DE68929050T2

DE68929050T2 - 1,2,4-benzotriazinoxide als funkempfindliche und selektive zytotoxische mittel

Info

Publication number: DE68929050T2
Application number: DE68929050T
Authority: DE
Inventors: J. Brown; Edward Grange; William Lee; Abelardo Martinez; Daniel Pollart; Michael Tracy
Original assignee: SRI International Inc; Stanford Research Institute
Current assignee: SRI International Inc
Priority date: 1989-09-18
Filing date: 1989-09-18
Publication date: 2000-02-03
Anticipated expiration: 2009-09-19
Also published as: NO305905B1; DE68929050D1; HU221201B1; FI920712A0; AU4428489A; KR0142858B1; ATE183094T1; NO920747D0; JPH05500499A; AU646794B2; EP0478545A4; WO1991004028A1; HU225965B1; JP3034541B2; NO920747L; EP0478545A1; HU9602225D0; EP0478545B1; FI111008B; KR927003062A

Description

Technisches Gebiet

Die Erfindung betrifft cytotoxische Mittel und die Radio- bzw. Strahlentherapie, wirksam gegen hypoxische Zellen. Genauer gesagt, betrifft die Erfindung bestimmte neue 1,2,4- Benzotriazinoxide, die Verwendung ausgewählter 1,2,4-Benzotriazinoxide bei der selektiven Abtötung von Tumorzellen und/oder der Sensibilisierung von Tumorzellen gegen Strahlung und neue Syntheseverfahren.

Stand der Technik

Radiosensibilisatoren für hypoxische Zellen sind Verbindungen, die die Empfindlichkeit von hypoxischen Zellen gegen zerstörerische Strahlung selektiv erhöhen. Cytotoxine, welche eine verstärkte Aktivität unter hypoxischen Bedingungen aufweisen, stellen ebenfalls einen Weg zur selektiven Zerstörung von Zellen unter niedrigem Sauerstoffdruck bereit. Diese Spezifität für hypoxische Zellen ist bedeutsam, da es Tumoren sind, die typischerweise durch derartige Zellen gekennzeichnet sind. Praktisch alle Tumoren, die als solide Massen vorhanden sind, enthalten diese Zellen, während normale Zellen im allgemeinen eine angemessene Sauerstoff- Versorgung aufweisen. Folglich können Anti-Tumor-Mittel dank hoher Aktivität unter hypoxischen Bedingungen für Tumoren selektiv gemacht werden, und Strahlung kann in Gegenwart dieser Sensibilisatoren wirksamer eingesetzt werden.
Natürlich ist die Anwendung einer Strahlungsbehandlung zur Zerstörung von Tumorzellen nur praktikabel, wenn der Schaden an dem umliegenden normalen Gewebe minimiert oder vermieden werden kann. Die Effekte von Strahlung werden durch die Gegenwart von Sauerstoff verstärkt, und es ist erwiesen, daß bei Erhöhung der Strahlungsdosis die Wirksamkeit der Strahlung bei der Zerstörung von Zielzellen am dramatischsten verstärkt wird, wenn Sauerstoff vorhanden ist. Daher ist Selektivität für Tumorzellen gegenüber Strahlung schwierig zu erreichen - normale Zellen sind hinsichtlich ihrer Sauerstoffversorgung im allgemeinen anfälliger gegenüber Strahlung als die Ziel-Tumorzellen. Es ist deshalb wünschenswert, eine Methode zur Sensibilisierung von Tumorzellen, aber nicht des umgebenden Gewebes, gegenüber Strahlungsbehandlung bereitzustellen. Eine Lösung wäre die Erhöhung der Sauerstoffzufuhr an diese Tumorzellen. Es hat sich jedoch erwiesen, daß dies schwierig durchzuführen ist.
Verschiedene heterozyklische Verbindungen, und insbesondere diejenigen mit oxidierten Stickstoffresten, sind verwendet worden, um hypoxische Tumorzellen zu radiosensibilisieren. Tatsächlich ist es postuliert worden, daß die oxidierte Stickstoff-Funktionalität für diese Aktivität verantwortlich sei. Nitroimidazole, insbesondere Misonidazol (MIS) und Metronidazol sind intensiv untersucht worden, und MIS wird gemeinhin als ein Standard in in vitro- und in vivo-Tests für Radiosensibilisierungs-Aktivität verwendet (siehe z. B. Asquith et al., Radiation Res. (1974) 60: 108-118; Hall et al., Brit. J. Cancer (1978) 17: 567-569; Brown et al., Radiation Res. (1980) 82: 171-190; und U.S.-Patent 4 371 540. Die radiosensibilisierenden Aktivitäten von bestimmten 1-sustituierten 3(S)-Nitro- -triazolen und von verschiedenen Chinoxalin-1,4-dioxid-Derivaten sind ebenfalls offenbart worden.
Darüber hinaus offenbaren die U.S.-Serien Nr. 730 761, eingereicht am 3. Mai 1985, und 788 762, eingereicht am 18. Oktober 1985, zugewiesen an den selben Rechtsnachfolger und hierin durch den Bezug darauf einbezogen, eine Gruppe von Radiosensibilisatoren, welche keinen oxidierten Stickstoff enthalten - die substituierten Benzamide und Nikotinamide und ihre Thio-Analoga. Diese Verbindungen sind nichtsdestotrotz Radiosensibilisatoren. Es ist wichtig, die Fähigkeit, hypoxische Zellen selektiv zu sensibilisieren, zum Beispiel durch Verstärken ihrer Sauerstoffversorgung, von einem anderen Mechanismus zu unterscheiden, der gemeinhin zur "Sensibilisierung" von Zellen anzutreffen ist: Inhibition des Enzyms Poly(ADP-Ribose)-Polymerase, von der angenommen wird, bei der Reparatur von bestrahlten Zellen nach Bestrahlung wesentlich zu sein. Dieser Reparaturmechanismus ist sowohl in hypoxischen Tumorzellen als auch normalen Zellen wirksam. Daher erfüllt die Verabreichung von "Radiosensibilisatoren", die gemäß diesem letzteren Mechanismus funktionieren, nicht die gewünschte Absicht des selektiven Sensibilisierens der Ziel- Tumorzellen.
Eine Gruppe von Verbindungen, welche nicht früher für die Verwendung entweder bei der selektiven Abtötung von hypoxischen Zellen oder bei der Radiosensibilisierung solcher Zellen vorgeschlagen worden ist, sind 3-Amino-1,2,4-benzotriazin-1,4-dioxid und verwandte Verbindungen. Die verwandten U.S.-Patente 3 980 779; 3 868 371 und 4 001 410 offenbaren die Herstellung einer Gruppe dieser Verbindungen und ihre Verwendung als antimikrobielle Mittel, insbesondere durch Zugabe dieser Materialien zu Viehfutter. Die U.S.-Patente Nr. 3 991 189 und 3 957 799 offenbaren Derivate dieser Verbindungen, welche Substituenten auf dem Stickstoffatom der 3-Aminogruppe tragen. Diese Verbindungen weisen ebenfalls antimikrobielle Aktivität auf.
Die vorliegende Erfindung sieht weitere Verbindungen vor, die spezifisch hypoxische Zellen radiosensibilisieren und die fernerhin sowohl in vitro als auch in vivo direkt cytotoxisch für hypoxische Zellen sind. Deshalb tötet die Verabreichung dieser Verbindungen vor oder im Anschluß an eine Strahlungsbehandlung von Tumoren selektiv die hypoxischen (Tumor- )Zellen ab, welche die Strahlungsdosis überleben. Beides, die Fähigkeit dieser Verbindungen, hypoxische Zellen zu radiosensibilisieren, und insbesondere ihre Fähigkeit, hypoxische Zellen selektiv direkt abzutöten, sind unerwartete Eigenschaften dieser Verbindungen.
Die Erfindung sieht auch neue 1,2,4-Benzotriazinoxide vor, die als Radiosensibilisatoren und/oder selektive cytotoxische Mittel nützlich sind, und Verfahren zur Synthese der Verbindungen.
Im 35. Ann. Meeting of Radiation Res. Soc. und 7. Ann. Meeting of North Am. Hyperthermia Group, 21.-26. Feb. 1987, Atlanta, USA, 1986, Seite 114, Nr. FD-4; M. Brown et al., wird die bioreduktive cytotoxische Aktivität von 3-aminosubstituiertem 1,2,4-Benzotriazin-1,4-dioxid erwähnt.
Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 16, (4), April 1989, Seiten 977-981, E. W. Zeman et al. untersuchten 3-Amino-1,2,4-benzotriazin-1,4-dioxid und Analoga davon im Hinblick auf ein besseres Verständnis ihres Mechanismus. Proceedings of 10 the Am. Association for Cancer Res. 18. Ann. Meeting, 24.-27. Mai 1989, 30, März 1989, Seite 575, Nr. 2290, M. Tracy et al. erörterten 3-Amino-1,2,4-benzotriazin-1,4-dioxid und 1,2,4-Benzotriazin-1,4-dioxid als bioreduktive Mittel, welche eine hohe selektive Abtötung von hypoxischen Säugerzellen in vitro und von murinen Tumoren in vivo aufzeigten.
Biochemical Pharmacology, 35, Nr. 19, 1. Oktober 1986, Seiten 3417-3420, K. R. Laderoute et al., erörtert 3-Amino-1,2,4-benzotriazin-1,4-dioxid als ein toxisches Mittel für hypoxische Zellen und untersucht die hauptsächlichen Reduktions-Produkte dieser Verbindung.
Radiotherapy and Oncology, 12, (1988), Seiten 209-218, E. M. Zeman et al. betrifft eine weitere Untersuchung von 3-Amino-1,2,4-benzotriazin-1,4-dioxid bei der selektiven Abtötung von hypoxischen Säugerzellen in vitro.
Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 12, (7), 1986, Seiten 1239-1242, E. M. Zeman et al. ist eine weitere Studie an 3-Amino-1,2,4-benzotriazin-1,4-dioxid als einem bioreduktiven Mittel mit selektiver Toxizität bei hypoxischen Säugerzellen.
Tetrahedron, 38, (12), 1982, Seiten 1793-1796, R. H. Atallah et al. beschreibt die Herstellung von 3-Methyl-1,2,4-benzotriazinoxiden.
Die US-A-4 027 022 besschäftigt sich mit antimikrobiellen Zusammensetzungen, welche bestimmte Benzo-1,2,4-triazin-1,4-dioxide, substituiert in der 3-Position mit einer substituierten Aminogruppe und wahlweise substituiert im Benzoring, enthalten.
Die DE-A-24 04 375 beschreibt 1,2,4-Benzotriazin-1,4-dioxide, substituiert an der 3-Position durch -NH-CO- oder =C=-Gruppierungen, zur Verwendung bei der Bekämpfung von Mikroorganismen, als Futterzusatzstoffe für Tiere von kommerziellem Wert und zum Schutz von Materialien.
Die WO-A-8908647, veröffentlicht am 21. September 1989, beschreibt die Verwendung von bestimmten 1,2,4-Benzotriazinoxiden als Radiosensibilisatoren und selektive cytotoxische Mittel.
Die WO-A-8802366 beschreibt die Verwendung von bestimmten 1,2,4-Benzotriazinoxiden als Radiosensibilisatoren und selektive cytotoxische Mittel.
Die US-A-3 079 390 beschreibt N-substituierte 3-Amino-1,2,4-benzotriazin-1-oxide, worin der 3-Substituent der Rest eines primären oder sekundären Amins ist, von denen behauptet wird, einen inhibitorischen Effekt auf die Wärme, Schwellung, Rötung und Granulom- Bildung, die charakteristisch für die entzündliche Antwort auf Gewebeverletzung sind, aufzuweisen.

