KR927003062A - 방사선 감응제 및 선택적인 세포독성제로서의 1,2,4-벤조트리아진 산화물 - Google Patents

방사선 감응제 및 선택적인 세포독성제로서의 1,2,4-벤조트리아진 산화물 Download PDF

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마아틴 브라운 제이.
그랜지 에드워드 더블유
피. 마티네쯔 알베라르도
트래시 마이클
제이. 폴라르트 다니엘
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스리 인터내셔날
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Abstract

내용 없음

Description

방사선 감응제 및 선택적인 세포독성제로서의 1,2,4-벤조트리아진 산화물
[도면의 간단한 설명]
제1a.lb 및 1c도는 햄스터, 마우스 및 인간조직등에서 유래된 저산소증세포에 대한 3-아미노-1,2,4-벤
조트리아진.,1,4-디옥사이드의 선택적인 세포독성을 도시한다, 재2도는 방사선 조사와 결합될때 종양세포의
사멸을 증진시키는 3-아미노-1,2,4-벤조트리아진 1,4-디옥사이드의 생체내 효율을 도시한다, 제3도는 종
양 세포와 항 고혈압 약물 히드랄아진의 복강내 투여에 의해 저산소증으로 될때 3-아미노-1,2,4-볜조트리아
진1,4-디옥사이드에 의한 생체내 종양세포의 사멸을 도시한다.
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (53)

  1. 식:
    의 화합물 또는 이것의 약리학적 허용염으로 구성되는 약학적 조성물을 저산소중 종양세포에 투여하는 것으로 이루어지는, 저산소증 종양세포를 선택적으로 죽이는 방법.
    상기식에서 X는 NH2, NHR 또는 NRR이고 여기서 각 R은 독립적으로 1 내지 4탄소 원자의 알킬 또는 1 내지 탄소원자의 아실이고 또는 NRR의 경우에 두 R기는 함께 결합되어 모르폴리노, 피롤리디노 또는 피페리디노 고리를 형성할 수 있고 R은 또한 OH, NH2, 알킬(1-4C) 2차 아미노, 디알킬(1-4C) 3차 아미노 모르폴르노, 피롤리디노, 피페리디노, 알콕시(1-4C) 또는 할로겐 치환기로 치환될 수 있고; n은 1이고; 그리고 Y1및 Y2는 독립적으로 H; 니트로 할로겐; 할로겐. 히드록시, 에폭시, 알콕시(1-4C), 알킬티오(1-4C), 1차 아미노(NH2), 저급알킬(1-4C) 2차아미노, 디알킬(1-4C) 3차 아미노, 두 알킬이 함께 결합하여 모르폴리노, 피롤리디노 또는 피레리디노를 형성할 수 있는 디알킬(1-4C) 3차 아미노, 아실옥시(1-4C), 아실아미드(1-4C) 및 이들의 티오유사체, 아세틸아미노알킬(1-4C), 카르복시, 알콕시카르보닐(1-4C), 카르바밀, 알킬카르바밀(1-4C), 알킬술포닐(1-4C) 또는 알킬포스포닐(1-4C)로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 2치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 시클릭 및 비치환 히드로카르빌 등의 히드로카르빌(1-14C)이고, 여기서 히드로카르빌은 만일 에테르(-O-)결합에 의하여 선택적으로 방해될 수 있고; 또는 Y1및 Y2는 독립적으로 모르폴리노, 피롤리디노, 피레리디노, NH2, NHR', NR'R'O(CO)R', NH(CO)R', O(SO)R', 또는 O(POR')R'이고 여기서 R'는 OH, NH2, 알킬(1 -4C) 2차 아미노, 디알킬(1-4C) 3차 아미노, 모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, 알콕시(1-4C) 또는 할로겐 치환기로 치환될 수 있는 히드로카르빌(1-4C)이다.
