DE2624856A1

DE2624856A1 - 2-thiohexahydropyrimidin-4,6-dion-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2624856A1
Application number: DE19762624856
Authority: DE
Inventors: Walter Dipl Chem Duerckheimer; Dieter Dr Duewel
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1976-06-03
Filing date: 1976-06-03
Publication date: 1977-12-22

Description

2-Thiohexahydropyrimidin-4,6-dion-Derivate und Verfahren zu
ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft 2-Thiohexahydropyrimidin-4, 6-dion-Derivate der Formel I und ihre Salze mit physiologisch verträglichen Basen, in der R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, einen geraden oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls ein-oder zweifach durch Fluor, Chlor oder Brom substituierten Phenyl-oder Benzylrest, und in der R³, R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl bedeuten.
Bevorzugt sind dieJer.igen Verbindungen, die im. Phenylkern ein oder zwei Substituenten tragen.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der 2-Thiohexahydropyrimidin-4,6-dion-Derivate der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 2-Thiohexahydropyrimidin-4,6-dion der Formel II mit einem Senfölderivat der Formel III in denen die Reste R1 bis R5 die zu Formel I genannten Bedeutungen besitzen, zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel, und zweckmäßig in Gegenwart einer starken anorganischen oder organischen Base, bei einer Temperatur zwischen 20 und 1200C, zu einem Salz der Verbindung I umsetzt und dieses gegebenenfallsXzweckmäßig in Suspension oder gelöster Form in Wasser, einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch beider Stoffe, mit einer organischen oder anorganischen Säure versetzt.
Die als Ausgangs stoffe verwendeten 2-Thiohexahydropyrimidin-4,6-dione der Formel II sind teilweise bekannt. In der nachstehenden Tabelle 1 sind die bekannten Verbindungen der Formel II mit der Literatur zu ihrer Herstellung angegeben. Die neuen Verbindungen in Tabelle 1 wurden durch Kondensation entsprechend substituierter Thioharnstoffe mit Malonsäureestern nach folgender Vorschrift hergestellt: Zu einer Lösung von 1,5 Mol Natrium in 300 cm3 absol. Äthanol gibt man bei 700C unter Rühren 1 Mol Malonsäurediäthylester und eine Lösung von 1 Mol eines Thioharnstoffes in 900 cm3 absol. Äthanol.
Das Rekationsgemisch wird 4 Stunden am Rückfluß gekocht, mit 2 1 Wasser verdünnt und mit wässriger Salzsäure angesäuert. Die auskristallisierte 2-Thio-barbitusäure filtiert man ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet über Phosphorpentoxid und kristallisiert aus einem Ester wie Essigsäureäthylester oder aus Alkohol um.

Tabelle 1 Herstellung der Ausgangs stoffe der Formel II

Beispiel R1 Rz Literatur Fp. (OC)

1. H H Beilstein 24,476 232 (Z)

2. CH3 H C.A. 44, 1960 h 197

3. CH3- eH3 J J.chem.Soc. 1964, 183

4417

4. C2H5 - CH3 siehe Vorschrift 106-108

6. CH2=CH-CH2- CH3 Sl 11 104-105

7. n-C4H9- i'3 11 II 83

9. C2H5- C2H5-- C.A. 59, 3923 b 119

11. C2H5 - CH2=CH-CH2- siehe Vorschrift 58-60

14. CH2=CH-CH2- CH2=CH-CH2- fl 51

15. C6H5-CH2- H 1< II 163

16. Cl o CH2- H Is .. 139-141

17. zeitz CH2- H 1fl .. 140-141

22. e6H5 - H C.A. 47, 2180 g 220-221

23. C o H C.A. 59, 10077 e 203-205

(z)

