)-cyanoacetamid.
- Die Produkte der Formel (II) können hergestellt werden, wie in der europäischen Patentanmeldung Nr. 91 402 890.7, hinterlegt von der Anmelderin am 29. Oktober 1991, beschrieben, ausgehend von Produkten der Formel (IV):
- worin R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; die angegebene Bedeutung haben, nach einer Arbeitsweise, die analog derjenigen von A. Nohara, T. Ishiguro et al. in J. Med. Chem., (1985), 28 (5), 559-566, beschriebenen ist, nach dem folgenden Schema:
- Die Produkte der Formel (IV), welche als Ausgangsstoffe des Verfahrens verwendet werden, sind im allgemeinen bekannte Produkte oder können durch Diazotierung hergestellt werden (Reaktion eines Diazoniumsalzes mit einem geeigneten Alkalimetallsalz oder Kupfersalz (Kupferchlorid, Kaliumjodid, Natriumcyanid), dann Reduktion der entsprechenden Nitroaniline nach einem dem Fachmann bekannten Verfahren).
- Die verwendeten Nitroaniline können hergestellt werden, wie beispielsweise in TP. Sura et el. Synthetic communications (1988), 18 (16-17), 2161-5, angegeben.
- Gewisse Aniline der Formel (IV) können nach dem europäischen Patent EP 206 951 oder durch Reduktion der entsprechenden Nitrobenzole, welche im allgemeinen bekannt sind, hergestellt werden.
- Gewisse Nitrobenzole sind neu und können wie weiter unten in den Beispielen angegeben hergestellt werden.
- Die Verbindungen der Formel (V), welche in dem obigen Verfahren verwendet werden, sind im allgemeinen bekannte Produkte oder können nach dem in der Patentanmeldung WO 91/17748 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
- Im folgenden sind nicht beschränkende Beispiele für die Durchführung der Erfindung angegeben.
- 2-Cyano-3-hydroxy-4-methyl-N-(4-trifluoromethylphenyl)-pent- 2,4-dienamid (Methode F)
- Man stellt des erwartete Produkt aus den geeigneten Ausgangsstoffen her, wobei die in Beispiel 8 beschriebene Methode angewandt wird.
- 2-Cyano-3-hydroxy-N-(4-trifluoromethylphenyl)-pent-2,4-dienamid (Methode C)
- 2-Cyano-3-hydroxy-5-phenylseleno-N-(4-trifluoromethylphenyl)-penta-2,4-dienamid
- Man vermischt unter Stickstoff 7 g 4'-Trifluoromethylcyanoacetanilid in 200 cm³ Tetrahydrofuran, wobei 0,02 g Imidazol und 2,3 g Natriumhydrid zugesetzt werden. Man rührt 2 Stunden bei Umgebungstemperatur, kühlt auf -78 ºC ab und gibt 9,11 g 3-(Phenylseleno)-propionylchlorid zu, das wie in J. Med. Chem. (1988), 31, 1190-6, angegeben, hergestellt ist. Man rührt bei -78 ºC während 90 Minuten, gießt in ein Gemisch von Salzsäure und Eis und filtriert. Man löst den festen Rückstand in Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Nach Verreiben in Ethylether erhalt man 13,4 g des erwarteten Produkts.
- 2-Cyano-3-hydroxy-N-(4-trifluoromethylphenyl)-pent- 2,4-dienamid (Methode C)
- Man kühlt auf 0 ºC 8 g des in Stufe A erhaltenen Produkts in 200 cm³ Methylenchlorid, gibt 4 cm³ 30 %iges Wesserstoffperoxid zu und rührt die erhaltene Selenoxidsuspension während 30 Minuten. Man verdünnt mit 40 cm³ Methanol und 200 cm³ Methylenchlorid, rührt 1 Stunde bei Umgebungstemperetur und filtriert über Siliziumdioxid. Man entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand in Ethylether auf und erhält 2,8 g des erwarteten Produkts.