  2. 제1항에 있어서, X는 NH2인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, Y1및 Y2는 둘다 H인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제2항에 있어서, Y1는 H이고 Y2는 니트로인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서. X는 m이 1 내지 4의 정수이고 R1및 R2가 독립적으로 수소 또는 저급알킬로부터 선택되거나 또는 함께 피페리디노 또는 피롤리디노 고리를 형성하는, -NH-CH2-(CH2)m-CH2-NR1R2인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, n은 1 또는 2이고, Y1및 Y2는 H 또는 니트로로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 식:
    의 화합물 또는 이것의 약리학적 허용염으로 구성되는 약학적 조성물을 저산소증 종양세포에 투여하는 것으로 이루어지는, 저산소증 종양세포를 선택적으로 죽이는 방법.
    상기 식에서 X는 H 또는 히드로카르빌(1-4C)이고 히드로카르빌일 경우 OH, NH2, 알콕시(1-4C) 또는 할로겐 치환기로 치환될 수 있고; n은 1이고; 그리고 Y1및 Y2는 독립적으로 H; 니트로; 할로겐; 할로겐, 히드록시, 에폭시, 알콕시 (1-4C), 알킬티오(1-4C), 1차 아미노(NH2), 저급알킬(1-4C) 2차 아미노, 디알킬(1-4C) 3차 아미노, 두 알킬이 함께 결합하여 모르폴리노, 피롤리디노 또는 피페리디노를 형성할수 있는 디알킬(1-4C) 3차 아미노, 아실옥시(1-4C), 아실아미도(1-4C) 및 이들의 티오유사체, 아세틸아미노알킬(1-4C), 카르복시, 알콕시카르보닐(1-4C), 카르바밀, 알킬카르바밀(1←4C), 알킬술포닐(1-4C) 또는 알킬포스포닐(1-4C)로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 2치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 시클릭 및 비치환 히드로카르빌 등의 히드로카르빌(1-14C)이고, 여기서 히드로카르빌은 단일 에테르(-O-)결합에 의하여 선택적으로 방해될 수 있고; 또는 Y1및 Y2는 독립적으로 모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, NH2NHR', NR'R'O(CO)R', NH(CO)R', O(SO)R', 또는 O(POR')R'이고 여기 R'는 OH, NH2, 알킬(1-4C) 2차 아미노, 디알킬(1-4C) 3차 아미노, 모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, 알콕시(1-4C) 또는 할로겐 치환기로 치환될 수 있는 히드로카르빌(1-4C)이다.
  8. 제7항에 있어서, X는 H인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제7항에 있어서, X는 히드로카르빌(1-4C)인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제7항에 있어서, Y1및 Y2는 둘다 H인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제8항에 있어서. Y1및 Y2는 둘다 H인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제9항에 있어서, Y1및 Y2는 둘다 H인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 식:
    의 화합물 또는 이것의 약리학적 허용염으로 구성되는 약학적 조성물을 저산소증 종양세포에 투여하는 것으로 이루어지는, 저산소증 종양세포를 방사 감응시키는 방법.
    상기식에서 X는 할로겐; OH; 알콕시(1-4C); NH2, NHR 또는 NRR이고 여기서 R은 독립적으로 알킬(1-4C) 및 아실(1-4C)로부터 선택되고, R'자체는 OH, NH2, 저급알킬(1-4C) 2차 디알킬(1-4C) 3차 아미노기, 알콕시(1-4C), 또는 할로겐으로 치환될수 있고 NRR의 경우에 두 R기는 직접 또는 산소브리지를 통하여 함께 결합되어 모르폴리노, 피롤리디노 또는 피페리디노 고리를 형성할 수 있고; n는 O 또는 1이고; 그리고 Y1및 Y2는 독립적으로 H; 니트로; 할로겐; 할로겐, 히드록시, 에폭시, 알콕시(1-4C), 알킬티오(1-4C), 1차 아미노(NH2), 저급알킬(1-4C) 2차아미노, 디알킬(1-4C) 3차 아미노, 두 알킬이 함께 결합하여 모르폴리노, 피페리디노 또는 피롤리디노를 형성할 수 있는 디알킬(1-4C) 3차 아미노, 아실옥시(1-4C), 아실아미도(1-4C) 및 이들의 티오유사체, 아세틸아미노알킬(1-4C), 카르복시, 알콕시카르보닐(1-4C), 카르바밀, 알킬카르바밀(1-4C), 알킬술포닐(1-4C) 또는 알킬포스포닐(1-4C)로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 2치환기로 선택적으로 치환될수 있는, 시클릭 및 비치환 히드로카르빌 등의 히드로카르빌(1-14C)이고, 여기서 히드로카르빌은 단일 에테르(-O-)결합에 의하여 선택적으로 방해될 수 있고; 또는 Y1및 Y2는 독립적으로 모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, NH2, NHR', NR'R'O(CO)R', NH(CO)R',O(SO)R', 또는 O(POR')R'이고 여기서 R'는 OH, NH2, 알킬(1-4C) 2차 아미노, 디알킬(1-4C) 3차 아미노, 모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, 알콕시(1-4C) 또는 할로겐 치환기로 치환될 수 있는 히드로카르빌(1-4C)이다.