Offenbarung der Erfindung

Die Erfindung sieht einen wertvollen Beitrag zu der Gruppe von Verbindungen vor, welche derzeitig als selektive Radiosensibilisatoren und selektive cytotoxische Mittel für hypoxische Tumorzellen verfügbar sind. Manche der Verbindungen, von denen neu gezeigt wurde, in dieser Hinsicht nützlich zu sein, sind bekannte Verbindungen. Andere sind selbst neu.
Gemäß einem Aspekt der Erfindung wird vorgesehen die Verwendung einer Verbindung der Formel
worin
(a) X NHR oder NRR ist, worin jedes R unabhängig voneinander ein Alkyl von 1-4 Kohlenstoffatomen ist, substituiert mit Alkyl-(1-4C)-sekundärem Amino, Dialkyl-(1-4C)- tertiärem Amino, Morpholino, Pyrrolidino oder Piperidino, oder ein Acyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, unsubstituiert oder substituiert mit OH, NH&sub2;, Alkyl-(1-4C)-sekundärem Amino, Dialkyl-(1-4C)-tertiärem Amino, Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, Alkoxy (1-4C) oder Halogen, oder worin im Falle von NRR die beiden R-Gruppen miteinander verknüpft sein können zur Bildung eines Morpholino-, Pyrrolidino- oder Piperidino-Rings;
n 1 ist; und
Y¹ und Y² unabhängig voneinander H; Nitro; Halogen; Hydrocarbyl (1-14C) sind;
einschließlich cyclisches und ungesättigtes Hydrocarbyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Epoxy, Alkoxy (1-4C), Alkylthio (1-4C), primäres Amino (NH&sub2;), niederes Alkyl-(1-4C)-sekundäres Amino, Dialkyl-(1-4C)-tertiäres Amino, Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, Acyloxy (1- 4C), Acylamido (1-4C) und deren Thio-Analoga, Acetylaminoalkyl (1-4C), Carboxy, Alkoxycarbonyl (1-4C), Carbamyl, Alkylcarbamyl (1-4C), Alkylsulfonyl (1-4C) oder Alkylphosphonyl (1-4C), worin das Hydrocarbyl wahlweise durch eine Einzelether-(-O-)- Verknüpfung unterbrochen sein kann; oder Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, NH&sub2;, NHR', NR'R', O(CO)R', NH(CO)R', O(SO)R' oder O(POR')R', wobei R' ein Hydrocarbyl (1-4C) ist, das unsubstituiert oder substituiert ist mit OH, NH&sub2;, Alkyl-(1-4C)-sekundärem Amino, Dialkyl-(1-4C)-tertiärem Amino, Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, Alkoxy-(1-4C) oder Halogen-Substituenten, vorzugsweise X -NH-CH&sub2;-(CH&sub2;)m-CH&sub2;-NR&sub1;R&sub2; ist, worin m eine ganze Zahl im Bereich von 0-4 einschließlich ist, und R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander gewählt sind aus Wasserstoff oder niederen Alkylen oder zusammen einen Piperidino- oder Pyrrolidino-Ring bilden, und weiter bevorzugt m 1 oder 2 ist und Y¹ und Y² unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H und Nitro, vorausgesetzt, daß eines, jedoch nicht beide, von Y¹ und Y² H ist,
oder
(b) X NH&sub2;, NHR oder NRR ist, worin jedes R unabhängig voneinander ein Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Acyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist, oder worin im Falle von NRR die beiden R-Gruppen miteinander verknüpft sein können zur Bildung eines Morpholino-, Pyrrolidino- oder Piperidino-Rings, und worin R unsubstituiert oder substituiert mit OH, NH&sub2;, Alkyl-(1-4C)-sekundärem Amino, Dialkyl-(1-4C)-tertiärem Amino, Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, Alkoxy-(1-4C) oder Halogen ist; vorzugsweise X NH&sub2; ist,
n 1 ist; und
Y¹ und Y² so gewählt sind, daß eines, jedoch nicht beide, Wasserstoff sein kann, und eines oder beide unabhängig voneinander Nitro; Hydrocarbyl (1-14C), einschließlich cyclischem und ungesättigtem Hydrocarbyl, sein können, substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyrrolidino, Piperidino, Acetylaminoalkyl (1-4C), Alkylsulfonyl (1-4C) oder Alkylphosphonyl (1-4C), wobei das Hydrocarbyl wahlweise durch eine Einzelether-(-O-)-Verknüpfung unterbrochen sein kann; oder Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, NH&sub2;, NHR', NR'R', O(CO)R', O(SO)R' oder O(POR')R', wobei R' ein Hydrocarbyl (1-4C) ist, substituiert mit Pyrrolidino- oder Piperidino-Substituenten; vorzugsweise ist Y¹ H und Y² Nitro;
oder
(c) X H oder Hydrocarbyl (1-4C) ist;
n 1 ist; und
Y¹ und Y² so gewählt sind, daß eines, jedoch nicht beide, H sein kann, und eines oder beide unabhängig voneinander Nitro; Hydrocarbyl (1-14C), einschließlich cyclischem und ungesättigtem Hydrocarbyl, sein können, substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyrrolidino, Piperidino, Acetylaminoalkyl (1-4C), Alkylsulfonyl (1-4C) oder Alkylphosphonyl (1-4C), wobei das Hydrocarbyl wahlweise durch eine Einzelether-(-O-)-Verknüpfung unterbrochen sein kann; oder Pyrrolidino, Piperidino, NH&sub2;, NHR', NR'R', O(CO)R', NH(CO)R', O(SO)R' oder O(POR')R', wobei R' ein Hydrocarbyl (1- 4C) ist, das mit den Substituenten Alkyl-(1-4C)-sekundärem Amino, Dialkyl-(1-4C)-tertiärem Amino, Pyrrolidino oder Piperidino substituiert sein kann, vorausgesetzt daß wenn X H, Methyl oder Ethyl ist und eines von Y¹ und Y² H ist, das andere von Y¹ und Y² nicht H ist;
oder
(d) X Hydrocarbyl (1-4C) ist, substituiert mit OH, NH&sub2;, Alkoxy (1-4C) oder Halogen;
n 1 ist; und
Y¹ und Y² unabhängig voneinander H; Nitro; Halogen; Hydrocarbyl (1-14C) sind;
einschließlich cyclisches und ungesättigtes Hydrocarbyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Epoxy, Alkoxy (1-4C), Alkylthio (1-4C), primäres Amino (NH&sub2;), niederes Alkyl-(1-4C)-sekundäres Amino, Dialkyl-(1-4C)-tertiäres Amino, Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, Acyloxy (1- 4C), Acylamido (1-4C) und deren Thio-Analoga, Acetylaminoalkyl (1-4C), Carboxy, Alkoxycarbonyl (1-4C), Carbamyl, Alkylcarbamyl (1-4C), Alkylsulfonyl (1-4C) oder Alkylphosphonyl (1-4C), worin das Hydrocarbyl wahlweise durch eine Einzelether-(-O-)- Verknüpfung unterbrochen sein kann; oder Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, NH&sub2;, NHR', NR'R', O(CO)R', NH(CO)R', O(SO)R' oder O(POR')R', wobei R' ein Hydrocarbyl (1-4C) ist, das unsubstituiert oder substituiert ist mit OH, NH&sub2;, Alkyl-(1-4C)-sekundärem Amino, Dialkyl-(1-4C)-tertiärem Amino, Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, Alkoxy-(1-4C) oder Halogen-Substituenten;
oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers zur selektiven Abtötung hypoxischer Tumorzellen.
Gemäß einem zweiten Aspekt der Erfindung wird vorgesehen die Verwendung einer Verbindung der Formel
worin
A. X Halogen; NHR oder NRR ist, worin die R-Gruppen unabhängig voneinander gewählt sind aus Alkyl (1-4C), substituiert mit niederen Alkyl-(1-4C) sekundären Amino- oder Dialkyl-(1-4C)-tertiären Amino-Gruppen, Acyl (1-4C) und Acyl (1-4C), substituiert mit OH, NH&sub2;, Niederalkyl-(1-4C)-sekundären und Dialkyl-(1-4C)-tertiären Amino-Gruppen, Alkoxy (1-4C) oder Halogen, und im Falle von NRW die beiden R's direkt miteinander oder durch einen Brücken-Sauerstoff in einen Morpholino-Ring, Pyrrolidino-Ring oder Piperidino- Ring verknüpft sein können;
n 0 oder 1 ist; und
Y¹ und Y² unabhängig voneinander H; Nitro; Halogen; Hydrocarbyl (1-14C) sind, einschließlich cyclischem und ungesättigtem Hydrocarbyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Epoxy, Alkoxy (1-4C), Alkylthio (1-4C), primärem Amino (NH&sub2;), niederem Alkyl-(1-4C)- sekundärem Amino, Dialkyl-(1-4C)-tertiärem Amino, Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, Acyloxy (1-4C), Acylamido (1-4C) und deren Thio-Analoga, Acetylaminoalkyl (1-4C), Carboxy, Alkoxycarbonyl (1-4C), Carbamyl, Alkylcarbamyl (1-4C), Alkylsulfonyl (1-4C) oder Alkylphosphonyl (1-4C), worin das Hydrocarbyl wahlweise durch eine Einzelether-(-O- )-verknüpfung unterbrochen sein kann; oder Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, NH&sub2;, NHR', NR'R', O(CO)R', NH(CO)R', O(SO)R' oder O(POR')R', wobei R' ein Hydrocarbyl (I- 4C) ist, das unsubstituiert oder substituiert ist mit OH, NH&sub2;, Alkyl-(1-4C)-sekundärem Amino, Dialkyl-(1-4C)-tertiärem Amino, Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, Alkoxy-(1- 4C) oder Halogen-Substituenten; vorzugsweise X -NH-CH&sub2;-(CH&sub2;)m-CH&sub2;-NR&sub1;R&sub2; ist, worin m eine ganze Zahl im Bereich von 0-4 einschließlich ist, und R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander gewählt sind aus Wasserstoff oder niederen Alkylen oder zusammen einen Piperidino- oder Pyrrolidino-Ring bilden und weiter bevorzugt m 1 oder 2 ist und Y¹ und Y² unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H und Nitro;
oder
B. X OH; Alkoxy (1-4C); NH&sub2;; NHR oder NRR ist; wobei die R-Gruppen unabhängig voneinander Alkyl (1-4C) oder Acyl (1-4C) sind und unsubstituiert oder substituiert sind mit OH, NH&sub2;, niederen Alkyl-(1-4C)-sekundären und Dialkyl-(1-4C)-tertiären Amino-Gruppen, Alkoxy (1-4C) oder Halogen, und im Falle von NRR die beiden R's direkt miteinander oder durch einen Brücken-Sauerstoff in einen Morpholino-Ring, Pyrrolidino-Ring oder Piperidino- Ring verknüpft sein können;
n 0 oder 1 ist; und
Y¹ und Y² so gewählt werden, daß eines, jedoch nicht beide, H sein kann, und eines oder beide unabhängig voneinander Nitro; Hydrocarbyl (1-14C), einschließlich cyclisches und ungesättigtes Hydrocarbyl, substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyrrolidino, Piperidino, Acetylaminoalkyl (1-4C), Alkylsulfonyl (1-4C) oder Alkylphosphonyl (1-4C), wobei das Hydrocarbyl wahlweise durch eine Einzelether-(-O-)- Verknüpfung unterbrochen sein kann; oder Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, NH&sub2;, NHR', NR'R', O(CO)R', NH(CO)R', O(SO)R' oder O(POR')R' sein können, wobei R' ein Hydrocarbyl (1-4C) ist, substituiert mit Pyrrolidino- oder Piperidino-Substituenten, vorzugsweise Y¹ H ist, Y² Nitro ist und n 1 ist;
oder
C. X Hydrocarbyl (1-4C), substituiert mit OH oder NH&sub2;; NHR oder NRR ist, worin die R-Gruppen unabhängig voneinander gewählt sind aus substituiertem Alkyl (1-4C) und substituiertem oder unsubstituiertem Acyl (1-4C), und die R-Gruppen substituiert sind mit Substituenten, gewählt aus Alkyl-(1-4C)-sekundären und Dialkyl-(1-4C)-tertiären Amino- Gruppen, und im Falle von NRR die beiden R's direkt miteinander oder durch einen Brücken- Sauerstoff in einen Morpholino-Ring, Pyrrolidino-Ring oder Piperidino-Ring verknüpft sein können;
n 0 oder 1 ist; und
Y¹ und Y² unabhängig voneinander H; Nitro; Halogen; Hydrocarbyl (1-14C) sind, einschließlich cyclischem und ungesättigtem Hydrocarbyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Epoxy, Alkoxy (1-4C), Alkylthio (1-4C), primärem Amino (NH&sub2;), niederem Alkyl-(1-4C)- sekundärem Amino, Dialkyl-(1-4C)-tertiärem Amino, Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, Acyloxy (1-4C), Acylamido (1-4C) und deren Thio-Analoga, Acetylaminoalkyl (1-4C), Carboxy, Alkoxycarbonyl (1-4C), Carbamyl, Alkylcarbamyl (1-4C), Alkylsulfonyl (1-4C) oder Alkylphosphonyl (1-4C), worin das Hydrocarbyl wahlweise durch eine Einzelether-(-O- )-verknüpfung unterbrochen sein kann; oder Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, NH&sub2;, NHR', NR'R', O(CO)R', NH(CO)R', O(SO)R' oder O(POR')R', wobei R' ein Hydrocarbyl (1- 4C) ist, das unsubstituiert oder substituiert ist mit OH, NH&sub2;, Alkyl-(1-4C)-sekundärem Amino, Dialkyl-(1-4C)-tertiärem Amino, Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, Alkoxy-(1- 4C) oder Halogen-Substituenten;
oder
D. X H; Hydrocarbyl (1-4C); oder Hydrocarbyl (1-4C), substituiert mit OH, NH&sub2;; NHR oder NRR ist, worin die R-Gruppen unabhängig voneinander gewählt sind aus Alkyl (1-4C) und Acyl (1-4C), unsubstituiert oder substituiert mit OH, NH&sub2;, Alkyl-(1-4C)-sekundären und Dialkyl-(1-4C)-tertiären Amino-Gruppen, Alkoxy (1-4C) oder Halogen, und im Falle von NRR die beiden R's direkt miteinander oder durch einen Brücken-Sauerstoff in einen Morpholino-Ring, Pyrrolidino-Ring oder Piperidino-Ring verknüpft sein können;
n 0 oder 1 ist; und
Y¹ und Y² so gewählt sind, daß eines, jedoch nicht beide, H sein kann, und eines oder beide unabhängig voneinander H; Nitro; Hydrocarbyl (1-14C) sein können, einschließlich cyclischem und ungesättigtem Hydrocarbyl, substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyrrolidino, Piperidino, Acetylaminoalkyl (1-4C), Alkylsulfonyl (1-4C) oder Alkylphosphonyl (1-4C), wobei das Hydrocarbyl wahlweise durch eine Einzelether-(-O-)-Verknüpfung unterbrochen sein kann; oder Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, NH&sub2;, NHR', NR'R', O(CO)R', NH(CO)R', O(SO)R' oder O(POR')R', wobei R' ein Hydrocarbyl (1-4C) ist, substituiert mit Pyrrolidino- oder Piperidino-Substituenten, unter der Voraussetzung, daß dann, wenn n 1 ist, X H, Methyl oder Ethyl ist, und eines von Y¹ und Y² H ist, das andere von Y¹ und Y² nicht NH&sub2; ist;
oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers zur Radiosensibilisierung hypoxischer Tumorzellen.
Gemäß einem dritten Aspekt sieht die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, umfassend eine Verbindung der Formel
worin
(i) X NHR oder NRR ist, worin jedes R unabhängig ein Alkyl von 1-4 Kohlenstoffatomen ist, substituiert mit Alkyl-(1-4C)-sekundärem Amino, Dialkyl-(1-4C)-tertiärem Amino, Morpholino, Pyrrolidino oder Piperidino, oder ein Acyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, substituiert mit OH, NH&sub2;, Alkyl-(1-4C)-sekundärem Amino, Dialkyl-(1-4C)-tertiärem Amino, Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, oder worin im Falle von NRR die beiden R-Gruppen miteinander verknüpft sein können zur Bildung eines Pyrrolidino-Rings;
n 1 ist; und
Y¹ und Y² unabhängig voneinander H; Nitro; Halogen; Hydrocarbyl (1-14C) sind; einschließlich cyclisches und ungesättigtes Hydrocarbyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Epoxy, Alkoxy (1-4C), Alkylthio (1-4C), primäres Amino (NH&sub2;), niederes Alkyl-(1-4C)-sekundäres Amino, Dialkyl-(1-4C)-tertiäres Amino, Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, Acyloxy (1- 4C), Acylamido (1-4C) und deren Thio-Analoga, Acetylaminoalkyl (1-4C), Carboxy, Alkoxycarbonyl (1-4C), Carbamyl, Alkylcarbamyl (1-4C), Alkylsulfonyl (1-4C) oder Alkylphosphonyl (1-4C), worin das Hydrocarbyl wahlweise durch eine Einzelether-(-O-)- Verknüpfung unterbrochen sein kann; oder Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, NH&sub2;, NHR', NR'R', O(CO)R', NH(CO)R', O(SO)R' oder O(POR')R', wobei R' ein Hydrocarbyl (1-4C) ist, das unsubstituiert oder substituiert ist mit OH, NH&sub2;, Alkyl-(1-4C)-sekundärem Amino, Dialkyl-(1-4C)-tertiärem Amino, Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, Alkoxy-(1-4C) oder Halogen-Substituenten, vorzugsweise X -NH-CH&sub2;-(CH&sub2;)m-CH&sub2;-NR&sub1;R&sub2; ist, worin m eine ganze Zahl im Bereich von 0-4 einschließlich ist, und R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander gewählt sind aus Wasserstoff oder niederen Alkylen oder zusammen einen Piperidino- oder Pyrrolidino-Ring bilden, und weiter bevorzugt m 1 oder 2 ist und Y¹ und Y² unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H und Nitro, vorausgesetzt, daß eines, jedoch nicht beide, von Y¹ und Y² H ist,
oder
(ii) X NH&sub2;, NHR oder NRR ist, worin jedes R unabhängig voneinander ein Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Acyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist, oder worin im Falle von NRR die zwei R-Gruppen miteinander verknüpft sein können zur Bildung eines Morpholino-, Pyrrolidino- oder Piperidino-Rings, und worin R unsubstituiert oder substituiert mit OH, NH&sub2;, Alkyl-(1-4C)-sekundärem Amino, Dialkyl-(1-4C)-tertiärem Amino, Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, Alkoxy-(1-4C) oder Halogen ist; vorzugsweise X NH&sub2; ist,
n 1 ist; und
Y¹ und Y² so gewählt sind, daß eines, jedoch nicht beide, Wasserstoff sein kann, und eines oder beide unabhängig voneinander Nitro; Hydrocarbyl (1-14C), einschließlich cyclischem und ungesättigtem Hydrocarbyl, substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyrrolidino, Piperidino, Acetylaminoalkyl (1-4C), Alkylsulfonyl (1- 4C) oder Alkylphosphonyl (1-4C), wobei das Hydrocarbyl wahlweise durch eine Einzelether- (-O-)-Verknüpfung unterbrochen sein kann; oder Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, NH&sub2;, NHR', NR'R', O(CO)R', O(SO)R' oder O(POR')R' sein können, wobei R' ein Hydrocarbyl (1- 4C) ist, substituiert mit Pyrrolidino- oder Piperidino-Substituenten, vorzugsweise Y¹ H ist und Y² Nitro ist;
oder
(iii) X H oder Hydrocarbyl (1-4C) ist;
n 1 ist; und
Y¹ und Y² so gewählt sind, daß eines, jedoch nicht beide, H sein kann, und eines oder beide unabhängig voneinander Nitro; Hydrocarbyl (1-14C), einschließlich cyclischem und ungesättigtem Hydrocarbyl, sein können, wahlweise substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyrrolidino, Piperidino, Acetylaminoalkyl (1-4C), Alkylsulfonyl (1-4C) oder Alkylphosphonyl (1-4C), wobei das Hydrocarbyl wahlweise durch eine Einzelether-(-O-)-Verknüpfung unterbrochen sein kann; oder Pyrrolidino; Piperidino, NH&sub2;, NHR', NR'R', O(CO)R', NH(CO)R', O(SO)R' oder O(POR')R', wobei R' ein Hydrocarbyl (1-4C) ist, das mit den Substituenten Alkyl-(1-4C)-sekundärem Amino, Dialkyl- (1-4C)-tertiärem Amino, Pyrrolidino oder Piperidino substituiert sein kann, vorausgesetzt daß wenn X H, Methyl oder Ethyl ist und eines von Y¹ und Y² H ist, das andere von Y¹ und Y² nicht NH&sub2; ist;
oder
(iv) X Hydrocarbyl (1-4C) ist, substituiert mit OH, NH&sub2;, Alkoxy (1-4C) oder Halogen;
n 1 ist; und