- 2-Cyano-3-hydroxy-4-methyl-N-(4-bromo-3-methylphenyl)-pent- 2,4-dienamid (Methode A)
- Man rührt unter Stickstoff 6,3 g 4'-Bromo-3'-methylcyenoacetanilid in Lösung in 200 cm³ Tetrahydrofuren, wobei 0,02 g Imidazol und 1,85 g Natriumhydrid zugesetzt werden. Man rührt die Suspension während 1 Stunde bei Umgebungstemperatur, kühlt auf -78 ºC ab, gibt 2,95 cm³ frisch destilliertes Methacryloylchlorid zu und rührt während 90 Minuten bei -20 ºC. Man gießt in ein Gemisch von Salzsäure/Eis und filtriert. Man löst den festen Rückstand in Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man erhält 8 g des erwarteten Produkts.
- 2-Cyano-3-hydroxy-N-(4-trifluoromethylphenyl)-pent-2,4-dienemid (Methode E)
- Man vermischt unter Stickstoff 5 g 4'-Trifluoromethylcyanoacetanilid in 150 cm³ Tetrehydrofuran und gibt 2 g Natriumhydrid zu. Man rührt 1 Stunde bei Umgebungstemperatur und kühlt auf -70 ºC ab. An den das Reaktionsmilieu enthaltenden Kolben schließt man einen Kondensator Aceton/Eis an, der mit einem Destillationsapparat verbunden ist, der mit 3,01 cm³ Propiolsäure und 15 g Benzoylfluorid beladen ist, wie in JACS (1974), 96 (18), 5855-9, beschrieben. Man erhitzt auf 150 ºC und das freigesetzte Propionylfluorid kondensiert in der Lösung des Carbanions. Man rührt während 1 Stunde bei -70 ºC, gießt in ein Gemisch von Salzsäure/Eis, extrahiert mit Ethylacetat, trocknet und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Nach Verreiben in Ethylether und Chromatographie der Mutterleugen über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid) erhält man 2,49 g des erwarteten Produkts.
- (E)-2-Cyano-3-hydroxy-N-(4-trifluorornethylphenyl)-hex-2,4- dienamid (Methode B)
- Man vermischt unter Stickstoff 6 g 4'-Trifluoromethylcyanoacetanilid in 200 cm³ Tetrehydrofuran, wobei 0,02 g Imidezol und 1,95 g Natriumhydrid zugesetzt werden. Man rührt 2 Stunden bei Umgebungstemperatur, kühlt auf -78 ºC ab und gibt 3,06 g frisch destilliertes Crotonoylchlorid zu. Man rührt bei -78 ºC während 2 Stunden, gießt in ein Gemisch Salzsäure/ Eis und filtriert. Man löst den festen Rückstand in Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man erhält 7,65 g des erwarteten Produkts.
- 2-Cyano-3-hydroxy-N-(4-trifluoromethylphenyl)-hex-2,5-dienamid (Methode D)
- Man vermischt unter Stickstoff 6 g 4'-Trifluoromethylcyanoacetenilid in 200 cm³ Tetrahydrofuran und gibt 1,95 g Natriumhydrid zu. Man rührt 30 Minuten bei Umgebungstemperatur, kühlt auf -50 ºC ab und gibt 3,3 g 3-Butenoylchlorid zu, das wie in J. Chem. Soc. (1948), 661 beschrieben, hergestellt wurde. Man rührt bei -50 ºC während 2 Stunden, gießt in ein Gemisch Salzsäure/Eis und filtriert. Nach Chromatographie des Rückstandes über Siliziumdioxid (Elutionsmitel: Methylenchlorid) erhält man 2,4 g des erwarteten Produkts.
- 2-Cyano-3-hydroxy-4-methyl-N-(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-pent-2, 4-dienamid
- Man stellt das erwartete Produkt ausgehend von den geeigneten Ausgangsprodukten unter Verwendung der in Beispiel 8 beschriebenen Arbeitsweise her.