C.A. = Chemical Abstracts (Z) = Zersetzung Als Ausgangsstoffe der Formel II kommen in Betracht: 2-Thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion 1-Methyl-2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion 1,3-Dimethyl--2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion 1-Äthyl-3-methyl-2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion 1-Methyl-3-propyl-2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion 1-Allyl-3-methyl-2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion 1-n-Butyl-3-methyl-2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion 1-t-Butyl-3-methyl-2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion 1,3-Diäthyl-2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion 1-Äthyl-3-isopropyl-2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion 1-Äthyl-3-allyl-2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion 1-thyl-3-n-butyl-2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion 1,3-Di-n-propyl-2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion 1,3-Diallyl-2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion 1-Benzyl-2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion 1-p-Chlorbenzyl-2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion 1-p-Fluorbenzyl-2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion 1-p-Brombenzyl-2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion 1-m-Chlorbenzyl-2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion 1-o-Chlorbenzyl-2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion 1-m-Brombenzyl-2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion 1-Phenyl-2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion 1-p-Chlorphenyl-2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion 1-p-Fluorphenyl-2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion 1-m-Bromphenyl-2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion 1-Benzyl-3-methyl-2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion 1-p-Chlorbenzyl-3-methyl-2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion 1-m-Brombenzyl-3-methyl-2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion Die als Ausgangsmaterial verwendeten Senfölderivate der Formel III sind in der nachstehenden Tabelle 2 aufgeführt. Sie sind mit Ausnahme von Beispiel 11 in der Literatur beschrieben und wurden fast ausschließlich aus Amin, Schwefelkohlenstoff und Chlorameisensäureester erhalten. Folgende Herstellungsvorschrift wurde verwendet: Zu 1 Mol Schwefelkohlenstoff in 200 cm3 Chloroform tropft man unter Rühren bei -100C innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 1 Mol Amin, 1 Mol Triäthylamin und 300 cm3 Chloroform. Man rührt bei Raumtemperatur 5 Minuten, tropft bei OOC während 20 Minuten 1 Mol Chlorameisensäureäthylester zu, läßt die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen und setzt 1 Mol Triäthylamin gelöst in 300 cm3 Chloroform hinzu. Die Reaktionslösung wird noch 30 Minuten lang gerührt, mit 1 1 Chloroform verdünnt und zweimal mit je 600 cm3 5 %iger Salzsäure, 5 %iger Natronlauge und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet, das Lösungsmittel abgezogen und der ölige Rückstand im Vakuum destilliert.

Tabelle 2 Herstellung der Ausgangs stoffe der Formel III

Beispiel R Literatur Kp. OC/mm

Nr.

1. H Beilstein 12, 1059 140-1/17

2. 4-Cl C.A. 54, 412 d 105-8/0,35

3. 3-Cl C.A. 51, 2601b 140-5/6

4. 2-Cl C.A. 54, 412 d 94-8/0,23

5. 4-Br C.A. 51, 2601 b 140-4/5-7

6. 3-Br C.A. 51, 2601 b 147/5

7. 4-F C.A. 63, 9842 d 122-4/9

8. 3,4-Di-Cl C.A. 54, 412 d 124-8/0,37

9. 2,4-Di-Cl C.A. 54, 412 d 117-20/0,53

10. 2,6-Di-Cl C.A. 74, 99682 m nicht destilliert

11. 4-eF3 hergestellt analog

Beispiel 2 115-6/9

12. 3-eF3 C.A. 63, 9842 d 112-6/8

Als Ausgangsstoffe der Formel III kommen somit in Betracht: Benzylsenföl p-Chlorbenzylsenföl m-Chlorbenzylsenfö) o-Chlorbenzylsenföl p-Brombenzylsenföl m-Brombenzylsenföl p-Fluorbenzylsenföl 3,4-Dichlorbenzylsenföl 2,4-Dichlorbenzylsenföl 2,6-Dichlorbenzylsenföl p-Trifluormethylbenzylsenföl m-Trifluormethylbenzylsenföl Die Herstellung der Verbindungen der Formel I wird vorzugsweise so ausgeführt, daß man äquimolare Mengen eines 2-Thiohexahydropyrimidin-3,5-dion-Derivates der Formel II und eines Senföl-Derivates der Formel III in einem Lösungsmittel in Gegenwart von 1 - 1,5 Mol einer starken Base 2 - 4 Stunden lang auf 40 - 800C erwärmt. Aus der Lösung erhält man das Salz der Verbindung der Formel 1 mit der verwendeten Base, gegebenenfalls nach Einengen der Lösung. Durch Lösen des Salzes in Wasser, gegebenenfalls unter Zusatz eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels z.B. Aceton oder Alkohol, und Ansäuern mit Essigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure erhält man die freie Verbindung I.