Y¹ und Y² unabhängig voneinander H; Nitro; Halogen; Hydrocarbyl (1-14C) sind; einschließlich cyclisches und ungesättigtes Hydrocarbyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Epoxy, Alkoxy (1-4C), Alkylthio (1-4C), primäres Amino (NH&sub2;), niederes Alkyl-(1-4C)-sekundäres Amino, Dialkyl-(1-4C)-tertiäres Amino, Morpholino, Pyrrolidino oder Piperidino, Acyloxy (1-4C), Acylamido (1-4C) und deren Thio-Analoga, Acetylaminoalkyl (1-4C), Carboxy, Alkoxycarbonyl (1-4C), Carbamyl, Alkylcarbamyl (1-4C), Alkylsulfonyl (1-4C) oder Alkylphosphonyl (1-4C), worin das Hydrocarbyl wahlweise durch eine Einzelether-(-O-)- Verknüpfung unterbrochen sein kann; oder Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, NH&sub2;, NHR', NR'R', O(CO)R', NH(CO)R', O(SO)R' oder O(POR')R', wobei R' ein Hydrocarbyl (1-4C) ist, das unsubstituiert oder substituiert ist mit OH, NH&sub2;, Alkyl-(1-4C)-sekundärem Amino, Dialkyl-(1-4C)-tertiärem Amino, Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, Alkoxy-(1-4C) oder Halogen-Substituenten;
oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers zur selektiven Abtötung hypoxischer Tumorzellen.
Gemäß einem anderen Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung vorgesehen, umfassend eine Verbindung der Formel
worin
1. X Halogen; NHR oder NRR ist, worin die R-Gruppen unabhängig voneinander gewählt sind aus Alkyl (1-4C), substituiert mit niederen Alkyl-(1-4C) sekundären Amino- oder Dialkyl-(1-4C)-tertiären Amino-Gruppen, und Acyl (1-4C), substituiert mit OH, NH&sub2; oder niederen Alkyl-(1-4C)-sekundären oder Dialkyl-(1-4C)-tertiären Amino-Gruppen, und im Falle von NRR, die beiden R's direkt miteinander in einen Pyrrolidino-Ring verknüpft sein können;
n 0 oder 1 ist; und
Y¹ und Y² unabhängig voneinander H; Nitro; Halogen; Hydrocarbyl (1-14C) sind, einschließlich cyclischem und ungesättigtem Hydrocarbyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Epoxy, Alkoxy (1-4C), Alkylthio (1-4C), primärem Amino (NH&sub2;), niederem Alkyl-(1-4C)- sekundärem Amino, Dialkyl-(1-4C)-tertiärem Amino, Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, Acyloxy (1-4C), Acylamido (1-4C) und deren Thio-Analoga, Acetylaminoalkyl (1-4C), Carboxy, Alkoxycarbonyl (1-4C), Carbamyl, Alkylcarbamyl (1-4C), Alkylsulfonyl (1-4C) oder Alkylphosphonyl (1-4C), worin das Hydrocarbyl wahlweise durch eine Einzelether-(-O- )-verknüpfung unterbrochen sein kann; oder Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, NH&sub2;, NHR', NR'R', O(CO)R', NH(CO)R', O(SO)R' oder O(POR')R', wobei R' ein Hydrocarbyl (1- 4C) ist, das unsubstituiert oder substituiert ist mit OH, NH&sub2;, Alkyl-(1-4C)-sekundärem Amino, Dialkyl-(1-4C)-tertiärem Amino, Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, Alkoxy-(1- 4C) oder Halogen-Substituenten; vorzugsweise X -NH-CH&sub2;-(CH&sub2;)m-CH&sub2;-NR&sub1;R&sub2; ist, worin m eine ganze Zahl im Bereich von 0-4 einschließlich ist, und R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander gewählt sind aus Wasserstoff oder niederen Alkylen oder zusammen einen Piperidino- oder Pyrrolidino-Ring bilden, und weiter bevorzugt m 1 oder 2 ist und Y¹ und Y² unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H und Nitro;
oder
2. X OH; Alkoxy (1-4C); NH&sub2;; NHR oder NRR ist; wobei die R-Gruppen unabhängig voneinander Alkyl (1-4C) oder Acyl (1-4C) sind und unsubstituiert oder substituiert sind mit OH, NH&sub2;, niederen Alkyl-(1-4C)-sekundären und Dialkyl-(1-4C)-tertiären Aminogruppen, Alkoxy (1-4C) oder Halogen, und im Falle von NRR die beiden R's direkt miteinander oder durch einen Brücken-Sauerstoff in einen Morpholino-Ring, Pyrrolidino-Ring oder Piperidino- Ring verknüpft sein können;
n 0 oder 1 ist; und
Y¹ und Y² so gewählt werden, daß eines, jedoch nicht beide, H sein kann, und eines oder beide unabhängig voneinander H; Nitro; Hydrocarbyl (1-14C) sein können, einschließlich cyclisches und ungesättigtes Hydrocarbyl, substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyrrolidino, Piperidino, Acetylaminoalkyl (1-4C), Alkylsulfonyl (1-4C) oder Alkylphosphonyl (1-4C), wobei das Hydrocarbyl wahlweise durch eine Einzelether-(-O-)-Verknüpfung unterbrochen sein kann; oder Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, NH&sub2;, NHR', NR'R', O(CO)R', NH(CO)R', O(SO)R' oder O(POR')R', wobei R' ein Hydrocarbyl (1-4C) ist, substituiert mit Pyrrolidino- oder Piperidino-Substituenten, vorzugsweise Y¹ H ist, Y² Nitro ist und n 1 ist;
oder
3. X Hydrocarbyl (1-4C), substituiert mit OH, NH&sub2;; NHR oder NRR ist, worin die R- Gruppen unabhängig voneinander gewählt sind aus substituiertem Alkyl (1-4C) und substituiertem Acyl (1-4C), und die R-Gruppen substituiert sind mit Substituenten, gewählt aus Alkyl-(1-4C)-sekundären und Dialkyl-(1-4C)-tertiären Amino-Gruppen, und im Falle von NRR die beiden R's direkt miteinander in einen Pyrrolidino-Ring verknüpft sein können;
n 0 oder 1 ist; und
Y¹ und Y² unabhängig voneinander H; Nitro; Halogen; Hydrocarbyl (1-14C) sind, einschließlich cyclischem und ungesättigtem Hydrocarbyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Epoxy, Alkoxy (1-4C), Alkylthio (1-4C), primärem Amino (NH&sub2;), niederem Alkyl-(1-4C)- sekundären Amino, Dialkyl-(1-4C)-tertiärem Amino, Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, Acyloxy (1-4C), Acylamido (1-4C) und deren Thio-Analoga, Acetylaminoalkyl (1-4C), Carboxy, Alkoxycarbonyl (1-4C), Carbamyl, Alkylcarbamyl (1-4C), Alkylsulfonyl (1-4C) oder Alkylphosphonyl (1-4C), worin das Hydrocarbyl wahlweise durch eine Einzelether-(-O- )-verknüpfung unterbrochen sein kann; oder Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, NH&sub2;, NHR', NR'R', O(CO)R', NH(CO)R', O(SO)R' oder O(POR')R', wobei R' ein Hydrocarbyl (1- 4C) ist, das unsubstituiert oder substituiert ist mit OH, NH&sub2;, Alkyl-(1-4C)-sekundärem Amino, Dialkyl-(1-4C)-tertiärem Amino, Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, Alkoxy-(1- 4C) oder Halogen-Substituenten;
oder
4. X H; Hydrocarbyl (1-4C); oder Hydrocarbyl (1-4C), substituiert mit OH, NH&sub2;; NHR oder NRR ist, worin die R-Gruppen unabhängig voneinander gewählt sind aus Alkyl (1-4C) und Acyl (1-4C), unsubstituiert oder substituiert mit OH, NH&sub2;, Alkyl-(1-4C)-sekundären und Dialkyl-(1-4C)-tertiären Amino-Gruppen, Alkoxy (1-4C) oder Halogen, und im Falle von NRR die beiden R's direkt miteinander oder durch einen Brücken-Sauerstoff in einen Morpholino-Ring, Pyrrolidino-Ring oder Piperidino-Ring verknüpft sein können;
n 0 oder 1 ist; und
Y¹ und Y² so gewählt sind, daß eines, jedoch nicht beide, H sein kann, und eines oder beide unabhängig voneinander H; Nitro; Hydrocarbyl (1-14C), einschließlich cyclischem und ungesättigtem Hydrocarbyl, substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyrrolidino, Piperidino, Acetylaminoalkyl (1-4C), Alkylsulfonyl (1-4C) oder Alkylphosphonyl (1-4C), wobei das Hydrocarbyl wahlweise durch eine Einzelether-(-O-)- Verknüpfung unterbrochen sein kann; oder Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, NH&sub2;, NHR', NR'R', O(CO)R', NH(CO)R', O(SO)R' oder O(POR')R' sein können, wobei R' ein Hydrocarbyl (1-4C) ist, substituiert mit Pyrrolidino- oder Piperidino-Substituenten, unter der Voraussetzung, daß dann, wenn n 1 ist, X H, Methyl oder Ethyl ist, und eines von Y¹ und Y² H ist, das andere von Y¹ und Y² nicht NH&sub2; ist;
oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers zur Radiosensibilisierung hypoxischer Tumorzellen.
Zur Verwendung in fraktionierter Strahlen- bzw. Radiotherapie gemäß der Erfindung können die Zellen, welche eine Radiotherapie erfordern, mit einem 1,2,4-Benzotriazinoxid der Formel (I) vor oder nach Unterziehen der behandelten Zellen unter eine Mehrzahl von distinkten Strahlungsdosen über eine verlängerte Zeitperiode behandelt werden, wobei jede der Strahlungsdosen sich auf weniger als etwa 5 Gy beläuft.
Die im Zusammenhang mit den vorliegend offenbarten Radiosensibilisierungs-Verfahren verwendbaren Verbindungen sind die Mono- oder Dioxide von wahlweise substituiertem 1,2,4-Benzotriazin, das eine Hydrocarbyl (1-4C)-, Hydroxyl-, Alkoxy- oder Amino-Gruppe, entweder substituiert oder unsubstituiert, in der 3-Position enthalten kann, und ihre pharmakologisch annehmbaren Salze.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung zur Verwendung bei der selektiven Abtötung von hypoxischen Tumorzellen, die nützlich als selektive cytotoxische Mittel sind, sind eine Untergruppe der als Radiosensibilisatoren nützlichen obenstehend definierten Verbindungen. D. h., während alle der durch die Formel (I) definierten Verbindungen im allgemeinen wirksam als Radiosensibilisatoren sind, sind nur diejenigen Verbindungen, die an der 3- Position unsubstituiert sind oder einen 3-Amino- oder 3-Hydrocarbyl (1-4C)-Substituenten aufweisen (d. h. X-H, Hydrocarbyl (1-4C), NH&sub2;, NHR oder NRR, wobei jedes R wie obenstehend definiert ist) und die Di-N-oxide (n-1) sind, wirksame cytotoxische Mittel. Gemäß diesem Aspekt der Erfindung können hypoxische Tumorzellen selektiv durch Verabreichen einer oder mehrerer dieser Verbindungen (oder ihrer Salze) an die hypoxischen Tumorzellen abgetötet werden.
Bestimmte der von Formel (I) beinhalteten Verbindungen sind bereits im Fachgebiet als nützlich für andere Zwecke bekannt; andere Verbindungen sind neu. Die von der vorliegenden Erfindung beinhalteten neuen Verbindungen, welche durch die hierin offenbarten Verfahren hergestellt werden können, schließen Verbindungen ein, die durch die Formel (I) repräsentiert werden (und ihre pharmakologisch annehmbaren Salze), wobei die Substituenten in die folgenden fünf Klassen unterteilbar sind:
I. X ist NHR oder NRR, worin jedes R unabhängig ein substituiertes Alkyl von 1-4 Kohlenstoffatomen oder substituiertes Acyl von 1-4 Kohlenstoffatomen ist, oder worin die beiden R-Gruppen Alkyle sind, die miteinander verknüpft sind zur Bildung eines Pyrrolidino- oder Piperidino-Rings oder über einen Sauerstoff verknüpft sind zur Bildung eines Morpholino-Rings, und die R-Gruppen sind substituiert mit Alkyl-(1-4C)-sekundärem Amino, Dialkyl-(1-4C)-tertiärem Amino, Pyrrolidino- oder Piperidino-Substituenten;
n ist 1; und
Y¹ und Y² sind unabhängig voneinander H; Nitro; Halogen; Hydrocarbyl (1-14C), einschließlich cyclisches und ungesättigtes Hydrocarbyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Epoxy, Alkoxy (1-4C), Alkylthio (1-4C), primäres Amino (NH&sub2;), niederes Alkyl-(1-4C)-sekundäres Amino, Dialkyl-(1-4C)-tertiäres Amino, Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, Acyloxy (1- 4C), Acylamido (1-4C) und deren Thio-Analoga, Acetylaminoalkyl (1-4C), Carboxy, Alkoxycarbonyl (1-4C), Carbamyl, Alkylcarbamyl (1-4C), Alkylsulfonyl (1-4C) oder Alkylphosphonyl (1-4C), worin das Hydrocarbyl wahlweise durch eine Einzelether-(-O-)- Verknüpfung unterbrochen sein kann; oder Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, NH&sub2;, NHR', NR'R', O(CO)R', NH(CO)R', O(SO)R' oder O(POR')R', wobei R' ein Hydrocarbyl (1-4C) ist, das unsubstituiert oder substituiert ist mit OH, NH&sub2;, Alkyl-(1-4C)-sekundärem Amino, Dialkyl-(1-4C)-tertiärem Amino, Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, Alkoxy-(1-4C) oder Halogen-Substituenten, vorzugsweise sind Y¹ und Y² beide H, ebenfalls bevorzugt ist X NH-CH&sub2;-(CH&sub2;)m-CH&sub2;-NR&sub1;R&sub2;, worin m eine ganze Zahl im Bereich von 0-4 einschließlich ist, und R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander gewählt sind aus Wasserstoff oder niederen Alkylen oder zusammen einen Piperidino- oder Pyrrolidino-Ring bilden, wobei m bevorzugt 1 oder 2 ist und Y¹ und Y² unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H und Nitro;
II. X ist OH, Alkoxy (1-4C), NHR oder NRR, wobei jedes R unabhängig voneinander ein Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Acyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist, oder worin die beiden R-Gruppen Alkyle sind, die miteinander verknüpft sind zur Bildung eines Pyrrolidino- oder Piperidino-Rings oder über einen Sauerstoff verknüpft sind zur Bildung eines Morpholino-Rings, und die R-Gruppen können weiter substituiert sein mit OH, NH&sub2;, Alkyl- (1-4C)-sekundärem Amino, Dialkyl-(1-4C)-tertiärem Amino, Pyrrolidino, Piperidino, Alkoxy-(1-4C) oder Halogen-Substituenten; vorzugsweise ist X OH oder Alkoxy oder X ist NRR;
n ist 1; und
Y¹ und Y² sind so gewählt, daß eines, jedoch nicht beide, Wasserstoff sein kann, und eines oder beide unabhängig voneinander Nitro; Hydrocarbyl (1-14C) sein können, einschließlich cyclisches und ungesättigtes Hydrocarbyl, wobei das Hydrocarbyl substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyrrolidino, Piperidino, Acetylaminoalkyl (1-4C), Alkylsulfonyl (1-4C) oder Alkylphosphonyl (1-4C), wobei das Hydrocarbyl wahlweise durch eine Einzelether-(-O-)-Verknüpfung unterbrochen sein kann; oder Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, NH&sub2;, NHR', NR'R', O(CO)R', NH(CO)R', O(SO)R' oder O(POR')R', wobei R' ein Hydrocarbyl (1-4C) ist, substituiert mit Pyrrolidino- oder Piperidino-Substituenten;
III. X ist NH&sub2;;
n ist 1; und
Y¹ und Y² sind so gewählt, daß eines, jedoch nicht beide, Wasserstoff sein kann, und eines oder beide unabhängig voneinander Nitro oder gesättigtes oder ungesättigtes Hydrocarbyl mit 7-14C, oder ungesättigtes Hydrocarbyl mit 2-6C, wobei die Hydrocarbylgruppen substituiert sind mit 1 oder 2 Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl-(1-4C)-sekundärem Amino, Dialkyl-(1-4C)-tertiärem Amino, Pyrrolidino, Piperidino, Acetylaminoalkyl (1-4C), Carboxy, Alkoxycarbonyl (1-4C), Carbamyl, Alkylcarbamyl (1- 4C), Alkylsulfonyl (1-4C) oder Alkylphosphonyl (1-4C), worin das Hydrocarbyl wahlweise durch eine Einzelether-(-O-)Verknüpfung unterbrochen sein kann; oder Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, NH&sub2;, NHR', NR'R', O(CO)R', NH(CO)R', O(SO)R' oder O(POR')R', wobei R' ein Hydrocarbyl (1-4C) ist, das substituiert ist mit einem oder mehreren Alkyl-(1- 4C)-sekundärem Amino, Dialkyl-(1-4C)-tertiärem Amino, Pyrrolidino- oder Piperidino- Substituenten, sein können; vorzugsweise ist Y¹ H und Y² ist gesättigtes oder ungesättigtes Hydrocarbyl mit 7-14C, Y¹ ist H und Y² ist ungesättigtes Hydrocarbyl mit 2-6C, oder Y¹ ist H und Y² ist Nitro,
IV. X ist Hydrocarbyl (2-4C), substituiert mit OH, NH&sub2;, Alkoxy-(1-4C)- oder Halogen- Substituenten;
n ist 1; und
Y¹ und Y² sind so gewählt, daß eines, jedoch nicht beide, Wasserstoff sein kann, und eines oder beide unabhängig voneinander Nitro oder gesättigtes oder ungesättigtes Hydrocarbyl mit 7 bis 14C oder ungesättigtes Hydrocarbyl von 2 bis 6C sein können, wobei die Hydrocarbylgruppen substituiert sind mit 1 oder 2 Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl-(1-4C)-sekundärem Amino, Dialkyl-(1-4C)-tertiärem Amino, Pyrrolidino, Piperidino, Acetylaminoalkyl (1-4C), Carboxy, Alkoxycarbonyl (1-4C), Carbamyl, Alkylcarbamyl (1-4C), Alkylsulfonyl (1-4C) oder Alkylphosphonyl (1-4C), worin das Hydrocarbyl wahlweise durch eine Einzelether-(-O-)Verknüpfung unterbrochen sein kann; oder Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, NH&sub2;, NHR', NR'R', O(CO)R', NH(CO)R', O(SO)R' oder O(POR')R', wobei R' ein Hydrocarbyl (1-4C) ist, das substituiert ist mit einem oder mehreren Alkyl-(1-4C)-sekundärem Amino-, Dialkyl-(1-4C)-tertiärem Amino-, Pyrrolidino- oder Piperidino-Substituenten.
V. X ist Wasserstoff oder Hydrocarbyl (2-4 C);
n ist 1; und
Y¹ und Y² sind so gewählt, daß eines, jedoch nicht beide, Wasserstoff sein kann, und beide unabhängig voneinander Nitro; Hydrocarbyl (1-14C) sein können, einschließlich cyclisches und ungesättigtes Hydrocarbyl, substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyrrolidino, Piperidino, Acetylaminoalkyl (1-4C), Alkylsulfonyl (1-4C) oder Alkylphosphonyl (1-4C), wobei das Hydrocarbyl wahlweise durch eine Einzelether-(-O-)-Verknüpfung unterbrochen sein kann; oder Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, NH&sub2;, NHR', NR'R', O(CO)R', NH(CO)R', O(SO)R' oder O(POR')R', wobei R' ein Hydrocarbyl (1-4C) ist, das mit einem oder mehreren Pyrrolidino- oder Piperidino-Substituenten substituiert sein kann, mit der Maßgabe, daß, wenn X H oder Ethyl ist, und eines von Y¹ und Y² H ist, das andere von Y¹ und Y² nicht NH&sub2; ist;
oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon.
Eine direkte bzw. geradlinige Einstufen-Synthese zur Herstellung von 1,2,4-Benzotriazinoxiden, die an der 3-Position unsubstituiert sind (d. h. Verbindungen der Formel (I), worin X = H) umfaßt das Behandeln des entsprechenden 3-Amino-1,2,4-benzotriazinoxids mit einem Niederalkylnitrit unter reduktiven Desaminierungs-Bedingungen. Folglich wird ein Verfahren zur Synthese eines 1,2,4-Benzotriazinoxids mit der Struktur
worin X H ist; n 1 ist; und Y¹ und Y² unabhängig voneinander H; Nitro; Halogen; Hydrocarbyl (1-14C), einschließlich cyclisches und ungesättigtes Hydrocarbyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Epoxy, Alkoxy (1-4C), Alkylthio (1-4C), primäres Amino (NH&sub2;), niederes Alkyl- (1-4C)-sekundäres Amino, Dialkyl-(1-4C)-tertiäres Amino, Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, Acyloxy (1-4C), Acylamido (1-4C) und deren Thio-Analoga, Acetylaminoalkyl (1-4C), Carboxy, Alkoxycarbonyl (1-4C), Carbamyl, Alkylcarbamyl (1-4C), Alkylsulfonyl (1-4C) oder Alkylphosphonyl (1-4C), worin das Hydrocarbyl wahlweise durch eine Einzelether-(-O-)Verknüpfung unterbrochen sein kann; oder Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, NH&sub2;, NHR', NR'R', O(CO)R', NH(CO)R', O(SO)R' oder O(POR')R' sind, wobei R' ein Hydrocarbyl (1-4C) ist, das unsubstituiert oder substituiert ist mit einem oder mehreren OH&supmin;', NH&sub2;-, Alkyl-(1-4C)-sekundärem Amino-, Dialkyl-(1-4C)-tertiärem Amino-, Morpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Alkoxy-(1-4C)- oder Halogen-Substituenten,
oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes davon, bereitgestellt, wobei das Verfahren umfaßt:
Behandlung eines 3-Amino-1,2,4-benzotriazinoxids mit der Struktur
worin X NH&sub2; ist, mit einem Niederalkylnitrit, vorzugsweise t-Butylnitrit, in einem kompatiblen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur von mindestens 60ºC.