- 2-Cyano-3-hydroxy-4-methyl-N-(4-trifluoromethoxyphenyl)- pent-2,4-dienamid (Methode F)
- Man rührt unter Stickstoff 0,5 g 4'-Trifluoromethoxycyanoacetanilid in Lösung in 22 cm³ Tetrahydrofuran, wobei eine katalytische Menge Imidazol und 0,15 g Natriumhydrid zugesetzt werden. Man rührt die Suspension während 10 Minuten bei Umgebungstemperatur, kühlt auf -78 ºC ab, gibt 0,24 cm³ frisch destilliertes Methacrynoylchlorid zu und rührt während 30 Minuten. Man gibt 0,3 cm³ Eisessig zu, rührt von neuem 30 Minuten. Man gießt in eisgekühlte Salzsäure, filtriert, spült mit 3 x 5 cm³ Wasser und 5 cm³ Ether und erhält nach dem Trocknen 575 mg des erwarteten Produkts.
- 2-Cyano-3-hydroxy-4-methyl-N-[4-(4'-chlorophenoxy)-phenyl]- penta-2,4-dienamid
- Man stellt das erwartete Produkt ausgehend von den geeigneten Ausgangsstoffen her, ohne Imidazol zu verwenden, wobei nach der in Beispiel 8 beschriebenen Arbeitsweise gearbeitet wird.
- 2-Cyano-3-hydroxy-4-methyl-N-(4-bromophenyl)-pent-2,4-dienamid (Methode F)
- Man stellt das erwartete Produkt ausgehend von den geeigneten Ausgangsstoffen her, wobei die in Beispiel 8 beschriebene Arbeitsweise angewandt wird.
- 2-Cyano-3-hydroxy-4-methyl-N-[4-(4'-trifluoromethylphenoxy)- -phenyl]-penta-2,4-dienamid
- Man stellt das erwartete Produkt ausgehend von den geeigneten Ausgangsstoffen her, wobei die in Beispiel 8 beschriebene Arbeitsweise verwendet wird.
- 2-Cyano-3-hydroxy-N-(4-trifluoromethylphenyl)-hepta-2,6-dienamid (Methode G)
- Man löst 6,75 g 5-Methyl-4-[N-(4-trifluoromethyl)-phenyl]carbamoyl-isoxazol in 500 cm³ Tetrahydrofuran unter inerter Atmosphäre. Man kühlt auf -78 ºC ab, gibt 32 cm³ einer 2,5N Lösung von Butyllithium in Hexan zu, rührt 90 Minuten, gibt 10,8 cm³ Allyljodid zu und setzt das Rühren während 2 Stunden fort; man gibt 20 cm³ Wasser zu und läßt auf 0 ºC kommen. Dann gibt man 500 cm³ Ethylacetat und 200 cm³ 1N Salzsäure zu, trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet und dampft das Lösungsmittel ab. Nach der Kristallisation aus einem Gemisch Aceton/Wasser/Salzsäure erhält man 6,35 g des erwarteten Produkts. F = 145 ºC.
- 2-Cyano-3-hydroxy-N-(4-chloro-3-methylphenyl)-hepta-2,6- dienamid
- Man erhielt 7,5 g des erwarteten Produkts ausgehend von 5-Methyl-4-[N-(4-chloro-3-methyl)-pheny]-carbamoyl-isoxazol, wobei die in Beispiel 12 (Methode G) beschriebene Arbeitsweise verwendet wurde. F = 134 ºC.
