NO305905B1 - Analogifremgangsmåte for fremstilling av et 1,2,4-benzotriazinoksid - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av et 1,2,4-benzotriazinoksid Download PDFInfo
- Publication number
- NO305905B1 NO305905B1 NO920747A NO920747A NO305905B1 NO 305905 B1 NO305905 B1 NO 305905B1 NO 920747 A NO920747 A NO 920747A NO 920747 A NO920747 A NO 920747A NO 305905 B1 NO305905 B1 NO 305905B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- piperidino
- hydrocarbyl
- morpholino
- cells
- compounds
- Prior art date
Links
- BNZPFJBUHRBLNB-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-1,2,4-benzotriazin-1-ium Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=NC=NC2=C1 BNZPFJBUHRBLNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- -1 morpholino, pyrrolidino Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 230000009615 deamination Effects 0.000 claims description 8
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- BBRWGJRKAHEZBG-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-1,2,4-benzotriazin-1-ium-3-amine Chemical compound C1=CC=CC2=[N+]([O-])NC(=N)N=C21 BBRWGJRKAHEZBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- OWQPOVKKUWUEKE-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzotriazine Chemical compound N1=NN=CC2=CC=CC=C21 OWQPOVKKUWUEKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 abstract 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 abstract 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract 1
- 125000005499 phosphonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 26
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 21
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 19
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 7
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 description 7
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 6
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000000637 radiosensitizating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- GDAXJBDYNVDMDF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-benzotriazine Chemical class N1=NC=NC2=CC=CC=C21 GDAXJBDYNVDMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- OBBCSXFCDPPXOL-UHFFFAOYSA-N misonidazole Chemical compound COCC(O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O OBBCSXFCDPPXOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950010514 misonidazole Drugs 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- BHHRGAKNBXQGIO-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-benzotriazin-3-amine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(N)=NN=C21 BHHRGAKNBXQGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKEAMBAZBICIFP-UHFFFAOYSA-N 3-oxido-2,1,3-benzoxadiazol-3-ium Chemical compound C1=CC=CC2=[N+]([O-])ON=C21 OKEAMBAZBICIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- OJMWWLBHDZZSMF-UHFFFAOYSA-N chembl50823 Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=CC2=[N+]([O-])C(N)=N[N+]([O-])=C21 OJMWWLBHDZZSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- IUPORFAQZFESQW-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxido-7-prop-2-enoxy-1,2,4-benzotriazine-1,4-diium-3-amine Chemical compound C1=C(OCC=C)C=CC2=[N+]([O-])C(N)=N[N+]([O-])=C21 IUPORFAQZFESQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIEKBOXAMNLHJD-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-2h-1,2,3-benzotriazin-1-ium-3-amine Chemical compound C1=CC=CC2=CN(N)N[N+]([O-])=C21 FIEKBOXAMNLHJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXEKFJODJPFJPG-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-2h-1,2,4-benzotriazin-1-ium-3-one Chemical class C1=CC=CC2=NC(O)=N[N+]([O-])=C21 GXEKFJODJPFJPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWMFKVNJIYNWII-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)pyridine Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=CC=C(Br)C=N1 QWMFKVNJIYNWII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDIJVAYNMPUQAT-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-1-oxido-2h-1,2,4-benzotriazin-1-ium-3,3-diamine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=CC2=NC(N)(N)N[N+]([O-])=C21 FDIJVAYNMPUQAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 210000001608 connective tissue cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011404 fractionated radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CCN(CC)CCCN QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 150000005480 nicotinamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000008263 repair mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D253/10—Condensed 1,2,4-triazines; Hydrogenated condensed 1,2,4-triazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Artificial Fish Reefs (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte for fremstilling av et 1,2,4-benzotriazinoksid med formelen
Hypoksiske celleradiosensibiliserende midler er forbindelser som selektivt øker sensitiviteten til hypoksiske celler overfor destruerende bestrålning. Cytotoksiner som har forsterket aktivitet under hypoksiske tilstander tilveiebringer også en måte for selektiv ødeleggelse av celler under lavt oksygentrykk. Denne spesifisiteten for hypoksiske celler er viktig på grunn av at det er tumorer som vanligvis blirkarakterisertav slike celler. Nesten alle tumorer som er tilstede som faste masser inneholder disse cellene, mens normale celler generelt har en tilstrekkelig tilførsel av oksygen. Anti-tumormidlene kan dermed bli gjort selektive for tumorer i kraft av deres høye aktivitet under hypoksiske tilstander, og bestråling kan bli anvendt mere selektivt i nærvær av disse sensibiliserende midlene.