Wege zur Ausführung der Erfindung

A. In der Erfindung verwendbare Verbindungen

Die als Radiosensibilisatoren und selektive cytotoxische Mittel, wie hierin beschrieben, nützlichen Verbindungen sind Derivate von 1,2,4-Benzotriazinoxid, repräsentiert durch die Formel (I).
Diese Verbindungen, wie in der Formel (I) gezeigt, enthalten eine Gruppe X in ihrer 3- Position. X wird, abhängig von der gewünschten Aktivität, spezifisch variieren, wie oben dargestellt. Den obenstehend zitierten Auswahlkriterien unterworfen, wird X im allgemeinen gewählt aus Wasserstoff; unsubstituierten Hydrocarbylen (1-4C), wie Methyl, Ethyl, s-Butyl und dergleichen; Hydroxy; Alkoxy(1-4C), wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, t-Butoxy und dergleichen; primärem Amino (NH&sub2;); sekundärem Amino (NHR), worin R ein Alkyl oder Acyl von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, wie Methylamino, Ethylamino und dergleichen; tertiärem Amino (NRR), worin jede der R-Gruppen ein Alkyl oder Acyl von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, z. B. Diethylamino und dergleichen, oder die zwei R's zur Bildung eines Morpholino-, Pyrrolidino- oder Piperidino-Ringes verknüpft sind. Im Falle der verschiedenen Alkyl- und Acyl-R-Gruppen können sie weiter substituiert sein mit OH, NH&sub2;, Niederalkyl-(1-4C)-sekundärem Amino und Dialkyl-(1-4C)-tertiärem Amino, Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, Alkoxy (1-4C) oder Halogen (Fluor, Chlor, Brom oder Iod)- Substituenten.
Im Falle der Hydrocarbyl-X-Gruppen können sie ferner mit OH-, NH&sub2;-, sekundären Alkylamino-, tertiären Dialkylamino-, Alkoxy-(1-4C)- oder Halogen (Fluor, Chlor, Brom oder Iod)-Substituenten substituiert sein.
Die Verbindungen von Formel (I) enthalten zusätzlich die Gruppen Y¹ und Y². Diese Gruppen werden spezifisch gemäß den obenstehend dargestellten Kriterien, abhängig von der gewünschten Anwendbarkeit, ausgewählt.
Diesen Kriterien unterworfen, können Y¹ und Y² ausgewählt werden aus Wasserstoff; Nitro; Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom oder Iod) oder Hydrocarbyl-(1-14C). Wenn es sich um Hydrocarbyl handelt, können Y¹ oder Y² gesättigt oder ungesättigt, cyclisch oder acyclisch sein und können wahlweise durch eine Einzelether-Bindung unterbrochen sein. Somit können die unsubstituierten Hydrocarbyl-Formen von Y¹ oder Y² z. B., Methyl, Ethyl, n-Propyl, s-Butyl, n-Hexyl, 2-Methyl-n-pentyl, 2-Ethoxyethyl, 3-(n-Propoxy)-npropyl, 4- Methoxybutyl, Cyclohexyl, Tetrahydrofurfuryl, Furfuryl, Cyclohexenyl, 3-(n-Decyloxy)-n- propyl, 4-Methyloctyl, 4,7-Dimethyloctyl oder dergleichen sein.
Die Hydrocarbyl-Y¹- und -Y²-Gruppen können wahlweise mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sein, gewählt aus Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod; Hydroxy; Epoxy; Alkoxy-(1-4C), wie, z. B. Methoxy, n-Propoxy und t-Butoxy; Alkylthio (1-4C); primärem Amino (NH&sub2;); Morpholino; Pyrrolidino; Piperidino; sekundärem Amino (NHR'), worin R' ein 1-4C-Alkyl ist, wie Methylamino, Propylamino und dgl.; tertiärem Amino (NR'R'); Acyloxy- und Acylamido-Gruppen, repräsentiert durch R'COO- bzw. R'CONH-, und ihren Thiol- Analoga, repräsentiert durch R'CSO- bzw. R'CSNH-; Carboxy (-C(O)OH); Alkoxycarbonyl (-C(O)OR'); Carbamoyl (-C(O)NH&sub2;); Alkylcarbamyl (1-4C) (-C(O)NHR'); Alkylsulfonyl (1-4C) (R'SO&sub2;-); und Alkylphosphonyl (1-4C) (R'P(OR')O-).
Darüber hinaus können Y¹ und Y² jeweils unabhängig voneinander -NH&sub2;, -NHR', -NR'R, -OCOR', -NH(CO)R', -O(SO)R' oder -O(POR')R' sein, wobei die verschiedenen R'-Gruppen Niederalkyle (1-4C) sind, welche selber mit OH, NH&sub2;, sekundären und tertiären Alkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Alkoxy-(1-4C)- oder Halogen-Substituenten substituiert sein können.
Eine besonders vielversprechende Klasse von Verbindungen zur Verwendung sowohl als Radiosensibilisatoren als auch selektive cytotoxische Mittel schließen diejenigen ein, welche durch die folgende Strukturformel (II) repräsentiert werden:
In der Formel (II) ist eines von Y¹ und Y² H, das andere eine Elektronen-abziehende Gruppe (z. B. Nitro, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl), R&sub1; und R&sub2; werden unabhängig voneinander aus der Gruppe gewählt, bestehend aus Wasserstoff und Niederalkyl, oder die R&sub1;- und R&sub2;-Gruppen können verknüpft sein zur Bildung eines Piperidino- oder Pyrrolidino- Ringes, und m ist eine ganze Zahl von 0-4 einschließlich, vorzugsweise 1 oder 2.
Wo X OH ist, können die Verbindungen, natürlich, auch hergestellt und verwendet werden als die pharmazeutisch annehmbaren Salze, welche gebildet werden aus anorganischen Basen, wie Natrium, Kalium oder Calciumhydroxid, oder aus organischen Basen, wie Coffein, Ethylamin und Lysin.
Wenn X NH&sub2;, NHR oder NRR, z. B. NH-CH&sub2;-(CH&sub2;)m-CH&sub2;NR&sub1;R&sub2;, wie in der Formel (II), ist, können pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze verwendet werden. Diese Salze sind diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff oder Phosphorsäuren, oder organischen Säuren, wie Essigsäure, Brenztraubensäure, Bernstein säure, Mandelsäure, p-Toluolsulfonsäure und so fort. (Amino-Substituenten auf der Hydrocarbyl-Seitenkette können natürlich auch zu Salzen umgewandelt werden.)
Die 1,2,4-Benzotriazine können in der Ausführung dieser Erfindung als die Mono- oder Dioxide verwendet werden; d. h. entweder der 1-Stickstoff des Triazino-Ringes kann oxidiert sein, oder sowohl der 1- als auch der 4-Stickstoff können oxidiert sein.
Spezifische besonders bevorzugte Verbindungen, welche bei der Radiosensibilisierung und bei cytotoxischen Verfahren der Erfindung nützlich sind, schließen
6(7)-Nitro-3-amino-1,2,4-benzotriazin-1,4-dioxid;
3-(3-N,N-Diethylaminopropylamino)-1,2,4-benzotriazin-1,4-dioxid;
6(7)-Nitro-3-(2-N,N-diethylaminoethylamino)-1,2,4-benzotriazin-1,4-dioxid und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und die Thioamid-Analoge der vorstehenden Listen von Verbindungen ein. Es sollte bemerkt werden, daß die in den obenstehenden Verbindungen als entweder in den 6- oder 7-Positionen (bezeichnet als "6(7)") vorhanden dargestellten Y¹- oder Y²-Substituenten auch an den Ringpositionen 5 und/oder 8 vorhanden sein können.