- Wenn man wie in Beispiel 3 (Methode A) oder 6 (Methode D) ausgehend von den geeigneten Produkten arbeitet, so stellte man die folgenden Produkte her:
- 2-Cyano-3-hydroxy-4-methyl-N-(4-chlorophenyl)-penta-2,4- dienamid (Methode A)
- 2-Cyano-3-hydroxy-4-methyl-N-(4-jodophenyl)-penta-2,4-dienamid (Methode A)
- 2-Cyano-3-hydroxy-4-methyl-N-(4-fluorophenyl)-penta-2,4- dienamid (Methode A)
- 2-Cyano-3-hydroxy-4-methyl-N-(3-methyl-4-trifluoromethylphenyl)-penta-2,4-dienamid (Methode A)
- 2-Cyano-3-hydroxy-4-methyl-N-(4-cyanophenyl)-penta-2,4- dienamid (Methode A)
- 2-Cyano-3-hydroxy-4-methyl-N-(4-nitrophenyl)-penta-2,4- dienamid (Methode A)
- 2-Cyano-3-hydroxy-N-(4-trifluoromethoxyphenyl)-hexa-2,5- dienamid (Methode D)
- 2-Cyano-3-hydroxy-N-(4-trifluoromethylthiophenyl)-hexa- 2,5-dienamid (Methode D)
- 2-Cyano-3-hydroxy-N-(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl)- hexa-2,5-dienamid (Methode D)
- 2-Cyano-3-hydroxy-N-(4-fluorophenyl)-hexa-2,5-dienamid (Methode D)
- 2-Cyano-3-hydroxy-N-(3,4-difluorophenyl)-hexa-2,5-dienamid (Methode D)
- 2-Cyano-3-hydroxy-N-(2,4-difluorophenyl)-hexa-2,5-dienamid (Methode D)
- 2-Cyano-3-hydroxy-4-methyl-N-(3-trifluoromethylphenyl)- penta-2,4-dienamid (Methode A)
- 2-Cyano-3-hydroxy-4-methyl-N-(3,4-difluorophenyl)-penta- 2,4-dienamid (Methode A)
- 2-Cyano-3-hydroxy-4-methyl-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)- penta-2,4-dienamid (Methode A)
- 2-Cyano-3-hydroxy-4-methyl-N-(3,4-dichlorophenyl)-penta- 2,4-dienamid (Methode A)
- 2-Cyano-3-hydroxy-N-(4-chlorophenyl)-hepta-2,6-dienamid.
- Man erhielt 4,3 g des erwarteten Produkts ausgehend von 5-Methyl-4-N-(4-chlorophenyl)-carbamoyl-isoxazol, wobei nach der in Beispiel 12 beschriebenen Arbeitsweise (Methode G) gearbeitet wird. F = 138 ºC.
- 2-Cyano-3-hydroxy-N-(3-methyl-4-trifluoromethylphenyl)- hepta-2,6-dienamid
- Man erhielt 4,29 g des erwarteten Produkts ausgehend von 5-Methyl-4-[N-(4-trifluoromethyl-3-methyl)-phenyl]-carbamoylisoxazol, wobei nach der in Beispiel 12 beschriebenen Arbeitsweise (Methode G) gearbeitet wird. F = 133 ºC.
- Die spektrometrischen Analysen, die Ausbeuten, die Schmelzpunkte und die Ergebnisse der Mikroanalyse dieser Verbindungen sind in Tabelle I angegeben. Tabelle I Ausbeute Formel Molekulargewicht Analyse (%) berechn. gefunden Methode Tabelle I (Fortsetzung) Ausbeute Formel Molekulargewicht Analyse (%) berechn. gefunden Methode Tabelle I (Fortsetzung) Ausbeute Formel Molekulargewicht Analyse (%) berechn. gefunden Methode Tabelle I (Fortsetzung) Ausbeute Formel Molekulargewicht Analyse (%) berechn. gefunden Methode Tabelle I (Fortsetzung) Ausbeute Formel Molekulargewicht Analyse (%) berechn. gefunden Methode Tabelle I (Fortsetzung) Ausbeute Formel Molekulargewicht Analyse (%) berechn. gefunden Methode Tabelle I (Fortsetzung) Ausbeute Formel Molekulargewicht Analyse (%) berechn. gefunden Methode Tabelle I (Fortsetzung) Ausbeute Formel Molekulargewicht Analyse (%) berechn. gefunden Methode Tabelle I (Fortsetzung) Ausbeute Formel Molekulargewicht Analyse (%) berechn. gefunden Methode
- Man stellt Tabletten entsprechend der folgenden Formulierung her:
- Verbindung des Beispiels 1 20 mg
- Trägerstoff Auffüllen für eine fertige Tablette von 150 mg
- (Detail des Trägerstoffs: Lactose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat)
- Man stellt Tabletten entsprechend der folgenden Formulierung her:
- Verbindung des Beispiels 2 20 mg
- Trägerstoff Auffüllen für eine fertige Tablette von 150 mg
- (Detail des Trägerstoffs: Lactose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat)
- Ödem der Rattenpfote (PO-R) induziert mit Carragenin.
