DE3446371C2 - - Google Patents

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DE3446371C2
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf 5-Pyrimidincarboxamide und auf die pharmakologisch annehmbaren Additionssalze hiervon. Sie bezieht sich insbesondere auf 5-Pyrimidincarboxamidderivate, die sich durch eine Wirksamkeit gegen Leukämie und Tumore auszeichnen, auf Arzneimittel, die solche Derivate als Wirkstoffe enthalten, und auf die Herstellung dieser Verbindungen.
5-Pyrimidincarboxamide, insbesondere 5-Carboxamide von Barbitursäure, sind bereits bekannt und als mögliche Mittel gegen Krebs beschrieben worden. In JP-OS 1445/64 wird die Verwendung von Verbindungen der Formel
nämlich 5-Phenylcarbamoylbarbitursäure (worin R Wasserstoff ist) und 1-substituierter Phenylcarbamoylbarbitursäuren (worin R Alkyl oder Phenyl ist), für solche Zwecke beschrieben. Eine Untersuchung in vivo an Ehrlich-Asciteskarzinom bei der Maus zeigt, daß die nichtsubstituierte Verbindung zwar eine Antitumorwirksamkeit aufweist, dies jedoch weder für ihr 1-Methylderivat noch ihr 1-Phenylderivat gilt. In diesem Zusammenhang wird hingewiesen auf Chem. & Pharm. Bull. (Tokyo) 8, 1021 bis 1028 (1960).
N-substituierte 2-Amidocarbonylthiobarbitursäuren der allgemeinen Formel
worin R¹ Alkyl, Alkenyl, verschiedenartig substituiertes Alkyl, Alkenyl oder Carbonyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Aralkyl ist, R² und R³ unabhängig voneinander Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl oder Wasserstoff bedeuten, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der Substituenten R² und R³ Wasserstoff ist, und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, sind in der DE-OS 24 05 732 und US-PS 39 61 061 beschrieben. Darin wird auch angegeben, daß diese Thiobarbitursäurederivate insektizide, acarizide, fungizide und bakterizide Eigenschaften aufweisen.
Schließlich sind aus DE-OS 26 24 856 2-Thiohexahydropyrimidin- 6-dion-5-thiocarboxamide, die als Anthelmintika verwendet werden, bekannt.
Eine der Aufgaben der Erfindung besteht in der Schaffung einer neuen Gruppe von 5-Carboxamido-2-thiobarbitursäurederivaten, die sich als Mittel gegen Leukämie und Tumore eignen, und hierdurch sollen auch neue Arzneimittel auf der Basis solcher Verbindungen bereitgestellt werden.
Gegenstand der Erfindung sind 5-Carboxamidoderivate von 2-Thiobarbitursäure mit der allgemeinen Formel
worin R Phenyl, 2-Chlorphenyl-, 3-Fluorphenyl- oder 2-Methylphenyl bedeutet, und die pharmakologisch annehmbaren Additionssalze hiervon.
Additionssalze der obenerwähnten Verbindungen können mit einer Reihe pharmakologisch annehmbarer organischer und anorganischer salzbildender Reagenzien gebildet werden.
Des leichteren Verständnisses wegen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen hierin einfach in der in Formel IV gezeigten Form erläutert, doch sollen darunter selbstverständlich auch die Tautomeren hiervon oder die Tautomerengemische hiervon verstanden werden.