B. Herstellung der Verbindungen der Erfindung

Allgemeine Verfahren zur Herstellung einiger 3-Amino-Derivate sind in den obenstehend als Bezug angegebenen Patenten von Ley et al., z. B. US 3 980 779, zu finden. Die Verbindungen werden aus Benzofuroxan der Formel:
durch Reaktion mit einem Salz von Cyanamid, gefolgt von Ansäuern der Reaktionsmischung, hergestellt. Das Benzofuroxan-Ausgangsmaterial ist hinsichtlich seiner eigenen 5- und 6-Positionen (welche die 6- und 7-Positionen des resultierenden 3-Aminobenzotriazinoxides sind) nicht symmetrisch. Deshalb kann ein Gemisch der 6- und 7-substituierten Materialien resultieren. Falls gewünscht, kann dieses Gemisch unter Verwendung herkömmlicher Methoden in individuelle Komponenten getrennt werden, welche einen Substituenten entweder in der 6- oder 7-Position aufweisen.
Das Dioxid kann auch aus dem Eltern-Monoxid oder 1,2,4-Benzotriazin durch Persäure-Oxidation hergestellt werden (siehe Robbins et al., J. Chem. Soc. 3186 (1957) und Mason et al., J. Chem. Soc. B 911 (1970)).
Darüber hinaus kann das Monoxid hergestellt werden durch:
(1) Cyclisierung einer 1-Nitro-2-aminobenzol-Verbindung unter Verwendung von H&sub2;NCN · 2HCl;
(2) Oxidation der durch die Struktur:
angegebenen Eltern-Verbindung;
oder durch kontrollierte Reduktion des entsprechenden Dioxides (siehe Mason, siehe oben, und Wolf et al., J. Am. Chem. Soc. 76: 355 (1954)).
Die 1,2,4-Benzotriazine können durch Cyclisierung von Formazan-Vorläufern unter Verwendung von BF&sub3;/AcOH hergestellt werden (siehe Schema I und Atallah und Nazer, Tetrahedron 38: 1793 (1982)).
3-Amino-1,2,4-benzotriazine können entweder durch Cyclisierung einer Eltern-Verbindung (siehe Schema 11 und Arndt, Chem. Ber. 3522 (1913)) oder durch Reduktion des Monoxids oder Dioxids, wie obenstehend, hergestellt werden.
Die 3-Hydroxy-1,2,4-benzotriazinoxide können unter Verwendung von Peroxid und Natriumwolframat (Schema III), einem neuen Syntheseverfahren zur Herstellung der 3-Hydroxy-1,4- dioxid-Verbindung, oder konzentrierter Schwefelsäure und Natriumnitrat (Schema IV) hergestellt werden, Schema I Schema II Schema III Schema IV
Die Erfindung beinhaltet auch ein neues Verfahren zur Herstellung von 1,2,4-Benzotriazinoxiden, welche an der 3-Position unsubstituiert sind (manchmal hierin bezeichnet als die "3-Desamino"-Verbindungen). Die neue Synthese beinhaltet die reduktive Desaminierung der entsprechenden 3-Amino-Struktur. Im Gegensatz zu früheren Verfahren zur Synthetisierung von 3-Desamino-1,2,4-benzotriazinoxiden, ermöglicht das vorliegende Verfahren ein einfaches direktes Einstufen-Verfahren, welches das gewünschte Produkt bei einer hohen Ausbeute ergibt. Das Verfahren beinhaltet das Behandeln eines 1,2,4-Benzotriazinoxides von Formel (I), worin X NH&sub2; ist, mit einem Niederalkylnitrit unter Bedingungen einer reduktiven Desaminierung. Mit "Bedingungen einer reduktiven Desaminierung" sind Reduktionsbedingungen gemeint, welche zur Entstehung von mindestens etwa 10%, vorzugsweise mindestens etwa 50%, des gewünschten 3-unsubstituierten Reaktionsproduktes führen. Ein bevorzugtes Niederalkylnitrit zur Verwendung in dem Verfahren ist t-Butylnitrit. Beispielhafte reduktive Desaminierungs-Bedingungen beinhalten eine Reaktion in einem kompatiblen Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, bei einer Temperatur von mindestens etwa 60ºC, typischerweise bei einer Temperatur im Bereich von 60-65ºC. Diese Reaktion wird in Schema V allgemein veranschaulicht und wird in den hierin beschriebenen Beispielen 4-7 exemplifiziert. Schema V

C. Formulierung und Verabreichung

Wie nachstehend gezeigt, können die oxidierten Benzotriazine der Erfindung verwendet werden, um hypoxische Tumorzellen in warmblütigen Tierwirten zu radiosensibilisieren oder selektiv abzutöten. Ein Weg, auf dem sie angewandt werden können, besteht im Verbund mit Mitteln, von denen bekannt ist, selektiv Hypoxie in Tumoren zu erzeugen. Solche Verfahren schließen die Verwendung von antihypertensiven Arzneimitteln, wie Hydralazin, oder Mitteln, welche die vom Blut getragene Sauerstoffmenge beeinflussen, ein. Während diese Verbindungen typischerweise in der Krebstherapie von menschlichen Patienten angewandt werden, können sie verwendet werden, um hypoxische Tumorzellen in anderen warmblütigen Tierarten, wie anderen Primaten, Bauernhoftieren, wie Rindern, und Sport-Tieren und Haustieren, wie Pferden, Hunden und Katzen, abzutöten.
Es wird angenommen, daß Hypoxie mit allen Typen von festen malignen Neoplasmen assoziiert ist. Die Verbindungen der Erfindung können deshalb verwendet werden, um neoplastische Epithelzellen, Endothelzellen, Bindegewebszellen, Knochenzellen, Muskelzellen, Nervenzellen und Gehirnzellen zu radiosensibilisieren oder abzutöten. Beispiele von Karzinomen und Sarkomen schließen Karzinome, wie von Epithelzellen, azidischen Zellen, Alveolar-Zellen, Basalzellen, basal-squamösen Zellen, Gebärmutterhals-, Nieren-, Leber-, Hurthle-, Lucke-, muzinartiges und Walker-Karzinom, und Sarkome, wie das Abernathy'sche, das alveoläre Weichteile betreffende, angiolithische, botyroide, enzephaloide, Endometrium- Stroma-, Ewing'sche faszikuläre, Riesenzell-, lymphatische, Jensen'sche, juxtakortikal osteogenische, Kaposi-, medulläre und synoviale Sarkoma ein. Spezifische Beispiele von Tumoren, welche mit anderen Radiosensibilisatoren empfindlich gemacht wurden, sind berichtet in Adams, G. E., Cancer: A Comprehensive Treatise (F. Becker, Hrsg.), Band 6, S. 181-223, Plenum, New York 1977.
Die Verbindungen können an Patienten oral oder parenteral (intravenös, subkutan, intramuskulär, intraspinal, intraperitoneal und dgl.) verabreicht werden. Bei parenteraler Verabreichung werden die Verbindungen normalerweise in einer injizierbaren Einheitsdosierungsform (Lösung, Suspension, Emulsion) mit einem pharmazeutisch annehmbaren Vehikel formuliert werden. Solche Vehikel sind typischerweise nicht-toxisch und nichttherapeutisch. Beispiele von solchen Vehikeln sind Wasser, wäßrige Vehikel, wie Kochsalzlösung, Ringer-Lösung, Dextrose-Lösung und Hank's-Lösung, und nicht-wäßrige Vehikel, wie fixierte Öle (z. B. Mais, Baumwollsamen, Erdnuß- und Sesam), Ethyloleat und Isopropylmyristat. Sterile Kochsalzlösung ist ein bevorzugtes Vehikel, und die Verbindungen sind ausreichend wasserlöslich, um eine Lösung für alle vorhersehbaren Bedürfnisse bereitzustellen. Das Vehikel kann kleinere Mengen an Zusatzstoffen enthalten, wie Substanzen, welche Löslichkeit, Isotonizität und chemische Stabilität erhöhen, z. B. Antioxidationsmittel, Puffer und Konservierungsstoffe. Bei oraler (oder rektaler) Verabreichung werden die Verbindungen gewöhnlicherweise in einer Einheitsdosierungsform, wie einer Tablette, Kapsel, Suppositorium oder Kachet formuliert werden. Solche Formulierungen schließen typischerweise einen festen, halbfesten oder flüssigen Träger oder Verdünner ein. Exemplarische Verdünnungsmittel und Vehikel sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbitol, Mannitol, Stärken, Akaziengummi, Calciumphosphat, Mineralöl, Kakaobutter, Öl von Theobroma, Alginate, Tragant, Gelatine, Methylcellulose, Polyoxyethylensorbitanmonolaurat, Methylhydroxybenzoat, Propylhydroxybenzoat, Talk und Magnesiumstearat.
Die an das Subjekt verabreichte Menge an Verbindung ist hinreichend, um das zu behandelnde maligne Neoplasma zu radiosensibilisieren oder Cytotoxizität darin hervorzurufen, aber unterhalb derjenigen, welche toxische Effekte gegenüber normalem Gewebe hervorrufen kann. Diese Menge wird vom Typ des Tumors, der Spezies des Subjektes, das behandelt wird, der angezeigten beabsichtigten Dosis und dem Gewicht oder der Körperoberfläche des Subjektes abhängen. Die Strahlung kann an Menschen auf eine Vielzahl von verschiedenen Fraktionierungs-Dosiervorschriften verabreicht werden, d. h. die Gesamt-Strahlungsdosis wird über eine Zeitdauer von einigen Tagen bis einigen Wochen in Portionen abgegeben. Diese variieren am wahrscheinlichsten von täglichen (d. h. 5-mal pro Woche) Dosen während bis zu 6 Wochen bis zu einmal wöchentlichen Dosen während 4 bis 6 Wochen. Eine Einzeldosis des Benzotriazins wird vor oder nach jeder Strahlungsbehandlung gegeben und liegt wahrscheinlich im Bereich von 0,01 bis 20 mmol/kg und gewöhnlich im Bereich von 0,1 bis 2 mmol/kg. In diesen Behandlungsvorschriften beträgt jede Strahlungsdosis typischerweise 1-5 Gy, vorzugsweise weniger als 2,5 Gy und weiter bevorzugt 2-2,5 Gy. Typischerweise wird eine Strahlungsdosis pro Tag verabreicht, obwohl zwei oder mehr verwendet werden könnten, wenn vom Patienten toleriert.
Es ist nun herausgefunden worden, daß die hierin als Radiosensibilisatoren offenbarten Verbindungen sowohl Tumoren gegenüber Strahlung empfindlich machen, ohne die Empfindlichkeit von normaler Haut zu erhöhen, als auch in hoch-fraktionierten Strahlungs- Dosiervorschriften funktionieren.
Zur Verwendung als selektive cytotoxische Mittel können die Verbindungen der Erfindung allein, mit Strahlung oder anderen cytotoxischen Krebsmitteln, mit vasoaktiven Arzneimitteln (z. B. Hydralazin), oder unter anderen Bedingungen verabreicht werden, welche die Menge an vom Blut getragenen verfügbaren Sauerstoff verringern, wie Anämie oder Arzneimittel, welche die Bindung von Sauerstoff an Hämoglobin verstärken, von denen alle das Ausmaß an Hypoxie in dem Tumor selektiv verstärken können.