- 1 Stunde nach der oralen Verabreichung der Verbindungen des Tests oder des Kontrollträgers an Gruppen von Ratten (n = 6 - 12, CFHB männlich, mit einem Gewicht zwischen 160 - 180 g) injiziert man 1 mg Carragenin gelöst in 0,2 ml Salzlösung in den Fingerballen der rechter Hinterpfote. Die kontralateralen Pfoten erhalten Kontrollinjektionen von Salzlösung, Die Ödemreaktionen der Pfoten werden 3 Stunden später ausgewertet.
- Ödem mit Hypersensibilität vom Retardtyp der Mäusepfote (DTH- ),
- Gruppen von Mäusen (n = 8 - 10, männlich CD-1, mit einem Gewicht zwischen 25 - 30 g) werden durch eine subkutane Injektion von 1 mg methyliertem Rinderserumalbumin (MBSA) in Volumina von 0,2 ml einer Salzlösung/Emulsion von komplettem Freund-Adjuvans (FCA) sensibilisiert. Negative Kontrollgruppen erhalten Injektionen von Salzlösung/FCA-Emulsion. Die Reaktionen DHT des Ödems der Pfote werden 24 Stunden nach dem Angriff (défi) in den Fingerballen der rechten Hinterpfote mit 0,1 mg MBSA in Volumina von 0,05 ml Salzlösung am 7. Tag nach der Sensibilisierung ausgewertet. Die kontralateralen Pfoten erhalten Kontrollinjektionen von Salzlösung. Die Verbindungen des Tests oder die Kontrollträger werden oral einmal pro Tag am 4., 5. und 6. Tag und zweimal pro Tag am 7. Tag 1 Stunde vor und 6 Stunden nach dem Angriff (défi) mit MBSA verabreicht.
- Ödem mit Hypersensibilität vom Retardtyp der Rattenpfote (DTH-R).
- Gruppen von Ratten (n = 8 - 12, männliche CFHB, mit einem Gewicht zwischen 160 - 180 g) werden durch eine subkutane Injektion auf die Basis des Schwanzes mit Volumina von 0,1 ml FCA sensibilisiert. Negative Kontrollgruppen erhalten eine Injektion von inkomplettem Freund-Adjuvans. Die Reaktionen DTH des Ödems der Pfote werden 24 Stunden nach dem Angriff (défi) in den Fingerballen der rechten Hinterpfote mit 0,4 mg eines Antigenextraktes von Mycobacterium tuberculosis in Volumina von 0,2 ml Salzlösung am 7. Tag nach der Sensibilisierung ausgewertet. Die kontralateralen Pfoten erhalten Kontrollinjektionen von Salzlösung.
