CN111372940A - 生物还原活化的化合物、其前药、放射性药物、组合物及其在包括癌症在内的低氧疾病的多模式治疗控制中的应用 - Google Patents

生物还原活化的化合物、其前药、放射性药物、组合物及其在包括癌症在内的低氧疾病的多模式治疗控制中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN111372940A
CN111372940A CN201880074846.6A CN201880074846A CN111372940A CN 111372940 A CN111372940 A CN 111372940A CN 201880074846 A CN201880074846 A CN 201880074846A CN 111372940 A CN111372940 A CN 111372940A
Authority
CN
China
Prior art keywords
substituted
compound
retinoyl
cyclohexene
iaza
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201880074846.6A
Other languages
English (en)
Inventor
皮尤什·库马尔
哈山·埃尔赛迪
伦纳德·欧文·维贝
迈克尔·温菲尔德
卡洛琳·拉卡尔·里卡多
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wedge Biotechnology
Original Assignee
University of Alberta
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of Alberta filed Critical University of Alberta
Publication of CN111372940A publication Critical patent/CN111372940A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0497—Organic compounds conjugates with a carrier being an organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0038—Radiosensitizing, i.e. administration of pharmaceutical agents that enhance the effect of radiotherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0459—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, e.g. piperazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0491—Sugars, nucleosides, nucleotides, oligonucleotides, nucleic acids, e.g. DNA, RNA, nucleic acid aptamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/58—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances
    • G01N33/60—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances involving radioactive labelled substances
    • G—PHYSICS
    • G21—NUCLEAR PHYSICS; NUCLEAR ENGINEERING
    • G21H—OBTAINING ENERGY FROM RADIOACTIVE SOURCES; APPLICATIONS OF RADIATION FROM RADIOACTIVE SOURCES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; UTILISING COSMIC RADIATION
    • G21H5/00—Applications of radiation from radioactive sources or arrangements therefor, not otherwise provided for 
    • G21H5/02—Applications of radiation from radioactive sources or arrangements therefor, not otherwise provided for  as tracers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • High Energy & Nuclear Physics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本文描述了生物还原活化的化合物、它们的前药、放射性药物、组合物及其在低氧疾病(包括癌症)的多模式治疗诊断控制中的应用。