Anvendelse av bestrålingsbehandling for å ødelegge tumorceller er bare praktisk dersom en skade på det omgivende normalvevet kan bli minimalisert eller kan unngås. Virknin-gene av bestråling blir forsterket ved tilstedeværelse av oksygen, og når strålningsdosen økes blir effektiviteten av bestrålningen når det gjelder ødeleggelse av målcellene forsterket mest dramatisk når oksygen er tilstede. Selek-tivitet for tumorceller overfor bestrålning er vanskelig å oppnå, idet normale celler på grunn av deres oksygentilførsel generelt er mere mottakelige for bestrålning enn måltumorcel-lene. Det er derfor ønskelig å oppnå sensibilisering av tumorceller, men ikke det omgivende vevet. En måte å løse dette på vil være å øke tilførselen av oksygen til disse tumorcellene. Dette har derimot vist seg å være vanskelig.
Forskjellige heterocykliske forbindelser og spesielt de med oksyderte nitrogendeler er blitt anvendt for radiosensibilisering av hypoksiske tumorceller. Det er blitt postulert at den oksyderte nitrogenfunksjonaliteten er ansvarlig for denne aktiviteten. Nitroimidazoler, spesielt misonidazol (MIS) og metronidazol er blitt omfattende undersøkt, og MIS blir vanligvis anvendt som en standard i in vitro og in vivo forsøk for radiosensibiliserende aktivitet.
(Se f.eks. Asquith, et al., Radiation Res (1974) 60:108-118; Hall, et al., Brit J. Cancer (1978) 37: 567-569; Brown et al., Radiation Res (1980) 82:171-190; og U.S. patent 4,371,540. De radiosensibiliserende aktivitetene til visse 1-substituerte 3(5)-nitro-s-triazoler og forskjellige quinok-salin-1,4-dioksidderivater er også blitt beskrevet.
I tillegg, beskriver US serie nr. 730,761, inngitt 3. mai 1985 og 788,762, inngitt 18. oktober 1985 med samme søker. En gruppe av radiosensibiliserende midler som ikke inneholder oksydert nitrogen, de substituerte benzamidene og nikotin-amidene og deres tioanaloger. Disse forbindelsene er til tross for dette radiosensibiliserende midler. Det er viktig å sjeldne mellom evnen til å sensibilisere hypoksiske celler selektivt blant annet ved å forsterke deres oksygentilførsel, fra andre mekanismer som vanligvis oppstår for "sensibiliserende" celler: inhibisjon av enzymet poly(ADP-ribose )-polymerase, som anses å være essensielt for reparering av bestrålte celler etter bestrålning. Denne reparerings-mekanismen er operativ i både hypoksiske tumorceller og i normale celler. Administrasjon av "radiosensibiliserende midler" som virker ifølge den sistnevnte mekanismen oppnår ikke den ønskede hensikten av selektivt å sensibilisere måltumorceller.
En gruppe av forbindelser som ikke tidligere er blitt foreslått for anvendelse ved enten selektiv dreping av hypoksiske celler eller for radiosensibilisering av slike celler er 3-amino-l,2,4-benzotriazin 1,4-di-N-oksid og beslektede forbindelser. Beslektede US patenter 3,980,779; 3,868,371; og 4,001,410 beskriver fremstilling av en gruppe av disse forbindelsene og deres anvendelse som anti-mikro-bielle midler, spesielt ved tilsetning av disse materialene til husdyrfor. US patentene nr. 3,991,189 og 3,957,799 beskriver derivater av disse forbindelsene som bærer substituenter på nitrogenet til 3-aminogruppen. Disse forbindelsene har også anti-mikrobiell aktivitet.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig en analogifremgangsmåte for fremstilling av et 1,2,4-benzotriazinoksid med
formelen
nyttig i farmasøytiske fremstillinger hvor n er 1 og en av Y<1>eller Y<2>er H eller Y<1>og Y<2>er uavhengig enten nitro,
hydrokarbyl (1-4C) inkludert cyklisk og umettet hydrokarbyl, usubstituert eller substituert med en eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av dialkyl (1-4C) tertiær amino hvor de to alkylene er koblet sammen for å produsere en pyrolidin eller piperidino, acetylaminoalkyl (1-4C), alkylsulfonyl (1-4C), alkylfosfonyl (1-4C), hvor hydrokarbyl eventuelt kan bli avbrutt av en enkelt eter (-0-) binding; eller hvor Y<1>og Y<2>er uavhengig enten pyrrolidino, piperidino, NR'R'0(C0)R', hvor R' er en hydrokarbyl (1-4C) som kan være substituert med OH, NH2, alkyl-(l-4C) sekundær amino, dialkyl (1-4C) tertiær amino, morfolino, pyrrolidino, piperidino, alkoksy (1-4C) eller halogen substituenter,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte forbindelse, kjennetegnet ved å behandle et 3-amino-l,2,4-benzotriazinoksid som har strukturen
med et laverealkylnitritt under reduserende deamineringsbetingelser.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig ytterligere forbindelser som spesifikt radiosensibiliserer hypoksiske celler og som videre er direkte cytotoksiske overfor hypoksiske celler både in vitro og in vivo. Administrering av disse forbindelsene før eller etter strålingsbehandlingen av tumorene dreper selektivt de hypoksiske (tumor) cellene som overlever bestrålingsdosen. Både evnen som disse forbindelsene har til å radiosensibilisere hypoksiske celler og spesifikt deres evne til selektivt å drepe hypoksiske celler direkte er uventede egenskaper ved disse forbindelsene.