  14. 제13항에 있어서, X는 OH 또는 OR인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제13항에 있어서, X는 NH2, NHR 또는 NRR인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, X는 NH2인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제14항에 있어서, Y1및 Y2는 H인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제15항에 있어서, Y1및 Y2는 H인 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제16항에 있어서, Y1은 H이고 Y2는 니트로이고 n은 1인 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제13항에 있어서, X는 m이 1 내지 4의 정수이고 R1및 R2가 독립적으로 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되거나 또는 함께 피페리디노 또는 피롤리디노 고리를 형성하는, -NH- CH2-(CH2)m-CH2-NR1R2인 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, m은 1 또는 2이고, Y1및 Y2는 독립적으로 H 및 니트로로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 식:
    의 화합물 또는 이것의 약리학적 허용염으로 구성되는 약학적 조성물을 저산소증 종양세포에 투여하는 것으로 이루어지는, 저산소증 종양세포를 방사 감응시키는 방법.
    상기식에서 X는 H; 히드로카르빌(1-4C); 또는 OH, NH2, NHR 또는 NRR로 치환된 히드로카르빌(1-4C)이고 여기서 R은 독립적으로 OH, NH2, 아킬(1-4C) 2차 및 디알킬(1-4C) 3차 아미노기, 알콕시(1-4C) 또는 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있는 알킬(1-4C) 및 아실(1-4C)로 선택되고, NRR의 경우에 두 R'기는 직접 또는 산소 브리지를 통하여 함께 결합되어 모르폴리노, 피롤리디노 또는 피페리디노 고리를 형성할 수 있고, n은 0 또는 1이고; 그리고 Y1및 Y2는 독립적으로 H; 니트로; 할로겐; 할로겐, 히드록시, 에폭시, 알콕시 (1-4C), 알킬티오(1-4C), 1차 아미노(NH2), 저급알킬(1-4C) 2차아미노, 디알킬(1-4C) 3차 아미노, 두 알킬이 함께 결합하여 모르폴리노, 피롤리디노 또는 피페리디노를 형성할 수 있는 디알킬(1-4C) 3차 아미노, 아실옥시 (1-4C), 아실아미도(1-4C) 및 이들의 티오유사체, 아세틸아미노알킬(1-4C), 카르복시, 알콕시카르보닐(1-4C), 카르바밀, 알킬카르바밀(1-4C), 알킬술포닐(1-4C) 또는 알킬포스포닐(1-4C)로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 2치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 시클릭 및 비치환 히드로카르빌 등의 히드로카르빌(1-14C)이고, 여기서 히드로카르빌은 단일 에테르(-O-)결합에 의하여 선택적으로 방해될수 있고; 또는 Y1및 Y2는 독립적으로 모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, NH2, NHR', NR'R'O(CO R'), NH(CO)R', O(SO)R', 또는 O(POR')R'이고 여기서 R'는 OH, NH2, 알킬(1-4C) 2차 아미노, 디알킬(1-4C) 3차 아미노, 모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, 알콕시(1-4C) 또는 할로겐 치환기로 치환될 수 있는 히드로카르빌(1-4C) 이다.
  23. 제22항에 있어서, X는 H인 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제22항에 있어서, X는 히드로카르빌(1-4C)인 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제22항에 있어서, Y1및 Y2는 둘다 H인 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제23항에 있어서, Y1및 Y2는 둘다 H인 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제24항에 있어서, Y1및 Y2는 둘다 H인 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 식:
    의 화합물 또는 이것의 약리학적 허용염.
    상기식에서 X는 OH, 알콕시(1-4C) NHR 또는 NRR이고 여기서 각 R은 독립적으로 1 내지 4탄소원자의 알킬 또는 1 내지 4탄소원자의 아실이고 또는 두 R기는 함께 알킬결합되어 피롤리디노 또는 피페리디노 고리를 형성할 수 있거나 또는 산소를 통하여 결합하여 모르폴리노 고리를 형성할 수 있는 알킬이고, R은 또는 OH, NH2, 알킬(1-4C) 2차 아미노, 디알킬(1-4C) 3차 아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 알콕시(1-4C) 또는 할로겐 치환기로 치환될 수 있고; n은 1이고; 그리고 Y1및 Y2는 독립적으로 H; 니트로; 할로겐; 할로겐, 히드록시, 에폭시, 알콕시(1-4C), 알킬티오(1-4C), 1차 아미노(NH2), 저급알킬(1-4C) 2차아미노, 디알킬(1-4C) 3차 아미노, 두 알킬이 함께 결합하여 모르폴리노, 피롤리디노 또는 피페리디노를 형성할 수 있는 디알킬(1-4C) 3차 아미노 아실옥시(1-4C), 아실 아미도(1-4C) 및 이들의 티오유사체, 아세틸아미노알킬(1-4C), 카르복시, 알콕시카르보닐(1-4C), 카르바밀. 알킬카르바밀(1-4C), 알킬술포닐(1-4C) 또는 알킬포스포닐(1-4C)로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 2치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 시클릭 및 비치환 히드로카르빌 등의 히드로카르빌(1-14C)이고, 여기서 히드로카르빌은 단일 에테르(-O-)결합에 의하여 선택적으로 방해될 수 있고; 또는 Y1및 Y2는 독립적으로 모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, NH2, NHR', NR'R'O(CO)R', NH(CO)R',O(SO)R', 또는 O(POR')R' 이고 여기서 R'는 OH, NH2, 알킬(1-4C) 2차 아미노, 디알킬(1-4C) 3차 아미노, 모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, 알콕시(1-4C) 또는 할로겐 치환기로 치환될 수 있는 히드로카르빌(1-4C)이다.
  29. 제28항에 있어서, X는 OH 또는 알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제28항에 있어서, X는 NRR인 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제28항에 있어서, Y1및 Y2는 둘다 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제29항에 있어서, Y1및 Y2는 둘다 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  33. 제30에 있어서, Y1및 Y2는 둘다 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  34. 제28항에 있어서, X는 m이 1 내지 4의 정수이고 R1및 R2가 독립적으로 수소 또는 저급 알킬로부터 선택되거나 또는 함께 피페리디노 또는 피롤리디노 고리를 형성하는 -NH-CH2-(CH2)m-CH2-NR1R2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  35. 제34항에 있어서, m은 1 또는 2이고, Y1및 Y2는 독립적으로 H 및 니트로로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  36. 식:
    의 화합물 또는 이것의 약리학적 허용염.
    상기식에서 X는 NH2이고; n은 1이고; 그리고 Y1및 Y2는 둘중에 하나는 수소이도록 선택되고 하나 또는 둘다는 독립적으로 니트로; 할로겐, 히드록시, 에폭시, 알콕시(1-4C), 알킬티오(1-4C), 1차 아미노(NH2), 저급알킬(1-4C) 2차아미노, 디알킬(1-4C) 3차 아미노, 두 알킬이 함께 결합하여 모르폴리노, 피롤리디노 또는 피페리디노를 형성할 수 있는 디알킬(1-4C) 3차 아미노 아실옥시(1-4C), 아실아미도(1-4C) 및 이들의 티오유사체, 아세틸아미노알킬(1-4C), 카르복시, 알콕시카르보닐(1-4C), 카르바밀, 알킬카르바밀(1-4C), 알킬술포닐(1-4C) 또는 알킬포스포닐(1-4C)로 구성되는 군으로 부터 선택되는 1 또는 2치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 7-14C의 포화 또는 불포화 히드로카르빌, 또는 2-6C의 불포화히드로카르빌이고, 여기서 히드로카르빌은 단일 에테르(-O-) 결합에 의하여 선택적으로 방해될 수 있고; 또는 Y1및 Y2는 독립적으로 모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, NH2, NHR', NR'R'O(CO)R', NH(CO)R', O(SO)R', 또는 O(POR)R'이고 여기서 R'는 하나 또는 그 이상의 OH, NH2, 알킬(1-4C) 2차 아미노, 디알킬(1-4C) 3차 아미노, 모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, 알콕시(1-4C) 또는 할로겐 치환기로 치환될 수 있는 히드로카르빌(1-4C)이다.
  37. 제36항에 있어서, Y1은 H이고 Y1는 7-14C의 포화 또는 불포화 히드로카르빌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  38. 제36항에 있어서, Y1는 H이고, Y2는 2-6C의 불포화 히드로카르빌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  39. 제36항에 있어서, Y1는 H이고, Y2는 니트로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  40. 식:
    의 화합물 또는 이것의 약리학적 허용염.
    상기식에서 X는 수소, 또는 선택적으로 OH, NH2, 알콕시(1-4C) 또는 할로겐 치환기로 치환될 수 있는 히드로카르빌(2-4C)이고; n은 1이고; 그리고 Y1및 Y2는 독립적으로 H; 니트로; 할로겐; 할로겐, 히드록시, 에폭시, 알콕시(1-4C), 알킬티오(1-4C), 1차 아미노(NH2), 알킬(1-4C) 2차아미노, 디알킬(1-4C) 3차 아미노, 두 알킬이 함께 결합하여 모르폴리노, 피롤리디노 또는 피페리디노를 형성할 수 있는 디알킬(1-4C) 3차 아미노, 아실옥시(1-4C), 아실아미도(1-4C) 및 이들의 티오유사체, 아세틸아미노알킬(1-4C), 카르복시, 알콕시카르보닐(1-4C), 카르바밀, 알킬카르바밀(1-4C), 알킬술포닐(1-4C) 또는 알킬포스포닐(1-4C)로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 2치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 시클릭 및 비치환 히드로카르빌 등의 히드로카르빌(1-14C)이고, 여기서 히드로카르빌은 단일 에테르(-O-)결합에 의하여 선택적으로 방해될 수 있고; 또는Y1및 Y2는 독립적으로 모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, NH2, NHR', NR'R'O(CO)R', NH(CO)R',O(SO)R', 또는 O(POR')R'이고 여기서 R'는 하나 또는 그 이상의 OH, NH2, 알킬(1-4C) 2차 아미노, 디알킬(1-4C) 3차 아미노, 모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, 알콕시(1-4C) 또는 할로겐 치환기로 치환될 수 있는 히드로카르빌(1-4C)이다.
  41. 제40항에 있어서, X는 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  42. 제40항에 있어서, X는 히드로카르빌(2-4C)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  43. 제40항에 있어서, Y1및 Y2는 둘다 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  44. 제41항에 있어서, Y1및 Y2는 둘다 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  45. 제42항에 있어서, Y1및 Y2는 둘다 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  46. 구조식:
    의 3-아미노-1,2,4-벤조트리아진 옥사이드를 환원 탈아민화 조건하에서 저급알킬 니트라이트로 처리하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 구조식:
    의 1,2,4-벤조트리아진 옥사이드 또는 그것의 약리학적 허용염의 합성방법.
    상기식에서 n은 1이고; Y1및 Y2는 독립적으로 H; 니트로; 할로겐; 할로겐, 히드록시, 에폭시, 알콕시(1-4C), 알킬티오(1-4C), 1차 아미노(NH2), 저급알킬(1-4C) 2차 아미노, 디알킬(1-4C) 3차 아미노, 두 알킬이 함께 결합하여 모르폴리노, 피롤리디노 또는 피페리디노를 형성할 수 있는 디알킬(1-4C) 3차 아미노, 아실옥시(1-4C), 아실아미도(1-4C) 및 이들의 티오유사체, 아세틸아미노알킬(1-4C), 카르복시, 알콕시카르보닐(1-4C). 카르바밀, 알킬카르바밀(1-4C), 알킬술포닐(1-4C) 또는 알킬포스포닐(1-4C)로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 2치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 시클릭 및 비치환 히드로카르빌 등의 히드로카르빌(1-14C)이고, 여기서 히드로카르빌은 단일 에테르(-O-)결합에 의하여 선택적으로 방해될 수 있고; 또는 Y1및 Y2는 독립적으로 모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, NH2, NHR', NR'R'O(CO)R', NH(CO)R', O(SO)R', 또는 O(POR')R'이고 여기서 R'는 하나 또는 그 이상의 OH, NH2, 알킬(1-4C) 2차 아미노, 디알킬(1-4C) 3차 아미노, 모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, 알콕시(1-4C) 또는 할로겐 치환기로 치환될 수 있는 히드로카르빌(1-4C)이다.