Description

生物还原活化的化合物、其前药、放射性药物、组合物及其在 包括癌症在内的低氧疾病的多模式治疗控制中的应用
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年9月9日提交的美国专利申请US 62/560,512的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明总体上涉及生物还原活化的化合物、它们的前药、放射性药物、组合物及其在包括癌症在内的低氧疾病的多模式治疗控制中的应用。
背景技术
实体瘤常表现出快速生长和异常的脉管系统，导致氧(O2)消耗(低氧)和营养供应不足1-8。低氧改变细胞代谢，这可以触发转录反应，诱导遗传改变9-13，并激活转化的、自我更新的多能癌症干细胞(CSC)的形成。低氧促进侵袭、转移14，15、肿瘤进展和复发13，16-18。低氧性实体瘤对放疗和(由于药物递送受损6)化疗更具抗性14,15,19-21。因此，肿瘤低氧对治疗干预构成了巨大挑战，并导致局部控制不佳和整体存活率低下22，23。
发明内容
在一个方面，描述了式(I)的化合物或其任何前药、药学上可接受的盐、代谢物、多晶型物、溶剂化物、水合物、立体异构体、放射性同位素或互变异构体，
Figure BDA0002498137850000011
其中BA包含2/4/5-取代的硝基咪唑、取代的苯并三嗪-1,4-二氧化物、取代的1,2,3/1,2,4-三唑、取代的1,4-苯并醌、两个同或杂BA部分的组合中的一种或多种，
其中，接头臂是C1-16烷烃、烯烃、炔烃、脂环族、芳香族，其具有或不具有如在具有上述取代的醚、胺、酯、酸、酰胺、5和6元环(包括单糖和二糖)中的杂原子，
其中(放射)治疗诊断臂包括18/19F、123/124/125/127/131I、Lu-177、Ga-68、99mTc、Gd等。
在一个方面，描述了式(II)的化合物或其任何前药、药学上可接受的盐、代谢物、多晶型物、溶剂化物、水合物、立体异构体、放射性同位素或互变异构体，
Figure BDA0002498137850000021
其中
Figure BDA0002498137850000022
(BA)是生物还原活化的分子，例如，2/4/5-硝基咪唑(如在F-MISO中)、或被环状部分所取代的、或糖取代的部分(如在FAZA[取代或未被取代]和IAZA[取代或未被取代]中的戊糖，和己糖)，所有构型的二糖和三糖(例如，如在葡萄糖、半乳糖、果糖)；其它取代部分硝基咪唑、苯并三嗪-1,4-二氧化物(如替拉扎明及其类似物)、取代的1,2,4-三唑、取代的四氢异喹啉、取代的苯并醌类(如AQ4N)；
其中R1是未取代的或被一个或多个–OH基团取代的分子，其中一个或多个–OH基团被烷基、芳烷基醚、酯、胺或硫醇取代，并且剩余的游离–OH基团被放射性卤素、H、卤素、叠氮化物、取代/未被取代的胺、-OH、取代的-OH、-OSO2R3取代；
其中R3是烷基磺酰基(例如甲磺酰基或芳基磺酰基(例如对甲苯磺酰基、硝基苯磺酰基、三氟甲磺酰基))取代的烷烃/烯烃/炔烃/烷氧基/烷氧基烯基和烷氧基炔基链；
其中n是(C1-C22)。
在一个实施例中，含有生物还原活化分子的糖在2’和/或3’位被醚或酯部分所取代，并且糖(有或没有接头)的2’-或3’-或5’-OH被卤素/假卤素(F/I/OTosyl/ONosyl/OTriflyl/OMesyl)取代。
在一个实施例中，所述连接到BA部分的非环状或环状取代基进一步被R1取代，其中R1＝烷烃/烯烃/炔烃/烷氧基/烷氧基烷基/烷氧基烯基和烷氧基炔基链(C1-C22)，其中R2＝H、卤素、叠氮化物、-OH、取代的-OH、-OSO2R3(R3＝烷基磺酰基，例如甲磺酰基，或芳基磺酰基(例如对甲苯磺酰基、硝基苯磺酰基、三氟甲磺酰基))。
在一个实施例中，所述生物还原活化的分子是基于氮霉素的化合物(例如视黄酰基IAZA[Ret-IAZA]，视黄酰基FAZA[Ret-FAZA])，但不限于糖缀合家族；在基于苯并三嗪-1，4-二氧化物的分子中包括基于替拉扎明(TPZ)的化合物(例如(C2/C4/C6葡萄糖取代的-TPZ))，以及合成相应的卤代(F、Cl、Br、I、At)衍生物的所有相关前体。
在一个实施例中，所述
Figure BDA0002498137850000031
是
Figure BDA0002498137850000032
在一个实施例中，所述苯并三嗪类是
Figure BDA0002498137850000041
其中R2是I、F、Br、Cl、At、N3；
其中X1是C、N、O、S；
其中X2是C、N、O、S；
其中n1是1-22；
其中n2是1-22；
其中n3是1-22。
在一个方面，描述了式(II)的化合物或其任何前药、药学上可接受的盐、代谢物、多晶型物、溶剂化物、水合物、立体异构体、放射性同位素或互变异构体，
Y-L-BA (II)
其中BA是生物还原活化的分子，例如，2/4/5-硝基咪唑(如在F-MISO中)、或被环状部分所取代的、或糖取代的部分(如在FAZA[取代或未被取代]和IAZA[取代或未被取代]中的戊糖，和己糖)，所有构型的二糖和三糖(例如，如在葡萄糖、半乳糖、果糖)；其它取代部分硝基咪唑、苯并三嗪-1,4-二氧化物(如替拉扎明及其类似物)、取代的1,2,4-三唑、取代的四氢异喹啉、取代的苯并醌类(如AQ4N)；
其中L是接头，例如具有至多C8链的环状或非环状部分，其可进一步被含有H、卤素、叠氮化物、-OH、取代的-OH、-OSO2R3(R3是烷基磺酰基，例如甲磺酰基或芳基磺酰基(例如对甲苯磺酰基、硝基苯磺酰基、三氟甲磺酰基))的烷烃/烯烃/炔烃/烷氧基/烷氧基烷基/烷氧基烯基或烷氧基炔基链(C1-C22)取代，例如C1-α/β-取代的阿拉伯呋喃糖/戊糖/己糖(例如葡萄糖、二糖等)，其中除了糖环中的一个–OH基团以外的其它–OH基团是未取代的，或者是被烷基芳烷基醚、酯、胺或硫醇取代的，剩余的游离–OH基团被放射性卤素取代，
其中Y是配体(例如，四齿配体(例如DOTA或NOTA或PnAO))。
在一方面，描述了包含权利要求1至8中任一项的化合物的放射性标记化合物，其中所述放射性标记是放射性同位素、放射性卤素、F-18、I-123/124/125/131、F-18标记的二新戊酰5’-18FAZA和I-123/124/125/131标记的二视黄酰基-123/124/125/131IAZA、放射性标记的ret-IAZA或视黄酰基FAZA(α-和β-构象异构体。
在一方面，描述了一种药物，其包含权利要求1至9中任一项的化合物或权利要求8的放射性标记化合物，以及一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
在一方面，描述了权利要求1-8中任一项的化合物、权利要求9的放射性标记化合物或权利要求10的药物组合物在受试者中作为诊断剂的用途。
在一方面，描述了权利要求1-8中任一项的化合物、权利要求9的放射性标记化合物或权利要求10的药物组合物在受试者中作为治疗剂的用途。
在一方面，描述了权利要求1-8中任一项的化合物、权利要求9的放射性标记化合物或权利要求10的药物组合物在受试者中作为诊断和治疗剂的用途。
在一方面，描述了权利要求1-8中任一项的化合物、权利要求9的放射性标记化合物或权利要求10的药物组合物在受试者中作为成像剂的用途。
在一方面，描述了权利要求1-8中任一项的化合物、权利要求9的放射性标记化合物或权利要求10的药物组合物在受试者中作为放射性增敏剂的用途。
在一方面，描述了权利要求1-8中任一项的化合物、权利要求9的放射性标记化合物或权利要求10的药物组合物在受试者中作为化学增敏剂的用途。
在一方面，描述了权利要求1-8中任一项的化合物、权利要求9的放射性标记化合物或权利要求10的药物组合物在治疗低氧性肿瘤和/或癌症、糖尿病、炎性关节炎、厌氧菌感染、中风、脑外伤或移植排斥中的用途。
在一个实施例中，所述受试者是人。
附图说明
现在将参照附图仅以示例的方式描述本公开的实施方案。
图1是描述纯化的2’-O-视黄酰基[131I]IAZA的TLC的图。
图2是描述纯乙酰[131I]I-GAZ的放射色谱图的图。
图3是描述通过氧化铝柱后的纯化的[131I]I-TPZ的放射性-TLC的图。
图4是描述在氧化铝柱促进固相纯化后的[131I]IG-6-TPZ的放射色谱图的图。
图5描述了在FaDu细胞中对PK-CR-IA进行MTT测试。
图6描述了在FaDu细胞中对IAZA进行MTT测试。
图7描述了在FaDu细胞中对视黄酸进行MTT测试。
图8描述了HE-1-57-B23在FaDu细胞中的细胞毒性。
图9描述了HE-1-57-B23在U251细胞中的细胞毒性。
图10描述了TPZ-OH在FaDu细胞中的细胞毒性。
图11描述了TPZ-OH在U251细胞中的细胞毒性。
图12描述了TPZ-OH在PC3细胞中的细胞毒性。
图13描述了HE-B-104在FaDu细胞中的细胞毒性。
图14描述了HE-B-104在U251细胞中的细胞毒性。
图15描述了HE-B-104在PC3细胞中的细胞毒性。
图16描述了叠氮基-TPZ在FaDu细胞中的细胞毒性。
图17描述了叠氮基-TPZ在U251细胞中的细胞毒性。
图18描述了叠氮基-TPZ在PC3细胞中的细胞毒性。
图19描述了HE-1-127-B48在FaDu细胞中的细胞毒性。
图20描述了在0-14Gray下PK-CR-IA-CFA测试对FaDu细胞的放射增敏作用。
图21描述了HE-1-57-B23对FaDu细胞的放射增敏作用。
图22描述了HE-1-57-B23对U-251细胞的放射增敏作用。
图23描述了HE-1-57-B23对PC-3细胞的放射增敏作用。
图24描述了HE-1-127-B48对PC3细胞的放射增敏作用。
图25描述了HE-1-127-B48对U251细胞的放射增敏作用。
图26描述了TPZ对U251细胞的放射增敏作用。
图27描述了TPZ对FaDu细胞的放射增敏作用。
图28描述了在小鼠中生长的FaDu肿瘤的组织切片，其呈现了无治疗(A)和单独使用辐射(10Gy)的治疗(B)。
图29描述了在小鼠中生长的FaDu肿瘤的组织切片，其呈现了IAZA治疗(A)和IAZA加辐射(10Gy)的治疗(B)。
具体实施方式
本文描述了低氧靶向的生物还原活化的分子的开发，其展现了用于控制在多种癌症中发现的缺氧、耐治疗肿瘤的多倍治疗诊断(治疗+诊断)潜力。
使用“单分子”方法，这些分子可以赋予低氧细胞分子成像，并且提供当用治疗性放射性同位素标记时的化疗作用、分子放射疗法(MRT)作用，以及结合常规放射疗法的放射增敏疗法。
因此，在一个实施例中，本文描述了低氧肿瘤的有效多模式治疗。在一些实施例中，本文的化合物和组合物可用于控制表现出生理低氧的几种其他疾病，包括糖尿病、炎性关节炎、厌氧菌感染、中风、脑外伤和移植排斥。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
如本文所用，单独或组合使用的术语“烃”是指包含碳和氢的直链、支链或环状有机部分，例如烷基、烯烃、炔烃和芳基，它们各自可以任选被取代。在一些实施例中，烃可以例如包括约1至约60个碳、约1至约40个碳、约1至约30个碳、约1至约20个碳、约1至约10个碳、约1至约9个碳、约1至约8个碳、约1至约6个碳、约1至约4个碳或约1至约3个碳。在一些实施方案中，烃包括10个碳、9个碳、8个碳、7个碳、6个碳、5个碳、4个碳、3个碳、2个碳或1个碳。
如本文所用，术语“烷基”是指直链或支链烃。烷基可以是直链的、支链的、环状的或其组合，并且可以含有例如1至60个碳原子。烷基的例子包括但不限于乙基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基异构体(例如正丁基、异丁基、叔丁基等)、环丁基异构体(例如环丁基、甲基环丙基等)、戊基异构体、环戊烷异构体、己基异构体、环己烷异构体等。
如本文所使用的，术语“直链烷基”指的是碳和氢原子的链(例如，乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷等)。直链烷基可以用名称-(CH2)qCH3表示，其中q是例如0-59。名称“C1-12烷基”或类似名称是指具有1至12个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基异构体(例如正丙基、异丙基等)、丁基异构体、环丁基异构体(例如环丁基、甲基环丙基等)、戊基异构体、环戊基异构体、己基异构体、环己基异构体、庚基异构体、环庚基异构体、辛基异构体、环辛基异构体、壬基异构体、环壬基异构体、癸基异构体、环癸基异构体等。类似的名称是指具有不同范围的碳原子数的烷基。
如本文所用，术语“支链烷基”是指没有双键或三键的碳原子和氢原子的链，其在链中含有叉链、支链和/或分链。“分支”是指碳链的分叉，而“取代”是指部分中存在非碳/非氢原子。
如本文所用，术语“环烷基”是指完全饱和的单环或多环烃环体系。当由两个或多个环组成时，这些环可以以融合、桥接或螺环连接的方式连接在一起。环烷基可以是未取代的、取代的、分支的和/或非分支的。典型的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。如果被取代，则除非另外说明，否则取代基可以是烷基或选自以上关于烷基的取代所指示的那些。除非另有说明(例如，取代的环烷基，杂环基，环烷氧基，卤代环烷基，环烷基胺，硫代环烷基等)，否则烷基仅包含碳和氢原子。
如本文所用，术语“杂烷基”指烷基，其中一个或多个碳原子独立地被一个或多个杂原子(例如，氧、硫、氮、磷、硅或其组合)取代。含有非碳取代的烷基可以是直链烷基、支链烷基、环烷基(例如环杂烷基)或其组合。非碳可以在末端位置(例如，2-己醇)或整合到烷基内(例如，乙醚)。
单独或组合使用的术语“烷氧基”是指-O-烷基基团。
单独或组合使用的术语“烯基”是指具有至少2个碳原子的直链或支链烃，其含有至少一个碳-碳双键。
术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢被相同或不同的卤素取代的烷基。
单独或组合使用的术语“炔基”是指具有至少2个碳原子的直链或支链烃，其含有至少一个碳-碳三键。
术语“烷氧基烷基”是指式-R’-R”的部分，其中R’是亚烷基，R”是烷氧基。
单独或组合使用的术语“芳基”是指最多60个碳原子的芳族碳环部分，它可以是单环(单环)或稠合在一起的多环(例如双环或三环稠合环体系)。
术语“亚烷基”是指优选具有1-6个，更优选1-3个碳原子的直链或支链二价脂族烃基。
如本文所用的术语“胺”或“氨基”由式NA1A2A3表示，其中A1、A2和A3可以独立地是氢或如本文所述的任选取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。在具体实施方案中，胺指NH2、NH(烷基)、NH(芳基)、N(烷基)2、N(烷基)(芳基)和N(芳基)2中的任何一种。
如本文所用，术语“取代的”是指所指的基团(例如，烷基、芳基等)包含取代基。如本文所用的术语“任选取代的”是指所指的基团(例如烷基、环烷基等)可以或可以不被一个或多个另外的基团取代。
术语“溶剂化物”是指通常通过溶剂化反应与溶剂结合的化合物形式。这种物理结合可能包括氢键。常规溶剂包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、二乙醚等。合适的溶剂化物包括药学上可接受的溶剂化物，还包括化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物。在某些情况下，溶剂化物能够被分离，例如，当一种或多种溶剂分子被结合到结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。代表性的溶剂化物包括水合物、乙醇盐和甲醇盐。
术语“水合物”是指与水结合的化合物。通常，化合物的水合物中所含水分子的数量与水合物中化合物分子的数量成一定比例。因此，化合物的水合物可以由例如通式R.x H2O表示，其中R是化合物，并且其中x是大于0的数。给定的化合物可以形成一种以上的水合物，包括例如一水合物(x为1)、低水合物(x为大于0且小于1的数，例如半水合物(R.0.5H2O))和多水合物(x为大于1的数，例如二水合物(R.2H2O)和六水合物(R.6H2O))。
术语“互变异构体”是指特定化合物结构的可互换形式，并且氢原子和电子的位移变化的化合物。因此，通过电子和一个原子(通常是氢)的运动，两个结构可能处于平衡状态。例如，烯醇和酮是互变异构体，因为它们通过酸或碱处理而迅速相互转化。互变异构的另一个实施例是同样通过酸或碱处理形成的苯硝基甲烷的aci-和硝基-式。互变异构形式可能与目标化合物的最佳化学反应性和生物活性的获得有关。
还应当理解，具有相同分子式但其原子的键合性质或顺序或原子在空间的排列不同的化合物被称为“异构体”。空间原子排列不同的异构体称为“立体异构体”。
彼此不为镜像的立体异构体被称为“非对映体”，而彼此为非重叠镜像的那些被称为“对映体”。当化合物具有不对称中心，例如它键合到四个不同基团时，可能存在一对对映异构体。对映体可通过其不对称中心的绝对构型来表征并且通过Cahn和Prelog的R-和S-序列法则来描述，或者通过分子旋转偏振光平面的方式来描述，并被指定为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)异构体)。手性化合物可以以单独的对映体或以其混合物存在。含有等比例对映体的化合物被称为“外消旋化合物”。
术语“多晶型”是指以特定晶体堆积排列的化合物(或其盐、水合物或溶剂化物)的晶体形式。所有的多晶型都有相同的元素组成。不同的晶体形式通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和溶解性。重结晶溶剂、结晶速率、储存温度和其他因素可能导致一种晶型占主导地位。化合物的各种多晶型可以通过在不同条件下结晶来制备。
术语“前药”是指这样的化合物(包括本文所述的化合物的衍生物)，所述化合物具有可裂解基团，并且通过溶剂化或在生理条件下变为在体内具有药物活性的本文所述的化合物。
如本文所用，“衍生物”是指具有与化合物相同或相似的核心结构但具有至少一个结构差异(包括取代、缺失和/或添加一个或多个原子或官能团)的任何化合物。术语“衍生物”并不意味着该衍生物是由作为起始材料或中间体的母体化合物合成的，尽管情况可能如此。
术语“代谢物”包括一旦施用给受试者，即可在体内转化成如本文所述的化合物的任何化合物。
术语“受试者”可以指动物，并且可以包括例如家养动物(例如猫、狗等)、牲畜(例如牛、马、猪、绵羊、山羊等)、实验动物(如小鼠、兔、大鼠、豚鼠等)、哺乳动物、非人哺乳动物、灵长类动物、非人灵长类动物、啮齿动物、鸟类、爬行动物、两栖动物、鱼类和任何其他动物。在一个特定的实施例中，所述受试者是人。