Oppfinnelsen tilveiebringer også analogifremgangsmåte for fremstilling av nye 1,2,4-benzotriazinoksider som er nyttige som radiosensibiliserende midler og/eller selektive cytotoksiske midler.
Oppfinnelsen tilveiebringer et verdifullt tilskudd til gruppen av forbindelser som for tiden er tilgjengelig som selektive radiosensibiliserende midler og selektive cytotoksiske midler for hypoksiske tumorceller. Noen av forbindelsene som nå nylig er blitt vist å være nyttige i dette henseende er kjente forbindelser. Andre er i seg selv nye. Fraksjonert radioterapi kan omfatte behandling av cellene som krever radioterapi med et 1,2,4-benzotriazinoksid med formel (I), som definert ovenfor, før eller etter at de behandlede cellene utsettes for en mengde bestemte bestrål-ningsdoser over en utvidet tidsperiode, der hver av bestrål-ningsdosene er mindre enn omtrent 5 Gy.
Utførelse av oppfinnelsen
A. Forbindelser som er nyttige i oppfinnelsen
Forbindelser som er nyttige som radiosensibiliserende midler og selektive cytotoksiske midler som beskrevet heri er derivater av 1,2,4-benzotriazinoksider representert ved formelen i krav 1.
Forbindelser for anvendelse både som radiosensibiliserende midler og selektive cytotoksiske midler kan omfatte de som er representert ved- følgende strukturelle formel (II):
I formel (II) er en av Y<1>og Y<2>H, den andre er en elektro-uttrekkende gruppe (f.eks. nitro, karboksy, alkoksykarbonyl, alkylsulfonyl), og R2blir uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og lavere alkyl, eller R^og R2gruppene kan bli koblet for å danne en piperidino eller pyrrolidinoring, og m er et tall fra 0-4, fortrinnsvis 1 eller 2.
Der X er OH, kan forbindelsene selvfølgelig også bli fremstilt og anvendt som farmasøytisk akseptable salter dannet fra uorganiske baser, så som natrium, kalium eller kalsiumhydroksid, eller fra organiske baser, så som kaffein, etylamin, og lysin.
Når X er NH2<,>NHR eller NRR, f.eks. NH-CH2-(CH2)m-CH2NR1R2 som i formel (II) kan farmasøytisk akseptable syreaddi-sjonssalter bli anvendt. Disse saltene er de med uorganiske syrer så som saltsyre, hydrobromsyre eller fosforsyre eller organiske syrer så som eddiksyre, pyrodruesyre, ravsyre, mandelsyre, p-toluensulfonsyre osv. (Aminosubstituentene på hydrokarbylsidekjeden kan selvfølgelig også bli omdannet til salter).
1,2,4-benzotriaziner kan bli anvendt for utførelse av denne oppfinnelsen som mono- eller di-oksider; dvs. enten kan 1-nitrogen til triazinoringen bli oksidert, eller så kan begge 1- og 4-nitrogenene bli oksydert.
B. Fremstilling av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen
Generelle fremgangsmåter for fremstilling av noen 3-amino-derivater er beskrevet i ovennevnte patenter til Ley et al., f.eks. US 3,980,779. Forbindelsene blir fremstilt fra benzofuroksan med formel:
ved omsetning med et salt av cyanamid, etterfulgt av surgjøring av reaksjonsblandingen. Benzofuroksanutgangsmate-rialet er ikke symmetrisk med hensyn på dets egne 5 og 6 posisjoner (som er 6 og 7 posisjonene til det resulterende 3-aminobenzotriazinoksidet). En blanding av 6- og 7-substituerte materialer kan derfor være et resultat. Om ønskelig,
kan denne blandingen bli separert ved konvensjonelle midler til individuelle komponenter som har en substituent i enten 6 eller 7 posisjonen.
Dioksidet kan også bli fremstilt fra det opprinnelige monoksidet eler 1,2,4-benzotriazinet ved peracidoksidering (se Robbins et al., J. Chem. Soc. 3186 (1957) og Mason et al., J. Chem. Soc. B 911 (1970)).
I tillegg kan monooksidet bli fremstilt ved:
(1) cyklisering av en l-nitro-2-aminobenzenforbindelse ved anvendelse av H2NCN-2HC1; (2) oksidering av den opprinnelige forbindelsen gitt ved strukturen
eller ved kontrollert reduksjon av det tilsvarende dioksidet (se Mason, supra, og Wolf et al., J. Am. Chem. Soc. 76:355 (1954 ) ).
1,2,4-benzotriazinene kan bli fremstilt ved cyklisering av formazanforløperen ved anvendelse av BF3/ACOH (se skjema I og Atallah og Nazer, Tetrahedron 38:1793 (1982)).