Als Lösungsmittel für die Kondensationsreaktion eignen sich grundsätzlich alle gegen Basen beständigen, hydroxylfreien, polaren organischen Lösungsmittel. Bevorzugt werden Essigsäureäthylester, Acetonitril, Dimethylformamid oder Dioxan.
Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 20 und 1200C. Sie richtet sich nach der Reaktivität, Löslichkeit und Stabilität der Ausgangsstoffe. Bei guglöslichen RetLonskomponenten genügt bereits mehrstündiges Stehen des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur, um eine weitgehende Umsetzung zu erreichen. Im allgemeinen ist die Reaktion bei einer bevorzugten Temperatur zwischen 40 und 800C in 2 -4 Stunden beendet.
Die Menge der zur Beschleunigung der Kondensation verwendeten Basen soll 1 Mol pro Mol der Ausgangsstoffe nicht unterschreiten, da sonst die Ausbeuten abnehmen. Als Basen sind starke anorganische Basen wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxyd, Natriumamid, sowie Calcium- und Bariumhydroxid verwendbar. Als starke organische Basen kommen tertiäre Amine wie Triäthylamin, Tripropylamin, Tributylamin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, N-Methylpyrrolidin, Pyridin, Lutidin, Collidin in Betracht. Auch Alkoholate von Alkalimetallen wie Kalium-tert.-butylat kommen in Betracht. Dabei ist Dimethylformamid als Lösungsmittel vorteilhaft.
Die 2-Thiohexahydropyrimidin-4,6-dis derivate der Formel I gemäß der Erfindung liegen im Gleichgewicht mit einer tautomeren Enolform vor, die mit Basen Salze bildet. Die freien Verbindungen sind farblose bis schwachgelbe, kristalline Stoffe, die in Wasser bei Raumtemperatur sc>tr löslich sind. Sie lösen sich in polaren organischen Lösungsmitteln, besonders beim Erwärmen, und können daraus umkristallisiert werden.
Die Salze der Verbindungen I mit organischen oder anorganischen Basen sind in Wasser leichter löslich als die freien Verbindungen, besonders bei Zusatz polarer, mit Wasser mischbarer Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Äthanol, Aceton, Dimethylformamid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glycerintriacetat.
Man erhält die Salze von I entweder direkt aus dem Reaktionsgemisch durch Einengen oder durch Mischen der freien Verbindungen der Formel I mit der äquivalenten Menge Base in Wasser oder organischen Lösungsmitteln. Die Salze von I fallen unmittelbar aus oder werden durch Einengen der Lösung in kristalliner Form gewonnen.
Auf diese Weise lassen sich beispielsweise die Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Triäthylamin-, Pyrrolidin-, N-Methylpiperazin und Morpholinsalze gewinnen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Chemotherapeutika zur Bekãmpfung von Wurmkrankheiten bei Mensch und Tier. Besonders ausgeprägt ist die Wirksamkeit gegen den großen Leberegel Fasciola hepatica. Der Bekämpfung dieses Parasiten bei Wiederkäuern kommt bei der heutigen intensiven Tierhaltung eine große Bedeutung zu.
Zur Feststellung der anthelmintischen Wirkung der erfindungsgemäß beanspruchten Verbindungen wurden chemotherapeutische Untersuchungen an ca. 25 - 30 kg schweren Schaflämmern ausgeführt, die je mit 350 Metazerkarien von Fasciola hepatica artifiziell oral infiziert worden waren. Nach Ablauf der Präpatenzperiode (Zeit zwischen Infekt ion und Geschlechtsreife der Parasiten mit beginnender Ausscheidung von Vermehrungsprodukten) wurde der Parasitenbefall durch Kotuntersuchungen gesichert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und bekannte Vergleichspräparate wurden oral appliziert. Als Vergleichsmittel dienten "Clioxanide" (2-Acetoxy-4-chlor-3/5-dijod-benzanilid) und "Niclofolan" (5,5'-Dichlor-2,2'-dihydroxy-3,3'-dinitrophenyl). Die infizierten Schafe, jeweils 2 oder 3 pro Prüfpräparat, wurden vor der Behandlung koprologisch untersucht. Es kamen nur Tiere mit starker Eiausscheidung zur Verwendung (EpG - Eier pro Gramm - mehr als 100).
Eine koprologische Kontrolle der behandelten Schafe wurde bis zu vier Wochen nach Applikation vorgenommen. Die Erfolgsberechnung geschah im Vergleich der Ei-Ausscheidung vor und nach der Behandlung unter Einbeziehung unbehandelter Kontrollen. Mit ausgewählten Vwbindungen wurde außerdem der "critical test" durchgeführt: Infizierte Schafe wurden nach Abschluß der Präpatenzperiode in der Weise operiert, daß ein künstlicher Gallengang, der am Ausgang der Gallenblase ein Sieb enthielt, geschaffen wurde. Dadurch konnte die nach der Behandlung abgetöteten Leberegel in der Gallenblase aufgefangen werden. Vier bis sieben Tage nach der Behandlung wurden die Schafe getötet. Die abgetöteten Leberegel in der Gallenblase sowie noch eventuell in der Leber vorhandene lebende Leboregel wurden gezählt und von der gesamten Wurmbürde der Prozentsatz der abgetöteten Parasiten berechnet.