术语“施用”是指将本发明化合物或其药物组合物以植入、吸收、摄入、注射、吸入或其他方式引入受试者体内或受试者身上。
术语“治疗”是指逆转、减轻、延迟本文所述的“病理状况”(例如，疾病、病症或病况，或其一种或多种体征或症状)的发生或抑制其进展，例如真菌或原生动物感染。在一些实施方案中，可以在一种或多种体征或症状已经发展或已经观察到之后进行治疗。在其他实施方案中，可以在没有疾病或病况的体征或症状的情况下进行治疗。例如，可以在症状发作之前对易感个体进行治疗(例如，根据症状史和/或根据暴露于病原体的情况)。在症状消失后，也可以继续治疗，例如，延迟或防止复发。
术语“病况”、“疾病”和“病症”可互换使用。
本文所述的化合物或组合物的“治疗有效量”是在病况的治疗中足以提供治疗益处的量或足以延迟或最小化与病况相关的一种或多种症状的量。化合物或组合物的治疗有效量意味着治疗药剂单独或与其他疗法组合时在病况的治疗中提供治疗益处的量。术语“治疗有效量”可以包括改善整体治疗、减少或避免病况的症状或病因、或增强另一种治疗剂的治疗效果的量。
本文描述的化合物或组合物的“预防有效量”是足以预防病况或与病况相关的一个或多个症状或预防其复发的量。化合物的预防有效量意味着单独或与其他药剂组合的治疗剂在病况的预防中提供预防益处的量。术语“预防有效量”可以包括改善总体预防或增强另一种预防剂的预防效果的量。
如本文所用，术语“药物组合物”是指活性剂与惰性或活性载体的组合，使得该组合物适用于体内、体外或离体的诊断或治疗用途。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指任何标准的药用载体，例如磷酸盐缓冲盐溶液、水、乳剂(例如，油/水或水/油乳剂)和各种类型的湿润剂。该组合物还可以包括稳定剂和防腐剂。例如载体、稳定剂和佐剂。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的任何药学上可接受的盐(例如酸或碱)，当给药于受试者时，其能够提供本发明的化合物或其活性代谢物或残基。如本领域技术人员所知，本发明化合物的“盐”可以衍生自无机或有机酸和碱。酸的例子包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。其它酸，如草酸，虽然本身不是药学上可接受的，但可用于制备盐，所述盐可用作获得本发明化合物及其药学上可接受的酸加成盐的中间体。
术语“样品”或“生物样品”是指包括组织样品(例如组织的组织切片和针活检)；细胞样品(例如，通过显微切割获得的细胞学涂片或细胞样品)；完整生物体的样品；或细胞部分、片段或细胞器(例如通过裂解细胞并通过离心或其他方式分离其组分而获得的)的任何样品。生物样品的其他例子包括血液、血清、尿液、精液、粪便、脑脊液、组织液、粘液、泪液、汗液、脓液、活检组织(例如，通过外科活检或针活检获得的)、乳头抽吸物、乳汁、阴道液、唾液、拭子(例如口腔拭子)，或任何来自第一生物样品的含有生物分子的材料。生物样品还包括那些转基因的生物样品，如转基因卵母细胞、精子细胞、胚泡、胚胎、胎儿、供体细胞或细胞核。
本文所用的术语“放射性增敏剂”是指一种化合物或组合物，当其以治疗有效量被施用于受试者时，可增加细胞对电离辐射的敏感性和/或促进对可用电离辐射治疗的疾病的治疗。
在一些实施例中，放射性疗法的非限制性实施例包括外照射放射疗法(EBRT或XRT)、远距离放射疗法、近距离放射疗法、密封源放射疗法、全身放射性同位素疗法(SRT)、分子放射疗法(MRT)、内放射疗法、非密封源放射疗法、术中放射疗法(IORT)、靶向术中放射疗法(TARGIT)、强度调制放射疗法(IMRT)、体积调制电弧疗法(VMAT)、粒子疗法和俄歇疗法。
本文所用的术语“化学增敏剂”是指一种化合物或组合物，当其以治疗有效量被施用于受试者时，可增加细胞对化疗的敏感性和/或促进可用化学疗法治疗的疾病的治疗。
本文所用的术语“荧光染料”是指在特定激发波长下吸收光能并在不同波长下发射光能的部分。
在一个实施例中，如本文所用的术语“放射性化学物质”是指包含共价连接的或配位连接的(配体)放射性同位素、无机放射性离子溶液或放射性气体的有机、无机或有机金属化合物，特别包括对患者施用的(例如，通过吸入、摄入或静脉注射)用于组织成像目的的放射性分子成像探针，其在本领域中也被称为放射性药物、放射性示踪剂或放射性配体。
术语“放射性同位素”或“放射性元素”是指表现出放射性衰变(例如，发射正电子、β粒子、γ射线等)的同位素和包含放射性同位素的放射性标记剂。
同位素或元素在本领域中也被称为放射性同位素或放射性核素。
放射性同位素在本文中使用元素名称或符号及其质量数的各种常用组合来命名(例如，18F、F-18或氟-18)。放射性同位素的非限制性实施例包括I-124、F-18氟化物、C-11、Ν-13、和0-15、I-123、I-124、I-127、I-131、Br-76、Cu-64、Tc-99m、Y-90、Ga-67、Cr-51、Ir-192、Mo-99、Sm-153和Tl-201。放射性同位素的其它实施例包括：As-72、As-74、Br-75、Co-55、Cu-61、Cu-67、Ga-68、Ge-68、I-125、I-132、In-111、Μη-52、Pb-203和Ru-97。
如本文所用，术语“治疗诊断”是指特定疗法和诊断的组合。
如本文所用，结合测得量，术语“约”是指本领域技术人员进行测量并采取与测量目的和所用测量设备的精度相当的谨慎程度所期望的被测量的量的正常变化。除非另有说明，否则“约”指的是所提供值的+/-10％的变化。
所描述的化合物的一般结构(方案1和方案2)包括生物还原活化(BA)部分衍生的无环分子，例如2/4/5-硝基咪唑(如在F-MISO中)，或被环状部分所取代的，或被糖取代的部分(如在FAZA[取代或未取代]和IAZA[取代或未取代]中的戊糖，和己糖)，所有构型的二糖和三糖(例如,如在葡萄糖、半乳糖、果糖中),其他取代部分。根据本发明要求保护的其它BA臂的实施例包括取代或未取代的苯并-1,2,4-三嗪-1,4-二氧化物(例如，取代的替拉扎明)；取代的苯并醌(例如在AQ4N中)，取代的三唑(如在HX4中)，它们的前体，和它们的衍生物。
Figure BDA0002498137850000131
方案1分子结构中所含药效团臂的一般说明
Figure BDA0002498137850000132
方案2.本文所述的化合物和取代基的通式1
含有上述生物还原活化分子的糖可进一步在2’和/或3’和/或5’位被醚或酯部分所取代，并且在具有或不具有接头的糖的2’-或3’或5’-OH被卤素/假卤素(F/I/OTosyl/ONosyl/OTriflyl/OMesyl)取代(方案2)；
所述连接到BA部分的非环状或环状取代基进一步被R1取代，其中R1＝烷烃/烯烃/炔烃/烷氧基/烷氧基烷基/烷氧基烯基和烷氧基炔基链(C1-C22)，其中R2＝H、卤素、叠氮化物、-OH、取代的-OH、-OSO2R3(R3＝烷基磺酰基，例如甲磺酰基，或芳基磺酰基(例如对甲苯磺酰基、硝基苯磺酰基、三氟甲磺酰基))。
在基于氮霉素的化合物与糖中的生物还原活化分子的实施例包括视黄酰基IAZA[Ret-IAZA]、视黄酰基FAZA[Ret-FAZA]，但不限于糖缀合家族；在基于苯并三嗪-1，4-二氧化物的分子中包括基于替拉扎明(TPZ)的化合物(例如(C2/C4/C6葡萄糖取代的-TPZ))，以及合成相应的卤代(F、Cl、Br、I、At)和功能化(包括N3，荧光部分)衍生物的所有相关前体。然而，对生物还原活性分子的权利要求并不限于这些类别。
方案3中描述了生物还原活性核心的类别的非限制性实施例。
Figure BDA0002498137850000141
方案3.生物还原活化药物的结构的实施例，其中R2＝卤素、N3，X1或X2＝C、N、O、S，和n1、n2或n3＝1-22。
下面提供了通式1(方案3)所涵盖的合成的BA药物的类别的实施方案。
类别1：5'-卤代α/β-AZA的2’,3’-二-O-取代酯
已经开发了三种方法来合成这类化合物。
方法A:在装有磁力搅拌棒的烘箱真空干燥圆底烧瓶中，将基于氮霉素的糖(例如FAZA(1当量))，溶解在无水吡啶(3mL)中。此后，将所需的酰氯(4当量)滴加到该溶液中，所得混合物在氩气下于室温搅拌24小时。将粗反应混合物真空浓缩，并通过硅胶柱，使用8∶2(v/v)己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂，得到所需产物。
实施例1:5’-氟-2’，3’-二-O-新戊酰基阿拉伯呋喃糖基-2-硝基咪唑(二新戊酰基FAZA，化合物1)的合成作为通过方法A合成的第1类化合物的代表描述如下。按照方法A，将FAZA(0.08g，0.32mmol，1.0当量)溶解在无水吡啶中，并与新戊酰氯(159μL，1.29mmol，4当量)在氩气下于22℃反应24小时。将粗反应混合物真空浓缩并通过硅胶柱，使用8∶2(v/v)己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂，得到0.1242g(产率-0.299mmol；93％)的化合物1，为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(d,J＝1.2Hz,1H,咪唑,H-5),7.23(d,J＝1.1Hz,1H,咪唑,H-4),6.68(d,J＝0.9Hz,1H,H-1’),5.35(d,,J＝1.0Hz,1H,H-2’),5.07(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H,H-3’),4.74(dd,J＝4.1,1.7Hz,1H,H-4’),4.69–4.58(m,2H,H-5’),4.58(dd,J＝5.0,2.3Hz,1H),1.28(s,9H,3xCH3),1.10(s,9H,3xCH3)ppm；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ177.16(C＝O),176.41(C＝O),144.09(咪唑,C-2),128.55(咪唑,C-4),121.76(咪唑,C-5),93.59(C-1’),86.94(C-5’),81.51(C-2’),80.97(C-4’),76.19(C-3’),38.78(新戊酰,C),38.57(新戊酰C),26.83(CH3),26.79(CH3)ppm；19F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-228.74(td,JF-H-5’＝46.6,JF-H-4’＝22.9Hz)ppm；HR-MS(ESI):m/z:438.1652[M+Na]+。
实施例2:5’-碘代-2’，3’-二新戊酰阿拉伯呋喃糖基-2-硝基咪唑(二新戊酰基IAZA，化合物1a)的合成。产量55mg。
方法B
通过这种方法合成的第1类所述的新化合物的实施例包括:5’-碘代-2’，3’-二-O-视黄酰基阿拉伯呋喃糖基-2-硝基咪唑(二视黄酰基IAZA，化合物3，产率71％，1H NMR,13C NMR,HR-MS)；5’-氟-2’，3’-二视黄酰基阿拉伯呋喃糖基-2-硝基咪唑(二视黄酰基FAZA，化合物2，产率40％，1H NMR.13C NMR,HR-MS)；5’-O-甲苯磺酰基-2’，3’-二视黄酰基阿拉伯呋喃糖基-2-硝基咪唑(二视黄酰基AZA甲苯磺酸酯，化合物4；18％产率，1H NMR,13C NMR,HR-MS)；2’-O-视黄酰基FAZA(单视黄酰基FAZA或化合物5；59％产率，1H NMR,13C NMR,HR-MS)。
二视黄酰基IAZA(3)的合成是使用方法B合成1类化合物的一个实施例:通过将草酰氯(0.058g，40μL，0.451mmol)滴加到视黄酸(0.0896g，0.2961mmol)在6mL无水甲苯中的溶液中来制备视黄酰氯，并将该溶液在氩气下于室温搅拌1小时。此后，在减压下小心蒸发甲苯，将残余物溶于2mL无水甲苯中，并于0℃加入到含有IAZA(0.050g,0.141mmol)和二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.0546g,0.447mmol)的5mL无水甲苯溶液中。使反应在0℃下进行1小时，然后回流加热3小时。粗混合物真空浓缩，用9.5∶0.5(v/v)氯仿-乙酸乙酯通过柱色谱纯化，得到3，为黄色固体(0.092g，0.1mmol)，产率71％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝1.2Hz,1H,咪唑H-5),7.24(d,J＝1.3Hz,1H,咪唑H-4),7.10(ddd,J＝18.8,15.0,11.4Hz,2H,视黄酰基H-5和H-5’),6.76(s,1H,H-1’),6.35(d,J＝15.4Hz,3H,视黄酰基H-4,H-6和H-6’),6.27(d,J＝15.0Hz,1H,视黄酰基H-4’),6.23–6.14(m,4H,视黄酰基H-8,H-8’,H-9和H-9’),5.86(s,1H,视黄酰基H-2),5.56(s,1H,视黄酰基H-2’),5.53(s,1H,H-2’),5.24(s,1H,H-3’),4.74(ddd,J＝7.9,5.6,1.9Hz,1H,H-4’),3.58(dd,J5’-4’＝10.7,Jgem＝5.7Hz,1H,H-5’),3.48(dd,J5’-4’＝10.6,Jgem＝8.1Hz,1H,H-5’),2.40(s,3H,视黄酰基C-3CH3),),2.36(s,3H,视黄酰基C-3CH3),2.07-2.02(m,4H,环己烯H-3,H-3’),2.05(s,3H,视黄酰基C-7CH3),2.04(s,3H,视黄酰基C-7’CH3),1.75(s,3H,环己烯C-2CH3),1.74(s,3H,环己烯C-2’CH3),1.65(p,J＝6.0Hz,4H,环己烯H-4和H-4’),1.53–1.47(m,4H,环己烯H-5和H-5’),1.07(s,6H,环己烯C-6 2xCH3)1.06(s,6H,环己烯C-6’2xCH3)ppm；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ164.94(视黄酰基C-1,C＝O),164.31(视黄酰基C-1’,C＝O),156.88(视黄酰基C-3),156.53(视黄酰基C-3’),144.07(咪唑C-2),140.98(视黄酰基,C-7),140.92(视黄酰基,C-7’),137.66(环己烯C-1),137.63(环己烯C-1’),137.13(视黄酰基C-8),137.08(视黄酰基C-8’),134.30(视黄酰基C-4),134.18(视黄酰基C-4’),132.71(视黄酰基C-5和C-5’),130.35(环己烯C-2),130.29(环己烯C-2’),129.48(视黄酰基C-6),129.40(视黄酰基C-6’),129.29(视黄酰基C-9),129.20(视黄酰基C-9’),128.34(咪唑C-4),122.46(咪唑C-5),115.47(视黄酰基C-2和C-2’),93.38(C-1’),88.06(C-2’),80.82(C-3’),77.53(C-4’),39.62(环己烯C-5和C-5’),34.28(环己烯C-6),33.14(环己烯C-3),29.70(环己烯C-6CH3),28.98(环己烯C-6’CH3),21.77(环己烯C-2CH3),21.76(环己烯C-2’CH3),19.22(环己烯C-4和C-4’),14.27(视黄酰基C-3CH3),14.15(视黄酰基C-3’CH3),13.00(视黄酰基C-7CH3),12.99(视黄酰基C-7’CH3)ppm；HR-MS(ESI):m/z:942.3539[M+Na]+)。
方法C：
通用方法:在氩气下，将氮霉素核苷(1当量)、视黄酸(2.1当量)和DMAP(2.1当量)溶解在无水CH2Cl2中。在另一个圆底烧瓶中，将二环己基碳二亚胺(DCC，2.1当量)溶解在无水CH2Cl2中，然后在搅拌下加入到糖和视黄酸的溶液中。将所得混合物在室温下在黑暗中搅拌过夜。此后，过滤混合物，真空浓缩，用9.5∶0.5(v/v)CH2Cl2-甲醇作为洗脱剂通过柱色谱纯化。
使用该方法合成的化合物的实施例包括:二视黄酰基IAZA(化合物3；60％产率,1HNMR,13C NMR,HR-MS)；5'-二视黄酰基FAZA(化合物2，87％产率，1H NMR.13C NMR,HR-MS)；二视黄酰基AZA甲苯磺酸酯(化合物4，78％产率,1H NMR.13C NMR,HR-MS)。
二视黄酰基AZA甲苯磺酸酯(4)的合成作为按照方法C的代表:将DCC(0.043g，0.21mmol，2.1当量)溶解在无水CH2Cl2(1mL)中，然后在氩气下边搅拌边加入到AZA-甲苯磺酸酯(0.04g，0.1mmol，1当量)、视黄酸(0.063g，0.21mmol，2.1当量)和DMAP(0.025g，0.21mmol，2.1当量)在无水CH2Cl2的溶液中。让反应在室温下在黑暗中进行过夜。过滤粗混合物，真空浓缩，残余物通过硅胶柱，使用9.5∶0.5(v/v)CH2Cl2-甲醇作为洗脱剂。产物为黄色固体，0.0748g，0.0776mmol，产率78％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝8.0Hz,2H,苯基H-2和H-6),7.38(d,J＝7.9Hz,2H,苯基H-3和H-5),7.35(s,1H,咪唑H-5),7.22(s,1H,咪唑H-4),7.10(ddd,J＝23.8,15.0,11.5Hz,2H,视黄酰基H-5和H-5’),6.57(s,1H,H-1’),6.35(dd,J＝15.6,5.2Hz,2H,视黄酰基H-4和H-4’),6.29–6.13(m,6H,视黄酰基H-6,H-6’,H-8,H-8’,H-9和H-9’),5.79(s,1H,视黄酰基H-2),5.54(s,1H,视黄酰基H-2’),5.47(s,1H,H-2’),5.09(s,1H,H-3’),4.43–4.32(m,2H,视黄酰基H-5和H-5’),2.47(s,3H,苯基CH3),2.38(s,2xCH3ppm；13C NMR(176MHz,CDCl3)δ165.29(视黄酰基C-1,C＝O),164.56(视黄酰基C-1,C＝O),156.67(视黄酰基C-3),156.45(视黄酰基C-3’),144.11(咪唑C-2),140.96(视黄酰基,C-7),140.80(视黄酰基,C-7’),137.62(环己烯,C-1),137.59(环己烯C-1’),137.10(视黄酰基C-8),137.04(视黄酰基C-8’),134.32(视黄酰基C-4),134.12(视黄酰基C-4’),132.69(视黄酰基C-5),132.58(视黄酰基C-5’),130.33(环己烯C-2),130.25(环己烯C-2’),129.46(视黄酰基C-6),129.32(视黄酰基C-6’),129.26(视黄酰基C-9),129.15(视黄酰基C-9’),128.40(咪唑C-4),122.22(咪唑C-4),115.55(视黄酰基C-2),115.45(视黄酰基C-2’),93.45(C-1’),82.46(C-5’),81.47(C-4’),80.64(C-2’),75.61(C-3’),39.59(环己烯C-5),39.57(环己烯C-5’),34.24(环己烯C-6),34.23(环己烯C-6’),33.10(环己烯C-3),33.02环己烯C-3’),28.93(环己烯C-6,C-6’),21.73(环己烯C-2CH3),21.71环己烯C-2’CH3),19.18(环己烯C-4),19.17(环己烯C-4’),14.19(视黄酰基C-3CH3),14.07(视黄酰基C-3’CH3),12.94(视黄酰基C-6和C-6’CH3)ppm；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-227.57(td,JF-H-5’＝47.1,JF-H-4’＝18.7Hz)ppm；HR-MS(ESI):m/z:834.4465[M+Na]+)。