- Die Verbindungen des Tests werden oral einmal pro Tag am 4., 5. und 6. Tag und zweimal pro Tag am 7. Tag 1 Stunde vor und 6 Stunden nach dem Antigenangriff (défi) verabreicht. Die Ergebnisse dieser Tests sind in der Tabelle II angegeben. Die Dosierungen sind in Einheiten von mg/kg p.o. angegeben. Tabells II Beispiel Test % Inhibition Dosis toxisch
Claims (11)
1. Neue 2-Cyano-3-hydroxy-enamide entsprechend der allgemeinen
Formel (I):
worin:
R&sub1; eine Gruppe der Formel
bedeutet, worin R&sub1;&sub3;, R&sub1;&sub4; oder R&sub1;&sub5; ein Wasserstoffatom,
ein Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen bedeuten, n eine ganze Zahl gleich 1, 2 oder 3 bedeutet,
R&sub2; ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen bedeutet,
R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7;, die identisch oder
verschieden sind, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitro
- oder Cyanogruppe, einen geraden oder verzweigten Alkylrest
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3
bis 6 Kohlenstoffatomen, einen geraden oder verzweigten
Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkylthiorest
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Rest -(CH&sub2;)m-CF&sub3;,
-O-(CH&sub2;)m-CF&sub3;, -S-(CH&sub2;)m-CF&sub3; bedeuten, worin m
eine ganze Zahl zwischen 0 und 3 darstellt,
einen Rest -CF&sub2;-Hal, -OCF&sub2;-Hal,
worin n eine ganze Zahl zwischen 1 und 3 darstellt, Hal,
Hal&sub1;, Hal&sub2; und Hal&sub3;, die identisch oder verschieden
sind, ein Halogenatom bedeuten,
oder R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7;, die identisch oder
verschieden sind, bedeuten eine Gruppe der Formel:
worin R&sub8;, R&sub9;, R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2;, die identisch oder
verschieden sind, irgendeinen der oben für R&sub3;&sub1; R&sub4;, R&sub5;,
R&sub6; und R&sub7; angegebenen Werte bedeuten,
oder R&sub4; und R&sub5;
bilden zusammen eine Gruppe -O-CH&sub2;-O und R&sub3;, R&sub6; und R&sub7;
haben die oben angegebene Bedeutung,
ihre tautomeren Formen sowie ihre Additionssalze mit
mineralischen oder organischen Basen.
2. Neue 2-Cyano-3-oxo-enamide, wie sie durch Formel (I) von
Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß in
dieser Formel (I) R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7;, die
identisch oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, ein Fluor-,
Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellen, einen Methyl-, Ethyl-,
tert-Butyl-, Methoxy-, Methylthio-, Trifluoromethyl-,
Trifluoromethoxy-, Trifluoromethylthio-, Pentafluoroethyl-,
Bromodifluoromethoxy-, Cyano-, Nitrorest, eine Phenoxygruppe,
4-Chlorophenoxy bedeuten,
oder R&sub4; und R&sub5; bilden zusammen eine Gruppe -O-CH&sub2;-O-,
R&sub2; bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, R&sub1;,
R&sub3;, R&sub6; und R&sub7; haben die bereits angegebene Bedeutung
sowie ihre Additionssalze mit organischen oder mineralischen
Basen.
3. Neue 2-Cyano-3-oxo-enamide entsprechend der Formel (I)
gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in
dieser Formel (I) R&sub1; eine Gruppierung
bedeutet,
R&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellt,
R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7;, die identisch oder
verschieden sind, ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder
Bromatom, einen Methyl-, Trifluoromethyl-, Trifluoromethoxy-,
Cyano-, Nitrorest oder eine Phenoxygruppe bedeuten, sowie
ihre Additionssalze mit mineralischen oder organischen Basen.
4. Eines der Produkte der Formel (I) gemäß Anspruch 1 mit
den folgenden Bezeichnungen:
2-Cyano-3-hydroxy-4-methyl-N-(4-trifluoromethylphenyl)-penta-2,4-dienamid;
2-Cyano-3-hydroxy-N-(4-trifluoromethylphenyl)-hexa-2,5-dienamid;
2-Cyano-3-hydroxy-4-methyl-N-(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-penta-2,4-dienamid;
2-Cyano-3-hydroxy-4-methyl-N-(4-trifluoromethoxyphenyl)-
penta-2,4-dienamid;
2-Cyano-3-hydroxy-4-methyl-N-(4-bromophenyl)-penta-2,4-
dienamid;
2-Cyano-3-hydroxy-N-(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-hexa-
2,5-dienamid;
2-Cyano-3-hydroxy-N-(3-methyl-4-trifluoromethylphenyl)-hepta-
2,6-dienamid;
2-Cyano-3-hydroxy-N-(4-trifluoromethylphenyl)-hepta-2,6-
dienamid;
sowie ihre Additionssalze mit organischen oder mineralischen
Basen.