Die 5-Carboxamid-2-thiobarbitursäurederivate können ohne weiteres hergestellt werden, indem man 2-Thiobarbitursäure mit - gegebenenfalls entsprechend substituiertem - Phenylisocyanat in Gegenwart eines Lösungsmittels oder dispergierenden Mediums umsetzt, wie Dimethylsulfoxid, Pyridin, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylacetamid, Sulfolan, Tetrahydrothiophenoxid oder Acetonitril. Durch Zusatz eines tertiären Amins, wie Triethylamin, oder einer organischen Base, wie Pyridin, lassen sich bekanntlich Reaktionen erleichtern, an denen Isocyanate oder Isothiocyanate beteiligt sind. Die Molverhältnisse von 2-Thiobarbitursäure zum Phenylisocyanat können von 2 : 1 bis 1 : 2 reichen, und sie liegen vorzugsweise bei 1,1 : 1 bis 1 : 1,1, wobei stöchiometrische Mengenverhältnisse im allgemeinen genügend sind. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 0°C bis 200°C durchgeführt, wobei gewöhnlich bei 24 bis 160°C gearbeitet wird. In den meisten Fällen läuft die Umsetzung bei Temperaturen von 80 bis 100°C zufriedenstellend ab. Die Bildung der 5-Carboxamidderivate ist innerhalb von Reaktionszeiten von 0,5 bis 6 Stunden und gewöhnlich von 2 bis 4 Stunden praktisch beendet.
Wahlweise können die Carboxamide auch nach anderen Wegen hergestellt werden. So kann man beispielsweise Thioharnstoff mit geeignet substituierten Arylaminocarbonylpropandicarbonsäurediestern (hergestellt in bekannter Weise durch Umsetzung von Malonsäurediestern mit geeignet substituierten oder unsubstituierten Arylisocyanaten) umsetzen und die dabei erhaltenen Produkte abtrennen und gewinnen. Gewünschtenfalls läßt sich bei dieser Reaktion anstelle von Thioharnstoff auch ein geeigneter S-substituierter Pseudothioharnstoff der allgemeinen Formel
verwenden, wobei die erhaltene 2-substituierte Thiopyrimidinylverbindung dann mit Schwefelwasserstoff oder einem Alkalimetallsalz oder Ammoniumsalz hiervon (beispielsweise NaSH) umgesetzt wird, so daß das gewünschte 2-Thioxopyrimidincarboxamid entsteht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch hergestellt werden, indem man die entsprechenden unsubstituierten Pyrimidine zuerst mit einem Dialkylsulfat oder einem sonstigen Alkylierungsmittel umsetzt, das dabei erhaltene 2-(Alkylthio) pyrimidindion dann mit einem geeigneten unsubstituierten oder substituierten Arylisocyanat umsetzt und so die gewünschte 5-Carboxamidogruppe bildet und das so erhaltene Produkt dann zur Bildung des gewünschten Produktes mit Schwefelwasserstoff oder einem Alkalimetallsalz oder Ammoniumsalz hiervon zur Reaktion bringt.
Die Carboxamidverbindungen lassen sich ferner auch einfach durch Austausch der Aminogruppen an den entsprechenden 2-Aminopyrimidincarboxamiden oder an den Alkalimetallsalzen oder Ammoniumsalzen hiervon herstellen, wodurch man die gewünschten erfindungsgemäßen Verbindungen erhält.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind cytotoxische Mittel, die sich zur Einleitung der Regression von Blutkrankheiten, wie Leukämie, und auch zur Hemmung des Wachstums fester und nicht fester Tumore eignen. Sie können allein oder in Kombination mit anderen für diese Zwecke geeigneten chemotherapeutischen Mitteln verwendet werden. Unter den hierin verwendeten Begriffen Regression und Hemmung wird eine Blockierung oder Verzögerung des Wachstums des bösartigen Tumors oder der sonstigen Manifestation der Erkrankung im Vergleich zum Verlauf der Erkrankung ohne eine solche Behandlung verstanden.
Zur Einleitung der Regression von Leukämie und zur Hemmung des Wachstums von Tumoren werden die verschiedenen erfindungsgemäßen 5-Pyrimidincarboxamide Mäusen im allgemeinen in Mengen von etwa 12 bis 200 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise etwa 25 bis 100 mg/kg Körpergewicht, verabreicht. Die Beziehung in den Dosierungen für Säugetiere anderer Größe und und Art wird in Cancer Chemotherapy, Reg. 50, Nr. 4, Seiten 219 bis 244 (1966), beschrieben.
Die Dosierungshöhe kann natürlich so eingestellt werden, daß sich eine optimale therapeutische Wirkung ergibt. So können beispielsweise täglich mehrere unterteilte Dosen verabfolgt werden oder man kann die jeweilige Dosis proportional erniedrigen, wie dies der jeweils zu behandelnde Zustand gebietet.