使用方法C合成的其他实施例为二视黄酰基FAZA(化合物2)和二视黄酰基IAZA(化合物3)。化合物2的表征数据如下所述。
化合物2:1H NMR(700MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝1.3Hz,1H咪唑,H-5),7.20(d,J＝1.2Hz,1H咪唑,H-4),7.05(ddd,J＝18.9,15.0,11.4Hz,2H,视黄酰基H-5和H-5’),6.71(d,J＝1.4Hz,1H,H-1’),6.29(dd,J＝15.6,5.1Hz,3H,视黄酰基H-4,H-6,H-6’),6.22(d,J＝14.9Hz,1H,视黄酰基H-4’)),6.18–6.10(m,4H,视黄酰基H-8,H-8’,H-9,H-9’),5.80(s,1H,视黄酰基H-2),5.54(s,1H,视黄酰基H-2’),5.49(s,1H,H-2’),5.16(s,1H,H-3’),4.74–4.72(m,1H,H-4’),4.70-4.65(m,2H,H-5’),2.34(s,3H,视黄酰基C-3CH3),2.29(s,3H,视黄酰基C-3’CH3),2.02-1.98(m,4H,环己烯H-3,H-3’),2.00(s,3H,视黄酰基C-7CH3),1.99(s,3H,视黄酰基C-7’CH3),1.70(s,3H,环己烯C-2CH3),1.69(s,3H,环己烯C-2’CH3),1.64–1.57(m,4H,环己烯H-4,H-4’),1.49–1.43(m,4H,环己烯H-5,H-5’),1.33–1.22(m,3H),1.01(s,12H,环己烯C-6 2xCH3和C-6’2xCH3ppm；13C NMR(176MHz,CDCl3)δ165.29(视黄酰基C-1,C＝O),164.56(视黄酰基C-1,C＝O),156.67(视黄酰基C-3),156.45(视黄酰基C-3’),144.11(咪唑C-2),140.96(视黄酰基,C-7),140.80(视黄酰基,C-7’),137.62(环己烯,C-1),137.59(环己烯C-1’),137.10(视黄酰基C-8),137.04(视黄酰基C-8’),134.32(视黄酰基C-4),134.12(视黄酰基C-4’),132.69(视黄酰基C-5),132.58(视黄酰基C-5’),130.33(环己烯C-2),130.25(环己烯C-2’),129.46(视黄酰基C-6),129.32(视黄酰基C-6’),129.26(视黄酰基C-9),129.15(视黄酰基C-9’),128.40(咪唑C-4),122.22(咪唑C-4),115.55(视黄酰基C-2),115.45(视黄酰基C-2’),93.45(C-1’),82.46(C-5’),81.47(C-4’),80.64(C-2’),75.61(C-3’),39.59(环己烯C-5),39.57(环己烯C-5’),34.24(环己烯C-6),34.23(环己烯C-6’),33.10(环己烯C-3),33.02环己烯C-3’),28.93(环己烯C-6,C-6’),21.73(环己烯C-2CH3),21.71环己烯C-2’CH3),19.18(环己烯C-4),19.17(环己烯C-4’),14.19(视黄酰基C-3CH3),14.07(视黄酰基C-3’CH3),12.94(视黄酰基C-6和C-6’CH3)ppm；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-227.57(td,JF-H-5’＝47.1,JF-H-4’＝18.7Hz)ppm；HR-MS(ESI):m/z:834.4465[M+Na]+)。
类别2:5'-卤代α/β-AZA的2’-二-O-取代酯
在该类别下合成的化合物的实施例包括5’-氟-2’-O-视黄酰基阿拉伯呋喃糖基-2-硝基咪唑(单视黄酰基FAZA，化合物5)和5’-碘-2’-O-视黄酰基阿拉伯呋喃糖基-2-硝基咪唑(单视黄酰基IAZA，化合物6)
描述了作为这一类代表的单视黄酰基IAZA(6)的合成。
步骤1:3’，5’-O，O-四异丙基二硅氧基-α-AZA(TIPS-α-AZA)的合成。将二氯化四异丙基二硅氧烷(0.444g，450uL，1.41mmol，1.17当量)加入到AZA(0.294g，1.2mmol，1当量)在无水吡啶(4mL)的溶液中，并使反应在室温下进行过夜。混合物用硫酸铜溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，真空蒸发，残留物通过柱色谱纯化，使用9.5∶0.5CH2Cl2-甲醇作为洗脱剂，得到0.4132g(0.847mmol，71％产率)的TIPS-AZA。
步骤2:3’,5’-O,O-四异丙基二硅氧基-2’-O-视黄酰基-α-AZA(单视黄酰基TIPS-α-AZA)的合成。将TIPS-α-AZA(0.4132g，0.847mmol，1当量)、视黄酸(0.280g，0.9317mmol，1.1当量)和DMAP(0.114g，0.9317mmol，1.1当量)溶于15mL无水CH2Cl2中。将在5mL无水CH2Cl2中的DCC(0.192g，0.9317mmol，1.1当量)加入到所得溶液中，反应在室温下在氩气下黑暗中进行过夜。完成后，过滤粗混合物，蒸发至干，残余物通过柱色谱纯化，使用9.5∶0.5CH2Cl2-甲醇作为洗脱剂，得到0.5635g(0.73mmol，86％产率)的单视黄酰基TIPS-α-AZA；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝1.3Hz,1H,咪唑,H-5),7.20(d,J＝1.2Hz,1H,咪唑,H-4),7.06(dd,J＝15.0,11.4Hz,1H,视黄酰基H-5),6.69(d,J＝3.6Hz,1H,H-1`),6.29(dd,J＝15.1,10.1Hz,2H,视黄酰基H-4,和H6),6.23–6.10(m,2H,视黄酰基H-8和H-9),5.79(s,1H,视黄酰基H-2),5.53(dd,J＝5.6,3.6Hz,1H,H-2`),4.61(dd,J＝7.2,5.5Hz,1H,H-3`),4.22(td,J＝6.4,3.3Hz,1H,H-4`),4.08(dd,J＝12.4,3.4Hz,1H),3.97(dd,J＝12.4,6.0Hz,1H),2.30(s,3H),2.02(d,J＝6.6Hz,7H),1.72(s,4H),1.62(ddt,J＝9.1,6.4,4.0Hz,4H),1.52–1.40(m,3H),1.17–0.94(m,28H)1.03(s,环己烯C-6,CH3)ppm；m/z:792.4057[M+Na]+。
步骤3:2’-O-视黄酰基-α-AZA(单视黄酰基-α-AZA)的合成。将3’,5’-O-TIPS-2’-O-视黄酰基AZA(0.5635g，0.73mmol，1当量)溶解在无水THF(2mL)中，然后加入氟化四丁基铵(2.03mmol，2.78当量)。将所得混合物在室温下于黑暗中搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物真空浓缩，并通过硅胶柱，使用9.5∶0.5CH2Cl2-甲醇作为洗脱剂，得到0.275g(0.52mmol；71％)的纯2’-O-视黄酰基AZA，产率为71％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝1.2Hz,1H,咪唑,H-5),7.19(d,J＝1.2Hz,1H,咪唑,H-4),7.09(dd,J＝15.0,11.4Hz,1H,视黄酰基H-5),6.74(d,J＝2.2Hz,1H,H-1),6.31(dd,J＝15.6,10.1Hz,2H`,视黄酰基H-4,和H6),6.20–6.11(m,2H,视黄酰基H-8和H-9),5.82(s,1H,视黄酰基H-2),5.22(t,J＝2.5Hz,1H,H-2`),4.48(td,J＝5.1,3.8Hz,1H,H-3`),4.38(dd,J＝5.0,2.8Hz,1H,H-4`),3.94–3.78(m,2H,H-5`),2.35(s,3H,视黄酰基C-3,CH3),2.07–1.96(m,5H,环己烯H-3,视黄酰基C-7CH3),1.72(s,3H,C-2CH3),1.68–1.57(m,2H,环己烯H-4),1.51–1.43(m,2H,环己烯H-5),1.04(s,环己烯C-6,CH3)ppm；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ166.69(视黄酰基C-1,C＝O),156.89(视黄酰基C-3),144.42(咪唑C-2),141.21(视黄酰基,C-7),137.82(环己烯C-1),137.26(视黄酰基C-8),134.42(视黄酰基C-4),132.97(视黄酰基C-5),130.55(环己烯C-2),129.69(视黄酰基C-6),129.41(视黄酰基C-9),128.72(硝基咪唑C-4),122.78(硝基咪唑C-5),115.81(视黄酰基C-2),92.12(C-1’),87.94(C-2’),85.57(C-3’),77.16(C-4’),62.24(C-5’),39.80(环己烯C-5),34.46(环己烯C-6),33.32(环己烯C-3),29.15(环己烯C-6CH3),21.94(环己烯C-2CH3),19.39(环己烯C-4),14.37(视黄酰基C-3CH3),13.17(视黄酰基C-7CH3)ppm；m/z:550.2533[M+Na]+。
步骤4:5’-碘代-2’-O-视黄酰基阿拉伯呋喃糖基-2-硝基咪唑的合成(化合物6)。将2’-O-视黄酰基AZA(0.0528g，0.1mmol，1当量)和三苯基膦(0.0532g，0.203mmol，2.03当量)溶解在无水吡啶(5mL)中。搅拌5分钟后，加入碘(0.0512g，0.203mmol，2.03当量)，所得混合物在室温下搅拌，6小时后监测。然后加入甲醇淬灭反应，用水洗涤并用乙酸乙酯萃取。合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗残余物通过硅胶柱，使用9.5∶0.5CH2Cl2-甲醇作为洗脱剂，得到0.0265g、0.42mmol和42％产率的6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,1H,咪唑H-5),7.14(d,J＝1.2Hz,1H,咪唑H-4),7.08(dd,J＝15.0,11.4Hz,1H,视黄酰基H-5),6.71(d,J＝1.8Hz,1H,H-1’),6.31(dd,J＝15.6,6.4Hz,2H,视黄酰基H-4和H-6),6.20–6.12(m,2H,视黄酰基H-8和H-9),5.81(s,1H,视黄酰基H-2),5.30(dd,J＝4.3,2.3Hz,1H,H-2’),4.59(td,J＝6.7,3.2Hz,1H,H-3’),4.34(dd,J＝3.5,2.2Hz,1H,H-4’),3.39(dq,J＝7.3,3.8Hz,2H,H-5’),2.34(s,3H,视黄酰基C-3,CH3),2.06–1.95(m,5H,环己烯H-3,视黄酰基C-7CH3),1.72(s,3H,C-2CH3),1.65–1.53(m,2H,环己烯H-4),1.53–1.42(m,2H,环己烯H-5),1.03(s,环己烯C-6,CH3)ppm；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.81(视黄酰基C-1,C＝O),156.67(视黄酰基C-3),144.00(咪唑C-2),140.98(视黄酰基,C-7),137.62(环己烯C-1),137.07(视黄酰基C-8),134.25(视黄酰基C-4),132.75(视黄酰基C-5),130.34(环己烯C-2),129.47(视黄酰基C-6),129.23(视黄酰基C-9),128.26(硝基咪唑C-4),123.02(硝基咪唑C-5),115.62(视黄酰基C-2),92.65(C-1’),87.91(C-2’),84.25(C-3’),78.58(C-4’),39.60(环己烯C-5),34.26(环己烯C-6),33.13(环己烯C-3),28.96(环己烯C-6CH3),21.75(环己烯C-2CH3),19.19(环己烯C-4),14.22(视黄酰基C-3CH3),12.99(视黄酰基C-7CH3)ppm；HR-MS(ESI):m/z:638.1742[M+H]+,660.1541[M+Na]+。
类别III:2′-O-取代的α/β-AZA的5′-O-磺酸酯
这类化合物的实施例包括2’-O-视黄酰基-5’-O-甲苯磺酰基α-AZA(2’-O-视黄酰基α-AZA甲苯磺酸酯，化合物7)的合成。该分子的表征数据如下所述。
2’-O-视黄酰基α-AZA甲苯磺酸酯(7)的数据。产生143mg(56.5％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝8.1Hz,2H),7.44(s,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.18–7.10(m,1H),7.08(d,J＝11.4Hz,1H),6.56(d,J＝2.1Hz,1H),6.32(dd,J＝15.6,11.5Hz,2H),6.17(d,J＝16.4Hz,2H),5.76(s,1H),5.20(t,J＝2.3Hz,1H),4.59(q,J＝4.9Hz,1H),4.31(s,1H),4.22(d,J＝5.2Hz,2H),3.50(s,1H),2.45(s,3H),2.34(s,3H),2.06-1.98(m,5H),1.73(s,3H),1.68-1.56(m,2H),1.53–1.38(m,2H),1.04(s,6H)ppm；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.13,156.94,145.53,141.24,137.79,137.23,134.37,133.00,132.58,130.54,130.14,129.70,129.37,128.54,128.17,122.87,115.65,114.80,92.40,85.18,84.30,77.16,68.05,39.76,34.43,33.29,29.12,21.91,21.85,19.35,14.37,13.15；m/z:704.2613[M+Na]+。
类别IV：取代的苯并-1,2,4-三嗪-1,4-二氧化物
在该类别下合成的化合物的实施例包括2-(2-卤代乙氧基乙基)氨基-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氧化物和2-氨基丙氧基-3-(2-葡萄糖基-1,3,4,6-四-O-乙酰基)-1,2,4-苯并三嗪-1,4-二氧化物及其相关衍生物，其中X＝-OTs、OTf、ONs、OMs、(放射性)卤素、H。三种新化合物的合成(方案4和表征数据如下所示。
3-(2-(2-(甲苯磺酰氧基)乙氧基)乙基)氨基-1,2,4-苯并三嗪1,4-二氧化物(8):向3-(2-(2-(甲苯磺酰氧基)乙氧基)乙基)氨基-1,2,4-苯并三嗪1-氧化物(2g，4.94mmol)在CH2Cl2(70mL)中的溶液中加入NaHCO3(0.83g，9.89mmol)和间氯过苯甲酸(1.3g，7.41mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌6小时。蒸发溶剂，残留物在稀氨水(20mL)和CH2Cl2(3×70mL)之间分配。干燥有机级分，蒸发溶剂。残留物通过色谱纯化(10:1EtOAc-CH3OH)，得到8(730mg，35％)，为红色固体:Rf 0.38(10:1EtOAc–CH3OH)；mp(EtOAc/CH3OH)47±2℃；IR cm-1 3250,3087,2985,2954,2920,2874,1618,1598,1495,1446,1415,1357,1341,1320,1246,1180,1111,1091,1043,1004；1H NMR(400MHz,CDCl3,δH)8.29–8.19(m,2H,Ar),7.82(ddd,J＝8.5,7.0,1.2Hz,1H,Ar),7.79–7.71(m,2H,Ar),7.51–7.43(m,1H,Ar),7.34–7.27(m,2H,Ar),4.16–4.09(m,2H,CH2),3.75–3.54(m,6H,CH2x 3),2.39(s,3H,Ar-CH3)；13C NMR(101MHz,CDCl3,δC)149.77,144.87,138.27,135.75,132.84,130.49,129.84,127.93,127.27,121.57,117.35,69.23,69.00,68.54,41.05,21.61.HRMS(ESI)计算值(M+Na)+C18H20N4O6SNa:443.1001.测量值：443.1001。