  47. 제46항에 있어서, 상기 저급 알킬니트라이트는 t-부틸 니트라이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 제46항에 있어서, 상기 환원 탈아민화 조건은 적어도 60℃ 온도의 화합가능 용매에서의 반응으로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  49. (a) 구조식:
    의 1,2,4-벤조트리아진 옥사이드로 구성되는 약학적 조성물을 난온포유동물에 투여하고, b) 종양세포를 분명한 조사량에 작용시키고, c) 단계 (a) 및 (b)를 반복하여 포유동물이 장기간에 걸쳐 각 조사량이 약 5Gy 이하인 복수회의 조사 및 약물을 받는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는, 난온유동물에서 종양세포를 방사감응시키는 방법.
    상기식에서, X는 H; 히드로카르빌(1-4C); OH, NH2, NHR 또는 NRR로 치환된 히드로카르빌(1-4C); 할로겐; OH; 알콕시(1-4C); NH2; NHR 또는 NRR이고 여기서 R은 OH, NH2, 알킬(1-4C) 2차 및 디알킬(1-4C) 3차 아미노기, 알콕시(1-4C), 또는 할로겐 치환으로 선택적으로 치환될 수 있는 알킬(1-4C) 및 아실(1-4C)로 부터 독립적으로 치환되고 NRR의 경우에 두 R'기는 함께 직접 또는 산소브리지를 통하여 결합되어 모르폴리노, 피롤리디노 또는 피페리디노 고리를 형성할 수 있고; n은 0 또는 1이고; 그리고 Y1및 Y2는 독립적으로 H; 니트로; 할로겐; 할로겐, 히드록시, 에폭시, 알콕시(1-4C), 알킬티오(1-4C), 1차 아미노(NH2), 저급알킬(1-4C) 2차아미노, 디알킬(1-4C) 3차 아미노, 두 알킬이 함께 결합하여 모르폴리노, 피롤리디노 또는 피페리디노를 형성할 수 있는 디알킬(1-4C) 3차 아미노, 아실옥시(1-4C), 아실아미도(1-4C) 및 이들의 티오유사체, 아세틸아미노알킬(1-4C), 카르복시, 알콕알시카르보닐(1-4C), 카르바밀, 알킬카르바닐(1-4C), 알킬술포닐(1-4C) 또는 알킬포스포닐(1-4C)로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 2치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 시클릭 및 비치환 히드로카르빌 등의 히드로카르빌(1-14C)이고, 여기서 히드로카르빌은 단일 에테르(-O-)-결합에 의하여 선택적으로 방해될 수 있고; 또는 Y1및 Y2는 독립적으로 모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, NH2, NHR', NR'R'O(CO)R', NH(CO)R',O(SO)R', 또는 O(POR')R'이고 여기서 R'는 OH, NH2, 알킬(1-4C) 2차 아미노, 디알칼(1-4C) 3차 아미노, 모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, 알콕시(1-4C) 또는 할로겐 치환기로 치환될 수 있는 히드로카르빌(1-4C)이다.
  50. 제49항에 있어서, 단계 (a)는 단계(b)전에 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  51. 제49항에 있어서, 단계 (a)는 단계(b)후에 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  52. 제49항에 있어서, 상기 각 조사량은 약 2.5Gy 이하이고 상기 장시간은 적어도 약 3일인 것을 특징으로 하는 방법.
  53. 제49항에 있어서, 상기 1,2,4-벤조트리아진 옥사이드는 3-아미노-1,2,4-벤조트리아진-1,4-디옥사이드인 것을 특징으로 하는 방법.
    ※ 참고사항:푀초출원 내용에 의하여 공개되는 겻임.
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