Die Wirkstoffe werden zweckmäßigerweise parenteral, intraperitoneal, intravenös oder oral verabfolgt. Es können auch Lösungen oder Dispersionen der Wirkstoffe in Wasser zubereitet werden, wobei man zweckmäßigerweise auch noch ein oberflächenaktives Mittel, wie Hydroxypropylcellulose, mitverwendet. Dispersionen können auch in Glycerin, flüssigen Polyethylenglykolen und Gemischen hiervon oder in Ölen zubereitet werden. Gewöhnlich enthalten solche Zubereitungen auch ein Konservierungsmittel, um ein Wachsen von Mikroorganismen zu unterbinden.
Zu für Injektionszwecke geeignete pharmazeutische Formen gehören sterile wäßrige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver, aus denen sich bei Bedarf sterile injizierbare Lösungen oder Dispersionen zubereiten lassen.
In vielen Fällen empfiehlt sich vorzugsweise auch die Mitverwendung isotonischer Mittel, wie beispielsweise von Zuckern oder Natriumchlorid, in der Dosierungsform. Eine verlängerte Absorption der injizierbaren Formulierungen läßt sich durch Mitverwendung von absorptionsverzögernden Mitteln erreichen, wie beispielsweise von Aluminiummonostearat und Gelatine.
Unter einem pharmazeutisch annehmbaren und praktisch nichttoxischen Träger oder Hilfsstoff werden vorliegend Lösungsmittel, dispergierende Medien, Beschichtungsmittel, antibakterielle und antifungale Mittel, isotonische Mittel, absorptionsverzögernde Mittel und dergleichen verstanden. Der Einsatz solcher Medien und Mittel als Träger oder Hilfsstoffe für pharmazeutisch wirksame Substanzen ist in der Technik bekannt. All diese bekannten Mittel können daher zur Herstellung der erfindungsgemäßen therapeutischen Formulierungen verwendet werden, sofern sie mit dem jeweiligen Wirkstoff verträglich und diesem gegenüber nicht toxisch sind. Die therapeutischen Formulierungen können zusätzlich auch noch andere und ergänzende Wirkstoffe enthalten.
Eine Regression von Leukämie und eine Hemmung des Tumorwachstums läßt sich beispielsweise durch tägliche Wirkstoffdosierung während einer Zeitdauer von 5 oder 10 Tagen oder sogar noch länger erreichen. Natürlich kann auch mit einer Mehrfachdosierung oder einer Dosierung während irgendeiner erwünschten Zeitdauer gearbeitet werden. Hierdurch wird der jeweilige therapeutisch wirksame Bestandteil in solchen Mengen verabreicht, daß die Regression und Hemmung an weiterem Wachstum der Leukämie oder des Tumors unterstützt wird, ohne daß es hierbei zu allzu störenden cytotoxischen Nebeneffekten kommt.
Aus der Zeichnung geht eine graphische Darstellung über den Einfluß des Behandlungsschemas und des Verabreichungswegs einer erfindungsgemäßen Verbindung bei der Regression lymphoider Leukämie L1210 hervor.
In den Beispielen sind alle Temperaturen in °C angegeben und alle Mengen in Gewichtsteilen ausgedrückt.
A. Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen Beispiel 1 Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-N-phenyl-2-thioxo-5-pyrimidincarb-oxamid a) Umsetzung von Thiobarbitursäure mit Phenylisocyanat
Man löst 14,4 g 2-Thiobarbitursäure (die auch als Dihydro- 2-thioxo-4,6-(1H,5H)-pyrimidindion oder 4,6-Dihydroxy-2- mercaptopyrimidin bezeichnet werden kann) und 11,9 g Phenylisocyanat in trockenem Pyridin (100 ml). Die Lösung wird unter Rühren erhitzt und etwa 4 Stunden auf 75 bis 85°C gehalten. Der nach Abkühlung ausgefallene orangegefärbte Feststoff wird abgetrennt, mit etwa 25 ml Dimethylformamid gewaschen und getrocknet.