3-(2-(2-碘代乙氧基)乙基)氨基-1,2,4-苯并三嗪1,4-二氧化物(1-TPZ)(9):将3-(2-(2-(2-(甲苯磺酰氧基)乙氧基)乙基)氨基-1,2,4-苯并三嗪1-氧化物(100mg，0.24mmol)和NaI(106.42mg，0.71mmol)在DMF(2mL)中的溶液在100℃加热1小时。用冷H2O(20mL)淬灭该溶液,并用CH2Cl2(2×20mL)萃取。减压浓缩有机层，粗残余物用色谱纯化(10∶1EtOAc-CH3OH)，得到9(80.91mg，87％)，为红色固体:Rf 0.39(10:1EtOAc–CH3OH)；IR cm-1 3244,3109,2948,2892,2851,1620,1600,1493,1439,1413,1386,1356,1341,1255,1202,1177,1133,1106,1089,1032；1H NMR(400MHz,CDCl3,δH)8.32–8.25(m,2H,Ar),7.84(ddd,J＝8.6,7.0,1.2Hz,1H,Ar),7.49(ddd,J＝8.6,7.0,1.1Hz,1H,Ar),7.41(br s,1H,NH),3.79(q,J＝5.9,5.5Hz,2H,CH2),3.76–3.70(m,4H,CH2x 2),3.24(t,J＝6.6Hz,2H,CH2)；13C NMR(101MHz,CDCl3,δC)149.77,138.30,135.76,130.51,127.28,121.62,117.43,71.51,68.65,41.19,2.66.HRMS(ESI)计算值(M+Na)+C11H13IN4O3Na:398.9930.测量值：398.9928。
3-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)氨基-1,2,4-苯并三嗪1,4-二氧化物(10):向3-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)氨基-1,2,4-苯并三嗪1-氧化物(300mg，1.19mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液中加入NaHCO3(0.21g，2.4mmol)和间氯过苯甲酸(0.31g，1.77mmol),并将反应混合物在室温下搅拌6小时。蒸发溶剂，残留物在稀氨水(20mL)和CH2Cl2(3×70mL)之间分配。干燥有机级分，蒸发溶剂。残留物通过色谱纯化(10:1EtOAc-CH3OH)，得到10(130mg，35％)，为红色固体:Rf 0.28(10:1EtOAc–CH3OH)；mp(EtOAc–CH3OH)271±2℃；1H NMR(400MHz,CDCl3,δH)8.21(ddd,J＝8.7,1.4,0.5Hz,1H,Ar),7.66(ddd,J＝8.4,6.9,1.5Hz,1H,Ar),7.55(d,J＝7.9Hz,1H,Ar),7.31–7.22(m,1H,Ar),6.07(br s,1H,NH),3.84–3.70(m,6H,CH2x 3),3.67–3.58(m,2H,CH2),2.79(br s,1H,OH)；13C NMR(125MHz,CDCl3,δC)；13C NMR(101MHz,CDCl3,δC)158.93,148.69,135.56,130.86,126.38,124.90,120.40,72.35,69.63,61.74,41.25。类似地，3-(2-(2-视黄酰乙氧基)乙基)氨基-1,2,4-苯并三嗪1,4-二氧化物(10a，视黄酰基-TPZ)和3-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙基)氨基-1,2,4-苯并三嗪1,4-二氧化物(10b，A-TPZ)也被合成，并被完全表征。10a的数据。HRMS(ESI)计算值(M+Na)+C31H40N4Na O5:571.2891.测量值：571.2883.HRMS(ESI)计算值(M+H)+C31H41N4O5:549.3071.测量值：549.3076.10b的数据。HRMS(ESI)计算值(M+Na)+C11H13N7Na O3:314.0972.测量值：314.0974.HRMS(ESI)计算值(M+H)+C11H14N7O3:292.1153.测量值：292.1175
Figure BDA0002498137850000231
方案4.化合物8-10的合成
在该类别下合成的放射性药物的通式在下面的方案5中提供。
Figure BDA0002498137850000241
方案5.本文所述的化合物及其取代基的通式2。
类别V：糖缀合的苯并三嗪-1，4-二氧化物
子类别V.1.葡萄糖6-缀合的苯并三唑-1，4-二氧化物。
下面提供了不同种类的葡萄糖6-缀合的苯并三嗪-1，4-二氧化物分子。
类别V.1.1.这类化合物包含这样的分子，其中苯并三嗪-1,4-二氧化物部分通过具有(放射性)治疗诊断部分的接头与各种糖部分相缀合，如方案6所示
Figure BDA0002498137850000242
方案6.化合物16及其相关分子的合成。试剂和条件:i)3-氯-1，2，4-苯并三嗪-1-氧化物，EtOH，NaHCO3，室温；ii)室温下甲醇中的间氯过苯甲酸；iii)酸性介质。
描述了在该类别下合成的代表性分子15和16的实施例:
1-α-d-O-甲基6-O-(9-[2-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1-氧化物)-8S-O-乙酰基-丙基)-吡喃葡萄糖(15)。将1-α-d-O-甲基-6-O-(3[2-羟基]氨基丙基)-葡萄糖.盐酸盐(0.255g)和3-氯-1，2，4-苯并三嗪-1-氧化物(1.5当量)溶解在乙醇中，并在碳酸氢钠(3当量)存在下于室温下反应9天。在柱纯化后，以36％的产率(0.207g)获得亮黄色固体形式的替拉扎明-葡萄糖缀合一氧化产物15，并如下所述进行氧化。
1-α-d-6-O-(9-[2-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物)-8R/8S-羟丙基)-吡喃葡萄糖(16)。在室温下，用在甲醇中的1.3当量的间氯过苯甲酸处理上述一氧化产物17小时，得到相应的1，4-二氧化物产物，将其在酸性介质中脱甲基，得到总收率约40％的终产物16(通过HPLC纯度为96.41％)。1H-NMR(CD3OD)–δ3.1–3.46(混合的m、5H、H-2、H3、H-4和丙基链的H7和H-7’),3.6–3.93(多个m、5H、2x H-6、2x H9’、1H-8’),.4-3–4.6(合并的m、1H-H-1),7.59和8.0(两个m,每个都是1H、H6和苯基的H-7),8.18和8.31(两个d,H5和苯基的H-8)；C16H22N4O9.7/5H2O的元素分析,计算值C 43.72％,H5.69％,N 12.75％；测量值C 43.98％,H5.63％,N 12.05％..MS(ES+)–M+1(415.12)-丰度(100％)。
类别V.1.2.在这一类别下合成的分子包括通过接头与苯并三嗪-1，4-二氧化物缀合的各种糖，并且(放射性)治疗诊断臂进一步取代该接头。
在该类别下合成的两种代表性分子的实施例在下面的方案7和方案8中提供，并且指定了合成条件。
Figure BDA0002498137850000251
方案7. 3-[{2-[2-{[6-碘己基][6-脱氧-1-α/β-d-吡喃葡萄糖-6-基]氨基}乙酰胺基]乙基}氨基]-1，2，4-苯并三嗪1，4-二氧化物(IG-6-TPZ；化合物18)。试剂和条件:(a)TFA-DCM(1:1)，2h，94％；(b)23，EDC、HOBt、DCM、DIEA，4h，75％；(c)CH3ONa,DCM/MeOH,15min；(d)酸性树脂后处理；(e)NaI，DMF，60℃,30min，经三步57％。
按照方案3中描述的反应方法合成‘IG-6-TPZ’治疗诊断(化合物18)。HRMS(ESI)计算值(M+Na)+C23H35I N6Na O8:673.1453.测量值：673.1459.HRMS(ESI)计算值(M+H)+C23H36I N6O8:651.1634.测量值：651.1644。
子类别V.2.葡萄糖2-取代的苯并噻嗪-1,4-二氧化物。
Figure BDA0002498137850000261
方案8.化合物52的合成.试剂和条件:(a)Pd/C,H2,DCM/MeOH,过夜；(b)Ac2O,吡啶,2h,86％分两步；(c)TFA-DCM(1:1),2h,89％；(d)23,EDC,HOBt,DCM,DIEA,4h,50％；(e)CH3ONa,DCM/MeOH,15min；(f)酸性树脂后处理,经两步78％。
作为代表性分子，3-[{2-[2-{[6-碘己基][2-(1-α/β-d-吡喃葡萄糖-3-O-基)乙基]氨基}乙酰胺基]乙基}氨基]-1，2，4-苯并三嗪1，4-二氧化物(IG-2-TPZ；化合物52)按照方案5中描述的反应方法合成；HRMS(ESI)计算值(M+Na)+C17H23N5Na O9:464.1388.测量值：464.1384。
子类别V.3.带有(放射性)治疗诊断臂的葡萄糖-2缀合的TPZ的合成
Figure BDA0002498137850000271
方案9.目标化合物20的合成。试剂和条件:(a)TFA-DCM(1:1)，2h，92％；(b)23，EDC，HOBt，DCM，DIEA，4h，50％；(c)CH3ONa,DCM/MeOH,15min；(d)酸性树脂后处理；(e)NaI，DMF，80℃,30min，经三步49％。
按照方案7中描述的反应方法合成的‘IG-2-TPZ’治疗诊断(化合物20)的表征数据。HRMS(ESI)计算值(M+Na)+C25H39I N6Na O9:717.1715.测量值：717.1715.HRMS(ESI)计算值(M+H)+C25H40I N6O9:695.1896.测量值：695.1889。
类别VI:DOTA-AZA类药物
在此类药物下合成了DOTA-AZA新戊酸酯，并对其进行了全面表征。表征数据描述如下，逐步合成法显示在方案10和方案11中。
二戊酰基-氨基AZA(DPAZANH2；化合物11)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝1.0Hz,1H,咪唑,H-5),7.22(d,J＝1.0Hz,1H,咪唑,H-4),6.62(d,J＝1.5Hz,1H,H-1’),5.35(dd,J＝1.5,1.0Hz,1H,H-2’),4.98(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H,H-3’),4.41(td,J＝2.5,6.1Hz,1H,H-4’),3.10-3.01(m,2H,H-5’),1.28(s,9H,3xCH3),1.09(s,9H,3xCH3)ppm；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ177.16(C＝O),176.25(C＝O),128.48(咪唑,C-4),122.09(咪唑,C-5),93.28(C-1’),90.58(C-5’),81.71(C-4’),44.05(CH2),38.79(新戊酰,C),38.61(新戊酰C),26.94(CH3),26.86(CH3)ppm；HR-MS(ESI):m/z:413.2036[M+H]+DOTA-AZA缀合物(DOTA-DPAZA；化合物12):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(s 1H,咪唑,H-5),7.20(s,1H,咪唑,H-4),6.59(s,1H,H-1’),5.36(s,1H,H-2’),4.96(s,1H,H-3’),4.68(td,J＝8.0,4.0Hz,1H,H-4’),3.7-1.8(m,26H,13xCH2),1.48(s,9H,3xCH3),1.47(s,18H 6xCH3)1.28(s,9H,3xCH3),1.08(s,9H,3xCH3)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.82(C＝O),176.18(C＝O),172.52(C＝O),172.25(C＝O),143.72(咪唑,C-5),128.48(咪唑,C-4),122.09(咪唑,C-5),93.23(C-1’),90.58(C-5’),81.88(CH2),81.81(CH2),81.78(CH2),81.45(CH2),55.94(C),55.84(C),55.69(C),41.55(CH2),38.70(新戊酰,C),38.52(新戊酰C),28.01(CH3),28.79 3(CH3),26.88(CH3)28.80(CH3)ppm；HR-MS(ESI):m/z:967.5728[M+H]+,989.5528[M+Na]+。
Figure BDA0002498137850000281
方案10. 2’3’-二-O-新戊酰基-5’-氨基-AZA(11)的合成方案。
方案11.通式2化合物的合成路线；以DOTA-Piv-AZA大分子(12)和DOTA-AZA(13)的合成为例。试剂和条件:(i)COMU,DIPEA,DMSO,60℃,4h；(ii)2当量的NaOH,THF,2h，用1M HCl酸化；(iii)LuCl3，0.1M乙酸钠缓冲液(pH约为5.0)，100℃，1h。
类别VII:基于DOTA-TPZ的药物
这类化合物涉及TPZ和其他生物还原活化的分子与螯合大环配体(例如DOTA、NOTA，但权利要求不限于这些配体)。作为一个实施例，DOTA-TPZ分子化合物14的合成过程和表征数据提供如下(方案12)。
Figure BDA0002498137850000291
方案12.提供了通式2下的DOTA-TPZ类药物的合成路线作为实施例。
DOTA-TPZ的简要方法和表征数据:使用EDC-HOBt作为偶联剂，二异丙基乙基胺作为碱，用DOTA偶联替拉扎明羧酸酯高级中间体。然后，用TFA、三氟乙酸水解DOTA的羧酸酯基团，得到TPZ-DOTA，14，为红色粉末。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.30(dt,J＝8.9,1.6Hz,1H),8.16(ddd,J＝8.7,4.3,1.1Hz,1H),7.98(ddt,J＝8.2,7.0,1.2Hz,1H),7.58(dddd,J＝8.4,7.0,2.7,1.2Hz,1H),4.86(s,4H),3.91–2.83(m,20H),2.58(t,J＝7.1Hz,1H),2.43(t,J＝7.3Hz,1H),2.01(tt,J＝9.3,6.4Hz,2H)；13C NMR(125MHz,CD3OD)δ161.71,161.44,150.29,138.34,136.52,136.33,130.67,126.83,121.11,116.18,54.53,46.45,40.37,40.31,30.64,29.75,24.22,24.12.).HRMS(ESI)计算值(M-H)-C25H35N8O9:591.2538.测量值591.2538。
类别VII-放射性药物及其组合物
这类放射性药物的实施例包括通式1(方案13)中所述的分子，其中分子中还存在放射性卤素或任何其他放射性同位素，如F-18标记的二新戊酰5’-18FAZA和I-123/124/125/131标记的二视黄酰基-123/124/125/131IAZA、放射性标记的ret-IAZA和视黄酰基FAZA(所有α-和β-构象异构体)。
放射性标记方法、IAZA、Ret-IAZA、But-IAZA、Ret-FAZA、But-FAZA放射性药物及其组合物将在完整的专利申请中描述。这类化合物的放射合成方法示例示意图如下所述。
Figure BDA0002498137850000301
方案13.通式1-属于类别I–IV的化合物的示意图和放射性标记方法
实施例1:2’-O-视黄酰基[131I]IAZA(化合物[131I]I-6)
放射性标记:将预先溶解在无水乙醇(100μL)中的2’-O-视黄酰基[131I]IAZA(100μg)加入到含有预先称量的新戊酸(3.5mg±5％)的小瓶中。轻轻旋转内含物，直到溶液变得清澈，并转移到含有放射性碘的反应瓶中。然后将反应瓶放在预热块(50±5℃)上，用温和的氮气流通过溶液缓慢蒸发溶剂，直至干燥(形成熔体)。放射性标记在此温度下进行15分钟，然后在纯化前将小瓶冷却至室温。
柱纯化:将标记的熔体溶解在100μL溶剂中(70％乙醇在无菌水中)，轻轻旋转小瓶，然后将内含物用1mL注射器取出。将内含物装载到两个Sep-Pak柱的预处理组件上，然后用无菌水(30mL)缓慢洗涤，以从反应混合物中除去未反应的碘。最后，用USP乙醇(2mL)洗脱柱，并将产品收集在无菌的“产品小瓶”中。该方法提供了>95％纯度的2’-O-视黄酰基[131I]IAZA，放射化学产率为40–50％，如下面提供的放射色谱图所示(图1)。洗脱的物质可以再用适合动物和人类受试者的无菌水或盐水重新配制，并可被监管部门接受。
图1描述了纯化的2’-O-视黄酰基[131I]IAZA的TLC。
实施例2：乙酰化的[131I]IGAZ
放射性标记:将预先溶解在无水乙腈(100μL)中的乙酰-IGAZ(100μg)加入到含有预先称量的新戊酸(3.5mg±5％)的小瓶中。轻轻旋转内含物，直到溶液变得清澈，并转移到含有放射性碘的反应瓶中。然后将反应瓶放在预热块(40±5℃)上，用温和的氮气流通过溶液缓慢蒸发溶剂，直至干燥(形成熔体)。一旦除去溶剂，形成干燥的“熔体”，将反应瓶从加热器中取出。加热器温度升高(80±5℃)。一旦温度稳定，将反应瓶放在加热器上，在此温度下进行80分钟的放射性标记，然后在纯化前将反应瓶冷却至室温。
柱纯化:将标记的熔体溶解在100μL溶剂中(70％乙醇在无菌水中)，轻轻旋转小瓶，然后将内含物用1mL注射器取出。将内含物装载到两个Sep-Pak柱的预处理组件上，然后用无菌水(10mL)缓慢洗涤，以从反应混合物中除去未反应的碘。最后，用USP乙醇(2mL)洗脱柱，并将产品收集在无菌的“产品小瓶”中。该方法提供了>95％纯度的乙酰化的[131I]IGAZ，放射化学产率为40–50％，如下面提供的放射色谱图所示(图2)。洗脱的物质可以进一步用适合动物和人类受试者的无菌水或盐水重新配制，并可被监管部门接受。
图2描述了纯乙酰[131I]I-GAZ的放射色谱图。
实施例3：[131I]I-TPZ放射性药物(化合物[131I]-9)
放射性标记:将预先溶解在乙腈(100μL)中的HE-B-23(100μg)加入到含有放射性碘的小瓶(V型小瓶)中，然后置于预热块(80±5℃)上。在此温度下进行放射性标记30分钟，然后在纯化前将小瓶冷却至室温。