Eine Auswahl der Prüfergebnise ist in der Tabelle 1 zusammenge faßt. Man kann daraus ersehen, daß eine einmalige Verabreichung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe in einer Dosierung von 30 mg/kg zu einem völligen Aufhören der Eiausscheidung und zu einem nahezu 100 %igen Befreien der Tiere von Leberegel führt. Alle Dosierungen wurden von den Tieren ohne Nebenerscheinungen vertragen; dieses wird durch den Sicherheitsfaktor unterstrichen, der wesentlich günstiger ist als der zum Vergleich herangezogene Wirkstoff. (Der Sicherheitsfaktor gibt den Quotienten aus Dosis toleraü maxima und angewandtEr Dosis an.) Tab. 1 Chemotherapeutische Untersuchungen Wirtstier: Schaf Parasit : Fasciola hepatica Applikation: oral Kontrollmethode: koprologsich =*) critical test =+

Beispiel Angewandte Dosis Effekt Sicherpheits-

mg/kg ./. faktor

A1 30 100*) 6

10 >95+) >20

5 80+) >40

A2 10 >95+) 10

5 >90+) 20

A3 30 99*) >50

A4 30 >50*) >50

10 90+) >150

A10 30 100*) >25

A13 30 65*) >25

B1 30 100*) >25

10 80+) 80

B2 30 100*) >50

B3 30 100*) >25

10 65*) >150

B8 30 80*) >50

B9 30 80*) >25

B10 30 75*) >50

C1 30 >95*) >25

D1 30 100*) >25

Beispiel Angewandte Dosis Effekt Sicherheits-

mg/kg. faktor

G1 30 5 100*) >50

5 70+) >300

H1 30 100 >12

10 80+) 40

Clioxanide 15 92,6+> 6

Niclofolan 3 . 98+> 2,8

In der deutschen Offenlegungsschrift 2 405 732 werden bereits Mittel gegen verschiedene Endoparasiten von Tieren (Hakenwürmer, Trichostrongyliden, Spulwürmer, Madenwürmer, Heterakiden) beschrieben. Die Verbindungen besitzen eine ähnliche Struktur wie die erfindungsgemäßen Stoffe. Die Prüfung von fünf Beispielen der genannten Patentanmeldung (Beispiele 5, 9, 60, 63 und 80) ergab, daß sie bei einer Dosierung von 30 mg/kg am Fasciola hepatica infizierten Schaf unwirksam waren.