Beispiele

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Verbindungen der Erfindung und Verfahren zum Synthetisieren und Anwenden derselben weiter, und mit ihnen ist nicht beabsichtigt, die Erfindung auf irgendeine Weise einzuschränken.
Experimentelles: Alle Reaktionen wurden in Flammen-getrockneten Glaswaren und unter einer Argon-Decke ausgeführt. t-Butylnitrit (90%) wurde von der Aldrich Chemical Company erworben. Dimethylformamid wurde aus Calciumhydrid destilliert. 7-Nitro-3- amino-1,2,4-benzotriazin-3-amin-1-oxid wurde von Parish Chemical Company erworben, Trifluoressigsäureanhydrid, N,N-Diethylethylendiamin, N,N-Diethylpropylendiamin und Natriumwolframatdihydrat wurden von Aldrich Chemical Company erworben und 70%iges Wasserstoffperoxid war ein Geschenk von Interox America. Alle Reaktanten wurden ohne weitere Aufreinigung eingesetzt. Eine Flash-Chromatographie wurde auf einem 230-400- mesh-Silicagel von E. Merck unter einem positiven Argon-Druck durchgeführt. NMR- Spektren wurden auf einem Varian XL-400- oder Jeol-FX90Q-Spektrometer und in d&sub6;-Aceton, d&sub4;-Methanol oder d&sub6;-Dimethylsulfoxid, wie angegeben, erhalten und sind relativ zum Zentral-Peak in dem entsprechenden Multiplett (2,04, 3,30 bzw. 2,49 ppm) berichtet; UV-Spektren wurden auf einem Perkin-Elmer 552-Spektrophotometer in 95%igem Ethanol erhalten, Massenspektren wurden auf einem LKB 9000-Massenspektrometer erhalten, und Elementaranalysen wurden von Desert Analytics, Tucson, AZ, durchgeführt. Beispiel 1: Herstellung von 7-Nitro-3-amino-1,2,4-benzotriazin-1,4-dioxid
7-Nitro-3-trifluoracetamido-1,2,4-benzotriazin-1-oxid (15): Eine Lösung von 7-Nitro-3- amino-1,2,4-benzotriazin-1-oxid (14) (4,00 g, 19,3 mmol; Parish Chemical Co.), CHCl&sub3; (125 ml) und Trifluoressigsäureanhydrid (12,0 ml, 85,0 mmol) wurde 44 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Der resultierende hellgelbe Feststoff wurde filtriert, mit CHCl&sub3; (50 ml) gewaschen und getrocknet, um 5,35 g (91% Ausbeute) des Produktes als einen gelben Feststoff zu ergeben. Analyse: Berechnet für C&sub9;H&sub4;F&sub3;NSO&sub4;: C: 35,7; H: 1,33; N: 23,10. Gefunden: C: 35,7; H: 1,23; N: 23,06.
7-Nitro-3-amino-1,2,4-benzotriazin-1,4-oxid (16): Zu einer gerührten Lösung von 7-Nitro-3- trifluoracetamido-1,2,4-benzotriazin-1-tixid, hergestellt wie obenstehend (15), (2,50 g, 8,25 mmol) in CHCl&sub3; (200 ml) wurde Na&sub2;WO&sub4; · 2H&sub2;O (90 mg, 0,273 mmol) zugesetzt, gefolgt von 70% H&sub2;O&sub2; (10 ml). Nach 1 S Minuten wurde die Lösung mit Trifluoressigsäure anhydrid (8,0 ml, 56,7 mmol) behandelt und das Rühren wurde bei Raumtemperatur 64 h lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde chromatographiert (EtOAc, 20% MeOH/Aceton, und schließlich 20% DMF/Aceton), und danach in Aceton umkristallisiert, um 1,20 g (65% Ausbeute) des Produktes (16) als einen orangen Feststoff zu erhalten, Smp. 286-288ºC (zers.). UV: λ 259, 300, 345, 387, 472. Analyse: Berechnet für C&sub7;H&sub5;NSO&sub4;: C: 37,70; H: 2,26; N: 31,39. Gefunden: C: 37,70; H: 2,13; N: 30,94. Beispiel 2: Herstellung von 3-(3-N,N-Diethylaminopropylamino)- 1,2,4-benzotriazin-1,4-dioxid
3-(3-N,N-Diethylaminopropylamino)-1,2,4-benzotriazin-1-oxid (18): Eine Lösung von 3- Chlor-1,2,4-benzotriazin-1-oxid (17) (3,0 g, 16,5 mmol) (hergestellt durch das Verfahren von Sasse et al., US-Patent 4 289 771) in CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) wurde mit N,N-Diethylpropylendiamin (9,5 ml, 88,3 mmol) behandelt. Nach 20 h bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit 1,2-Dichlorethan (50 ml) verdünnt und aufeinanderfolgend mit Na&sub2;CO&sub3; und H&sub2;O gewaschen. Die gelbe Lösung wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingedampft, um 3,93 g (87% Ausbeute) des Produktes als einen gelben Feststoff zu ergeben. Eine Umkristallisation (Ether/Petroleumether) ergab reines Material, Smp. 47-48ºC. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub1;NSO (Th): C: 61,10; H: 7,69; N: 25,44. Gefunden: C: 61,30; H: 7,80; N: 25,61.
3-(3-N,N-Diethylaminoproylamino)-1,2,4-benzotriazin-1,4-dioxid (18a): Zu einer gerührten Lösung von 3-(3-N,N-Diethylaminopropylamino)-1,2,4-benzotriazin-1-oxid 18, hergestellt wie obenstehend (1,60 g, 6,10 mmol) in CHCl&sub3; (50 ml) wurde Trifluoressigsäureanhydrid (22,0 ml) zugesetzt. Nach 15 min wurde die Mischung auf -10ºC abgekühlt, 70% H&sub2;O&sub2; (10 ml) zugegeben und dann 20 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und bis zur Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wurde in gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung (50 ml) gelöst und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert (3 · 150 ml). Die organische Schicht wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und eingedampft, um das Produkt 18a, 0,51 g (29% Ausbeute) als einen roten Feststoff, Smp. 92-94ºC, zu ergeben. NMR: δ (400 MHz, CDCl&sub3;) 1,11 (6H, t, J = 7,1 Hz, CH&sub3;), 1,84-1,90 (2H, m, H-2'), 2,48-2,64 (4H, m, NCH&sub2;CH&sub3; und H-3'), 3,68 (2H, br t, J = 5,5 Hz, H-1'), 7,46 (1H, ddd, J = 7,1, 7,0 und 1,2 Hz, H-6), 7,84 (ddd, J = 7,0, 6,9 und 1,2 Hz, H-7), 8,31 (2H, m, H-5 und 8), 8,80 (1H, br s, NH). UV: λ 220, 270, 476. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub2; · (1/3 H&sub2;O): C: 56,50; H: 7,34; N: 23,55. Gefunden: C: 56,90; H: 7,15; N: 23,40. Beispiel 3: Herstellung von 7-Nitro-3-(2-N,N-diethylaminoethylamino)- 1,2,4-benzotriazin-1,4-dioxid
7-Nitro-3-(2-N,N-diethylaminoethylamino)-1,2,4-benzotriazin-1-oxidhydrochlorid (20): Eine Lösung von 7-Nitro-3-chlor-1,2,4-benzotriazin-1-oxid (12) (1,60 g, 7,06 mmol) (hergestellt wie im allgemeinen gezeigt in Sasse et al., US-Patent 4 289 771, mit (a) NaNO&sub2; und H&sub2;SO&sub4; bei 40ºC, gefolgt von (b) Chlorieren mit POCl&sub3; bei 106ºC) in CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) wurde mit N,N-Diethylethylendiamin (6,0 ml, 42,7 mmol) behandelt. Nach 16 h bei Raumtemperatur wurde die Mischung unter hohem Vakuum bei 60ºC bis zur Trockenheit eingedampft. Der gelbe Feststoff wurde 5 h lang in 20% iPrOH/Ether (150 ml) gerührt, filtriert, mit iPrOH, dann Petroleumether, gewaschen und getrocknet (80ºC/1,0 mmHg), um 1,80 g (74% Ausbeute) des Produktes 20 als gelbe Nadel-Kristalle zu ergeben.
NMR δ (90 MHz, d&sub6;-DMSO/d&sub4;-MeOH): 1,25 (6H, t, J = 6,0 Hz, CH&sub3;), 3,25 (6H, m, NCH&sub2;), 3,82 (2H, m, H-1'), 7,74 (1H, d, J = 7,0 Hz, H-5), 8,52 (1H, dd, J = 7,0 und 2,0 Hz, H-6), 8,91 (1 H, d, J = 2,0 Hz, H-8).
7-Nitro-3-(2-N,N-diethylaminoethylamino)-1,2,4-benzotriazin-1,4-dioxidhydrochlorid (21). Zu einer gerührten Lösung von 7-Nitro-3-(2-N,N-diethylaminoethylamino)-1,2,4-benzotriazin-1-oxidhydrochlorid (20; hergestellt wie obenstehend beschrieben) (0,50 g, 1,46 mmol) in CHCl&sub3; (50 ml) bei 0ºC wurde Trifluoressigsäureanhydrid (9,0 ml) zugesetzt. Nach 30 min wurde 70% H&sub2;O&sub2; (4,0 ml) zugegeben und die Mischung wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt, dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und im Vakuum bis zur Trockenheit eingedampft, um das Trifluoracetatsalz, 0,67 g (45% Ausbeute) zu ergeben. Diese Produkt wurde in gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung (30 ml) gelöst und mit CH&sub2;Cl&sub2; (3 · 30 ml) extrahiert. Das Dichlormethan wurde mit H&sub2;O gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert, mit gasförmiger HCl gesättigt und bis zur Trockenheit eingedampft, um 0,35 g (63% Ausbeute, 28% insgesamt) des Produktes als einen roten Feststoff zu ergeben, Smp. 194-195ºC. UV: λ 260, 306, 388, 479. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;N&sub6;O&sub4; · HCl: C: 43,50; H: 5,34; N: 23,43. Gefunden: C: 43,20; H: 5,37; N: 23,11.
Die folgenden Beispiele 4-7 betreffen reduktive Desaminierungs-Reaktionen zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), welche an der 3-Position unsubstituiert sind, d. h. worin der Substituent "X" Wasserstoff ist. Beispiel 4: Herstellung von 1,2,4-Bentrotriazin-1,4-dioxid durch reduktive Desaminierung von 3-Amino-1,2,4-benzotriazin-1,4-dioxid
Zu einer rasch gerührten Lösung von t-Butylnitrit (867 mg, 1,0 ml, 8,41 mmol) in DMF (20 ml) bei 60-65ºC wurde 3-Amino-1,2,4-benzotriazin-1,4-dioxid ("SR 4233") (500 mg, 2,81 mmol) (hergestellt durch das Verfahren von Seng et al., Angew. Chem. Internat. Edit. 11: 11 (1972)) in kleinen Portionen über 5 min hinweg zugegeben. Im Anschluß an die Zugabe und das Abflauen der damit einhergehenden Aufwallung (ungefähr 5 min) wurde die Lösung gekühlt und unter hohem Vakuum zu einem dunklen wachsartigen Feststoff reduziert bzw. eingeengt. Eine Flash-Chromatographie (30% EtOAc/CH&sub2;Cl&sub2;) ergab einen gelben Feststoff, Smp. 188-189,5ºC (zers.), welcher aus Methanol umkristallisiert wurde, um 195 mg (43% Ausbeute) des Produktes 9 als hellgelbe Plättchen zu ergeben, Smp. 192-194ºC (zers.). NMR δ (400 MHz, d&sub6;-Aceton): 8,04 (1H, ddd, J = 8,5, 7, 1,5 Hz), 8,15 (1H, ddd, J = 8,5, 7, 1,5 Hz), 8,42 (1H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz), 8,43 (1H, dd, J = 8,5, 1,5 Hz), 9,05 (1H, s, H-3). UV: λ 405, 300, 225. MS, m/z (relative Intensität) 164(9), 163(100, M+), 147(13), 136(19), 90(7), 78(27), 76(26), 75(8), 64(9), 63(10), 52(12), 51(48), 50(28), 38(8), 37(5), 30(18), 28(6), 27(7).
Analyse: Berechnet für C&sub7;H&sub5;N&sub3;O&sub2;: C: 51,54; H: 3,09; N: 25,76. Gefunden: C: 51,42; H: 3,02; N: 25,66. Beispiel 5: Herstellung von 7-Allyloxy-1,2,4-benzotriazin-1,4-dioxid über reduktive Desaminierung
7-Allyoxy-1,2,4-benzotriazin-1,4-dioxid 24: Zu einer gerührten Lösung von t-Butylnitrit (271 mg, 0,312 ml, 2,63 mmol) in DMF (15 ml) bei 60-65ºC wurde 7-Allyloxy-3-amino- 1,2,4-benzotriazin-1,4-dioxid 23 (205 mg, 0,875 mmol) in kleinen Portionen über 5 min hinweg zugesetzt. Nach 30 min wurde zusätzliches t-Butylnitrit (271 mg, 0,312 ml, 2,63 mmol) zugegeben und kurz danach wallte die tiefrote Lösung auf und hellte sich über eine Zeitdauer von einigen Minuten hinsichtlich der Farbe merkbar auf. Nach weiteren 30 min wurde die resultierende orange Lösung unter Vakuum zu einem brauen Feststoff eingeengt, der aufeinanderfolgend flash-chromatographiert (10% EtOAc/CH&sub2;Cl&sub2;) und kristallisiert (CH&sub2;Cl&sub2;/ Petroleumether) wurde, um 72 mg (38% Ausbeute) des Produktes 24 als leicht-orange Kristalle zu ergeben, Smp. 147-148ºC. NMR δ (400 MHz, d&sub6;-Aceton): 4,89 (2H, ddd, H-1', J1',2' = 5,5, J1',3'cis = J1',3'trans = 1,5 Hz), 5,36 (1H, ddd, H-3', J3'2'cis 10,5, J3',3' = 3, J3',1' = 1,5 Hz), 5,52 (1H, ddd, H-3', J3',2'trans = 17,5, J3',3' = 3, J3',1' = 1,5 Hz), 6,14 (1H, ddt, H-2', J2',3'cis = 10,5, J2'1' = 5,5 Hz), 7,70 (1H, d, H-8, J8,6 = 2,5 Hz), 7,74 (1H, dd, H-6, J6,5 = 9,5, J6,8 = 2,5 Hz), 8,33 (1H, d, H-5, J5,6 = 9,5 Hz), 8,93 (1H, s, H-3). UV: λ 425, 410, 365, 355, 320, 245, 200. MS m/z/(relative Intensität) 220(4), 219(34,M&spplus;), 103(4), 77(4), 75(4), 63(13), 62(4), 42(3), 41(100), 39(16). Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub9;N&sub3;O&sub3;: C: 54,79; H: 4,14; N: 19,17. Gefunden: C: 54,73; H: 4,16; N: 19,15. Beispiel 6: Herstellung von 7-(3-N-Ethylacetamido-2-acetoxypropoxy)-1,2,4- benzotriazin-1,4-dioxid über reduktive Aminierung
Zu einer gerührten Lösung von t-Butylnitrit (185 mg, 1,79 mmol) in DMF (5 ml) bei 60ºC wurde über eine Spritze eine Lösung von 7-(3-N-Ethylacetamido-2-acetoxypropoxy)-3- amino-1,2,4-benzotriazin-1,4-dioxid (25) (125 mg, 0,329 mmol) in DMF (S ml) über einen Zeitdauer von 1 min zugesetzt. Nach 5 min wurde weiteres t-Butylnitrit (217 mg, 2,10 mmol) zugegeben und es fand eine unmittelbare Reaktion statt, wie durch die Entwicklung eines Gases und eine Veränderung in der Farbe der Lösung von Rot zu leicht Orange angezeigt. Nach weiteren 10 min wurde die Lösung zu einem gelbbraunen Feststoff gestrippt und durch Silicagel mit 5% MeOH/CH&sub2;Cl&sub2; eluiert, um 119 mg eines gelben Öls zu ergeben. Eine Umkristallisierung aus CH&sub2;Cl&sub2;/Ligroin ergab 90 mg gelben Feststoff (75% Ausbeute), Smp. 179-180,5ºC. ·
NMR δ (400 MHz, d&sub4;-Methanol, Mischung von Rotameren, Verhältnis ungefähr 2 : 1): 1,12, 1,22 (t's, 1 : 2, 3H insgesamt, J = 7 Hz), 2,06, 2,07 (s's, 2 : 1, 3H insgesamt), 2,11, 2,17 (s's, 2 : 1, 3H insgesamt), 3,41-3,92 (m, 4H), 4,34-4,48 (m, 2H), 5,48-5,58 (m, 1H), 7,76-7,86 (m, 2H), 8,36-8,42 (m, 1H), 9,04, 9,06 (s's, 2 : 1, 1H insgesamt). UV: λ 420, 405, 365, 350, 315, 240, 200. MS m/z (relative Intensität): 365(0,5), 364(1,4, M&spplus;), 349(0,5), 348(1, 1), 347(0,5), 332(1,2), 331(3,6), 187(7), 186(66), 102(6), 100(21), 84(30), 63(6), 58(100), 56(8), 43(65), 42(9), 41(5), 30(14), 29(5), 28(8). Beispiel 7: Herstellung von 7-Nitro-1,2,4-benzotriazin-1,4-dioxid über reduktive Desaminierung
Zu einer gerührten Lösung von t-Butylnitrit (88 mg, 0,85 mmol) in DMF (5 ml) bei 60ºC wurde 7-Nitro-3-amino-1,2,4-benzotriazin-1,4-dioxid (14) (38 mg, 0,17 mmol) zugesetzt. Nach 36 min wurde der Zugabe von weiterem t-Butylnitrit (175 mg, 1,70 mmol) zu der dunkelroten Aufschlämmung unmittelbar von einer Veränderung der Färbung und Aufwallung gefolgt. Nach zusätzlichen 10 min wurde die orange Lösung im Vakuum zu einem roten Feststoff eingeengt und mit 1% AcOH/CH&sub2;Cl&sub2; chromatographiert, um 3 mg des Produktes 27 als einen gelben Feststoff zu ergeben (10% Ausbeute). NMR δ (90 MHz, d&sub6;- Dimethylsulfoxid): 7,68 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,92 (dd, 1H, J = 9,2, 2,2 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,65 (s, 1H). UV: λ 420, 310, 240, 205. MS m/z (relative Intensität): 209(9), 208(100, M&spplus;), 192(54), 181(14), 162(16), 105(9), 77(28), 75(52), 74(27), 63(21), 62(16), 30(77), 18(26).

Beispiel 8: Bestimmung von LD&sub5;&sub0;

Die LD&sub5;&sub0; wird in weiblichen BALB/c-Mäusen (mit einem Gewicht von 20-25 g) im Anschluß an intraperitoneale (ip) Injektion ermittelt, es sei denn die getestete Verbindung weist eine niedrige Lipophilität auf und ist sehr löslich, wobei eine intravenöse (iv) Verabreichung angewandt wird. LD&sub5;&sub0;-Werte bei 1, 2, 5 und 60 Tagen werden durch Verabreichung von abgestuften Dosen des Arzneimittels bestimmt, welches unmittelbar vor Injektion in physiologischer Kochsalzlösung gelöst wurde.

Beispiel 9: Physikochemische und biologische Eigenschaften von einigen 1,2,4- Benzotriazin-1,4-dioxiden

Die folgende Tabelle stellt verschiedene Eigenschaften der Verbindungen 22, 14, 18a und 21, wie bestimmt von den Erfindern hierin, dar:
a.) Log des Oktanol-Wasser-Partitionskoeffizienten, wie gemessen durch das Verfahren von Fujita et al., J. Amer. Chem. Soc. 86: 5175 (1964), unter Verwendung von pH 7,4-Puffer.
b.) Polarographische Halb-Wellen-Reduktionspotentiale, gemessen in Britton & Robinson pH 7,4-Puffer unter Verwendung einer Quecksilber-Tropfelektrode.
c.) Relative hypoxische Cytotoxizität: Verhältnis von äquitoxischen Konzentrationen von 22: Analog für HA-1-Zellen, angeheftet, unter hypoxischen Bedingungen. Exponentiell wachsende Zellen wurden in Suspensionskultur gebracht und 90 Minuten lang in Stickstoff oder Luft, vor der Zugabe von Arzneimitteln, begast. Proben wurden periodisch für eine Überlebens-Bestimmung entnommen, und die Verhältnisse aus einem Vergleich der resultierenden Überlebenskurven ermittelt.
d.) Hypoxisches Cytotoxizitäts-Verhältnis: Verhältnis von äquitoxischen Konzentrationen jedes Analogs für HA-1-Zellen, erhalten unter hypoxischen : aeroben Bedingungen. Behandlungsbedingungen wie obenstehend.
e.) Weibliche Balb/c-Mäuse, die 3-5 Monate alt waren, wurden in den LD&sub5;&sub0;-Experimenten eingesetzt. Der LD&sub5;&sub0; wurde wie im Beispiel 8 beschrieben ausgewertet.
Wie aus der Tabelle ohne weiteres abgeleitet werden kann, zeigen die neuen Verbindungen 14, 18a und 21 eine signifikant verstärkte Cytotoxizität gegen hypoxische HA-1-Tumorzellen in vitro im Vergleich zu 3-Amino-1,2,4-benzotriazin-1,4-dioxid (22), während sie die hohe differenzierte Cytotoxizität gegen hypoxische Zellen verglichen zu aeroben Zellen beibehalten. Diese Ergebnisse legen nahe, daß diese Arzneimittel tumorspezifischer und deshalb effektiver als Anti-Tumor-Mittel in vivo sein werden.