柱纯化:将标记的混合物溶于10μL乙腈中，轻轻旋转小瓶以溶解内含物，然后将内含物用1mL注射器取出。将内含物装载在已经用USP级乙醇(10mL)预处理的Waters氧化铝柱上，随后是无菌水(10mL)。将另外的1mL无菌水或无菌生理盐水加入反应瓶中，将全部溶液抽入无菌注射器，将注射器连接到氧化铝柱(预先装载有标记产品)，将内含物缓慢推过柱，并将洗脱体积收集在无菌“产品小瓶”中。该方法提供了>95％纯度的131I-B-23，放射化学产率为40–50％，如下面提供的放射色谱图所示(图8)。
图3描述了通过氧化铝柱后的纯化的[131I]I-TPZ的放射性-TLC。
实施例4描述了葡萄糖-6-取代的[131I]IG-6-TPZ放射性药物:
放射性标记:将预先溶解在乙腈(100μL)中的HE-B-129(100μg)加入到含有放射性碘的反应瓶中(V型小瓶)，然后将小瓶置于预热块(60±5℃)上。放射性标记在此温度下进行30分钟。移出小瓶，冷却至室温，然后通过如下固相技术纯化反应混合物。
Sep-Pak纯化:将标记的混合物溶于10μL乙腈中，轻轻旋转小瓶以溶解内含物，然后将内含物用1mL注射器取出。将内含物装载在已经用USP级乙醇(10mL)预处理的Waters氧化铝柱上，随后是无菌水(10mL)。将另外的1mL无菌水或无菌生理盐水加入反应瓶中，将全部溶液抽入无菌注射器，将注射器连接到氧化铝柱(预先装载有标记产品)，缓慢推动内含物以洗脱纯标记产品，将其收集在无菌“产品小瓶”中。该方法产生>97％纯的131I-B-129。
图4描述了在氧化铝柱促进固相纯化后的[131I]IG-6-TPZ的放射色谱图。
类别VIII:基于放射性配体的放射性药物的通式4。这类放射性药物的实施例包括所述分子与成像或放射治疗金属(例如99mTc、Ga-68、Lu-177、Re-186等，但不限于这些金属)螯合的情况。(方案14和15)
Figure BDA0002498137850000321
方案14.通式4-属于类别V–VI的化合物的示意图和放射性标记方法。
Figure BDA0002498137850000322
方案15.用于制备权利要求3所述化合物的放射性标记的过渡金属配合物的基于氮霉素核苷的合成子的合成。
类别VIII:基于放射性配体的放射性药物的通式4。该类放射性药物的实施例包括其中分子与成像或放射治疗金属(例如99mTc、Ga-68、Lu-177、Re-186等，但不限于这些金属)螯合(方案16)。
Figure BDA0002498137850000331
方案16.由权利要求3所述的化合物合成放射性标记的过渡金属配合物的放射性标记方法。试剂和条件:(i)COMU、DIPEA、DMSO,60℃,4h；(ii)TFA,DCM,4-6h(iii)LuCl3,0.1M乙酸钠缓冲液(pH约5.0)，100℃，1h。
MRT、化学增敏疗法、放射性增敏疗法、俄歇疗法、低氧成像
(a).本文所述分子的分子成像和放射治疗的特性和效果(PET,例如[F-18、I-124、Ga-68])和SPECT[例如I-131和I-123]成像、化学疗法(例如I-127、F-19和其他非放射性化合物)；俄歇疗法(I-125)和分子放射疗法[MRT；I-131、Lu-177、Re-186，但不限于这些同位素])，以及相关方法；
(b).上述分子的治疗诊断用途(PET和SPECT成像、MRT)以及相关方法和益处。
生物学研究
1.体外研究
细胞毒性:将呈指数增长的人类癌细胞(FaDu[头颈癌]、U-251[胶质母细胞瘤]和MCF-7[乳腺癌])培养物进行胰蛋白酶消化，收集并在适当的培养基中稀释至细胞浓度为8×103细胞/mL。将细胞(1.2×103-1.5×103细胞/孔，100μL)接种到96孔板中并孵育(24小时；37℃)，或者在含5％CO2的空气中，或者在氮气下。将测试化合物以所需的浓度(1.0×10-3M至1.0×10-7M)溶解在生长培养基中，并将所得化合物的溶液(100μL)加入到含细胞的孔中。氮气下的低氧条件是通过用高纯度氮气连续抽空/再填充循环产生的。在对照(低氧和有氧)中，培养基(100μL)代替了测试化合物溶液。孵育72小时后，向每个孔中加入3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴化物(MTT，50μL的1mg/mL溶液)，孵育4小时后，除去上清液并将二甲基亚砜(DMSO；150μL)加入每个孔中以溶解甲瓒(formazan)晶体。将孔板摇动30分钟以确保完全萃取，然后使用ELISA读数仪在544nm扫描。每种测试化合物的存活曲线由净(测试减去对照)光密度数据生成。
受试化合物的细胞毒性数据见图部分。
放射增敏:将FaDu(头颈)、U-251(胶质母细胞瘤)和MCF-7(乳腺癌)癌细胞(在每T60玻璃培养皿中的4mL DMEM/F12培养基中的每皿3x105个细胞或5x105个细胞)在含5％CO2的空气中孵育(37℃，20小时)。然后单独加入测试药物储备溶液(10mM，95％乙醇)，以达到10-4M或10-5M的浓度(取决于测试药物类别)，并继续孵育24小时。将培养皿分配给对照组(常氧组)或低氧组。在真空室中，通过6个连续的真空/氮气(高纯度)填充循环将低氧组的那些脱气至低氧。然后将培养皿(低氧和常氧对照)在37℃(60个循环/分钟)振荡的振荡器上孵育30分钟，并在60Coγ辐射器中在N2(低氧亚组)或空气(常氧亚组至多8Gy)室中以0(对照)至18Gy的各种辐射剂量进行辐射。细胞依次用PBS洗涤，胰蛋白酶消化(500μL)，用新鲜培养基(4.5mL)淬灭，以100-15,000个细胞/5mL培养基(常氧细胞；100和5000个细胞/5mL低氧细胞培养基)的密度接种在培养基中，然后孵育(37℃；含5％CO2的空气)。培养1至3周后，用亚甲蓝或结晶紫在乙醇中染色细胞，计数克隆并计算存活分数。
2.体内放射增敏疗法
简而言之，使用单次化学剂量(最大耐受剂量的20％；MTD)和单次辐射剂量(10Gy)在双侧荷FaDu瘤的NuNu小鼠中进行IAZA的放射增敏潜力的评估。将IAZA赋予的放射增敏治疗效果的益处与单独的常规放射治疗(单次10Gy剂量)进行比较。当用IAZA治疗荷瘤小鼠并随后进行外照射放射治疗时，观察到肿瘤低氧含量的降低和肿瘤尺寸的减小，且无发病率。
权利要求书末尾的图中提供了对选自氮霉素和苯并三嗪类药物的代表进行所述测试的结果。
1.体外细胞毒性评估的数据
a).PK-CR-IA(单视黄酰基IAZA；化合物6)的研究
图5描述了在FaDu细胞中对PK-CR-IA进行MTT测试。
b)IAZA的研究
图6描述了在FaDu细胞中对IAZA进行MTT测试。
c)视黄酸的研究(MTS测试)
图7描述了在FaDu细胞中对视黄酸进行MTT测试。
d)HE-1-57-B23(I-TPZ；化合物9)的研究
图8描述了HE-1-57-B23在FaDu细胞中的细胞毒性。
图9描述了HE-1-57-B23在U251细胞中的细胞毒性。
图10描述了TPZ-OH在FaDu细胞中的细胞毒性。
图11描述了TPZ-OH在U251细胞中的细胞毒性。
图12描述了TPZ-OH在PC3细胞中的细胞毒性。
g)HE-B-104(化合物16)的研究
图13描述了HE-B-104在FaDu细胞中的细胞毒性。
图14描述了HE-B-104在U251细胞中的细胞毒性。
图15描述了HE-B-104在PC3细胞中的细胞毒性。
g)叠氮基-TPZ(A-TPZ；化合物10b)的研究
图16描述了叠氮基-TPZ在FaDu细胞中的细胞毒性。
图17描述了叠氮基-TPZ在U251细胞中的细胞毒性。
图18描述了叠氮基-TPZ在PC3细胞中的细胞毒性。
图19描述了HE-1-127-B48在FaDu细胞中的细胞毒性。
低氧条件下体外放射增敏评估的数据
a)PK-CR-IA(化合物6；2x10-5M)的评估
图20描述了在0-14Gray下PK-CR-IA-CFA测试对FaDu细胞的放射增敏作用。
b)HE-1-57-B23(化合物9；1x10-5M)的评估
图21描述了HE-1-57-B23对FaDu细胞的放射增敏作用。
图22描述了HE-1-57-B23对U-251细胞的放射增敏作用。
图23描述了HE-1-57-B23对PC-3细胞的放射增敏作用。
c)HE-1-127-B48(1x10-5M)的评估
图24描述了HE-1-127-B48对PC3细胞的放射增敏作用。
图25描述了HE-1-127-B48对U251细胞的放射增敏作用。
d)在不同癌细胞中对替拉扎明(TPZ；1x10-5M)的评估
图26描述了TPZ对U251细胞的放射增敏作用。
图27描述了TPZ对FaDu细胞的放射增敏作用。
图28和29描述了使用单次化学剂量的IAZA(20％MTD)和10Gy辐射剂量(绿色斑点表示肿瘤中的低氧区域)对荷FaDu肿瘤的NU-NU小鼠进行的体内放射增敏治疗
图28描述了在小鼠中生长的FaDu肿瘤的组织切片，代表无治疗(A)和辐射(10Gy)单独治疗(B)。
图29描述了在小鼠中生长的FaDu肿瘤的组织切片，代表IAZA治疗(A)和IAZA加辐射(10Gy)治疗(B)。
参考文献：
Hall EJ.Radiobiology for the radiobiologist.Pub.J.B.Lippincott Co.,Philadelphia,USA.(1994).
Bennewith KL,and S Dedhar.Targeting hypoxic tumour cells to overcomemetastasis.BMC Cancer.11:504(2011).
Padera TP,BR Stoll,JB Tooredman,D Capen,E di Tomaso,RK Jain.Pathology:cancer cells compress intratumoural vessels.Nature.427:695-695(2004).
Intaglietta M,RR Myers,JF Gross,HS Reinhold.Dynamics of microvascularflow in implanted mouse mammary tumors.Bibl Anat.15:273-276(1977).
Chaplin DJ,PL Olive,RE Durand.Intermittent blood flow in a murine tumor:Radiobiological effects.Cancer Res.47:597-601(1987).
Minchinton AI,IF Tannock.Drug penetration in solid tumors.Nature Rev.6:583-592(2006).
Jain RK.Delivery of molecular and cellular medicine to solidtumors.Microcirculation.4:3-21(1997).
Heidin CH,K Rubin,K Pietras,AOstman.High interstitial fluid pressure–anobstacle in cancer therapy.Nature Rev Cancer.4:806-813(2004).
Stratton MR.PJ Campbell,PA Futreal.The cancer genome.Nature.458:719-724(2009).
Nordsmark M,M Overgaard,J Overgaard.Pretreatment oxygenation predictsradiation response in advanced squamous cell carcinoma of the head andneck.Radiother Oncol.41:31–9,(1996).
Bindra RS,ME Crosby,PM Glazer,AL Harris.Regulation of DNA repair inhypoxic cancer cells.Cancer Metastasis.26:249-260,(2007).
Bencokova Z,MR Kaufmann,IM Pires,PS Lecane,EM Hammond,ATM activation andsignaling under hypoxic conditions.Mol Cell Biol.29:526-537,(2009).
Lee NY,QT Le.New developments in radiation therapy for head and neckcancer:intensity-modulated radiation therapy and hypoxia targeting.SeminOncol.35:236-50(2008).
Chi JT,Z Wang,DS Nuyten,EH Rodriguez,ME Schaner,A Salim,Y Wang,GBKristensen,A Helland,AL Borrasen-Dale,A Giaccia,MT Longaker,T Hastie,GP Yang,MJ van der Vijver,PO Brown.Gene expression programs in response to hypoxia:cell type specificity and prognostic significance in human cancers.PloSMed.3:e47(2006).
Ma HI,SH Chiou,DY Hueng,LK Tai,PI Huang,CL Kao,YW Chen,HK Sytwu.Celecoxiband radioresistant glioblastoma-derived CD133(+)cells:improvement inradiotherapeutic effects Laboratory investigation.J Neurosurgery.114:651-662(2011).
Keith B,MC Simon.Hypoxia-inducible factors,Stem cells andCancer.Cell.129:465-472(2007).
Seidel S,BK Garvalov,V Wirta,L von Stechow,A Schanzer,K Meletis,M Wolter,D Sommerlad,AT Henze,M Nister,G Reifenberger,J Lundenberg,J Frisen,T Acker.Ahypoxic niche regulates glioblastoma stem cells through hypoxia induciblefactor 2alpha.Brain.133:983-995(2010).
Bar EE,A Lin,V Mahairaki,W Matsui,CG Eberhart.Hypoxia increases theexpression of stem-cell markers and promotes clonogenicity inglioblastoma.Neurospheres.1491–1502(2010).
Birner P,M Piribauer,I Fischer,B Gatterbauer,C Marosi,PF Ambros,IMAmbeos,M Bredel,G Oberhuber,K Rossler,H Budka,AL Harris,JAHainfellner.Vascular patterns in glioblastoma influence clinical outcome andassociate with variable expression of angiogenic proteins:evidence fordistinct angiogenic subtypes.Brain Pathol.13:133–143(2003).
Blazek ER,JL Foutch,G Maki G.Daoymedulloblastoma cells that express CD133are radioresistant relative to CD133-cells,and the CD133+sector is enlargedby hypoxia.Int J Radiat Oncol Biol Phys.67:1–5(2007).
Bristow RG,RP Hill.Hypoxia and metabolism:Hypoxia,DNA repair and geneticinstability.Nat Rev Cancer.8:180–92(2008).
Clement V,V Dutoit,D Marino,PY Dietrich,I Radovanovic.Limits of CD133 asa marker of glioma self-renewing cells.Int J Cancer.125:244–248(2009).
Brown JM.The hypoxic cell:a target for selective cancer therapy-eighteenth Bruce F.Cain memorial award lecture.Cancer Res.59:5863-5870(1999).
试剂盒
通过以试剂盒的形式提供用于本发明方法的化合物和/或组合物，可以方便地实施本发明的方法。这种试剂盒优选包含化合物和/或组合物。
如本文所用，术语“给受试者施用所述化合物的说明书”及其语法等价物包括使用试剂盒中所含的组合物治疗以病毒感染为特征的病症的说明书(例如，为主治医师提供了将患者特定特征与治疗过程相关联的剂量、施用途径、决策树)。本发明的化合物(例如，如以上结构和本文其它地方所示)可以包装成试剂盒，其可以包括给受试者施用所述化合物的说明书。
应当理解，下面的实施例仅仅用于说明的目的。因此，它们无论如何都不应当限制本发明的范围。
本文所描述的实施方案仅仅旨在作为实施例。本领域技术人员可对具体实施方案进行改变、修改和变化。权利要求的范围不应局限于本文所列具体实施方案，而应以符合本说明书整体的方式加以解读。
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请都表示本发明所属领域的技术人员的技术水平，并且通过引用并入本文，如同每个单独的出版物专利或专利申请都被具体地和单独地表明通过引用并入一样。
如此描述本发明，显而易见的是，本发明可以以多种方式变化。这种变化不应被视为偏离本发明的精神和范围，并且对于本领域技术人员来说显而易见的所有这种修改都旨在包括在以下权利要求的范围内。