Die Verbindungen der Formel I können oral und besonders in Form der Salze auch parenteral in Dosen von 2,5 - 50 mg/kg Körpergewicht an Tiere verabreicht werden. Sie sind auch mit anderen Wirstoffen kombiniert verwendbar.
Sie können in Form von Flüssigkeiten, Pulvern, Tabletten, Kapseln appliziert werden. Die Verbindungen werden dazu mit Hilfsstoffen gemischt, beispielsweise mit pharmazeutisch üblichen, flüssigen oder festen Füllstoffen, Lösungsmitteln, Emulgatoren, Gleitstoffen, Geschmackskorrigentien, Farbstoffen und/oder Puffersubstanzen. Außerdem kann man die Verbindungen I auch in Mischung mit geeigneten flüssigen oder festen Futtermitteln verabreichen.
Beispiel A1: 1-Benzyl-5-(3,4-dichlorbenzyl-thiocarbamoyl)-2-thio-hexahydropyrimidin-4, 6-dion Zu 300 ccm Essigsäureäthylester gibt man nacheinander 23,) g 1-Benzyl-thiobarbitursäure (Schmp. 163°C), 13 ccm Triäthylamin, 21,8 g 3,4-Dichlorbenzylsenföl und erhitzt die klare Reaktionslösung 3 Stdn. unter Rückfluß. Der nach Abziehen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird mit Aceton aufgenommen und die Lösung mit 2 n wässriger Salzsäure auf pH = 1 angesäuert.
Der Niederschlag liefert nach Absaugen, Auswaschen mit Wasser/ Aceton und Trocknen 37 g (82% d.Th.) 1-Benzyl-5-(3,4-dichlorbenzyl-thiocarbamoyl)-2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion vom Schmp. 190°C.
C19H15Cl2N3O2S2 (452,4) C ber. 50.44 H ber. 3.34 N ber. 9.29 gef. 50.5 gef. 3,4 gef. 9.3 In analoger Weise erhält man durch Verwendung entsprechend substituierter Thiobarbitursäuren und substituierter Benzylsenföle folgende Verbindungen.
Beispiel A2: 1 t3-Diäthyl-5-(3,4-dichlorbenzyl-th.iocarbamoyl)-2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion, Schmp. 116°C, hergestellt aus 1,3-Diäthylthiobarbitursäure (Schmp. 1190) und 3,4-Dichlorbenzylsenföl.
Beispiel A3: 5-(3,4-Dichlorbenzyl-thiocarbamoyl)-1-n-propyl-2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion, Schmp. 186°, hergestellt aus 1-n-Propylthiobarbitursäure (Schmp. 128°C) und 3,4-Dichlorbenzylsenföl.
Beispiel A4: 1-n-Butyl-5-(3,4-dichlorbenzyl-thiocarbamoyl)-2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion, Schmp. 171°C, hergestellt aus 1-n-Butylthiobarbitursäure (Schmp. 114°C) und 3,4-Dichlorbenzylsenföl.
Beispiel A5: 1-Allyl-5-(3,4-dichlorbenzyl-thiocarbamoyl)-2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion, Schmp. 1800C, hergestellt aus 1-Allylthiobarbitursäure (Schmp. 128°C) und 3,4-Dichlorbenzylsenföl.
Beispiel A6: 1-Allyl-5-(3,4-dichlorbenzyl-thiocarbamoyl)-3-methyl-2-thiohexahydropyrimidin-4,6-dion, Schmp. 101°C, hergestellt aus 1-Allyl-3-methyl-thiobarbitursäure (Schmp. 105 C) und 3,4#-Dichlorbenzylsenföl Beispiel A7: 1-Äthyl-3-allyl-5-(3,4-dichlorbenzyl-thiocarbamoyl)-2-thiohexahydropyrimidin-4,6-dion, Schmp. 1000, hergestellt aus 1-Äthyl-3-alllyl-thiobarbitursäure (Schmp. 60°C) und 3,4-Dichlorbenzylsenföl.
Beispiel Á£: 1-n-Butyl-5-(3,4-dichlorbenzyl-thiocarbamoyl)-3-methyl-2-thiohexahydropyrimidin-4,6-dion, Schmp. 9900, hergestcllt aus 1-n-Butyl-3-methyl-thiobarbitursäure (Schmp. 83°C) und 3,4 Dichlorbenzylsenföl.
Beispiel A9: 1,3-Diallyl-5-(3,4-dichlorbenzyl-thiocarbamoyl)-o-thio-hcZahydropyrimidin-4,6-dion, Schmp. 113°C, hergestellt aus 1,3 Diallyl-thiobarbitursäure und 3,4-Dichlorbenz'ylsenföl.
Beispiel A10: 1-Äthyl-5-(3,4-dichlorbenzyl-thiocarbamoyl)-3-methyl-2-thiohexahydropyrimidin-4,6-dion, Schmp. 117°C, hergestellt aus l-Äthyl-3-methyl-thiobarbitursäure (Schmp. 106 - 108°C) und 3,4-Dichlorbenzylsenföl.
Beispiel A11: 6-(3,4-Dichlorbenzyl-thiocarbamoyl)-1-p-fluorbenzyl-2-thiohezahydropyrimidin-4,6-dion, Schmp. 2040C, hergestellt aus 1-p-Fluorbenzylthiobarbitursäure (Schmp. 141°C) und 3,4-Dich1orbenzylsenfo1.
Beispiel A12: 5-(Benzyl-thiocarbamoyl)-1-n-butyl-3-methyl-2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion, Schmp. 114 - 115 C, hergestellt aus 1-n-Butyl-3-methyl-thiobarbitursäure und Benzylsenföl.