Ausbeute = 16,8 g (64%).
NMR-Spektrum (DMSO)=7,1 bis 8,0 δ (Multiplett, Integral 5), 11,4 δ (Singulett, 1), 12,0 bis 13,7 w (breites diffuses Signal, 3).
Eine Elementaranalyse für C₁₁H₉N₃O₃S zeigt folgende Ergebnisse:
Eine Massenspektralanalyse zeigt folgende Ergebnisse:
Die Verbindung zersetzt sich bei über 310°C. Die Struktur dieser Verbindung wird durch röntgenkristallographische Untersuchungen ihres Trimethylammoniumsalzes weiter bestätigt.
b) Umsetzung von Thioharnstoff mit Carboxanilidomalonat
Man vermischt Thioharnstoff (1,5 g) innig mit Carboxanilidomalonat (3,6 g), nämlich mit
in einem kleinen Kolben und erwärmt das Reaktionsgemisch sehr langsam in einem Ölbad. Bei etwa 115°C wird das Reaktionsgemisch halbflüssig, wobei am Boden des Kolbens ein fester Rückstand verbleibt. Bei etwa 150°C beginnt das Reaktionsgemisch dick zu werden, wobei ein flüchtiges Material entweicht. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 180°C erhitzt, 0,5 Stunden bei dieser Temperatur belassen und anschließend abgekühlt. Auf diese Weise gelangt man zu einem khaki bis ocker gefärbten pulverförmigen Produkt.
Das Produkt wird mit Ethanol gewaschen und getrocknet (1,8 g). Das Massenspektrum dieses Produkts stimmt mit dem Produkt von Beispiel 1A überein. Das Molekulargewicht des Produkts beträgt 263, 171 (Pyrimidincarbonylfragment), 93 (Anilinfragment).
Beispiel 2 Herstellung von N-(2-Chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyri-midincarboxamid
2-Thiobarbitursäure (14,4 g) wird sorgfältig getrocknet, fein pulverisiert und in trockenem Pyridin (100 ml) suspendiert. Die Suspension wird (unter Rühren) auf etwa 50°C erwärmt und mit 2-Chlorphenylisocyanat (15,35 g) versetzt. Hierbei geht der Großteil der Suspension in Lösung. Das Gemisch wird 4 Stunden bei 75 bis 85°C gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur belassen.
Das Pyrimidincarboxamid wird als purpurfarbenes Pulver gesammelt. Es wird mit einer kleinen Menge Pyridin gewaschen, wodurch der Großteil der Färbung entfernt wird, worauf man es erneut suspendiert und in 100%igem Ethanol behandelt, sammelt und trocknet. Auf diese Weise erhält man 23 g (77%) eines weißlichen Pulvers ohne scharfen Schmelzpunkt, das sich bei über 250°C zersetzt. NMR-Spektrum (DMSO)=7,1 bis 8,3 δ (Multiplett, Integral 4), 11,8 δ (Singulett, 1), 11,7 bis 13,0 δ (breites diffuses Signal, 3).
Massenspektrum=299 bis 297 (Molekularion, Chlorisotope), 171 (Pyrimidincarbonylfragment), 129 bis 127 (o-Chloranilin, Chlorisotope).
Beispiel 3 Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-N-(2-methylphenyl)-4-oxo-2-thioxo-5-pyr-imidincarboxamid
Unter Anwendung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens setzt man 2-Thiobarbitursäure und 2-Methylphenylisocyanat um, wodurch man das gewünschte Pyrimidincarboxamid als lohfarbenes Pulver erhält. Es schmilzt bei über 250°C unter Zersetzung. NMR-Spektrum (DMSO)=2,3 δ (Singulett, Integral 3), 7,15 bis 8,00 δ (Multiplett, 3), 11,4 δ (Singulett, 1), 12,0 bis 13,7 δ (breites diffuses Signal, 3). Massenspektrum= 277, 171, 107.