3-amino-l,2,4-benzotriazinene kan bli fremstilt enten ved cyklisering av en foreldreforbindelse (se skjema II og Arndt. , Chem. Ber. 3522 (1913)) eller ved reduksjon av monooksidet eller dioksidet som ovenfor.
3-hydroksy-l,2,4-benzotriazinoksidene kan bli fremstilt ved anvendelse av peroksid og natriumtungstat (skjema III), en ny syntetisk fremgangsmåte for fremstilling av 3-hydroksy-l,4-
dioksidforbindelsen eller konsentrert svovelsyre og natrium-nltrat (skjema IV).
Ved fremgangsmåten for fremstilling av 1,2 ,4-benzotriazinoksider som er usubstituert ved 3-posisjonen (noen ganger referert til heri som "3-desamino" forbindelser) utføres reduktiv deaminering av den tilsvarende 3-aminostrukturen. Dennr fremgangsmåten er en enkel, uproblematisk ett-trinns fremgangsmåte som tilveiebringer det ønskede produktet i et høyt utbytte. Fremgangsmåten omfatter behandling av et 1,2,4-benzotriazinoksid der X er NH2, med en lavere alkylnitrit under reduserende deamineringsbetingelser, ved "reduserende deamineringsbetingelser" menes reaksjonsbetingelser som vil gi opphav til minst omtrent 10%, fortrinnsvis minst omtrent 509é av det ønskede 3-usubstituerte reaksjonsproduktet. En foretrukket lavere alkylnitrit for anvendelse i nevnte fremgangsmåte er t-butylnitrit. Eksempler på reduserende deamineringsbetingelser involverer omsetning i et kompatibelt oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid, ved en temperatur på minst omtrent 60"C, vanligvis ved en temperatur i området 60-65°C. Denne reaksjonen er generelt illustrert i skjema V, og er eksemplifisert i eksemplene 12-15 heri.
C. Formulering og administrering
Som demonstrert nedenfor, kan de oksiderte benzotriazinene ifølge oppfinnelsen bli anvendt for å radiosensibilisere eller selektivt drepe hypoksiske tumorceller i varmblodige dyreverter. En måte som de kan bli anvendt på er i sammenheng med midler kjent for å selektivt danne hypoksi I tumorer. Slike fremgangsmåter omfatter anvendelse av antihypertensive medikamenter, så som hydralazin, eller midler som påvirker mengden av oksygen som blir båret av blodet. Disse forbindel sene vil vanligvis bli anvendt i cancerterapi i humane pasienter og de kan bli anvendt for å drepe hypoksiske tumorceller i andre varmblodige dyrearter så som andre primater, årsdyr som så kyr, og sportsdyr og kjæledyr så som hester, hunder og katter.
Hypoksia antas å være assosiert med alle typer av faste maligne neoplasmer. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan derfor bli anvendt for å radiosensibilisere eller å drepe neoplastiske epiteliske celler, endoteliske celler, binde-vevsceller, benceller, muskelceller, nerveceller og hjerne-celler. Eksempler på karsinomer og sarkomer omfatter karsinomer så som epitelcelle, acidisk celle, alveolarcelle, basalcelle, basal skjellcelle, cervikal, renal, lever, Hurthle, Lucke, mukinos og Walker, og sarkomer så som Abernathy's, alveolar softpart, angiolitiske, botyroid, encefaloid, endometristroma, Ewing's fascikulær, gigantcelle, lymfatisk, Jensen's, jukstakortikal osteogenisk, Kaposi's, medullær og synovial. Spesifikke eksempler på tumorer som er biltt sensibilisert med andre radiosensibiliserende midler er beskrevet i Adams, G.E., Cancer: A Comprehensive Treatise (F. Becker, Ed) vol. 6, s. 181-223, Plenum, New York, 1977.
Forbindelsene kan bli administrert til pasienter oralt eller parenteralt (intravenøst, subkutant, intramuskulært, intraspinalt, intraperitonealt og lignende). Når administrert parenteralt vil forbindelsene normalt bli formulert i en enhetsdosering i injiserbar form (oppløsning, suspensjon, emulsjon) med en farmasøytisk akseptabel bærer. Slike bærere er vanligvis ikke-toksiske og ikke-terapeutiske. Eksempler på slike bærere er vann, vandige bærer så som saltvann, Ringer's oppløsning, dekstroseoppløsning og Hank's oppløsning og ikke-vandige bærere så som fikserte olje (f.eks. mais, bomullsfrø, peanøtt og sesam), etyloleat og isopropylmyristat. Sterilt saltvann er en foretrukket bærer og forbindelsene er tilstrekkelig oppløslige i vann for å tilveiebringe en oppløsning for alle antatte behov. Bæreren kan inneholde mindre mengder av additiver så som forbindelser som forster-ker oppløsligheten, isotonisiteten og den kjemiske stabilite-ten, f.eks. antioksideringsmidler, buffere og konserverings-midler. Når administrert oralt (eller rektal) vil forbindelsene vanligvis bli formulert inn i en enhetsdoseringsform så som tablett, kapsel, suppositorie eller cachet. Slike formuleringer omfatter vanligvis en fast, semifast eller flytende bærer eller fortynningsmiddel. Eksempler på fortynningsmidler og bærere er laktose, dekstrose, sukrose, sorbitol, mannitol, stivelser, gummiakasia, kalsiumfosfat, mineralolje, kakaosmør, olje fra teobrom, alginater, tragakant, gelatin, metylcellulose, polyoksyetylensorbitan monolaurat, metylhydroksybenzoat, propylhydroksybenzoat, talk, og magnesiumstearat.