Beispiel A13: 5-(Benzyl-thiocarbamoyl) -1 -n-butyl-2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion, Schmp. 159 - 160°C, hergestellt aus 1-n-Butyl-thiobarbitursäure und Benzylsenföl.
Beispiel A14: 5-(Benzyl-thiocarbamoyl)-1,3-dimethyl-2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion, Schmp. 150°C, hergestellt aus 1,3-Dimethyl-thiobarbitursäure und Benzylsenföl.
Beispiel B1: 5-(2,4-Dichlorbenzyl-thio-carbamoyl)-1,3-dimethyl-2-thiohexahydropyrimidin-4,6-dion 17,2 g (0,1 Mol) 1,3-Dimethyl-2-thio-barbitursäure (Lit.
J.Chem. Soc. 1964. 4417) und 21:8 g (0,1 Mol) 2 4-nçhlorbenzylsenföl suspendiert man in 350 ccm Essigsäureäthylester und setzt vorsichtig unter Rühren 10,1 g (0,1 Mol) Triäthylamin zu. Die entstehende Lösung wird drei Stunden unter Rückfluß erhitzt, eingeengt und der Rückstand in wenig Aceton gelöst. Beim Ansäuern mit 2n-Salzsäure auf pH = 1 fällt 5-(2,4-Dichlorbenzyl-thiocarbamoyl)-1,3-dimethyl-2-thiohexahydropyrimidin-4,6-dion kristallin aus, das mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen an der Luft oder über einen der üblichen Trockenmittel (z.B. Calciumchlorid, Schwefelsäure, Calcium- oder Natriumsulfat) aus Essigsäureäthylester umkristallisiert wird. Man erhält 26,5 g der Titelverbindung vom Sohmeispunkt 16300. Anstatt Triäthylamin läßt sich mit dem gleichen Erfolg auch Tributylamin (0,1 Mol) verwenden.
C14H13Cl2N3O2S2 (390,3) C ber. 43.08 H ber. 3,36 N ber. 10,77 gef. 43.2 gef. 3.5 gef. 10.8 In analoger Weise erhält man durch Verwendung entsprechend substituierter Thiobarbitursäuren und substituierter Benzylsenföle folgende Verbindungeng Beispiel 2 1-Äthyl-5-(2,4-dichlorbenzyl-thiocarbamoyl)-3-methyl-2-thiohexahydropyrimidin-4,6-dion, Schmp. 116°C, hergestellt aus 1-Äthyl-3-methyl-thiobarbitursäure (Schmp. 106 - 10° C) und 2,4-Dichlorbenzylsenföl.
Beispiel B3: 1-Äthyl-5-(2,4-dichlorbenzyl-thiocarbamoyl)-2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion, Schmp. 218°C, hergestellt aus 1-Äthylthiobarbitursäure (Schmp. 163°C) und 2,4-Dichlorbenzylsenföl.
Beispiel B4: 5-(2,4-Dichlorbenzyl-thiocarbamoyl)-1-propyl-2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion, Schmp. 197 C, hergestellt aus 1-Propylthiobarbitursäure (Schmp. 128°C) und 2,4-Dichlorbenzylsenföl-Beispiel B5: 1-n-Butyl-3-(2,4-dichlorbenzyl-thiocarbamoyl)-2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion, Schmp. 2150, hergestellt aus 1-n-Butylthiocarbitursäure (Schmp. 114°C) und 2,4-Dichlorbenzylsenföl.
Beispiel B6: 1-i-Butyl-5-(2,4-dichlorbenzyl-thiocarbamoyl)-2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion, hergestellt aus 1 -i-Butyl-thiobarbitursäure und 2,4-Dichlorbenzylsenföl.
Beispiel B7: 1-n-Butyl-5-(2,4-dichlorbenzyl-thiocarbamoyl)-3-methyl-2-thiohexahydropyrimidin-4,6-dion, Schmp. 1260, hergestellt aus 1-n-Butyl-3-methyl-thiobarbitursäure (Schmp. 83°) und 2,4 Dichlorbenzvlsenföl.
Beispiel B8: 1-Benzyl-5-(2,4-dichlorbenzyl-thiocarbamoyl)-2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion, Schmp. 217°C, hergestellt aus 1-Benzylthiobarbitursäure (Schmp. 163°C) und 2,4-Dichlorbenzylsenföl.
Beispiel B9: 1,3-Diallyl-5-(2,4-dichlorbenzyl-thiocarbamoyl)-2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion, Schmp. 126°C, hergestellt aus 1,3 Diallyl-thiobarbitursäure und 2,4-Dichlorbenzylsenföl.
Beispiel B1o: 1,3-Diäthyl-5-(2,4-dichlorbenzyl-thiocarbamoyl)-2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion, Schmp. 1420C, hergestellt aus -l,3-Diäthyl-thiobarbitursäure (Schmp. 11 90) und 2,4-Dichlorbenzylsenföl.
Beispiel B11: 1-(4-Chlorphenyl}-5-(2,4-dichlorbenzyl-thiocarbamoyl)-2-thiohexahydropyrimidin-4,6-dion, hergestellt aus 1-(4-Chlorphenyl)-thiobarbitursäure und 2,4-Dichlorbenzylsenföl.
Beispiel C1: 5-(4-Fluorbenzyl-thiocarbamoyl)-1,3-dimethyl-2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion Zu einer Suspension von 17,2 g (0,1 Mol) 1,3-Dimethyl-thioäure in 100 ccm Essigsäureäthylester fügt man nacheinander 12,6 ccm Triäthylamin, 16,7 g (0,1 Mol) 4-Fluorbenzylsenföl und erhitzt drei Stunden unter Rückfluß Nach Abziehen des Lösungsmittels löst man den Rückstand in Aceton auf und säuert mit 2 n-wässriger Salzsäure an.