Claims

1. Verwendung einer Verbindung der Formel:

worin X Hydrocarbyl (1-4C) ist, substituiert mit OH, NH&sub2;, Alkoxy (1-4C) oder Halogen; oder X NHR oder NRR ist, worin jedes R unabhängig voneinander ein Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist, substituiert mit Alkyl-(1-4C)-sekundärem Amino, Dialkyl-(1-4C)-tertiärem Amino, Morpholino, Pyrrolidino oder Piperidino, oder ein Acyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, unsubstituiert oder substituiert mit OH, NH&sub2;, Alkyl-((1-4C)-sekundärem Amino, Dialkyl-(1-4C)-tertiärem Amino, Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, Alkoxy (1-4C) oder Halogen, oder worin im Falle von NRR die beiden R-Gruppen miteinander verknüpft sein können zur Bildung eines Morpholino-, Pyrrolidino- oder Piperidino-Rings;

n 1 ist; und

Y¹ und Y² unabhängig voneinander H; Nitro; Halogen; Hydrocarbyl (1-14C) sind; einschließlich cyclisches und ungesättigtes Hydrocarbyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Epoxy, Alkoxy (1-4C), Alkylthio (1-4C), primäres Amino (NH&sub2;), niederes Alkyl-(1-4C)-sekundäres Amino, Dialkyl-(1-4C)-tertiäres Amino, Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, Acyloxy (1-4C), Acylamido (1-4C) und deren Thio-Analoga, Acetylaminoalkyl (1-4C), Carboxy, Alkoxycarbonyl (1-4C), Carbamyl, Alkylcarbamyl (1-4C), Alkylsulfonyl (1-4C) oder Alkylphosphonyl (1-4C), worin das Hydrocarbyl wahlweise durch eine Einzelether-(-O-)- Verknüpfung unterbrochen sein kann; oder Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, NH&sub2;, NHR', NR'R', O(CO)R', O(SO)R' oder O(POR')R', wobei R' ein Hydrocarbyl (1-4C) ist, das unsubstituiert oder substituiert ist mit OH, NH&sub2;, Alkyl-(1-4C)- sekundärem Amino, Dialkyl-(1-4C)-tertiärem Amino, Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, Alkoxy (1-4C) oder Halogen-Substituenten, oder ein pharmakologisch geeignetes Salz davon in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers zur selektiven Abtötung hypoxischer Tumorzellen.

2. Verwendung nach Anspruch 1, worin X -NH-CH&sub2;-(CH&sub2;)m-CH&sub2;-NR&sub1;R&sub2; ist, worin m eine ganze Zahl im Bereich von 0-4 einschließlich ist, und R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander gewählt sind aus Wasserstoff oder niederen Alkylen oder zusammen einen Piperidino- oder Pyrrolidino-Ring bilden.

3. Verwendung nach Anspruch 2, worin m 1 oder 2 ist und Y&sub1; und Y&sub2; unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H und Nitro, vorausgesetzt, daß eines, jedoch nicht beide von Y&sub1; und Y&sub2; H ist.

4. Verwendung einer Verbindung der Formel:

worin X NH&sub2;, NHR oder NRR ist, worin jedes R unabhängig voneinander ein Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Acyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist, oder worin im Falle von NRR die beiden R-Gruppen miteinander verknüpft sein können zur Bildung eines Morpholino-, Pyrrolidino- oder Piperidino-Rings, und worin R unsubstituiert oder substituiert mit OH, NH&sub2;, Alkyl-(1-4C)-sekundärem Amino, Dialkyl-(1-4C)-tertiärem Amino, Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, Alkoxy (1-4C) oder Halogen ist;

n 1 ist; und

Y¹ und Y² so gewählt sind, daß eines, jedoch nicht beide Wasserstoff sein können, und eines oder beide unabhängig voneinander Nitro; Hydrocarbyl (1-14C) sein kann, einschließlich cyclischem und ungesättigtem Hydrocarbyl, sein können, substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyrrolidino, Piperidino, Acetylaminoalkyl (1-4C), Alkylsulfonyl (1-4C) oder Alkylphosphonyl (1-4C), wobei das Hydrocarbyl wahlweise durch eine Einzelether-(-O-)-Verknüpfung unterbrochen sein kann; oder Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, NH&sub2;, NHR', NR'R', O(CO)R', O(SO)R' oder O(POR')R', wobei R' ein Hydrocarbyl (1-4C) ist, substituiert mit Pyrrolidino- oder Piperidino- Substituenten, oder ein pharmakologisch geeignetes Salz davon in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers zur selektiven Abtötung hypoxischer Tumorzellen.

5. Verwendung nach Anspruch 4, worin X NH&sub2; ist.

6. Verwendung nach Anspruch 5, worin Y¹ H und Y² Nitro ist.

7. Verwendung einer Verbindung der Formel:

worin X H oder Hydrocarbyl (1-4C) ist;

n 1 ist; und

Y¹ und Y² derart gewählt sind, daß eines, jedoch nicht beide H sein können, und eines oder beide unabhängig voneinander Nitro; Hydrocarbyl (1-4C) sein können, einschließlich cyclischem und ungesättigtem Hydrocarbyl, substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyrrolidino, Piperidino, Acetylaminoalkyl (1-4C), Alkylsulfonyl (1-4C) oder Alkylphosphonyl (1-4C), wobei das Hydrocarbyl wahlweise durch eine Einzelether-(-O-)- Verknüpfung unterbrochen sein kann; oder Pyrrolidino, Piperidino, NH&sub2;, NHR', NR'R', O(CO)R', NH(CO)R', O(SO)R' oder O(POR')R', wobei R' ein Hydrocarbyl (1-4C) ist, das mit Alkyl-(1-4C)-sekundärem Amino-, Dialkyl-(1-4C)-tertiärem Amino-, Pyrrolidino- oder Piperidino-Substituenten substituiert sein kann, unter der Voraussetzung, daß dann, wenn X H, Methyl oder Ethyl ist und eines von Y¹ und Y² H ist, das andere von Y¹ und Y² nicht NH&sub2; ist, oder ein pharmakologisch geeignetes Salz davon in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers zur selektiven Abtötung hypoxischer Tumorzellen.

8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei X H ist.

9. Verwendung nach Anspruch 7, wobei X Hydrocarbyl (1-4C) ist.

10. Verwendung einer Verbindung der Formel:

worin X Halogen; NHR oder NRR ist, worin die R-Gruppen unabhängig voneinander gewählt sind aus Alkyl (1-4C), substituiert mit niederen Alkyl-(1-4C)- sekundären Amino- oder Dialkyl-(1-4C)-tertiären Amino-Gruppen, Acyl (1-4C) und Acyl (1-4C), substituiert mit OH, NH&sub2;, niederen Alkyl-(1-4C)-sekundären Amino- oder Dialkyl-(1-4C)-tertiären Amino-Gruppen, Alkoxy (14C) oder Halogen, und im Falle von NRR, die beiden R's direkt miteinander oder durch einen Brücken-Sauerstoff in einen Morpholino-Ring, Pyrrolidino-Ring oder Piperidino-Ring verknüpft sein können; oder X Hydrocarbyl (14C) ist, substituiert mit OH, NH&sub2;, NHR oder NRR, worin die R-Gruppen unabhängig voneinander gewählt sind aus substituiertem Alkyl (1-4C) und substituiertem oder unsubstituiertem Acyl (14C), und die R-Gruppen substituiert sind mit Substituenten, gewählt aus Alkyl-(1-4C)-sekundären und Dialkyl-(1-4C)-tertiären Amino-Gruppen, und im Falle von NRR die beiden R's direkt miteinander oder durch einen Brücken-Sauerstoff in einen Morpholino-Ring, Pyrrolidino-Ring oder Piperidino-Ring verknüpft sein können;

n 0 oder 1 ist; und

Y¹ und Y² unabhängig voneinander H; Nitro; Halogen; Hydrocarbyl (1-14C) sind, einschließlich cyclischem und ungesättigtem Hydrocarbyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Epoxy, Alkoxy (1-4C), Alkylthio (1-4C), primärem Amino (NH&sub2;), niederem Alkyl-(1-4C)-sekundärem Amino, Dialkyl-(1-4C)-tertiärem Amino, Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, Acyloxy (1-4C), Acylamido (1-4C) und deren Thio-Analoga, Acetylaminoalkyl (1-4C), Carboxy, Alkoxycarbonyl (1-4C), Carbamyl, Alkylcarbamyl (1-4C), Alkylsulfonyl (14C) oder Alkylphosphonyl (1-4C), worin das Hydrocarbyl wahlweise durch eine Einzelether-(-O-)-Verknüpfung unterbrochen sein kann; oder Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, NH&sub2;, NHR', NR'R', O(CO)R', NH(CO)R', O(SO)R' oder O(POR')R', wobei R' ein Hydrocarbyl (1-4C) ist, das unsubstituiert oder substituiert ist mit OH, NH&sub2;, Alkyl-(1-4C)-sekundärem Amino, Dialkyl-(1-4C)- tertiärem Amino, Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, Alkoxy-(1-4C) oder Halogen-Substituenten; oder ein pharmakologisch geeignetes Salz davon in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers zur Radiosensibilisierung hypoxischer Tumorzellen.

11. Verwendung nach Anspruch 10, wobei X -NH-CH&sub2;-(CH&sub2;)m-CH&sub2;-NR&sub1;R&sub2; ist, worin m eine ganze Zahl im Bereich von 0-4 einschließlich ist, und R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander gewählt sind aus Wasserstoff oder niederen Alkylen oder zusammen einen Piperidiono- oder Pyrrolidino-Ring bilden.

12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei m 1 oder 2 ist und Y¹ und Y² unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H und Nitro.

13. Verwendung einer Verbindung der Formel:

worin X OH; Alkoxy (1-4C); NH&sub2;; NHR; NRR; H; Hydrocarbyl (1-4C); oder Hydrocarbyl (1-4C) ist, substituiert mit OH, NH&sub2;, NHR oder NRR; wobei die R- Gruppen unabhängig voneinander Alkyl (1-4C) oder Acyl (1-4C) sind und unsubstituiert oder substituiert sind mit OH, NH&sub2;, niederen Alkyl-(1-4C)- sekundären und Dialkyl-(1-4C)-tertiären Amino-Gruppen, Alkoxy (1-4C) oder Halogen, und im Falle von NRR die beiden R's direkt miteinander oder durch einen Brücken-Sauerstoff in einen Morpholino-Ring, Pyrrolidino-Ring oder Piperidino-Ring verknüpft sein können;

n 0 oder 1 ist; und

Y¹ und Y² so gewählt werden, daß eines, jedoch nicht beide H sein können, und eines oder beide unabhängig voneinander Nitro, Hydrocarbyl (1-4C) sein kann, einschließlich cyclisches und ungesättigtes Hydrocarbyl, substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyrrolidino, Piperidio, Acetylaminoalkyl (1-4C), Alkylsulfonyl (1-4C) oder Alkylphosphonyl (1-4C), wobei das Hydrocarbyl wahlweise durch eine Einzelether-(-O-)-Verknüpfung unterbrochen sein kann; oder Morpholino, Pyrrvlidino, Piperidino, NH&sub2;, NHR', NR'R', O(CO)R', NH(CO)R', O(SO)R' oder O(POR')R', wobei R' ein Hydrocarbyl (1-4C) ist, substituiert mit Pyrrolidino- oder Piperidino-Substituenten, unter der Voraussetzung, daß dann, wenn n 1 ist, X H, Methyl oder Ethyl ist und eines von Y¹ und Y² H ist, das andere von Y¹ und Y² nicht NH&sub2; ist; oder ein pharmakologisch geeignetes Salz davon in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers zur Radiosensibilisierung hypoxischer Tumorzellen.

14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei X OH oder Alkoxy (1-4C) ist.

15. Verwendung nach Anspruch 13, wobei X NH&sub2; oder NHR oder NRR ist.

16. Verwendung nach Anspruch 13, wobei X NH&sub2; ist.

17. Verwendung nach Anspruch 16, wobei Y¹ H ist, Y² Nitro ist und n 1 ist.

18. Verwendung nach Anspruch 14, wobei X H ist.

19. Verwendung nach Anspruch 14, wobei X Hydrocarbyl (1-4C) ist.

20. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel:

worin X Hydrocarbyl (1-4C) ist, substituiert mit OH, NH&sub2;, Alkoxy (1-4C) oder Halogen; oder X NHR oder NRR ist, worin jedes R unabhängig voneinander ein Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist, substituiert mit Alkyl-(1-4C)-sekundärem Amino, Dialkyl-(1-4C)-tertiärem Amino, Morpholino, Pyrrolidino oder Piperidino, oder ein Acyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist, substituiert mit OH, NH&sub2;, Alkyl- (1-4C)-sekundärem Amino, Dialkyl-1-tertiärem Amino, Morpholino, Pyrrolidino oder Piperidino, oder worin im Falle von NRR die beiden R-Gruppen miteinander verknüpft sein können zur Bildung eines Pyrrolidino-Rings;

n 1 ist; und

Y¹ und Y² unabhängig voneinander H; Nitro; Halogen; Hydrocarbyl (1-14C) sind, einschließlich cyclisches und ungesättigtes Hydrocarbyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Epoxy, Alkoxy (1-4C), Alkylthio (1-4C), primäres Amino (NH&sub2;), niederes Alkyl-(1-4C)-sekundäres Amino, Dialkyl-(1-4C)-tertiäres Amino, Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, Acyloxy (1-4C), Acylamido (1-4C) und deren Thio-Analoga, Acetylaminoalkyl (1-4C), Carboxy, Alkoxycarbonyl (1-4C), Carbamyl, Alkylcarbamyl (1-4C), Alkylsulfonyl (1-4C) oder Alkylphosphonyl (1-4C), wobei das Hydrocarbyl wahlweise durch eine Einzelether-(-O-)- Verknüpfung unterbrochen sein kann; oder Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, NH&sub2;, NHR', NR'R', O(CO)R', NH(CO)R', O(SO)R' oder O(POR')R', wobei R' ein Hydrocarbyl (1-4C) ist, das unsubstituiert oder substituiert ist mit OH, NH&sub2;, Alkyl- (1-4C)-sekundärem Amino, Dialkyl-1-tertiärem Amino, Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, Alkoxy (1-4C) oder Halogen-Substituenten, oder ein pharmakologisch geeignetes Salz davon in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers zur selektiven Abtötung hypoxischer Tumorzellen.

21. Zusammensetzung nach Anspruch 20, wobei X -NH-CH&sub2;-(CH&sub2;)m-CH&sub2;-NR&sub1;R&sub2; ist, worin m eine ganze Zahl im Bereich von 0-4 einschließlich ist, und R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander gewählt sind aus Wasserstoff oder niederen Alkylen oder zusammen einen Piperidiono- oder Pyrrolidino-Ring bilden.

22. Zusammensetzung nach Anspruch 21, worin m 1 oder 2 ist und Y¹ und Y² unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H und Nitro, vorausgesetzt, daß eines, jedoch nicht beide von Y¹ und Y² H ist.

23. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel:

worin X NH&sub2;, NHR oder NRR ist, wobei jedes R unabhängig voneinander ein Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Acyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist, oder worin im Falle von NRR die beiden R-Gruppen miteinander verknüpft sein können zur Bildung eines Morpholino-, Pyrrolidino- oder Piperidino-Rings, und worin R unsubstituiert oder substituiert mit OH, NH&sub2;, Alkyl-(1-4C)-sekundärem Amino, Dialkyl-(1-4C)-tertiärem Amino, Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, Alkoxy (1-4C) oder Halogen ist;

n 1 ist; und

Y¹ und Y² so gewählt sind, daß eines, jedoch nicht beide Wasserstoff sein können, und eines oder beide unabhängig voneinander Nitro; Hydrocarbyl (1-14C) sein können, einschließlich cyclischem und ungesättigtem Hydrocarbyl, substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyrrolidino, Piperidino, Acetylaminoalkyl (1-4C), Alkylsulfonyl (1-4C) oder Alkylphosphonyl (1-4C), worin das Hydrocarbyl wahlweise durch eine Einzelether-(-O-)-Verknüpfung unterbrochen sein kann; oder Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, NH&sub2;, NHR', NR'R', O(CO)R', O(SO)R' oder O(POR')R', wobei R' ein Hydrocarbyl (1-4C) ist, substituiert mit Pyrrolidino- oder Piperidino- Substituenten, oder ein pharmakologisch geeignetes Salz davon in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers zur selektiven Abtötung hypoxischer Tumorzellen.

24. Zusammensetzung nach Anspruch 23, worin X NH&sub2; ist.

25. Verwendung nach Anspruch 24, worin Y¹ H und Y² Nitro ist.

26. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel

worin X H oder Hydrocarbyl (1-4C) ist;

n 1 ist; und

Y¹ und Y² derart gewählt sind, daß eines, jedoch nicht beide H sein können, und eines oder beide unabhängig voneinander Nitro; Hydrocarbyl (1-4C) sein können, einschließlich cyclischem und ungesättigtem Hydrocarbyl, wahlweise substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyrrolidino, Piperidino, Acetylaminoalkyl (1-4C), Alkylsulfonyl (1-4C) oder Alkylphosphonyl (1-4C), wobei das Hydrocarbyl wahlweise durch eine Einzelether-(-O-)-Verknüpfung unterbrochen sein kann; oder Pyrrolidino, Piperidino, NH&sub2;, NHR', NR'R', O(CO)R', NH(CO)R', O(SO)R' oder O(POR')R', wobei R' ein Hydrocarbyl (1-4C) ist, das mit Alkyl-(1-4C)-sekundärem Amino, Dialkyl-(1-4C)-tertiärem Amino, Pyrrolidino- oder Piperidino-Substituenten substituiert sein kann; oder ein pharmakologisch geeignetes Salz davon in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers zur selektiven Abtötung hypoxischer Tumorzellen.

27. Zusammensetzung nach Anspruch 26, wobei X H ist.

28. Zusammensetzung nach Anspruch 26, wobei X Hydrocarbyl (1-4C) ist.

29. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel:

worin X Halogen; NHR oder NRR ist, wobei die R-Gruppen unabhängig voneinander gewählt sind aus Alkyl (1-4C), substituiert mit niederen Alkyl-(1-4C)- sekundären Amino- oder Dialkyl-(1-4C)-tertiären Amino-Gruppen, und Acyl (1-4C), substituiert mit OH, NH&sub2; oder niederen Alkyl-(1-4C)-sekundären Amino- oder Dialkyl-(1-4C)-tertiären Amino-Gruppen, und im Falle von NRR, die beiden R's direkt miteinander in einen Pyrrolidino-Ring geknüpft sein können; oder X Hydrocarbyl (1-4C) ist, substituiert mit OH, NH&sub2;, NHR oder NRR, worin die R- Gruppen unabhängig voneinander gewählt sind aus substituiertem Alkyl (1-4C) und substituiertem Acyl (1-4C), und die R-Gruppen substituiert sind mit Substituenten, gewählt aus Alkyl-(14C)-sekundären und Dialkyl-(1-4C)-tertiären Amino-Gruppen, und im Falle von NRR die beiden R's direkt miteinander in einen Pyrrolidino-Ring geknüpft sein können;

n 0 oder 1 ist; und

Y¹ und Y² unabhängig voneinander H; Nitro; Halogen; Hydrocarbyl (1-14C) sind, einschließlich cyclischem und ungesättigtem Hydrocarbyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Epoxy, Alkoxy (1-4C), Alkylthio (1-4C), primärem Amino (NH&sub2;), niederem Alkyl-(1-4C)-sekundären Amino, Dialkyl-(1-4C)-tertiärem Amino, Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, Acyloxy (1-4 G), Acylamido (1-4C) und deren Thio-Analoga, Acetylaminoalkyl (1-4C), Carboxy, Alkoxycarbonyl (1-4C), Carbamyl, Alkylcarbamyl (1-4C), Alkylsulfonyl (1-4C) oder Alkylphosphonyl (1-4C), worin das Hydrocarbyl wahlweise durch eine Einzelether-(-O-)-Verknüpfung unterbrochen sein kann; oder Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, NH&sub2;, NHR', NR'R', O(CO)R', NH(CO)R', O(SO)R' oder O(POR')R', wobei R' ein Hydrocarbyl (1-4C) ist, das unsubstituiert oder substituiert ist mit OH, NH&sub2;, Alkyl-(1-4C)-sekundärem Amino, Dialkyl-(1-4C)- tertiärem Amino, Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, Alkoxy (1-4C) oder Halogen-Substituenten; oder ein pharmakologisch geeignetes Salz davon in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers zur Radiosensibilisierung hypoxischer Tumorzellen.

30. Zusammensetzung nach Anspruch 29, wobei X -NH-CH&sub2;-(CH&sub2;)m-CH&sub2;-NR&sub1;R&sub2; ist, worin m eine ganze Zahl im Bereich von 0-4 einschließlich ist, und R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander gewählt sind aus Wasserstoff oder niederen Alkylen oder zusammen einen Piperidiono- oder Pyrrolidino-Ring bilden.

31. Zusammensetzung nach Anspruch 30, wobei m 1 oder 2 ist und Y¹ und Y² unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H und Nitro.

32. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel:

worin X OH ist; Alkoxy (1-4C); NH&sub2;; NHR; NRR; H; Hydrocarbyl (1-4C); oder Hydrocarbyl (1-4C), substituiert mit OH, NH&sub2;, NHR oder NRR; wobei die R- Gruppen unabhängig voneinander Alkyl (1-4C) oder Acyl (1-4C) sind und unsubstituiert oder substituiert sind mit OH, NH&sub2;, niederen Alkyl-(1-4C)- sekundären und Dialkyl-(1-4C)-tertiären Amino-Gruppen, Alkoxy (1 AG) oder Halogen, und im Falle von NRR die beiden R's direkt miteinander oder durch einen Brücken-Sauerstoff in einen Morpholino-Ring, Pyrrolidino-Ring oder Piperidino-Ring verknüpft sein können;

n 0 oder 1 ist; und

Y¹ und Y² so gewählt werden, daß eines, jedoch nicht beide H sein können, und eines oder beide unabhängig voneinander Nitro; Hydrocarbyl (1-14C) sein können, einschließlich cyclisches und ungesättigtes Hydrocarbyl, substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyrrolidino, Piperidio, Acetylaminoalkyl (1-4C), Alkylsulfonyl (1-4C) oder Alkylphosphonyl (1-4C), wobei das Hydrocarbyl wahlweise durch eine Einzelether-(-O-)- Verknüpfung unterbrochen sein kann; oder Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, NH&sub2;, NHR', NR'R', O(CO)R', NH(CO)R', O(SO)R' oder O(POR')R', wobei R' ein Hydrocarbyl (1-4C) ist, substituiert mit Pyrrolidino- oder Piperidino-Substituenten, unter der Voraussetzung, daß dann, wenn n 1 ist, X H, Methyl oder Ethyl ist und eines von Y¹ und Y² H ist, das andere von Y¹ und Y² nicht NH&sub2; ist; oder ein pharmakologisch geeignetes Salz davon in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers zur Radiosensibilisierung hypoxischer Tumorzellen.

33. Zusammensetzung nach Anspruch 32, wobei X OH oder Alkoxy (1-4C) ist.

34. Zusammensetzung nach Anspruch 32, wobei X NH&sub2; oder NHR oder NRR ist.

35. Zusammensetzung nach Anspruch 32, wobei X NH&sub2; ist.

36. Zusammensetzung nach Anspruch 35, wobei Y¹ H ist, Y² Nitro ist und n 1 ist.

37. Zusammensetzung nach Anspruch 32, wobei X H ist.

38. Zusammensetzung nach Anspruch 32, wobei X Hydrocarbyl (1-4C) ist.

39. Verbindung mit der Strukturformel:

worin X NHR oder NRR ist, wobei jedes R unabhängig voneinander ein substituiertes Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder substituiertes Acyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist, oder worin die beiden R-Gruppen Alkyle sind, die zum Erhalt eines Pyrrolidino- oder Piperidino-Rings miteinander verknüpft sind oder durch einen Sauerstoff zum Erhalt eines Morpholino-Rings verknüpft sind, und die R-Gruppen substituiert sind mit Alkyl-(1-4C)-sekundärem Amino, Dialkyl- (1-4C)-tertiärem Amino, Pyrrolidino- oder Piperidino-Substituenten;

n 1 ist; und

Y¹ und Y² unabhängig voneinander H; Nitro; Halogen; Hydrocarbyl (1-14C) sein können, einschließlich cyclischem oder ungesättigtem Hydrocarbyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Epoxy, Alkoxy (1-4C), Alkylthio (1-4C), primärem Amino (NH&sub2;), niederem Alkyl-(1-4C)-sekundärem Amino, Dialkyl-(1-4C)-tertiärem Amino, Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, Acyloxy (1-4C), Acylamido (1-4C) und deren Thio-Analoga, Acetylaminoalkyl (1-4C), Carboxy, Alkoxycarbonyl (1-4C), Carbamyl, Alkylcarbamyl (1-4C), Alkylsulfonyl (1-4C) oder Alkylphosphonyl (1-4C), worin das Hydrocarbyl wahlweise durch eine Einzelether-(-O-)-Verknüpfung unterbrochen sein kann; oder Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, NH&sub2;, NHR', NR'R', O(CO)R', NH(CO)R', O(SO)R' oder O(POR')R', wobei R' ein Hydrocarbyl (1-4C) ist, das unsubstituiert oder substituiert ist mit OH, NH&sub2;, Alkyl-(1-4C)-sekundärem Amino, Dialkyl-(1-4C)- tertiärem Amino, Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, Alkoxy (1-4C) oder Halogen-Substituenten;

oder ein pharmakologisch geeignetes Salz davon.

40. Verbindung nach Anspruch 39, wobei Y¹ und Y² beide H sind.

41. Verbindung nach Anspruch 39, worin X -NH-CH&sub2;-(CH&sub2;)m-CH&sub2;-NR&sub1;R&sub2; ist, worin m eine ganze Zahl im Bereich von 0-4 einschließlich ist, und R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander gewählt werden aus Wasserstoff oder niederen Alkylen oder zusammen einen Piperidiono- oder Pyrrolidino-Ring bilden.

42. Verbindung nach Anspruch 41, worin m 1 oder 2 ist und Y¹ und Y² unabhängig voneinander gewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus H und Nitro.

43. Verbindung der Strukturformel:

wobei X Wasserstoff oder Hydrocarbyl (2-4C) ist; oder X OH, Alkoxy (1-4C), NHR oder NRR ist, wobei jedes R unabhängig voneinander ein Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Acyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist, oder worin die beiden R-Gruppen Alkyle sind, die zum Erhalt eines Pyrrolidino- oder Piperidino- Rings miteinander verknüpft sind oder durch einen Sauerstoff zum Erhalt eines Morpholino-Rings verknüpft sind, und die R-Gruppen außerdem substituiert sein können mit OH, NH&sub2;, Alkyl-(1-4C)-sekundärem Amino, Dialkyl-(1-4C)-tertiärem Amino, Pyrrolidino, Piperidino, Alkoxy (1-4C) oder Halogen-Substituenten;

n 1 ist; und

Y¹ und Y² so gewählt sind, daß eines, jedoch nicht beide Wasserstoff sein können, und eines oder beide unabhängig voneinander Nitro; Hydrocarbyl (1-4C) sein können, einschließlich cyclischem und ungesättigtem Hydrocarbyl, wobei das Hydrocarbyl substituiert ist mit 1 oder 2 Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyrrolidino, Piperidino, Acetylaminoalkyl (1-4C), Alkylsulfonyl (1-4C) oder Alkylphosphonyl (1-4C), worin das Hydrocarbyl wahlweise durch eine Einzelether-(-O-)-Verknüpfung unterbrochen sein kann; oder Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, NH&sub2;, NHR', NR'R', O(CO)R', O(SO)R' oder O(POR')R', wobei R' ein Hydrocarbyl (1-4C) ist, substituiert mit ein oder mehreren Pyrrolidino- oder Piperidino-Substituenten, unter der Voraussetzung, daß dann, wenn X H oder Ethyl ist und eines von Y¹ und Y² H ist, das andere von Y¹ und Y² nicht NH&sub2; ist;

oder ein pharmakologisch geeignetes Salz davon.

44. Verbindung nach Anspruch 43, wobei X OH oder Alkoxy ist.

45. Verbindung nach Anspruch 43, wobei X NRR ist.

46. Verbindung nach Anspruch 43, wobei X H ist.

47. Verbindung nach Anspruch 43, wobei X Hydrocarbyl (2-4C) ist.

48. Verbindung mit der Strukturformel:

worin X NH&sub2; ist; oder Hydrocarbyl (2-4C), substituiert mit OH, NH&sub2;, Alkoxy (1-4C) oder Halogen-Substituenten;

n 1 ist; und

Y¹ und Y² derart gewählt sind, daß eines, jedoch nicht beide Wasserstoff sein können, und eines oder beide unabhängig voneinander Nitro, gesättigtes oder ungesättigtes Hydrocarbyl mit 7-14C oder ungesättigtes Hydrocarbyl mit 2-6C sein können, wobei die Hydrocarbyl-Gruppen substituiert sind mit 1 oder 2 Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus niederem Alkyl-(1-4C)- sekundärem Amino, Dialkyl-(1-4C)-tertiärem Amino, Pyrrolidino, Piperidino, Acetylaminoalkyl (1-4C), Carboxy, Alkoxycarbonyl (1-4C), Carbamyl, Alkylcarbamyl (1-4C), Alkylsulfonyl (1-4C) oder Alkylphosphonyl (1-4C), wobei das Hydrocarbyl wahlweise durch eine Einzelether-(-O-)-Verknüpfung unterbrochen sein kann; oder Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, NH&sub2;, NHR', NR'R', O(CO)R', NH(CO)R', O(SO)R' oder O(POR')R', wobei R' ein Hydrocarbyl (1-4C) ist, das mit ein oder mehreren Alkyl-(1-4C)-sekundären Amino-, Dialkyl- (1-40)-tertiären Amino-, Pyrrolidino- oder Piperidino-Substituenten substituiert sein kann;

oder ein pharmakologisch geeignetes Salz davon.

49. Verbindung nach Anspruch 48, wobei Y¹ H ist und Y² gesättigtes oder ungesättigtes Hydrocarbyl mit 7-14C.

50. Verbindung nach Anspruch 48, wobei Y¹ H ist und Y² ungesättigtes Hydrocarbyl mit 2-6C.

51. Verbindung nach Anspruch 48, wobei Y¹ H und Y² Nitro ist.