Mengden av forbindelse som ble administrert til individet er tilstrekkelig for å radiosensibilisere eller for å fremstille cytotoksisitet i det maligne neoplasmaet som skal bli behandlet, men under det som kan utløse toksiske virkninger på normalt vev. Denne mengden vil avhenge av tumortype, arten til individet som blir behandlet, den indikerte doseringen og vekt eller kroppsoverflaten til individet. Bestrålningen kan bli administrert til mennesker på mange forskjellige fraksjoneringsmåter, dvs. den totale bestrålningsdosen blir gitt i porsjoner over en periode på flere dager til flere uker. Disse varierer fra daglige (dvs. 5 ganger pr. uke) doser i opp til 6 uker, til en gang ukentlig doser i 4 til 6 uker. En individuell dose av benzotriazin vil bli gitt før eller etter hver bestrålningsbehandling og er sansynligvis i området 0,01 til 20 mmol/kg og vanligvis i området 0,1 til 2 mmol/kg. I disse behandlingsregimene er hver bestrålningsdose vanligvis 1-5 Gy, fortrinnsvis mindre enn 2,5 Gy og mere foretrukket 2-2,5 Gy. Vanligvis blir en bestrålningsdose administrert pr. dag til tross for at 2 eller flere kan bli anvendt dersom dette tolereres av pasienten.
For anvendelse som selektive cytotoksiske midler kan forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen bli administrert alene, med bestrålning eller andre cancercytotoksiske midler, med vasoaktive medikamenter (f.eks. hydralazin), eller under andre betingelser som reduserer mengden av tilgjengelig oksygen båret av blodet så som anemi eller medikamenter som øker bindingen av oksygen til hemoglobin, og dette kan forsterke selektivt graden av hypoksia i tumoren.
Eksempler
Følgende eksempler illustrerer ytterligere oppfinnelsen.
Eksperimentelt: Alle reaksjonene ble utført i flamme-tørket glassutstyr og under et argonteppe. t-butylnitrit (90$) ble tilveiebragt fra Aldrich Chemical Company. Dimetylformamid ble destillert fra kalsiumhydrid. 7-nitro-3-amino-l,2,4-benzotriazin-3-amin 1-oksid ble tilveiebragt fra Parish Chemical Company, trifluoreddiksyreanhydrid, N,N-dietyl-etylendiamin, N,N-dietylpropylendiamin og natriumtungstat-dihydrat ble tilveiebragt fra Aldrich Chemical Company og 70$ hydrogenperoksid var en gave fra Interox America. Alle reaktantene ble anvendt uten ytterligere rensning. Flamme-kromatografi ble utført på E. Merck 230-400 mesh silikagel under et positivt argontrykk. NMR spektra ble oppnådd på et Varian XL-400 eller Jeol FX90Q spektrometer og i d^-aceton, d4~metanol eller d^-dimetylsulfoksid, som angitt, og er rapportert relativt til sentraltoppen i den hensiktsmessige multiplett (2,04, 3,30 og 2,49 ppm), UV spektra ble oppnådd på et Perkin-Elmer 552 spektrofotometer i 9556 etanol, massespektra ble oppnådd på et LKB 9000 massespektrometer og elementanalyser ble utført av Desert Analytics, Tucson, AZ.