Beispiel 4 Herstellung von N-(3-Fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyri-midincarboxamid
Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird wiederholt, indem man 2-Thiobarbitursäure und 3-Fluorphenylisocyanat miteinander umsetzt. Das hierdurch erhaltene entsprechende Pyrimidincarboxamid ist ein pinkfarbenes Pulver mit einem Schmelzpunkt von über 250°C unter Zersetzung. NMR-Spektrum (DMSO)=6,7 bis 7,7 δ (Multiplett, Integral 4), 11,4 δ (Singulett, 1), 12 bis 13δ (breites diffuses Signal, 3). Massenspektrum=281, 171, 111.
B. Pharmakologische Untersuchungen erfindungsgemäßer Verbindungen
Die Verbindungen der Beispiele 1 bis 4 sind gegen Leukämie und Tumore wirksam, wie die folgenden Untersuchungen in vivo zeigen.
Untersuchungen in vivo I. Antitumorale Wirksamkeit der Verbindung von Beispiel 1
Das Spektrum der antitumoralen Wirksamkeit der Verbindung von Beispiel 1 wird unter Anwendung einer Reihe anerkannter Standardvorschriften des National Cancer Institute (NCI) bestimmt. Hierzu bestimmt man die antitumorale Wirksamkeit in vivo gegenüber mehreren unterschiedlichen Tumoren unter Anwendung verschiedener Behandlungspläne und Verabreichungswege. Die dabei erhaltenen Ergebnisse gehen, ausgedrückt als prozentuale Erhöhung der Lebensdauer (Prozent ILS) der untersuchten Tiere, aus der folgenden Tabelle hervor.
Tabelle I
Zusammenstellung der antitumoralen Wirksamkeit der Verbindung von Beispiel 1
Sowohl bei den i.p. als auch den s.c. Leukämiesystemen L 1210 ergibt eine tägliche intraperitoneale Verabreichung einer Wirkstoffdosis von 100 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung während einer Zeitdauer von 9 Tagen eine Heilung von wenigstens 50% der für die Versuche verwendeten Mäuse. Eine Dosis von 100 mg/kg zeigt beim intraperitonealen System gelegentlich eine gewisse Toxizität. Bei Anwendung einer Dosis von 50 mg/kg läßt sich in diesen Systemen eine maximale Erhöhung der Lebensdauer von 87 bis 190% feststellen.
Unter Anwendung des gleichen Behandlungsplans (tägliche intraperitoneale Verabreichung einer Dosis von 100 mg/kg während 9 Tagen) läßt sich eine marginale Wirksamkeit (ILS= 28 bis 34%) gegenüber dem i.c. (intrakraniell) implantierten L 1210 beobachten, was eher auf einen systemischen Effekt als auf einen intrakraniellen Effekt hinweist.
Beim Melanomsystem B 16 lassen sich optimale ILS-Werte von 93 und 85% nach täglicher intraperitonealer Behandlung mit einer Wirkstoffdosis von 100 mg/kg während 9 Tagen beobachten. Eine Aktivität (ILS=25%) läßt sich über einen wenigstens vierfachen Dosierungsbereich beobachten.
Bei drei Versuchen anhand des intraperitoneal implantierten Sarkoms M 5076 ergeben sich maximale ILS-Werte von 72, 72 und 48% nach intraperitonealer Behandlung an den Tagen 1, 5, 9 und 13.
Die Verbindung des Beispiels 1 zeigt auch eine gute Wirksamkeit bei der üblichen Standardvorschrift des NCI für die Voruntersuchung lymphatischer Leukämie P 388, da sie nach intraperitonealer Verabreichung dieser Verbindung in einer Tagesdosis von 50 mg/kg während einer fünftägigen Versuchsdauer maximale ILS-Werte von 101%, 94% und 62% ergibt.
Die Versuchsverbindung ist gegenüber dem subkutan implantierten Mammakarzinom CD8F₁ und dem Kolonkarzinom 38 sowie dem intravenös implantierten Lewis-Lungenkarzinom und dem s.r.c. Humanmammakarzinom-Xenotransplantat MX-1 unter den angewandten experimentellen Bedingungen unwirksam.