Der Niederschlag wird abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Man erhält 27 g (80 d.Th.) 5-(4-Fluorbenzyl-thiocarbamoyl)-1,3-dimethyl-2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion von Schmp. 130°C.
C14H14FN3O2S2 (339,4) C ber. 49.54 H ber. 4.16 N ber. 12,38 gef. 49,5 gef. 4.3 gef. 12.6 Durch entsprechende Wahl der Thiobarbitursäure und Senföl-Komponente lassen sich in analoger Weise folgende Verbindungen herstellen: Beispiel C2: 1-n-Butyl-5-(4-fluorbenzyl-thiocarbamoyl)-2-thio-hexahydro pyrimidin-4,6-dion, Schmp. 170 - 171°C, erhalten aus 1-n-Butyl-thiobarbitursäure (Schmp. 114°C) und p-Fluorbenzylsenföl.
Beispiel C3: 1-Benzyl-5-(4-fluorbenzyl-thiocarbamoyl)-2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion, Schmp. 190°C, erhalten aus 1-Benzyl-thiobarbitursäure (Schmp. 163°C) und p-Fluorbenzylsenföl.
Beispiel C4: 1,3-Diallyl-5-(4-fluorbenzyl-thiocarbamoyl)-2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion, Schmp. 96 C, erhalten aus 1,3-Diallylthiobarbitursäure und p-Fluorbenzylsenföl.
Beispiel D1: 1-Äthyl-5-(3,4-dichlorbenzyl-thiocarbamoyl)-2-thio-hexahydro pyrimidin-4, 6-dion Zu einem Gemisch von 17,2 g (0,1 Mol) 1-Äthyl-thiobarbitursäure und 21,8 g 3,4-Dichlorbenzylsenföl in 375 ccm Acetonitril tropft man 12,5 ccm Triäthylamin und erhitzt 6 Stdn.
unter Rückfluß. Die klare Reaktionslösung wird eingeengt, der Rückstand in wenig Methanol gelöst und durch Zusatz von 2n-wässriger Salzsäure ein pH-Wert von 1 eingestellt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser-Methanol gewaschen und aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 26 g (67% d.Th.) 1-Äthyl-5-(3,4-dichlorbenzyl-thiocarbamoyl)-2-thiohexahydropyrimidin-4,6-dion von Schmp. 188-189°C.
C14H13Cl2N3O2S2 (390,3) C ber. 43.08 H ber. 3.36 N ber. 10.77 gef. 43.4- gef. 3.5 gef. 10.7 In analoger Weise erhält man aus 1-Methyl-thiobarbitursäure und zu 3,4-Dichlorbenzylsenföl in 48%iger Ausbeute das Beispiel D2.
Beispiel D 2: 5-(3,4-Dichlorbenzyl-thiocarbamoyl)-1-methyl-2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion vom Schmp. 210°C.
Beispiel E1: 5-(2,4-Dichlorbenzyl-thiocarbamoyl)-1-phenyl-2-thio-hexahydro pyriiuidin-4,6-dion Zu einer Lösung von 22 g (0,1 Mol) 1-Phenyl-thiobarbitursäure (Schmp. 212°C) in 170 ccm Dimethylformamid gibt man nacheinander rnter Rühren 11,2 g Kalium-t-butylat und 21,8 g 2,4-Dichlor-benzylsenföl, wobei leichte Temperaturerhöhung eintritt.
Nach ca. 4 stündigem Stehen bei Raumtemperatur engt man die Reaktionslösung in Vacuum ein, löst den Rückstand in wenig Methanol und säuert mit 2 n wässriger Salzsäure auf RTI = 1 an.
Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser, Methanol/Äther gewaschen und durch Auskochen mit Essigsäureäthylester gereinigt. Man erhält 24 g (55% d.Th.) 5--(2,4-Dichlorbenzylthiocarbamoyl)-1-phenyl-2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion, das sic ab 250°C zersetzt.
C18H13Cl2N3O2S2 (438,3) C ber. 49,3 H ber. 3,0 N ber. 9,6 gef. 49,4 gef. 3,1 ber. 9,3 Analog wurde aus 1-Phenyl-thioDarbitursäure und- 3,)4-Dichlorbenzylsenföl das folgende Beispiel E2 erhalten.
Beispiel E2: 5-(3,4-Dichlorbenzyl-thiocarbamoyl)-1-phenyl-2-thio-hexahydropyrimidin-4, 6-dion Beispiel F 1: 5-(4-Fluorbenzyl-thiocarbamoyl)-1 -phenyl-2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion -Kaliumsalz In 175 ccm trockenem Dimethylformamid mischt man 22 g (0,1 Mol) 1-Phenyl-thiobarbitursäure, 16,7 g (0,1 Mol) p-Fluorbenzyl senföl und 11,2 g K-tert.-butylat. Unter leichter Wärmetönung entsteht eine klare Lösung, die nach vierstündigem Stehen bei Raumtemperatur im Vac. eingeengt wird.
Den Rückstand nimmt man in Aceton oder Methanol auf, wobei sich langsam 17,7 g (40% d.Th.) des Kaliumsalz von Fluorbenzyl-thiocarbamoyl)-1-phenyl-2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion als Hydrat kristallin abscheiden. Zers. P. ab 26800.