Claims (18)

1.式(I)的化合物或其任何前药、药学上可接受的盐、代谢物、多晶型物、溶剂化物、水合物、立体异构体、放射性同位素或互变异构体
Figure FDA0002498137840000011
其中BA包含一种或多种2/4/5-取代的硝基咪唑、取代的苯并三嗪-1,4-二氧化物、取代的1,2,3/1,2,4-三唑、取代的1,4-苯并醌、两个同或杂BA部分的组合，
其中，接头臂是C1-16烷烃、烯烃、炔烃、脂环族、芳香族，其具有或不具有如在具有上述取代的醚、胺、酯、酸、酰胺、5和6元环(包括单糖和二糖)中的杂原子，
其中(放射)治疗诊断臂包括18/19F、123/124/125/127/131I、Lu-177、Ga-68、99mTc等。
2.式(II)的化合物或其任何前药、药学上可接受的盐、代谢物、多晶型物、溶剂化物、水合物、立体异构体、放射性同位素或互变异构体，
Figure FDA0002498137840000012
其中
Figure FDA0002498137840000013
是生物还原活化的分子，例如，2/4/5-硝基咪唑(如在F-MISO中)、或被环状部分所取代的、或糖取代的部分(如在FAZA[取代或未被取代]和IAZA[取代或未被取代]中的戊糖，和己糖)，所有构型的二糖和三糖(例如，如在葡萄糖、半乳糖、果糖中)；其它取代部分硝基咪唑、苯并三嗪-1,4-二氧化物(如替拉扎明及其类似物)、取代的1,2,4-三唑、取代的四氢异喹啉、取代的苯并醌类(如AQ4N)；
其中R1是未取代的或被一个或多个–OH基团取代的分子，其中一个或多个–OH基团被烷基、芳烷基醚、酯、胺或硫醇取代，并且剩余的游离–OH基团被放射性卤素、H、卤素、叠氮化物、取代/未被取代的胺、-OH、取代的-OH、-OSO2R3取代；
其中R3是烷基磺酰基(例如甲磺酰基或芳基磺酰基(例如对甲苯磺酰基、硝基苯磺酰基、三氟甲磺酰基))取代的烷烃/烯烃/炔烃/烷氧基/烷氧基烯基和烷氧基炔基链；
其中n是(C1-C22)。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述含糖的生物还原活化分子在2’和/或3’位置被醚或酯部分所取代，并且在具有或不具有接头的糖的2’-或3’或5’-OH上被卤素/假卤素(F/I/Otosyl/OnoSyl/OtoThyl/OMesyl)取代。
4.根据权利要求2或3所述的化合物，其中所述连接到BA部分的非环状或环状取代基进一步被R1取代，其中R1＝烷烃/烯烃/炔烃/烷氧基/烷氧基烷基/烷氧基烯基和烷氧基炔基链(C1-C22)，其中R2＝H、卤素、叠氮化物、-OH、取代的-OH、-OSO2R3(R3＝烷基磺酰基，例如甲磺酰基，或芳基磺酰基(例如对甲苯磺酰基、硝基苯磺酰基、三氟甲磺酰基))。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的化合物，其中所述生物还原活化的分子是基于氮霉素的化合物(例如视黄酰基IAZA[Ret-IAZA]，视黄酰基FAZA[Ret-FAZA])，但不限于糖缀合家族；在基于苯并三嗪-1,4-二氧化物的分子中包括基于替拉扎明(TPZ)的化合物(例如(C2/C4/C6葡萄糖取代的-TPZ))，以及合成相应的卤代(F、Cl、Br、I、At)衍生物的所有相关前体。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述
Figure FDA0002498137840000021
是
Figure FDA0002498137840000031
7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述苯并三嗪类是
Figure FDA0002498137840000032
其中R2是I、F、Br、Cl、At、N3；
其中X1是C、N、O、S；
其中X2是C、N、O、S；
其中n1是1-22；
其中n2是1-22；
其中n3是1-22。
8.式(II)的化合物或其任何前药、药学上可接受的盐、代谢物、多晶型物、溶剂化物、水合物、立体异构体、放射性同位素或互变异构体，
Y-L-BA (II)
其中BA是生物还原活化的分子，例如，2/4/5-硝基咪唑(如在F-MISO中)、或被环状部分所取代的、或糖取代的部分(如在FAZA[取代或未被取代]和IAZA[取代或未被取代]中的戊糖，和己糖)，所有构型的二糖和三糖(例如，如在葡萄糖、半乳糖、果糖中)；其它取代部分硝基咪唑、苯并三嗪-1,4-二氧化物(如替拉扎明及其类似物)、取代的1,2,4-三唑、取代的四氢异喹啉、取代的苯并醌类(如AQ4N)；
其中L是接头，例如具有至多C8链的环状或非环状部分，其可进一步被含有H、卤素、叠氮化物、-OH、取代的-OH、-OSO2R3(R3是烷基磺酰基，例如甲磺酰基或芳基磺酰基(例如对甲苯磺酰基、硝基苯磺酰基、三氟甲磺酰基))的烷烃/烯烃/炔烃/烷氧基/烷氧基烷基/烷氧基烯基或烷氧基炔基链(C1-C22)取代，例如C1-α/β-取代的阿拉伯呋喃糖/戊糖/己糖(例如葡萄糖、二糖等)，其中除了糖环中的一个–OH基团以外的其它–OH基团是未取代的，或者是被烷基芳烷基醚、酯、胺或硫醇取代的，剩余的游离–OH基团被放射性卤素取代，
其中Y是配体(例如，四齿配体(例如DOTA或NOTA或PnAO))。
9.一种放射性标记的化合物，其包含权利要求1至8中任一项所述的化合物,其中所述放射性标记是放射性同位素、放射性卤素、F-18、I-123/124/125/131、F-18标记的二新戊酰5’-18FAZA和I-123/124/125/131标记的二视黄酰基-123/124/125/131IAZA、放射性标记的ret-IAZA或视黄酰基FAZA(α-和β-构象异构体。
10.一种药物，其包含权利要求1-9中任一项所述的化合物或权利要求8所述的放射性标记的化合物和一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
11.如权利要求1-8中任一项所述的化合物、权利要求9所述的放射性标记的化合物或权利要求10所述的药物组合物在受试者中作为诊断剂的用途。
12.如权利要求1-8中任一项所述的化合物、权利要求9所述的放射性标记的化合物或权利要求10所述的药物组合物在受试者中作为治疗剂的用途。
13.如权利要求1-8中任一项所述的化合物、权利要求9所述的放射性标记的化合物或权利要求10所述的药物组合物在受试者中作为诊断剂和治疗剂的用途。
14.如权利要求1-8中任一项所述的化合物、权利要求9所述的放射性标记的化合物或权利要求10所述的药物组合物在受试者中作为成像剂的用途。
15.如权利要求1-8中任一项所述的化合物、权利要求9所述的放射性标记的化合物或权利要求10所述的药物组合物在受试者中作为放射性增敏剂的用途。
16.如权利要求1-8中任一项所述的化合物、权利要求9所述的放射性标记的化合物或权利要求10所述的药物组合物在受试者中作为化学增敏剂的用途。
17.如权利要求1-8中任一项所述的化合物、权利要求9所述的放射性标记的化合物或权利要求10所述的药物组合物在治疗低氧性肿瘤和/或癌症、糖尿病、炎性关节炎、厌氧菌感染、中风、脑外伤或移植排斥中的用途。
18.如权利要求11-17中任一项所述的用途，其中所述受试者是人。
CN201880074846.6A 2017-09-19 2018-09-19 生物还原活化的化合物、其前药、放射性药物、组合物及其在包括癌症在内的低氧疾病的多模式治疗控制中的应用 Pending CN111372940A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762560512P 2017-09-19 2017-09-19
US62/560,512 2017-09-19
PCT/CA2018/051166 WO2019056098A1 (en) 2017-09-19 2018-09-19 BIOREDUCTION-ACTIVATED COMPOUNDS, THEIR PRODRUGS, RADIOPHARMACEUTICAL PRODUCTS, COMPOSITIONS AND THEIR APPLICATIONS IN THE MULTIMODAL THERANOSTIC MANAGEMENT OF HYPOXIA, INCLUDING CANCER