Eksempel 1: Fremstilling av 7- allvloksv- l. 2. 4- benzotriazin 1. 4- dioksid via reduserende deaminering
7-allyloksy-l,2,4-benzotriazin 1,4-dioksid 24:
Til en omrørt oppløsning av t-butylnitrit (271 mg, 0,312 ml, 2,63 mmol ) i DMF (15 ml) ved 60-65"C ble det tilsatt 7-allyloksy-3-amino-l,2,4-benzotriazin 1,4-dioksid 23 (205 mg, 0,875 mmol) i små porsjoner over 5 min. Etter 30 min. ble ytterligere t-butylnitrit (271 mg, 0,312 ml, 2,63 mmol) tilsatt, og kort deretter bruste den dyp røde oppløsningen og ble lysere i farge i løpet av en periode på noen minutter. Etter ytterligere 30 min. ble den resulterende orange oppløsningen redusert under vakuum til et brunt fast stoff som ble sekvensielt flammekromatografert (10$ EtOAc/CH2Cl2) og krystallisert (CHgC^/petroleumeter) for å tilveiebringe 72 mg (38$ utbytte) av produkt 24 som lyse orange krystaller, smp. 147-148°C. NMR: S (400 MHz, d6-aceton) 4,89 (2H, ddd, H-<1*>. J1' t2' =5' 5' Jl' ,3*cis=Jl' ,3'trans=1'5 Hz). 5>36 (1H*ddd. H-3',<J>3<»>,2'cis<=>10»5>J3',3'=<3>><J>3<*>,l'<=>1»5 Hz) > 5»52 UH. ddd, H-3',<J>3,,2'trans<=>17»5'^ 3', 3' =3> ^ 3' 1' = 1>5 Hz)»6-14 (1H, ddt, H-2',<J>2',3'cis<=>10.5, J2»tl»-5,5 Hz), 7,70 (1H, d, H"8'J8,6=2'5 Hz)»7'74 (1H'dd»H"6»J6,5=9'5'J6,8<=>2'5 Hz)'8,33 (1H, d, H-5, J5>6=9'5 Hz). 8'93 (1H. s>H-3). UV: X 425, 410, 365, 355, 320, 245, 200. MS m/z/ (relativ intensitet) 220(4), 219(34,M<+>), 103(4), 77(4), 75(4), 63(13), 62(4),42(3), 41(100), 39(16). Anal. Beregnet for C10HgN303: C, 54,79; H, 4,14; N, 19,17. Funnet: C, 54,73; H, 4,16; N, 19,15. Eksempel 2: Fremstilling av 7-( 3- N- etylacetamido- 2- acetoksy-propoksy)- l. 2. 4- benzotrlazin 1. 4- dioksid via reduserende aminering Til en omrørt oppløsning av t-butylnitrit (185 mg, 1,79 mmol) i DMF (5 ml) ved 60" C ble det tilsatt via en sprøyte en oppløsning av 7-(3-N-etylacetamido-2-acetoksypropoksy)-3-amino-1,2,4-benzotriazin 1,4-dioksid (25) (125 mg, 0,329 mmol) i DMF (5 ml) over en periode på 1 min. Etter 5 min. ble ytterligere t-butylnitril (217 mg, 2,10 mmol) tilsatt og det oppsto en øyeblikkelig reaksjon og dette ble sett ved utvikling av en gass og en forandring i farge på oppløsningen fra rød til lys orange. Etter ytterligere 10 min. ble oppløsningen strippet til et gult/brunt fast stoff og eluert gjennom silikagel med 5$ MeOH/CE^C^ for å tilveiebringe 119 mg av en gul olje. Omkrystallisering fra CEtøClg/ligroin ga 90 mg gult fast stoff (75$ utbytte), smp. 179-180,50 C. NMR: å (400 MHz, d4-metanol, blanding av rotamerer, forhold omtrent 2:1) 1,12, 1,22 (t's, 1:2, 3H total, J=7Hz), 2,06, 2,07 (s's, 2:1, 3H total), 2,11, 2,17 (s's, 2:1, 3H total), 3,41-3,92 (m, 4H), 4,34-4,48 (m, 2H), 5,48-5,58 (m, 1H), 7,76-7,86 (m, 2H), 8,36-8,42 (m, 1H), 9,04, 9,06 (s's, 2:1, 1H total). UV: X 420, 405, 365, 350, 315, 240, 200. MS: m/z (relativ intensitet) 365(0,5), 364(1,4, M<+>), 349(0,5), 348(1,1), 347(0,5), 332(1,2), 331(3,6), 187(7), 186(66), 102(6), 100(21), 84(30), 63(6), 58(100), 56(8), 43(65), 42(9), 41(5), 30(14), 29(5), 28(8). Eksempel 3: Fremstilling av 7- nitro- l. 2. 4- benzotriazin 1. 4-dioksid via reduserende deaminering Til en omrørt oppløsning av t-butylnitrit (88 mg, 0,85 mmol) i DMF (5 ml) ved 60°C ble det tilsatt 7-nitro-3-amino-l,2,4-benzotriazin 1,4-dioksid (14) (38 mg, 0,17 mmol). Etter 30 min. ble det tilsatt ytterligere t-butylnitrit (175 mg, 1,70 mmol) til den mørke røde oppslemmingen ble det øyeblikkelig etterfulgt av en forandring i farge og brusing. Etter ytterligere 10 min. ble det orange oppløsningen redusert til et rødt fast stoff inn i vakuum og kromatografert med 1% ACOH/CH2CI2for å tilveiebringe 3 mg av produkt 27 som et gult fast stoff (10* utbytte). NMR S (90 MHz, d6-dimetylsulf-oksyd) 7,68 (d, 1E, J=9,2 Hz), 7,92 (dd, 1H, J=9,2, 2,2 Hz), 8,10 (d, 1H, J=2,2 Hz), 8,65 (s, 1H)). UV: X 420, 310, 240, 205. MS:m/z (relativ intensitet) 209 (9), 208 (100, M°) , 192 (54), 181 (14), 162 (16), 105 (9), 77 (28), 75 (52), 74 (27), 63 (21), 62 (16), 30 (77), 18 (26).