5. Verfahren zur Herstellung der neuen 2-Cyano-3-oxo-enamide,
wie sie durch Formel (I) von Anspruch 1 definiert sind, sowie
ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der
Formel (II):
worin R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; die in Anspruch 1
angegebene Bedeutung haben, nacheinander mit Natriumhydrid,
falls notwendig in Gegenwart eines Katalysators, zur Reaktion
bringt dann:
entweder mit der Verbindung der Formel (III):
worin Hal ein Halogenatom bedeutet und R&sub1; die in Anspruch 1
angegebene Bedeutung hat,
b) oder mit einer Verbindung der Formel (IIIA):
worin Hal ein Halogenatom bedeutet und RA einen Rest R&sub1;
entsprechend geschützt darstellt, um ein Produkt der Formel
(IA):
zu erhalten, worin RA, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7;
die bereits angegebene Bedeutung haben,
dann gegebenenfalls in dem so erhaltenen Produkt der Formel
(IA) die Schutzgruppen abspaltet, um ein entsprechendes
Produkt der Formel (I) zu erhalten, das man isoliert und
gewünschtenfalls in das Salz überführt.
6. Abänderung des Verfahrens gemäß Anspruch 5 zur
Herstellung der Produkte der oben definierten Formel (I), worin R&sub1;
eine Gruppe
bedeutet, worin R&sub1;&sub3;, R&sub1;&sub4; und R&sub1;&sub5; die in Anspruch 1
angegebene Bedeutung und n den Wert 2 oder 3 hat, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (V):
worin R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; die in Anspruch 1
angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
(VI):
worin X eine leicht entfernbare Gruppe bedeutet und n, R&sub1;&sub3;,
R&sub1;&sub4; und R&sub1;&sub5; die oben angegebene Definition hat, in
Gegenwart einer starken Base zur Reaktion bringt, um das
entsprechende Produkt der Formel (I) zu erhalten, das man isoliert und
gewünschtenfalls in das Salz überführt.
7. Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 5, dadurch
gekennzeichnet, daß:
- die Reaktion des Produkts der Formel (II) mit dem
Natriumhydrid in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie
Tetrahydrofuran, in Gegenwart eines Katalysators, wie
Imidazol, durchgeführt wird;
- die Reaktion mit der Verbindung der Formel (III) oder
(IIIA) in einem organischen Lösungsmittel, wie
Tetrahydrofuran, bei niedriger Temperatur durchgeführt wird;
- der Rest R&sub1; durch eine Arylselenogruppe, wie eine
Phenylselenogruppe, geschützt werden kann;
- die Schutzgruppenentfernung durch Oxidation mit einem
Peroxid, wie Wasserstoffperoxid, in Abwesenheit eines
Lösungsmittels oder auch in einem Lösungsmittel oder einem Gemisch
organischer Lösungsmittel, wie dem Gemisch
Methanol/Dichlormethan, durchgeführt werden kann.
8, Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 6, dadurch
gekennzeichnet, daß
- in der Verbindung der Formel (VI) X ein Jodatom bedeutet;
- die Reaktion der Verbindung der Formel (V) mit der
Verbindung der Formel (VI) in einem organischen Lösungsmittel, wie
Tetrahydrofuran, bei niedriger Temperatur durchgeführt wird;
- die verwendete starke Base Butyllithium sein kann,
9. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus den
neuen 2-Cyano-3-oxo-enamiden, wie sie durch Formel (I) von
Anspruch 1 definiert sind, bestehen sowie aus ihren
Additionssalzen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
10. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus den
neuen 2-Cyano-3-oxo-enamiden, wie sie in einem der Ansprüche
2 bis 4 definiert sind, bestehen sowie aus ihren
Additionssalzen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
11. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch
gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eines der
Arzneimittel, wie sie in einem der Ansprüche 9 oder 10 definiert sind,
enthalten.
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