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111372940A true CN111372940A (zh) 2020-07-03

Family

ID=65809475

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880074846.6A Pending CN111372940A (zh) 2017-09-19 2018-09-19 生物还原活化的化合物、其前药、放射性药物、组合物及其在包括癌症在内的低氧疾病的多模式治疗控制中的应用

Country Status (5)

Country Link
US (2) US20200276338A1 (zh)
EP (1) EP3684781A4 (zh)
CN (1) CN111372940A (zh)
CA (1) CA3076259A1 (zh)
WO (1) WO2019056098A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20210101905A1 (en) * 2019-10-04 2021-04-08 Llnited States Government as represented by the Department of Veterans Affairs Development of Imaging and Therapeutic Glucose Analogues for Sodium Dependent Glucose Transporters

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101624392A (zh) * 2009-08-10 2010-01-13 北京师范大学 新型f-三唑环-聚乙二醇-2-硝基咪唑化合物及其制备方法
CN101652360A (zh) * 2007-04-05 2010-02-17 美国西门子医疗解决公司 硝基咪唑低氧造影剂

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4732970A (en) * 1986-06-13 1988-03-22 American Cyanamid Company Antitumor amino acid and peptide derivatives of 1,4-bis(aminoalkyl and hydroxy-aminoalkyl)amino)-5,8-dihydroxyanthraquinones
WO1991004028A1 (en) * 1989-09-18 1991-04-04 Sri International 1,2,4-benzotriazine oxides as radiosensitizers and selective cytotoxic agents
NZ244613A (en) * 1991-10-29 1996-05-28 Bracco International B V Subst A ligand containing a hypoxia-localising moiety, preparation thereof; a kit (optionally multivial) for preparing a metal complex containing the ligand
WO2000043004A1 (en) * 1999-01-26 2000-07-27 Fox Chase Cancer Center 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane derivatives as radiodiganostic agents and their use in determining hypoxia and radioresistance of tumors
KR100784120B1 (ko) * 2000-06-02 2007-12-12 보드 오브 리전츠, 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 에틸렌디시스테인(ｅｃ)-약물 접합체
US20060270610A1 (en) * 2005-03-29 2006-11-30 Leonard Wiebe Novel compounds for hypoxic cell therapy and imaging
WO2010073126A2 (en) * 2008-12-22 2010-07-01 The Governors Of The University Of Alberta Compounds useful in delivering anti-neoplastic therapy and diagnostic imaging to hypoxic cells and methods of use thereof
CN101709060B (zh) * 2009-12-02 2013-05-01 北京师范大学 一种f-三唑环-聚乙二醇-甲硝唑化合物及其制备方法
WO2011160216A2 (en) * 2010-06-24 2011-12-29 The Governors Of The University Of Alberta Compounds useful in imaging and therapy
WO2012138715A2 (en) * 2011-04-04 2012-10-11 Georgetown University Small molecule inhibitors of xbp1 splicing
JP5167436B2 (ja) * 2011-06-24 2013-03-21 日本メジフィジックス株式会社 新規アミロイド親和性化合物
US9295739B2 (en) * 2011-08-17 2016-03-29 Merck & Cie Folate conjugates of albumin-binding entities
US9107964B2 (en) * 2011-09-22 2015-08-18 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Radioactive fluorine-labeled compound
CN102603647B (zh) * 2012-03-22 2014-09-03 北京师范大学 18/19f-酯类硝基咪唑化合物及其制备方法和作为乏氧组织显像剂的用途
GB201218352D0 (en) * 2012-10-12 2012-11-28 Ucl Business Plc Compounds and their synthesis
WO2015025283A2 (en) * 2013-08-20 2015-02-26 Stichting Maastricht Radiation Oncology "Maastro-Clinic" Dual action carbonic anhydrase inhibitors
US10781178B2 (en) * 2015-08-12 2020-09-22 The General Hospital Corporation 8-hydroxyquinoline derivatives as diagnostic and therapeutic agents

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101652360A (zh) * 2007-04-05 2010-02-17 美国西门子医疗解决公司 硝基咪唑低氧造影剂
CN101624392A (zh) * 2009-08-10 2010-01-13 北京师范大学 新型f-三唑环-聚乙二醇-2-硝基咪唑化合物及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PIYUSH KUMAR ET AL.: ""Design, Synthesis, and Preliminary Biological Evaluation of 6-OGlucose-Azomycin Adducts for Diagnosis and Therapy of Hypoxic Tumors"" *
YUNKOU WU ET AL.: ""[68Ga]-HP-DO3A-nitroimidazole: a promising agent for PET detection of tumor hypoxia"" *

Also Published As

Publication number Publication date
CA3076259A1 (en) 2019-03-28
EP3684781A1 (en) 2020-07-29
WO2019056098A1 (en) 2019-03-28
EP3684781A4 (en) 2022-06-29
US20200276338A1 (en) 2020-09-03
US20220249710A1 (en) 2022-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2910787T3 (es) Inhibidores de ASH1L y métodos de tratamiento con los mismos
JP2023106366A (ja) タウタンパク質分解の化合物
KR102164443B1 (ko) Ｉｄｏ 억제제로서 유용한 융합된 이미다졸 유도체
US5302370A (en) Chelating agents for forming complexes with radioactive isotopes, metal complexes thereof and use thereof in diagnosis and therapy
CN110869357A (zh) 化合物及其用于治疗癌症的使用方法
EP2864329B1 (en) 18f-labelled folate/antifolate analogues
TW201034690A (en) Technetium-and rhenium-bis (heteroaryl) complexes and methods of use thereof for inhibiting PSMA
EP0971748B1 (en) Tetraaza- or n2s2- complexants, and their use in radiodiagnostics or radiotherapy
JP2021502386A (ja) Ａｓｈ１ｌ分解剤及びそれを用いた治療方法
JP2022527821A (ja) Ｈｓｐ９０結合コンジュゲート及びその製剤
CN108026046B (zh) 取代的喹唑啉化合物及其作为g12c突变体kras、hras和/或nras蛋白质的抑制剂的用途
US20220249710A1 (en) Bioreductively-activated compounds, their prodrugs, radiopharmaceuticals, the compositions, and their applications in multimodal theranostic management of hypoxia diseases including cancer
CN112574191B (zh) 异噁唑杂环类化合物及其应用
Ma et al. A polyamine-based dinitro-naphthalimide conjugate as substrates for polyamine transporters preferentially accumulates in cancer cells and minimizes side effects in vitro and in vivo
US11918662B2 (en) Heterocyclic compounds and imaging agents for imaging huntingtin protein
US8969546B2 (en) Compounds useful in imaging and therapy
US20200216486A1 (en) Markers, conjugates, compositions and methods for hypoxia imaging, mapping, and therapy
CA3205844A1 (en) Ligands and their use
WO2024037635A1 (en) A trifunctional compound and use thereof
WO2023058608A1 (ja) グルコース誘導体及びそれを用いた抗がん剤
KR101918205B1 (ko) 바이페닐 함유 rgd 유도체, 그 제조방법 및 그것을 포함하는 방사성의약품
TW201323383A (zh) 利尿酸醯胺衍生物的製備方法及其應用
WO2023250116A1 (en) Indocyanine green (icg) modification for treatment of liver cancer
CN116829197A (zh) 用于靶向放射治疗的多聚螯合剂化合物
CN117279930A (zh) 三官能化合物和其用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40031592

Country of ref document: HK

TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20230111

Address after: Alberta Canada

Applicant after: Wedge Biotechnology

Address before: Alberta Canada

Applicant before: THE GOVERNORS OF THE University OF ALBERTA