Sammenlignbare forsøksresultater som ble oppnådd ifølge prosedyrer som tilsvarer de som er angitt ovenfor.
En analyse av ovenfor angitte forsøksresultater illusterer at de representative eksemplene av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, dvs. 13 og 14, utviser hypoksiske cytotoksiske forhold som var betydelig høyere (>100 versus 64) enn forholdet oppnådd for forbindelsen beskrevet i Zeman et al., dvs. forbindelse SR No. 4482.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av et 1,2,4-benzo- tr iazinoks id med formelennyttig i farmasøytiske fremstillinger hvor n er 1 og en av Y<1>eller Y<2>er H eller Y<1>og Y<2>er uavhengig enten nitro, hydrokarbyl (1-4C) inkludert cyklisk og umettet hydrokarbyl, usubstituert eller substituert med en eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av dialkyl (1-4C) tertiær amino hvor de to alkylene er koblet sammen for å produsere en pyrolidin eller piperidino, acetylaminoalkyl (1-4C), alkylsulfonyl (1-4C), alkylfosfonyl (1-4C), hvor hydrokarbyl eventuelt kan bli avbrutt av en enkelt eter (-0-) binding; eller hvor Y<1>og Y<2>er uavhengig enten pyrrolidino, piperidino, NR<*>R<*>0(CO)R<*>, hvor R' er en hydrokarbyl (1-4C) som kan være substituert med OH, NH2, alkyl-(l-4C) sekundær amino, dialkyl (1-4C) tertiær amino, morfolino, pyrrolidino, piperidino, alkoksy (1-4C) eller halogen substituenter,eller et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte forbindelse,karakterisert vedå behandle et 3-amino-l,2,4-benzotriazinoksid som har strukturenmed et laverealkylnitritt under reduserende deamineringsbetingelser .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1989/004112 WO1991004028A1 (en) | 1989-09-18 | 1989-09-18 | 1,2,4-benzotriazine oxides as radiosensitizers and selective cytotoxic agents |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO920747L NO920747L (no) | 1992-02-25 |
| NO920747D0 NO920747D0 (no) | 1992-02-25 |
| NO305905B1 true NO305905B1 (no) | 1999-08-16 |
Family
ID=22215243
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO920747A NO305905B1 (no) | 1989-09-18 | 1992-02-25 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av et 1,2,4-benzotriazinoksid |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0478545B1 (no) |
| JP (1) | JP3034541B2 (no) |
| KR (1) | KR0142858B1 (no) |
| AT (1) | ATE183094T1 (no) |
| AU (1) | AU646794B2 (no) |
| DE (1) | DE68929050T2 (no) |
| FI (1) | FI111008B (no) |
| HU (2) | HU221201B1 (no) |
| NO (1) | NO305905B1 (no) |
| WO (1) | WO1991004028A1 (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5672702A (en) * | 1995-12-04 | 1997-09-30 | Sanofi | Process for preparing 3 amino 1, 2, 4-benzotriazine dioxide |
| EP1490090A4 (en) | 2002-02-22 | 2006-09-20 | New River Pharmaceuticals Inc | SYSTEMS FOR DELIVERING ACTIVE AGENTS AND METHODS FOR PROTECTING AND DELIVERING ACTIVE AGENTS |
| NZ521436A (en) * | 2002-09-17 | 2005-07-29 | Auckland Uniservices Ltd | DNA- targeted benzotriazine 1,4-dioxides and their use in cancer therapy |
| EP1723125A4 (en) | 2004-03-01 | 2009-11-18 | Auckland Uniservices Ltd | 1,2,4-benzotriazine-1,4-dioxides |
| JP2015500295A (ja) * | 2011-12-07 | 2015-01-05 | エスアールアイ インターナショナルＳＲＩ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ | ヒト結核菌を標的とする医薬としてのベンゾトリアジンオキサイド類 |
| JP2015084923A (ja) * | 2013-10-30 | 2015-05-07 | テクナード株式会社 | 衣服用防湿マット |
| CN111372940A (zh) * | 2017-09-19 | 2020-07-03 | 阿尔伯塔大学理事会 | 生物还原活化的化合物、其前药、放射性药物、组合物及其在包括癌症在内的低氧疾病的多模式治疗控制中的应用 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3079390A (en) | 1958-12-12 | 1963-02-26 | Searle & Co | N-substituted 3-amino-1, 2, 4-benzotriazine-1-oxides |
| BE794742A (fr) | 1972-02-01 | 1973-07-30 | Bayer Ag | Nouveaux di-n-oxydes (1,4) de benzo-1,2,4-triazine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments et additifs de nutrition |
| US3980779A (en) | 1972-02-01 | 1976-09-14 | Bayer Aktiengesellschaft | 3-Amino-1,2,4-benzotriazine-1,4-di-N-oxide compositions and method of using same |
| US4001410A (en) | 1972-02-01 | 1977-01-04 | Bayer Aktiengesellschaft | 3-amino-1,2,4-benzotriazine-1,4-di-n-oxide compositions and method of using same |