C18H13FKN3O2S2 . H20 (443,6) C ber. 48,74 H ber. 3.41 gef. 48.7 ef. 3.0 N ber.. 9.47 gef. 9.6 Beispiel F2: Analog erhält man aus 1-Phenyl-thiobarbitursäure und Benzylsenföl das Kaliumsalz von 5-(Benzyl-thiocarbamoyl)-1-phenyl-2-thiohexahydropyrimidin-4,6-dion vom Zers. P. 265°C (Ausb. 23%) Beispiel G1: 5-(3,4-Dichlorbenzyl-thiocarbamoyl)-1,3-dimethyl-2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion.
17,2 g (0,1 Mol) 1 ,3-Dimethyl-thiobarbitursäure löst flan unter Erwärmen in 150 ccm Dioxan, setzt unter Rühren 21,8 g 3,4-Dichlorbenzylsenföl und 15 com Triäthylamin zu und erhitzt ca. fänf Minuten auf 90°C. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird mit 2n-Salzsäure auf pH = 1 angesäuert, der gelbliche Niederschlag abgesaugt, mit Wasser und anschließend mit Methanol gewaschen.
Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man 24 g (62% d.Th.) der Titelverbindung vom Schaf. 169 - 170°C.
Die Verbindung gibt mit Fe(III)-chlorid in Methanol eine violette Enolreaktion.
C14H13Cl2N3O2S2 (390,3) C ber. 43.08 H ber. 3.36 N ber. 10.77 S ber. 16.43 gef. 43.4 gef. 3.5 gef. 10.9 gef. 16.5 Beispiel M1 1,3-Dimethyl-5-(4-trifluormethyl-benzyl-thiocarbamoyl)-2-thiohexahydropyrimidin-4,6-dion Man suspendiert 17,2 g (O,1 Mol) 1 ,3-Dimethyl-thiobarbitursäure in 230 com Essigsäureäthylester, setzt 12,6 com Triäthylamin, 21,7 g p-Trifluormethyl-benzylsenföl zu und erhitzt 3 Stdn. unter Rückfluß. Nach dem Einengen wird der Rückstand in Aceton gelöst und 2n-wässrige Salzsäure bis zur stark sauren Reaktion zugegeben. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser ausgewaschen und nach gründlichem Trocknen aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Man erhält 16,6 g (43?/3 d.Th.) der Titelverbindung vom Schmp. 176 - 177°C.
C15H14F3N3O2S2 (389,4) C ber. 46.26 H ber. 3.62 N ber. 10.79 gef. 46.2 gef. 3.8 gef. 11.1 Beispiel I1: 1-(3,4-Dichlorbenzyl)-5-(3,4-dichlorbenzyl-thiocarbamoyl)-2-thio-hexahydropyrimidin-4,6-dion Zu einer Lösung von 30,3 g (0,1 Mol) 1-(3,4-Dichlorbenzyl)-thiobarbitursäure (Schmp. 185°C) in 300 ccm Dioxan, gibt man 13 com Triäthylamin und 21,8 g (0,1 Mol) 3,4-Dichlorbenzylsenföl, wobei leichte Temperaturehöhung eintritt. Die Reaktionslösung wird nach einstündigen Erhitzen unter Rückfluß eingeengt, der ölige Rückstand in wenig Aceton gelöst und mit 2n wässriger Salzsäure auf plI = 1 eingestellt. Den kristallinen Niederschlag saugt man ab, wäscht mit Wasser neutral, trocknet und kristallisiert aus Äthanol um. ;lan erhält 44 g (84% d. Th.) der Titelverbindung vom Schmp. 18OC mit einem Mol Kristallalkohol.
C21H19Cl4N3O3S2 (567,4) C ber. 44.46 H ber. 3.37 Cl ber. 25,00 N ber. 7,41 S ber. 11 gef. 44.7 gef. 3.2 gef. 25.2 gef. 7.3 gef. 11.4

Claims

Patentansprüche j1 2-Thiohexahydropyrimidin-4,6-dion-Derivate der Formel I in der 1C und R- jeweils unabhängig voneinander Wasserstott, einen geraden oder verzweigten, gesättiyten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls ein oder zweifach durch Fluor, Chlor oder Brom substituierten Phenyl- oder Benzylrest, und in der R3, R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl bedeuten, und ihre Salze mit physiologisch verträglichen Basen.
2. Verfahren zur Herstellung von 2-Thiohexahydropyrimidin-4,6-dion-Derivaten der Formel I in Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Thiohexahydropyrimidin-4,6-dion der Forr,lel in denen die Reste R1 bis R5 die zu Formel I genannten Bedeutungen besitzen, bei einer Temperatur zwischen 20 und 1200C zu einem Salz der Verbindung I umsetzt und dieses gegebenenfalls mit einer organischen oder anorganischen Säure versetzt.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I in Anspruch 1 mit einem pharmazeutisch üblichen Träger.
4. Futtermittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I in Anspruch 1.
5. Verwendung einer Verbindung der Formel I in Anspruch 1 zum Bekämpfen von Wurmkrankheiten bei Mensch und Tier.