Die bei den verschiedenen Untersuchungen der oben beschriebenen Art erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle II hervor. Das Verhältnis aus der Überlebensdauer für die behandelten Tiere (T) und der Überlebensdauer für die Kontrolltiere (C), das bei unterschiedlichen Dosen bei den jeweiligen in vivo-Versuchen bestimmt worden ist, ist in dieser Tabelle ebenfalls angegeben.
Tabelle II
In vivo erhaltene Versuchswerte für die Verbindung von Beispiel 1
II. Einfluß des Behandlungsplanes und des Verabreichungswegs auf die Wirksamkeit der Verbindung von Beispiel 1 gegenüber subkutan implantierter Leukämie L1210
Der Einfluß des Behandlungsplans und des Verabreichungswegs auf die antitumorale Wirksamkeit der Verbindung von Beispiel 1 wird unter Einsatz des subkutan implantierten Leukämiesystems L 1210 ermittelt. Der Wirkstoff wird in Form einer gefriergetrockneten Dosierungsform untersucht, die 50 mg der Verbindung und 100 mg N-Methylglukamin enthält, welche mit 5 ml sterilem Wasser rekonstituiert ist, so daß sich eine Lösung mit einer Wirkstoffkonzentration von 10 mg/ml und einem pH-Wert von etwa 9,5 ergibt.
Die prozentuale Zunahme der Lebensdauer (% ILS) geht aus der Zeichnung für unterschiedliche Behandlungsvorschriften und Verabreichungswege hervor. Demnach ergibt sich eine Erhöhung der Lebensdauer bei allen Behandlungen und Verabreichungswegen außer bei der intraperitonealen und der intravenösen Behandlung am Tag 1 bei einmaliger Injektion (Versuche A und G in der Zeichnung). Der höchste prozentuale ILS-Wert liegt bei 471 und ergibt sich bei einer täglichen intraperitonealen Injektion des Wirkstoffes während eines fünftägigen Behandlungsplanes mit einer Wirkstoffmenge von 45 mg/kg und Injektion, was einer Gesamtdosis von 225 mg/kg und Dauer der Behandlung entspricht (Versuch C in der Zeichnung). Diese Dosis ergibt auch fünf Heilungen. Eine Verabreichung des Wirkstoffes durch tägliche orale Injektion während insgesamt 9 Tagen ergibt ebenfalls einen hohen prozentualen ILS-Wert von 452 bei Anwendung einer Wirkstoffdosis von 124 mg/kg und Injektion und demnach Einsatz einer Gesamtdosis von 1116 mg/kg und Dauer der Behandlung (Versuch I in der Zeichnung). Dieser Behandlungsplan führt zu vier Heilungen.
Bei den in der Zeichnung dargestellten Studien läßt sich eine Toxizität bei der höchsten Dosis bei jedem Behandlungsplan feststellen, mit Ausnahme der intraperitonealen Verabreichung alle 3 Stunden an den Tagen 1, 5 und 9 während eines 9 Tage langen Versuchs (Versuch F).
Wie ersichtlich, ergibt sich unter den angewandten Versuchsbedingungen eine wesentliche Erhöhung der Lebensdauer (die definitionsgemäß bei über 25% ILS liegt) bei Anwendung eines jeden Verabreichungsweges und eines jeden Behandlungsplanes mit Ausnahme der einmaligen Behandlung durch intraperitoneale und intravenöse Verabreichung.
III. Vergleich der antitumoralen Wirksamkeit einer Reihe von Versuchsverbindungen in bezug auf die Regression von intraperitoneal implantierter Lymphoidleukämie L 1210
Proben der zu untersuchenden Verbindungen der Beispiele 1 bis 4 und einer Reihe strukturell verwandter Kontrollverbindungen werden nach der Standardvorschrift des National Cancer Institute für 3LE31 (NCI Protokoll 1.100, Cancer Chemotherapy Reports, Teil 3, Band 3, Nr. 2, September 1972) untersucht, um so den Einfluß der verschiedenen Verbindungen auf die intraperitoneal implantierte Leukämie L 1210 zu ermitteln [J. Natl. Cancer Inst. 13 (5), 1328 (1953) ]. Bei jedem Versuch implantiert man die Leukämiezellen jeweils sechs DBA-Mäusen eines jeden Geschlechtes, wobei man jeweils ein Geschlecht pro Versuch verwendet. Die männlichen Mäuse wiegen dabei minimal 18 g, während die weiblichen Mäuse ein Minimalgewicht von 17 g haben. Die Gewichtsdifferenz aller Versuchstiere bewegt sich im Bereich von 3 g. Die zu untersuchende Verbindung wird durch intraperitoneale Injektion in einer Dosis von 0,1 ml einer verdünnten Aszitesflüssigkeit (10⁵ Zellen pro Dosis) verabfolgt, wobei man einen Tag nach Implantation des Tumors beginnt und die Behandlung täglich während insgesamt neun Tagen fortführt.
Die Versuchstiere werden gewogen und die überlebenden Tiere während einer 30 Tage dauernden Versuchszeit in üblicher Weise ermittelt. Das Verhältnis aus der Lebensdauer für die behandelten Tiere und die Kontrolltiere (T/C-Verhältnis) wird als Prozentwert ermittelt.
Die Versuche werden bei unterschiedlichen Dosierungshöhen und unter variierender Anzahl an Wiederholungen durchgeführt, und zwar in Abhängigkeit von den mit jeder Versuchsverbindung erhaltenen Ergebnissen. Durch statistische Ermittlung beim Versuchssystem 3LE31 ergibt sich, daß zur Demonstration einer Wirksamkeit ein T/C-Anfangswert von wenigstens 125%notwendig ist, während ein reproduzierbarer T/C-Wert, der gleich oder größer als 125% ist, eine weitere Untersuchung rechtfertigt. Ein reproduzierbarer T/C-Wert von 150% oder darüber gilt als signifikante Wirksamkeit.
Die Anzahl an geheilten Mäusen bzw. an Mäusen, die aus jeder Versuchsgruppe nach der 30tägigen Versuchsdauer überlebt, ist nach den in Prozent angegebenen T/C-Werten in der folgenden Tabelle III in runden Klammern angegeben.
Der Tabelle III ist zu entnehmen, daß die Verbindung von Beispiel 1 über eine signifikante Wirksamkeit beim Versuch mit der intraperitoneal implantierten Lymphoidleukämie unter Dosierungshöhen von sowohl 50 mg/kg als auch 100 mg/kg verfügt und bei einer Dosierungshöhe von 100 mg/kg eine Anzahl an Heilungen ergibt. Bei diesem Versuch zeigen nur zwei Kontrollverbindungen, nämlich die Barbitursäurederivate gemäß Kontrolle B und Kontrolle C eine signifikante Wirksamkeit. Die Verbindung gemäß Kontrolle A, von der bisher angenommen wurde, daß sie über eine mittelmäßige Wirksamkeit beim Versuchsplan 3LE31 verfügt, hat bei einer weiteren Untersuchung ergeben, daß sie über einen T/C-Wert von weniger als 125% verfügt und daher bei diesem Versuch unwirksam ist.
Andere ähnliche Verbindungen haben sich bei der Untersuchung in vivo bisher nicht als wirksam erwiesen (siehe beispielsweise die Kontrollen A und H bis X in der obigen Tabelle III). Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich auch in vitro gegenüber Leukämiezellen L 1210 als wirksam erwiesen, so daß sie für solche Leukämiezellen cytotoxisch sind. Die angewandten in vitro-Untersuchungen werden im folgenden näher beschrieben.
In vitro-Untersuchungen
Die Cytotoxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in vitro gegenüber Leukämiezellen L 1210 wie folgt untersucht [J. Natl. Cancer Inst. 13 (5), 1328 (1953) ]:
Zellen L 1210, die in einer logarithmischen Phase wachsen (1×10⁵ Zellen pro ml, 5 ml pro Kolben), inkubiert man 24 Stunden mit den zu untersuchenden Verbindungen (0,1 molare Lösungen der verschiedenen Verbindungen werden in DMSO hergestellt, und geeignete Mengen hiervon werden zu 5,0 ml des Zellkulturmediums bis zu einer Endkonzentration zwischen 1,0 mMol und 1,0 µMol gegeben) in Medium RPMI 1630 und 2 molarem L-Glutamin, das 18% fetales Kälberserum enthält. Die Zellen werden dann in einem Coulter- Zähler ausgezählt. Die Werte für eine 50%ige Hemmkonzentration (IC₅₀-Werte) werden aus dem Zellwachstum L 1210 im Gemisch mit verschiedenen Konzentrationen der zu untersuchenden Verbindungen und im Vergleich mit dem Wachstum der Kontrollzellen extrapoliert. Unter diesen Versuchsbedingungen zeigen die Kontrollzellen eine Verdoppelungszeit von 11 bis 13 Stunden. Die IC₅₀-Werte für die verschiedenen Verbindungen gehen aus der folgenden Tabelle IV hervor.
Tabelle IV
In vitro-Wirksamkeit von 5-Pyrimidincarboxamiden gegenüber Leukämiezellen L 1210
Versuchsverbindungen
In der folgenden Tabelle V sind weitere Vergleichsdaten zur Wirksamkeit der Verbindung gemäß Beispiel 1 gegenüber dem aus JP-OS 1445/64 bekannten Sauerstoffanalogon (Kontrolle B gemäß Tabelle III) zusammengestellt.
Tabelle V
Vergleichende Wirksamkeit gegenüber intraperitoneal implantiertem B-16-Melanom, in-vivo-Test

Claims (3)

1. 5-Pyrimidincarboxamide der allgemeinen Formel worin R Phenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Fluorphenyl oder 2-Methylphenyl bedeutet, sowie die pharmakologisch annehmbaren Additionssalze hiervon.
2. Verfahren zur Herstellung von 5-Pyrimidincarboxamiden der allgemeinen Formel IV aus Anspruch 1 sowie der pharmakologisch annehmbaren Additionssalze hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • a) 2-Thiobarbitursäure mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel R-N=C=O (II)worin R die obengenannten Bedeutungen hat, in Molverhältnissen von 2 : 1 bis 1 : 2 in Gegenwart eines Lösungsmittels oder dispergierenden Mediums bei Temperaturen von 0°C bis 200°C umsetzt,
  • b) Thioharnstoff mit einem Arylaminocarbonylpropandicarbonsäurediester umsetzt,
  • c) einen S-substituierten Pseudothioharnstoff mit einem Arylaminocarbonylpropandicarbonsäurediester unter Bildung der entsprechenden 2-substituierten Thiopyrimidinylverbindung umsetzt und die 2-substituierte Thiopyrimidinylverbindung dann durch Umsetzung mit Schwefelwasserstoff oder einem Alkalimetallsalz oder Ammoniumsalz hiervon zum gewünschten 5-Pyrimidincarboxamid umsetzt,
  • d) ein Pyrimidin durch Alkylierung in ein 2-(Alkylthio)-pyrimidindion überführt, durch Umsetzung dieses Dions mit einem Arylisocyanat den gewünschten 5-Carboxamidorest der allgemeinen Formel bildet, worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, und das so erhaltene substituierte Dion schließlich durch Umsetzung mit Schwefelwasserstoff oder einem Alkalimetallsalz oder Ammoniumsalz hiervon in das gewünschte 5-Pyrimidincarboxamid überführt oder
  • e) das entsprechende 2-Aminopyrimidincarboxamid unter Austausch der Aminogruppen hiervon mit Schwefelwasserstoff oder einem Alkalimetallsalz oder Ammoniumsalz hiervon umsetzt und so das gewünschte 5-Pyrimidincarboxamid bildet.
3. Arzneimittel zur Behandlung von Leukämie oder Tumoren, enthaltend ein 5-Pyrimidincarboxamid gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff im Gemisch mit einem pharmakologisch annehmbaren, praktisch nichttoxischen Träger oder Hilfsstoff.
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