| US3991189A (en) | 1972-11-15 | 1976-11-09 | Bayer Aktiengesellschaft | Microbiocidal methods and compositions using substituted 1,2,4-triazine-1,4-di-N-oxide derivatives |
| US4027022A (en) | 1972-11-15 | 1977-05-31 | Bayer Aktiengesellschaft | Antibacterial benzo-1,2,4-triazines |
| IL44058A (en) | 1973-02-02 | 1978-10-31 | Ciba Geigy Ag | 3amino-1,2,4-benzotriazine 1,4-di-noxide derivatives, their preparation and compositions for the control of microorganisms containing them |
| US3957799A (en) | 1973-04-04 | 1976-05-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Sulfur containing amino and imino pyridines |
| US4022022A (en) * | 1976-04-26 | 1977-05-10 | Parker-Hannifin Corporation | Hydraulic system and control valve assembly therefor |
| US4091098A (en) * | 1977-04-25 | 1978-05-23 | Merck & Co., Inc. | 3-(1-PIPERAZINYL)-1,2,4-BENZOTRIAZINES AND N-oxides |
| DE2910974A1 (de) | 1979-03-21 | 1981-02-19 | Bayer Ag | 3-sulfonyl-benzo-1,2,4-triazine und -benzo-1,2,4-triazin-1-oxide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als antimikrobielle mittel |
| US4371540A (en) | 1979-09-14 | 1983-02-01 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Nitroimidazoles of low toxicity and high activity as radiosensitizers of hypoxic tumor cells |
| GB2203151B (en) | 1986-09-25 | 1991-05-29 | Stanford Res Inst Int | 1,2,4-benzotriazine oxides as radiosensitisers and selective cytotoxic agents |
| IE62911B1 (en) | 1988-03-18 | 1995-03-08 | Stanford Res Inst Int | 1,2,4-benzotriazine oxides as radiosensitizers and selective cytotoxic agents |
-
1989
- 1989-09-18 AU AU44284/89A patent/AU646794B2/en not_active Ceased
- 1989-09-18 JP JP01510665A patent/JP3034541B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-18 WO PCT/US1989/004112 patent/WO1991004028A1/en active IP Right Grant
- 1989-09-18 EP EP89911346A patent/EP0478545B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-18 DE DE68929050T patent/DE68929050T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-18 HU HU9200873A patent/HU221201B1/hu unknown
- 1989-09-18 HU HU9602225A patent/HU225965B1/hu unknown
- 1989-09-18 AT AT89911346T patent/ATE183094T1/de not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-02-19 FI FI920712A patent/FI111008B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-02-25 NO NO920747A patent/NO305905B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-03-16 KR KR92700595A patent/KR0142858B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE68929050T2 (de) | 2000-02-03 |
| DE68929050D1 (de) | 1999-09-16 |
| KR0142858B1 (en) | 1998-07-15 |
| FI920712A0 (fi) | 1992-02-19 |
| HU225965B1 (en) | 2008-01-28 |
| NO920747L (no) | 1992-02-25 |
| KR927003062A (ko) | 1992-12-17 |
| JPH05500499A (ja) | 1993-02-04 |
| JP3034541B2 (ja) | 2000-04-17 |
| AU646794B2 (en) | 1994-03-10 |
| EP0478545A4 (en) | 1992-08-05 |
| EP0478545A1 (en) | 1992-04-08 |
| ATE183094T1 (de) | 1999-08-15 |
| NO920747D0 (no) | 1992-02-25 |
| WO1991004028A1 (en) | 1991-04-04 |
| EP0478545B1 (en) | 1999-08-11 |
| HU9602225D0 (en) | 1996-10-28 |
| HU221201B1 (en) | 2002-08-28 |
| FI111008B (fi) | 2003-05-15 |
| AU4428489A (en) | 1991-04-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6362184B1 (en) | 1, 2, 4-benzotriazine oxides as radiosensitizers and selective cytotoxic agents | |
| US5175287A (en) | Process for preparing 1,2,4-benzotriazine oxides | |
| KR100383402B1 (ko) | 종양치료용약학조성물 | |
| MX2008001983A (es) | Compuestos nitro ciclicos, sus composiciones farmaceuticas y sus usos. | |
| JPH045029B2 (no) | ||
| NO305905B1 (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av et 1,2,4-benzotriazinoksid | |
| US3898232A (en) | Isoindolin-1-one derivatives | |
| WO1988002366A1 (en) | 1,2,4-benzotriazine oxides as radiosensitizers and selective cytotoxic agents | |
| CA1339217C (en) | 1,2,4-benzotriazine oxides as radiosensitizers and selective cytotoxic agents | |
| CA2001903C (en) | 1,2,4-benzotriazine oxides as radiosensitizers and selective cytotoxic agents | |
| KR19990079186A (ko) | 방사선 감응제 및 선택적인 세포독성제로서의 1,2,4-벤조트리아진 산화물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |