JP2023106366A - タウタンパク質分解の化合物 - Google Patents
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Abstract
【課題】タウタンパク質に結合し、及び/又はタウタンパク質の分解のために標的化されるユビキチン化を促進する、二官能性化合物を提供する。【解決手段】その凝集が様々な神経変性疾患(例えばタウオパチー)に関連しているタウタンパク質に結合し、そしてタウタンパク質をユビキチン化するE3ユビキチンリガーゼ(例えばセレブロン)を動員し、プロテアソーム分解のために標識化することでタウタンパク質の分解を促進し得る二官能性化合物を提供する。また、前記二官能性化合物の放射性標識形、二官能性化合物を含む医薬組成物、神経学的障害の検出及び/又は診断方法、タウタンパク質の病的な凝集(例えば中枢神経系における)の検出及び/又は診断方法、神経学的障害の処置及び/又は予防方法、並びに本明細書に記載の化合物又は組成物を投与することによって対象におけるE3ユビキチンリガーゼ活性によるタウタンパク質の分解を促進する方法を提供する。【選択図】なし
Description
関連出願
本願は、2017年7月12日に出願された米国仮特許出願、U.S.S.N.62/531,773に対する35 U.S.C.§119(e)下における優先権を主張し、その全内容は、本明細書において参照され援用される。
本願は、2017年7月12日に出願された米国仮特許出願、U.S.S.N.62/531,773に対する35 U.S.C.§119(e)下における優先権を主張し、その全内容は、本明細書において参照され援用される。
発明の分野
本発明は、一般に、タウタンパク質に結合し、E3ユビキチンリガーゼの動員を介してその分解を促進する二官能性化合物、および神経疾患(例えば、アルツハイマー病)の処置における当該化合物の使用に関する。
本発明は、一般に、タウタンパク質に結合し、E3ユビキチンリガーゼの動員を介してその分解を促進する二官能性化合物、および神経疾患(例えば、アルツハイマー病)の処置における当該化合物の使用に関する。
本発明の背景
アルツハイマー病(AD)は、記憶および他の精神機能の、進行性の喪失によって特徴づけられる。世界中で、ほぼ3千500万人の人々が、ADを患う。ADの正確なメカニズムは、完全に理解されていないが、しかし2つの特徴的なタンパク質、老人斑および神経原線維変化(neurofibrillary tangles;NFT)の沈着は、ADの原因となる事象として定義される。老人班がアミロイド-βペプチド(Aβ)の細胞外凝集を包含する一方で、NFTは、高リン酸化タウタンパク質からなる。タウ集積が広範な神経細胞喪失の前に始まるという理由で、タウタンパク質を標的化することは、ADを処置するための戦略となっている。ゆえに、タウは、薬物標的であるのみでなく、しかしまた脳のタウのローディングの測定によるADの早期診断のためのバイオマーカーでもある。陽電子放射断層撮影(PET)は、タウ凝集の検出のための非侵襲的診断方法を提供する分子イメージング技術である。よって、数個のタウ放射性トレーサーが発展され、および人において試験されている。
アルツハイマー病(AD)は、記憶および他の精神機能の、進行性の喪失によって特徴づけられる。世界中で、ほぼ3千500万人の人々が、ADを患う。ADの正確なメカニズムは、完全に理解されていないが、しかし2つの特徴的なタンパク質、老人斑および神経原線維変化(neurofibrillary tangles;NFT)の沈着は、ADの原因となる事象として定義される。老人班がアミロイド-βペプチド(Aβ)の細胞外凝集を包含する一方で、NFTは、高リン酸化タウタンパク質からなる。タウ集積が広範な神経細胞喪失の前に始まるという理由で、タウタンパク質を標的化することは、ADを処置するための戦略となっている。ゆえに、タウは、薬物標的であるのみでなく、しかしまた脳のタウのローディングの測定によるADの早期診断のためのバイオマーカーでもある。陽電子放射断層撮影(PET)は、タウ凝集の検出のための非侵襲的診断方法を提供する分子イメージング技術である。よって、数個のタウ放射性トレーサーが発展され、および人において試験されている。
最近、ある病的な状況、PROTAC(タンパク質分解標的化キメラ;例として、2015年7月6日に出願された2015米国特許出願、U.S.S.N.14/792,414を参照)に関連するタンパク質を低減および/または排除する新しい治療的な戦略が、E3ユビキチンリガーゼに標的タンパク質を漸加し、それは続いてプロテアソーム媒介の標的タンパク質の分解を誘導する、二官能性化合物を創造することによって発展された。E3ユビキチンリガーゼは、E2ユビキチン共役酵素と組み合わせて、イソペプチド結合(例えば、タンパク質の主鎖上に存在しないアミド結合)を介して標的タンパク質上のリジンへのユビキチンの結合を促進するタンパク質である。当該タンパク質のユビキチン化は、一般的に、プロテアソーム標的タンパク質の分解をもたらす。
現在、ADの処置のためのタウを標的にする臨床的に承認された化合物はなく、および臨床的な不成功の全体は、他の疾患と比較してADについてさらにより高い。結果的に、ADなどの、神経学的障害を有効に処置する薬物を同定することについての必要性は、存在し続けている。特に、タンパク質恒常性に関与する細胞の機構(例えばユビキチン化、プロテアソーム分解)を利用する薬物は、治療剤として特定の用途を見出し得る。
PROTACは、E3ユビキチンリガーゼに標的タンパク質を漸加することおよび続いてプロテアソーム媒介の標的タンパク質の分解を誘導する戦略に頼る。本開示は、タウ結合部分とE3ユビキチンリガーゼ結合部分(例として、レナリドミド、サリドマイド)の接合を記載し、タウタンパク質のユビキチン化を誘導し、および細胞におけるそれらの分解を促進し得る化合物を提供する。したがって、本開示は、タウタンパク質、とりわけ高リン酸化タウタンパク質の凝集がある神経学的障害(例として、ADなどのタウオパチー)を引き起こすという認識、および両方のタウタンパク質またはいかなる翻訳後修飾された形のタウを標的化し、およびE3ユビキチンリガーゼ(例として、セレブロン)を漸加し、タウタンパク質をユビキチン化しおよびタウタンパク質をプロテアソーム分解のためにマークすることによって、単一の二官能性化合物がタウタンパク質の分解を促進し得るという認識から生じ、よって神経疾患(例として、ADなどのタウオパチー)の処置のための新しい化合物、組成物および方法を提供する。よって、本開示は、神経疾患、具体的にタウオパチーの処置における重要な進歩を表す。
一側面において、提供されるのは、式I:
で表され、
式中:
Tは、タウタンパク質結合部分であり;
Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;
Lは、置換または非置換のアルキレン、置換または非置換のアルケニレン、置換または非置換のアルキニレン、置換または非置換のカルボシクリレン、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、置換または非置換のヘテロアリーレン、置換または非置換のヘテロアルキレン、結合、-O-、-N(RA)-、-S-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)NRA-、-NRAC(=O)-、-NRAC(=O)RA-、-C(=O)RA-、-NRAC(=O)O-、-NRAC(=O)N(RA)-、-OC(=O)-、-OC(=O)O-、-OC(=O)N(RA)-、-S(O)2NRA-、-NRAS(O)2-、またはそれらの組み合わせ;および
RAの各出現は、独立して、水素、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは窒素保護基へ付着されているとき、窒素原子、または2つのRA基は、連結して置換または非置換の複素環式の環を形成する、
化合物または薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはそれらのプロドラッグである。
で表され、
式中:
Tは、タウタンパク質結合部分であり;
Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;
Lは、置換または非置換のアルキレン、置換または非置換のアルケニレン、置換または非置換のアルキニレン、置換または非置換のカルボシクリレン、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、置換または非置換のヘテロアリーレン、置換または非置換のヘテロアルキレン、結合、-O-、-N(RA)-、-S-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)NRA-、-NRAC(=O)-、-NRAC(=O)RA-、-C(=O)RA-、-NRAC(=O)O-、-NRAC(=O)N(RA)-、-OC(=O)-、-OC(=O)O-、-OC(=O)N(RA)-、-S(O)2NRA-、-NRAS(O)2-、またはそれらの組み合わせ;および
RAの各出現は、独立して、水素、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは窒素保護基へ付着されているとき、窒素原子、または2つのRA基は、連結して置換または非置換の複素環式の環を形成する、
化合物または薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはそれらのプロドラッグである。
ある態様において、Tは、式T-I:
で表され、
式中:
Lは、NまたはCR5であり;
Mは、NまたはCR6であり;
Pは、NまたはCR7であり;
Qは、NまたはCR8であり;
Xは、1以上の炭素は、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、あるいはは任意に、ハロゲン、OH、またはC1-6アルキルによって置き換えられ得るNC1-6アルキルによって置き換えられ得る、単結合あるいは置換または非置換のC1-12アルキレンであり、
R9は、水素、-N3、アルキニル、OH、ハロゲン、NH2、N(C1-6アルキル)2、アリール、ヘテロアリール、または保護基であって、ここでアリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、任意に、SO2、NH2、あるいは、任意にハロゲンまたはC3-8シクロアルキルによって置換され得るC1-6アルキルによって置換されてもよく;
R3は、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-A-S-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-A-NRA-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R1、R2、およびR4~R8の各々は、独立して、水素、OH、ハロゲン、NH2、CH3、SO2、NO2、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、NHR12、N(R12)2C3-8シクロアルキル、N(R12)2ヘテロシクリル、または-(CH2)n-R12であり;
R12は、水素、-CH3、アリール、またはヘテロアリールであり;および
nは、0~12であり;
ここで、R1-8の1以上の炭素は、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NH-C1-6アルキル、NC1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る。
で表され、
式中:
Lは、NまたはCR5であり;
Mは、NまたはCR6であり;
Pは、NまたはCR7であり;
Qは、NまたはCR8であり;
Xは、1以上の炭素は、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、あるいはは任意に、ハロゲン、OH、またはC1-6アルキルによって置き換えられ得るNC1-6アルキルによって置き換えられ得る、単結合あるいは置換または非置換のC1-12アルキレンであり、
R9は、水素、-N3、アルキニル、OH、ハロゲン、NH2、N(C1-6アルキル)2、アリール、ヘテロアリール、または保護基であって、ここでアリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、任意に、SO2、NH2、あるいは、任意にハロゲンまたはC3-8シクロアルキルによって置換され得るC1-6アルキルによって置換されてもよく;
R3は、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-A-S-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-A-NRA-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R1、R2、およびR4~R8の各々は、独立して、水素、OH、ハロゲン、NH2、CH3、SO2、NO2、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、NHR12、N(R12)2C3-8シクロアルキル、N(R12)2ヘテロシクリル、または-(CH2)n-R12であり;
R12は、水素、-CH3、アリール、またはヘテロアリールであり;および
nは、0~12であり;
ここで、R1-8の1以上の炭素は、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NH-C1-6アルキル、NC1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る。
式T-Iのある態様において:
Lが、NまたはCR5であり;
Mが、NまたはCR6であり;
Pが、NまたはCR7であり;
Qが、NまたはCR8であり;
Xが、結合、あるいは置換または非置換のC1-12アルキレンであり、ここで1以上の炭素は、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、あるいは、任意にハロゲン、OH、またはC1-6アルキルによって置換され得るNC1-6アルキルによって置き換えられてもよく;
R9が、水素、-N3、アルキニル、OH、ハロゲン、NH2、N(C1-6アルキル)2、アリール、ヘテロアリール、または保護基であって、ここでアリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、任意に、SO2、NH2、あるいは、任意にハロゲンまたはC3-8シクロアルキルによって置換され得るC1-6アルキルによって置換されてもよく;
R3が、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-A-S-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-A-NRA-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R1、R2、およびR4~R8の各々が、独立して、水素、OH、ハロゲン、NH2、CH3、SO2、NO2、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、NHR12、N(R12)2C3-8シクロアルキル、N(R12)2ヘテロシクリル、または-(CH2)n-R12であり;
R12が、水素、-CH3、アリール、またはヘテロアリールであり;および
nが、0~12であり;
ここで、R1-8の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NH-C1-6アルキル、NC1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る。
Lが、NまたはCR5であり;
Mが、NまたはCR6であり;
Pが、NまたはCR7であり;
Qが、NまたはCR8であり;
Xが、結合、あるいは置換または非置換のC1-12アルキレンであり、ここで1以上の炭素は、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、あるいは、任意にハロゲン、OH、またはC1-6アルキルによって置換され得るNC1-6アルキルによって置き換えられてもよく;
R9が、水素、-N3、アルキニル、OH、ハロゲン、NH2、N(C1-6アルキル)2、アリール、ヘテロアリール、または保護基であって、ここでアリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、任意に、SO2、NH2、あるいは、任意にハロゲンまたはC3-8シクロアルキルによって置換され得るC1-6アルキルによって置換されてもよく;
R3が、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-A-S-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-A-NRA-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R1、R2、およびR4~R8の各々が、独立して、水素、OH、ハロゲン、NH2、CH3、SO2、NO2、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、NHR12、N(R12)2C3-8シクロアルキル、N(R12)2ヘテロシクリル、または-(CH2)n-R12であり;
R12が、水素、-CH3、アリール、またはヘテロアリールであり;および
nが、0~12であり;
ここで、R1-8の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NH-C1-6アルキル、NC1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る。
ある態様において、Tは、式T-II:
で表され、
式中:
X1は、CH、N、NH、O、またはSであり;
X2は、CH、C、またはNであり;
X3は、CR15またはNであり;
X4は、CR15またはNであり;
X5は、CR15またはNであり;
R13およびR15の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換または非置換のアルキル、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルコキシ、-NRA(C=O)Oアルキル、-NRA(C=O)Oアリール、-NRA(C=O)アルキル、-NRA(C=O)アリール、-(C=O)Oアルキル、-(C=O)Oアリール、-(C=O)アルキル、-(C=O)アリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
R14は、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-A-S-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-A-NRA-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;および
nは、0~12であり;
ここで、R13、R14、およびR15の1以上の炭素は、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1-6アルキル、NH-C1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る。
で表され、
式中:
X1は、CH、N、NH、O、またはSであり;
X2は、CH、C、またはNであり;
X3は、CR15またはNであり;
X4は、CR15またはNであり;
X5は、CR15またはNであり;
R13およびR15の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換または非置換のアルキル、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルコキシ、-NRA(C=O)Oアルキル、-NRA(C=O)Oアリール、-NRA(C=O)アルキル、-NRA(C=O)アリール、-(C=O)Oアルキル、-(C=O)Oアリール、-(C=O)アルキル、-(C=O)アリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
R14は、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-A-S-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-A-NRA-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;および
nは、0~12であり;
ここで、R13、R14、およびR15の1以上の炭素は、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1-6アルキル、NH-C1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る。
式T-IIのある態様において:
X1が、CH、N、O、またはSであり;
X2が、CH、C、またはNであり;
X3が、CR15またはNであり;
X4が、CR15またはNであり;
X5が、CR15またはNであり;
R13およびR15の各出現が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換または非置換のアルキル、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルコキシ、-NRA(C=O)Oアルキル、-NRA(C=O)Oアリール、-NRA(C=O)アルキル、-NRA(C=O)アリール、-(C=O)Oアルキル、-(C=O)Oアリール、-(C=O)アルキル、-(C=O)アリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
R14が、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;および
nは、0~12であり;
ここで、R13、R14、およびR15の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1-6アルキル、NH-C1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る。
X1が、CH、N、O、またはSであり;
X2が、CH、C、またはNであり;
X3が、CR15またはNであり;
X4が、CR15またはNであり;
X5が、CR15またはNであり;
R13およびR15の各出現が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換または非置換のアルキル、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルコキシ、-NRA(C=O)Oアルキル、-NRA(C=O)Oアリール、-NRA(C=O)アルキル、-NRA(C=O)アリール、-(C=O)Oアルキル、-(C=O)Oアリール、-(C=O)アルキル、-(C=O)アリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
R14が、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;および
nは、0~12であり;
ここで、R13、R14、およびR15の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1-6アルキル、NH-C1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る。
ある態様において、Tは、式T-IIIまたはT-IV:
で表され、
式中:
R20およびR21は、独立してハロゲン、-OH、-COOH、-SO3H、-NO2、-SH、-NRxRy、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアルコキシであり;
Gは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R22は、-(CH2)n-O-、-(CH2)n-S-、-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、または-(CH2)n-S(O)2NRA-であり;
R23は、ハロゲン、-OH、-COOH、-SO3H、-NO2、-SH、-NRxRy、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアルコキシであり;
R24は、非置換アルキレン、1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されたアルキレン、非置換アルコキシレン、あるいは1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されたアルコキシレンであり;
RxおよびRyは、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
nは、0~12であり;
tは、0、1、2、3、または4であり;および
rは、0、1、または2である。
式中:
R20およびR21は、独立してハロゲン、-OH、-COOH、-SO3H、-NO2、-SH、-NRxRy、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアルコキシであり;
Gは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R22は、-(CH2)n-O-、-(CH2)n-S-、-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、または-(CH2)n-S(O)2NRA-であり;
R23は、ハロゲン、-OH、-COOH、-SO3H、-NO2、-SH、-NRxRy、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアルコキシであり;
R24は、非置換アルキレン、1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されたアルキレン、非置換アルコキシレン、あるいは1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されたアルコキシレンであり;
RxおよびRyは、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
nは、0~12であり;
tは、0、1、2、3、または4であり;および
rは、0、1、または2である。
ある態様において、Eは、セレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分またはVHL E3ユビキチンリガーゼ結合部分である。
ある態様において、Eは、セレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分である。
例示の式Iで表される化合物は、これらに限定されないが:
;またはそれらの薬学的に許容し得る塩を包含する。
;またはそれらの薬学的に許容し得る塩を包含する。
別の側面において、提供されるのは、放射性核種によって富化される、式Iで表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含む、放射性標識化合物である。
別の側面において、提供されるのは、式Iの化合物またはその薬学的に受入可能な塩、および薬学的に受入可能な賦形剤を含む、医薬組成物である。
別の側面において、提供されるのは、それを必要とする対象において、神経学的障害を処置する方法であって、該方法は、式Iの化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、または式Iの化合物を含む医薬組成物を、投与することを含む。ある態様において、神経学的障害は、神経変性疾患である。ある態様において、神経変性疾患は、タウオパチー(例として、アルツハイマー病)である。
別の側面において、提供されるのは、それを必要とする対象において、タウタンパク質の分解を促進する方法であって、該方法は、式Iの化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または式Iの化合物を含む医薬組成物を、対象に投与することを含む。
別の側面において、提供されるのは、神経学的障害を検出する方法であって、該方法は、式Iで表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、または式Iで表される化合物を含む医薬組成物を組織と接触させることを含む。
別の側面において、提供されるのは、組織中のタウタンパク質の病的な凝集を検出する方法であって、該方法は、式Iで表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、または式Iで表される化合物を含む医薬組成物を組織と接触させることを含む。
別の側面において、提供されるのは、対象における神経学的障害を診断する方法であって、該方法は、式Iで表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、または式Iで表される化合物を含む医薬組成物を対象の組織と接触させることを含む。
別の側面において、提供されるのは、それを必要とする対象において神経学的障害を処置することであり;および/またはタウタンパク質の分解を促進することにおける使用のための、式Iの化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、または式Iの化合物を含む医薬組成物である。
別の側面において、提供されるのは、式Iの化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、または式Iの化合物を含む医薬組成物を含む、キットである。ある態様において、キットはさらに、投与(例えばヒトへの投与)のための指示および/または使用を含む。
本発明の特定の態様の詳細は、下記の発明を実施するための形態において記述する。本発明の他の特徴、課題および利点は、定義、実施例、図面および特許請求の範囲から明らかである。
図面の簡単な記載
図1Aは、24時間の処置の後、例示化合物のヒトタウA152T神経細胞モデル中のタウタンパク質レベルへの効果を示す一連のウェスタンブロット染色である。
図1Bは、図1Aにおけるウェスタンブロットから総タウおよび高リン酸化タウを定量化する一連の棒グラフである。それらの図は、例示化合物の、しかしCRBNのみに結合する化合物、レナリドミドにはない、有意なタウ低減効果を実証する。
定義
化学的な定義
具体的な官能基および化学用語の定義がより詳細に下に記載される。化学元素はHandbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.内表紙の元素周期表CAS版に従って同定され、具体的な官能基はそこに記載のとおりに一般に定義される。加えて、有機化学の一般の法則、さらには具体的な官能部分および反応性は、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999;Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001;Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989;およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。
化学的な定義
具体的な官能基および化学用語の定義がより詳細に下に記載される。化学元素はHandbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.内表紙の元素周期表CAS版に従って同定され、具体的な官能基はそこに記載のとおりに一般に定義される。加えて、有機化学の一般の法則、さらには具体的な官能部分および反応性は、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999;Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001;Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989;およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。
本明細書に記載の化合物は1以上の不斉中心を含み得、それゆえに種々の立体異性体形態、例としてエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーで存在し得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、または幾何異性体の形態であり得るか、または立体異性体の混合物の形態であり得る(ラセミ混合物、および1以上の立体異性体が富化された混合物を包含する)。異性体は、当業者に知られている方法(キラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)、およびキラル塩の形成および結晶化を含む)によって混合物から単離され得る;または好ましい異性体は、不斉合成によって調製され得る。例えば、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions(Wiley Interscience, New York, 1981);Wilen et al., Tetrahedron 33:2725(1977);Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill, NY, 1962);およびWilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268(E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)を参照。加えて、本発明は、他の異性体が実質的にない個々の異性体としての、およびその代わりに、種々の異性体の混合物としての化合物を網羅する。
式中、
は、そこに直接結合する部分の立体配置が特定されない単結合であり、
は存在しないかまたは単結合であり、および
または
は、単結合または二重結合である。
は、そこに直接結合する部分の立体配置が特定されない単結合であり、
は存在しないかまたは単結合であり、および
または
は、単結合または二重結合である。
特に明記しない限り、本明細書中に表される構造は、一つ以上の同位体濃縮された原子の存在の点で異なる化合物をも包含することを意味する。例えば、デューテリウムまたはトリチウムによる水素の置換、18Fによる19Fの置換、または13Cまたは14Cによる12Cの置換以外は本発明の構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。そのような化合物は、例えば生物学的アッセイにおける分析用ツールまたはプローブとして有用であり得る。
値の範囲が列挙されるとき、その範囲内の各値および部分範囲を網羅することが意図される。例えば「C1-6アルキル」はC1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5、およびC5-6アルキルを網羅することが意図される。
「脂肪族」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび炭素環式基を指す。同様に、「ヘテロ脂肪族」という用語は、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニルおよび複素環式基を指す。
用語「アルキル」は、1個から10個までの炭素原子を有する、直鎖のまたは分岐の飽和炭化水素基のラジカルを指す(「C1-10アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は、1~9個の炭素原子を有する(「C1-9アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は、1~8個の炭素原子を有する(「C1-8アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は、1~7個の炭素原子を有する(「C1-7アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は、1~6個の炭素原子を有する(「C1-6アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は、1~5個の炭素原子を有する(「C1-5アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は、1~4個の炭素原子を有する(「C1-4アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は、1~3個の炭素原子を有する(「C1-3アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は、1~2個の炭素原子を有する(「C1-2アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は、1個の炭素原子を有する(「C1アルキル」)。いくつかの態様において、アルキル基は2~6個の炭素原子を有する(「C2-6アルキル」)。C1-6アルキル基の例は、メチル(C1)、エチル(C2)、プロピル(C3)(例として、n-プロピル、イソプロピル)、ブチル(C4)(例として、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、イソブチル)、ペンチル(C5)(例として、n-ペンチル、3-ペンタニル、アミル、ネオペンチル、3-メチル-2-ブタニル、第三級アミル)、およびヘキシル(C6)(例として、n-ヘキシル)を含む。アルキル基の追加の例は、n-ヘプチル(C7)、n-オクチル(C8)等を含む。別段の定めのない限り、アルキル基の各々は独立して、非置換であるか(「非置換アルキル」)、または1以上の置換基(例として、Fなどのハロゲン)で置換されている(「置換アルキル」)。ある態様において、アルキル基は、非置換C1-10アルキルである(非置換C1-6アルキルなど、例として-CH3(Me)、非置換エチル(Et)、非置換プロピル(Pr、例として、非置換n-プロピル(n-Pr)、非置換イソプロピル(I-Pr))、非置換ブチル(Bu、例として、非置換n-ブチル(n-Bu)、非置換tert-ブチル(tert-Buまたはt-Bu)、非置換sec-ブチル(sec-Bu)、非置換イソブチル(I-Bu)など)である。ある態様において、アルキル基は、置換C1-10アルキル(置換C1-6アルキルなど、例として-CF3、Bn)である。
「ハロアルキル」という用語は、水素原子の1つ以上がハロゲン、例えばフルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードで独立に置換された、置換アルキル基である。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、1~8個の炭素原子を有する(「C1-8ハロアルキル」)。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、1~6個の炭素原子を有する(「C1-6ハロアルキル」)。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、1~4個の炭素原子を有する(「C1-4ハロアルキル」)。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、1~3個の炭素原子を有する(「C1-3ハロアルキル」)。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は、1~2個の炭素原子を有する(「C1-2ハロアルキル」)。ハロアルキル基の例は、-CHF2、-CH2F、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-CCl3、-CFCl2、-CF2Cl等を包含する。
「ヘテロアルキル」という用語は、主鎖の内部の(すなわち隣接する炭素原子間に挿入された)および/または1つ以上の末端位置(単数もしくは複数)に位置する、酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子(例えば、1、2、3または4個のヘテロ原子)を更に包含するアルキル基を指す。特定の態様において、ヘテロアルキル基は、主鎖内部に1~20個の炭素原子と1個以上のヘテロ原子とを有する飽和基を指す(「ヘテロC1-20アルキル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、主鎖内部に1~9個の炭素原子と1個以上のヘテロ原子とを有する飽和基である(「ヘテロC1-9アルキル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、主鎖内部に1~18個の炭素原子と1個以上のヘテロ原子とを有する飽和基である(「ヘテロC1-18アルキル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、主鎖内部に1~16個の炭素原子と1個以上のヘテロ原子とを有する飽和基である(「ヘテロC1-16アルキル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖中に1~14個の炭素原子および1個以上のヘテロ原子を有する飽和基である(「ヘテロC1-14アルキル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖中に1~12個の炭素原子および1個以上のヘテロ原子を有する飽和基である(「ヘテロC1-12アルキル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖中に1~10個の炭素原子および1個以上のヘテロ原子を有する飽和基である(「ヘテロC1-10アルキル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖中に1~8個の炭素原子および1個以上のヘテロ原子を有する飽和基である(「ヘテロC1-8アルキル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、主鎖内部に1~6個の炭素原子と1つ以上のヘテロ原子とを有する飽和基である(「ヘテロC1-6アルキル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、主鎖内部に1~4個の炭素原子と、1個または2個のヘテロ原子とを有する飽和基である(「ヘテロC1-4アルキル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、主鎖内部に1~3個の炭素原子と1個のヘテロ原子とを有する飽和基である(「ヘテロC1-3アルキル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、主鎖内部に1~2個の炭素原子と1個のヘテロ原子とを有する飽和基である(「ヘテロC1-2アルキル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、1個の炭素原子と1個のヘテロ原子とを有する飽和基である(「ヘテロC1アルキル」)。いくつかの態様において、本明細書において定義されるヘテロアルキル基は、親鎖中の1個以上のヘテロ原子、および少なくとも1個の不飽和炭素を有する、部分的に不飽和の基、例えばカルボニル基である。例えば、ヘテロアルキル基は、1個以上の炭素原子が不飽和カルボニル基となるように、その親鎖中にアミドまたはエステル官能基を含んでもよい。特に明記しない限り、ヘテロアルキル基の各々は独立に、非置換(「非置換ヘテロアルキル」)であるか、または1つ以上の置換基で置換されている(「置換ヘテロアルキル」)。特定の態様において、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロC1-20アルキルである。ある態様において、ヘテロアルキル基は、置換ヘテロC1-20アルキルである。特定の態様において、ヘテロアルキル基は、置換ヘテロC1-10アルキルである。
「アルケニル」という用語は、2個から10個までの炭素原子および1以上の炭素-炭素二重結合(例えば、1、2、3、または4重結合)を有し、直鎖のまたは分岐の炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの態様において、アルケニル基は、2~9個の炭素原子を有する(「C2-9アルケニル」)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2~8個の炭素原子を有する(「C2-8アルケニル」)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2~7個の炭素原子を有する(「C2-7アルケニル」)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2~6個の炭素原子を有する(「C2-6アルケニル」)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2~5個の炭素原子を有する(「C2-5アルケニル」)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2~4個の炭素原子を有する(「C2-4アルケニル」)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2~3個の炭素原子を有する(「C2-3アルケニル」)。いくつかの態様において、アルケニル基は、2個の炭素原子を有する(「C2アルケニル」)。1以上の炭素-炭素二重結合は、内部(2-ブテニルにおいて、など)または末端(1-ブテニルにおいて、など)であり得る。C2-4アルケニル基の例は、エテニル(C2)、1-プロペニル(C3)、2-プロペニル(C3)、1-ブテニル(C4)、2-ブテニル(C4)、ブタジエニル(C4)等を包含する。C2-6アルケニル基の例は、前述のC2-4アルケニル基ならびにペンテニル(C5)、ペンタジエニル(C5)、ヘキセニル(C6)等を含む。アルケニルの追加の例は、ヘプテニル(C7)、オクテニル(C8)、オクタトリエニル(C8)等を包含する。別段の定めのない限り、アルケニル基の各々は独立して、非置換であるか(「非置換アルケニル」)または1以上の置換基で置換されている(「置換アルケニル」)。ある態様において、アルケニル基は、非置換C2-10アルケニルである。ある態様において、アルケニル基は、置換C2-10アルケニルである。アルケニル基において、立体化学が特定されていないC=C二重結合(例として、-CH=CHCH3または
)は、(E)または(Z)二重結合であってもよい。
)は、(E)または(Z)二重結合であってもよい。
「ヘテロアルケニル」という用語は、主鎖の内部の(すなわち隣接する炭素原子間に挿入された)および/または1つ以上の末端位置(単数もしくは複数)に位置する、酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子(例えば、1、2、3または4個のヘテロ原子)を更に包含するアルケニル基を指す。特定の態様において、ヘテロアルケニル基は、主鎖内部に2~10個の炭素原子と、少なくとも1つの二重結合と、1個以上のヘテロ原子と、を有する基(「ヘテロC2-10アルケニル」)を指す。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、主鎖内部に2-9個の炭素原子と、少なくとも1つの二重結合と、1個以上のヘテロ原子と、を有する(「ヘテロC2-9アルケニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、主鎖内部に2~8個の炭素原子と、少なくとも1つの二重結合と、1個以上のヘテロ原子と、を有する(「ヘテロC2-8アルケニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、主鎖内部に2~7個の炭素原子と、少なくとも1つの二重結合と、1個以上のヘテロ原子と、を有する(「ヘテロC2-7アルケニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、主鎖内部に2~6個の炭素原子と、少なくとも1つの二重結合と、1個以上のヘテロ原子と、を有する(「ヘテロC2-6アルケニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、主鎖内部に2~5個の炭素原子と、少なくとも1つの二重結合と、1または2個のヘテロ原子と、を有する(「ヘテロC2-5アルケニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、主鎖内部に2-4個の炭素原子と、少なくとも1つの二重結合と、1または2個のヘテロ原子と、を有する(「ヘテロC2~4アルケニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、主鎖内部に2~3個の炭素原子と、少なくとも1つの二重結合と、1個のヘテロ原子と、を有する(「ヘテロC2-3アルケニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、主鎖内部に2~6個の炭素原子と、少なくとも1つの二重結合と、1または2個のヘテロ原子と、を有する(「ヘテロC2-6アルケニル」)。特に明記しない限り、ヘテロアルケニル基の各々は独立に、非置換(「非置換ヘテロアルケニル」)であるか、または1つ以上の置換基で置換されている(「置換ヘテロアルケニル」)。特定の態様において、ヘテロアルケニル基は、非置換ヘテロC2-10アルケニルである。特定の態様において、ヘテロアルケニル基は、置換ヘテロC2-10アルケニルである。
「アルキニル」という用語は、2個から10個までの炭素原子、1以上の炭素-炭素三重結合(例えば1、2、3または4三重結合)および直鎖のまたは分岐の炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの態様において、アルキニル基は、2~9個の炭素原子を有する(「C2-9アルキニル」)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2~8個の炭素原子を有する(「C2-8アルキニル」)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2~7個の炭素原子を有する(「C2-7アルキニル」)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2~6個の炭素原子を有する(「C2-6アルキニル」)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2~5個の炭素原子を有する(「C2-5アルキニル」)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2~4個の炭素原子を有する(「C2-4アルキニル」)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2~3個の炭素原子を有する(「C2-3アルキニル」)。いくつかの態様において、アルキニル基は、2個の炭素原子を有する(「C2アルキニル」)。1以上の炭素-炭素三重結合は、内部(2-ブチニルにおいて、など)または末端(1-ブチニルにおいて、など)であり得る。C2-4アルキニル基の例は、限定せずに、エチニル(C2)、1-プロピニル(C3)、2-プロピニル(C3)、1-ブチニル(C4)、2-ブチニル(C4)等を包含する。C2-6アルケニル基の例は、前述のC2-4アルキニル基ならびにペンチニル(C5)、ヘキシニル(C6)等を包含する。アルキニルの追加の例は、ヘプチニル(C7)、オクチニル(C8)等を包含する。別段の定めのない限り、アルキニル基の各々は独立して、任すなわち非置換であるか(「非置換アルキニル」)または1以上の置換基で置換されている(「置換アルキニル」)。ある態様において、アルキニル基は、非置換C2-10アルキニルである。ある態様において、アルキニル基は、置換C2-10アルキニルである。
「ヘテロアルキニル」という用語は、主鎖の内部の(すなわち隣接する炭素原子間に挿入された)および/または1つ以上の末端位置(単数もしくは複数)に位置する、酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子(例えば、1、2、3または4個のヘテロ原子)を更に包含するアルキニル基を指す。特定の態様において、ヘテロアルキニル基は、主鎖内部に2~10個の炭素原子と、少なくとも1つの三重結合と、1個以上のヘテロ原子と、を有する基(「ヘテロC2-10アルキニル」)を指す。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、主鎖内部に2~9個の炭素原子と、少なくとも1つの三重結合と、1個以上のヘテロ原子と、を有する(「ヘテロC2-9アルキニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、主鎖内部に2~8個の炭素原子と、少なくとも1つの三重結合と、1個以上のヘテロ原子と、を有する(「ヘテロC23-8アルキニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、主鎖内部に2~7個の炭素原子と、少なくとも1つの三重結合と、1個以上のヘテロ原子と、を有する(「ヘテロC2-7アルキニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、主鎖内部に2~6個の炭素原子と、少なくとも1つの三重結合と、1個以上のヘテロ原子と、を有する(「ヘテロC2-6アルキニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、主鎖内部に2~5個の炭素原子と、少なくとも1つの三重結合と、1または2個のヘテロ原子と、を有する(「ヘテロC2-5アルキニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、主鎖内部に2~4個の炭素原子と、少なくとも1つの三重結合と、1または2個のヘテロ原子と、を有する(「ヘテロC2-4アルキニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、主鎖内部に2~3個の炭素原子と、少なくとも1つの三重結合と、1個のヘテロ原子と、を有する(「ヘテロC2-3アルキニル」)。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、主鎖内部に2~6個の炭素原子と、少なくとも1つの三重結合と、1または2個のヘテロ原子と、を有する(「ヘテロC2-6アルキニル」)。特に明記しない限り、ヘテロアルキニル基の各々は独立に、非置換(「非置換ヘテロアルキニル」)であるか、または1つ以上の置換基で置換されている(「置換ヘテロアルキニル」)。特定の態様において、ヘテロアルキニル基は、非置換ヘテロC2-10アルキニルである。特定の態様において、ヘテロアルキニル基は、置換ヘテロC2-10アルキニルである。
「カルボシクリル」または「炭素環式」という用語は、非芳香環系中に3~14個の環構成炭素原子とゼロ個のヘテロ原子とを有する非芳香族の環状炭化水素基のラジカルを指す(「C3-14カルボシクリル」)。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、3~10個の環構成炭素原子を有する(「C3-10カルボシクリル」)。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、3~8個の環構成炭素原子を有する(C3-8カルボシクリル」)。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、3~7個の環構成炭素原子を有する(「C3-7カルボシクリル」)。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、3~6個の環構成炭素原子を有する(「C3-6カルボシクリル」)。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、4~6個の環構成炭素原子を有する(「C4-6カルボシクリル」)。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、5~6個の環構成炭素原子を有する(「C5-6カルボシクリル」)。いくつかの態様において、カルボシクリル基は、5~10個の環構成炭素原子を有する(「C5-10カルボシクリル」)。例示的なC3-6カルボシクリル基は、限定なしに、シクロプロピル(C3)、シクロプロペニル(C3)、シクロブチル(C4)、シクロブテニル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロペンテニル(C5)、シクロヘキシル(C6)、シクロヘキセニル(C6)、シクロヘキサジエニル(C6)などを包含する。例示的なC3-8カルボシクリル基は、限定なしに、上記のC3-6カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル(C7)、シクロヘプテニル(C7)、シクロヘプタジエニル(C7)、シクロヘプタトリエニル(C7)、シクロオクチル(C8)、シクロオクテニル(C8)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(C7)、ビシクロ[2.2.2]オクタニル(C8)などを包含する。例示的なC3-10カルボシクリル基は、限定なしに、上記のC3-8カルボシクリル基、ならびにシクロノニル(C9)、シクロノネニル(C9)、シクロデシル(C10)、シクロデセニル(C10)、オクタヒドロ-1H-インデニル(C9)、デカヒドロナフタレニル(C10)、スピロ[4.5]デカニル(C10)などを包含する。上記の例が示すように、特定の態様において、カルボシクリル基は、単環式(「単環式カルボシクリル」)であるか、または、多環式(例えば二環系(「二環式カルボシクリル」)もしくは三環系(「三環カルボシクリル」)などの縮合型、架橋型またはスピロ環系を含有する)どちらかであり、飽和し得、または1つ以上の炭素-炭素二重もしくは三重結合を含有し得る。「カルボシクリル」はまた、上記で定義されるカルボシクリル環が、1つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合し、結合点がカルボシクリル環上にある環系が含まれ、そのような場合、炭素数は、継続して炭素環系内の炭素数を指定する。特に明記しない限り、カルボシクリル基の各々は独立に非置換であるか(「非置換カルボシクリル」)、または1つ以上の置換基で置換されている(「置換カルボシクリル」)。特定の態様において、カルボシクリル基は、非置換C3-14カルボシクリルである。特定の態様において、カルボシクリル基は、置換C3-14カルボシクリルである。
いくつかの態様において、「カルボシクリル」は、3~14個の環構成炭素原子を有する単環式の飽和カルボシクリル基である(「C3-14シクロアルキル」)。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、3~10個の環構成炭素原子を有する(「C3-10シクロアルキル」)。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、3~8個の環構成炭素原子を有する(「C3-8シクロアルキル」)。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、3~6個の環構成炭素原子を有する(「C3~6シクロアルキル」)。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、4~6個の環構成炭素原子を有する(「C4-6シクロアルキル」)。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、5~6個の環構成炭素原子を有する(「C5-6シクロアルキル」)。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、5~10個の環構成炭素原子を有する(「C5-10シクロアルキル」)。C5-6シクロアルキル基の例は、シクロペンチル(C5)およびシクロヘキシル(C5)を包含する。C3-6シクロアルキル基の例は、上記のC5-6シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル(C3)およびシクロブチル(C4)を包含する。C3-8シクロアルキル基の例は、上記のC3-6シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル(C7)およびシクロオクチル(C8)を包含する。特に明記しない限り、シクロアルキル基の各々は独立に、非置換であるか(「非置換シクロアルキル」)、または1つ以上の置換基で置換されている(「置換シクロアルキル」)。特定の態様において、シクロアルキル基は非置換C3-14シクロアルキルである。特定の態様において、シクロアルキル基は置換C3-14シクロアルキルである。
「ヘテロシクリル」または「複素環式」の用語は、環構成炭素原子と、1~4つの環構成ヘテロ原子とを有する3-14員の非芳香環系のラジカルを指し(「3-14員ヘテロシクリル」)、各ヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される。1つ以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、原子価が許す限り、結合点は炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式(「単環式ヘテロシクリル」)であるか、または、多環式(例えば二環系(「二環式ヘテロシクリル」)もしくは三環系(「三環ヘテロシクリル」)などの縮合型、架橋型またはスピロ環系)であり得、飽和し得、または1つ以上の炭素-炭素二重もしくは三重結合を含有し得る。ヘテロシクリル多環系は、1つ以上のヘテロ原子を1つまたは両方の環に包含し得る。「ヘテロシクリル」はまた、上記で定義されるヘテロシクリル環が1つ以上のカルボシクリル基と縮合し、結合点がヘテロシクリルまたはカルボシクリル環上どちらかにある環系、または、上記で定義されるヘテロシクリル環が1つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合し、結合点がヘテロシクリル環上にある環系を包含し、そのような場合には、環員数は、継続してヘテロシクリル環系の環員数を指定する。特に明記しない限り、ヘテロシクリルの各々は独立に非置換であるか(「非置換ヘテロシクリル」)、または1つ以上の置換基で置換されている(「置換ヘテロシクリル」)。特定の態様において、ヘテロシクリル基は、非置換3-14員ヘテロシクリルである。特定の態様において、ヘテロシクリル基は、置換3-14員ヘテロシクリルである。
いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1~4個の環ヘテロ原子を有する5~10員の非芳香族環系であり、ここで各へテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される(「5~10員ヘテロシクリル」)。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1~4個の環ヘテロ原子を有する5~8員の非芳香族環系であり、ここで各へテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される(「5~8員ヘテロシクリル」)。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1~4個の環ヘテロ原子を有する5~6員の非芳香族環系であり、ここで各へテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される(「5~6員ヘテロシクリル」)。いくつかの態様において、5~6員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1~3個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、5~6員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1~2個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、5~6員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1個の環ヘテロ原子を有する。
例示的な1個のヘテロ原子を含有する3員のヘテロシクリル基は、限定なしに、アジリジニル、オキシラニルおよびチイラニル(thiiranyl)を包含する。例示的な1個のヘテロ原子を含有する4員のヘテロシクリル基は、限定なしに、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルを包含する。例示的な1個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロシクリル基は限定なしに、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル-2,5-ジオンを包含する。例示的な2個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロシクリル基は、限定なしに、ジオキソラニル、オキサチオラニルおよびジチオラニルを包含する。例示的な3個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロシクリル基は、限定なしに、トリアゾリニル、オキサジアゾリニルおよびチアジアゾリニルを包含する。例示的な1個のヘテロ原子を含有する6員のヘテロシクリル基は、限定なしに、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニルおよびチアニルを包含する。例示的な2個のヘテロ原子を含有する6員のヘテロシクリル基は、限定なしに、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニルおよびジオキサニルを包含する。例示的な3個のヘテロ原子を含有する6員のヘテロシクリル基は、限定なしに、トリアジニルを包含する。例示的な1個のヘテロ原子を含有する7員のヘテロシクリル基は、限定なしに、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルを包含する。1個のヘテロ原子を含有する例示的な8員のヘテロシクリル基は、限定なしに、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルを包含する。例示的な二環式ヘテロシクリル基は、限定なしに、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ-1,8-ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ[3,2-b]ピロール、インドリニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、クロマニル、クロメニル、1H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピニル、1,4,5,7-テトラヒドロピラノ[3,4-b]ピロリル、5,6-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-b]ピロリル、6,7-ジヒドロ-5H-フロ[3,2-b]ピラニル、5,7-ジヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]ピラニル、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、2,3-ジヒドロフロ[2,3-b]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-b]ピリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジニル、などを包含する。
「アリール」という用語は、芳香族環系において提供された6~14個の環炭素原子およびゼロ個のへテロ原子を有する、単環式のまたは多環式の(例として、二環式のまたは三環式の)4n+2芳香族環系(例として、環式のアレイ中に共有される6、10、または14個のπ電子を有する)のラジカルを指す(「C6-14アリール」)。いくつかの態様において、アリール基は、6個の環炭素原子を有する(「C6アリール」;例としてフェニル)。いくつかの態様において、アリール基は、10個の環炭素原子を有する(「C10アリール」;例として、1-ナフチルおよび2-ナフチルなどのナフチル)。いくつかの態様において、アリール基は、14個の環炭素原子を有する(「C14アリール」;例としてアントラシル(anthracyl))。「アリール」はまた、上に定義されるとおり、アリール環が1以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合されており、ラジカルまたは付着点がアリール環上にある環系をも包含する。かかる実例において、炭素原子数は、アリール環系中の炭素原子数を通して指定する。別段の定めのない限り、アリール基の各々は独立して、非置換であるか(「非置換アリール」)または1以上の置換基で置換されている(「置換アリール」)。ある態様において、アリール基は、非置換C6-14アリールである。ある態様において、アリール基は、置換C6-14アリールである。
「アラルキル」は「アルキル」の下位概念であり、アルキル部分上に結合点がある、アリール基で置換されているアルキル基を指す。
「ヘテロアリール」という用語は、環構成炭素原子と1~4つの環構成ヘテロ原子とを芳香環系内に提供されて有する5-14員の単環式もしくは多環式(例えば二環式、三環系)の4n+2(例えば6、10または14個のπ電子が環状配列で共有される)芳香環系のラジカルを指し(「5-14員ヘテロアリール」)、各ヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される。1つ以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、原子価が許す限り、結合点は炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール多環系は、1つ以上のヘテロ原子を1つまたは両方の環に包含し得る。「ヘテロアリール」は、上記で定義されるヘテロアリール環が1つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合し、結合点がヘテロアリール環上にある環系を包含し、そのような場合には、環員数は、継続してヘテロアリール環系の環員数を指定する。「ヘテロアリール」はまた、上記で定義されるヘテロアリール環が、1つ以上のアリール基と縮合し、結合点がアリールまたはヘテロアリール環上にある環系をも包含し、そのような場合には、環員数は、縮合多環(アリール/ヘテロアリール)系内の環員数を指定する。1つの環がヘテロ原子を含有しない多環式ヘテロアリール基(例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど)では、結合点は、どちらかの環、すなわち、ヘテロ原子を有する環(例えば2-インドリル)またはヘテロ原子を含有しない環(例えば5-インドリル)どちらかの上にあり得る。
いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系において提供された環炭素原子および1~4員の環ヘテロ原子を有する5~10員の芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される(「5~10員のヘテロアリール」)。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系において提供された環炭素原子および1~4個の環ヘテロ原子を有する5~8員の芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される(「5~8員のヘテロアリール」)。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系において提供された環炭素原子および1~4個の環ヘテロ原子を有する5~6員の芳香族環系であって、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される(「5~6員のヘテロアリール」)。いくつかの態様において、5~6員のヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1~3個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、5~6員のヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1~2個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、5~6員のヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1個の環ヘテロ原子を有する。別段の定めのない限り、ヘテロアリール基の各々は独立して、非置換(「非置換ヘテロアリール」)または1以上の置換基で置換されている(「置換ヘテロアリール」)。ある態様において、ヘテロアリール基は、非置換5~14員のヘテロアリールである。ある態様において、ヘテロアリール基は、置換5~14員のヘテロアリールである。
例示的な1個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリール基は、限定なしにピロリル、フラニルおよびチオフェニルを包含する。例示的な2個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリール基は、限定なしにイミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル基、チアゾリルおよびイソチアゾリルを包含する。例示的な3個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリール基は、限定なしにトリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアソリルを包含する。例示的な4個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリール基は、限定なしにテトラゾリルを包含する。例示的な1個のヘテロ原子を含有する6員のヘテロアリール基は限定なしに、ピリジニルを包含する。2個のヘテロ原子を含有する例示的な6員のヘテロアリール基は、限定なしにピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルを包含する。例示的な3または4個のヘテロ原子を含有する6員のヘテロアリール基は、限定なしにそれぞれ、トリアジニルおよびテトラジニルを包含する。例示的な1個のヘテロ原子を含有する7員のヘテロアリール基は、限定なしにアゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルを包含する。例示的な5,6-二環式ヘテロアリール基は、限定なしにインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニルおよびプリニルを包含する。例示的な6,6-二環式ヘテロアリール基は、限定なしにナフチリジニル、プトレリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルを包含する。例示的な三環式ヘテロアリール基は、限定なしにフェナントリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルおよびフェナジニルを包含する。
「ヘテロアラルキル」は、「アルキル」の下位概念であり、アルキル部分上に結合点がある、ヘテロアリール基によって置換されているアルキル基を指す。
「不飽和結合」という用語は、二重または三重結合を指す。
「不飽和」または「部分的に不飽和」という用語は、少なくとも1つの二重または三重結合を包含する部分を指す。
「飽和の」という用語は、二重または三重結合を含有しない部分を指し、すなわち、部分が単結合のみを含有する。
接尾辞「-エン(ene)」を基に付けることは、基が二価の部分であることを示し、例えば、アルキレンはアルキルの二価部分であり、アルケニレンはアルケニルの二価部分であり、アルキニレンはアルキニルの二価部分であり、ヘテロアルキレンはヘテロアルキルの二価部分であり、ヘテロアルケニレンはヘテロアルケニルの二価部分であり、ヘテロアルキニレンはヘテロアルキニルの二価部分であり、カルボシクリレンはカルボシクリルの二価部分であり、ヘテロシクリレンはヘテロシクリルの二価部分であり、アリーレンはアリールの二価部分であり、ヘテロアリーレンはヘテロアリールの二価部分である。
特に明示しない限り、基は任意に置換される。「任意に置換される」という用語は、置換されているかまたは非置換であることを指す。特定の態様において、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、任意に置換される。「任意に置換される」とは、置換または非置換であり得る基を指す(例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロアルキル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロアルケニル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロアルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリールまたは「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基)。通常、「置換される」という用語は、基上に存在する少なくとも1つの水素が、妥当な置換基、例えば、置換されることにより、安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離または他の反応等により自発的に変換を受けない化合物をもたらす置換基で置換されることを意味する。特に明記しない限り、「置換された」基は、基内の1つ以上の置換可能位置に置換基を有し、いずれかの所与の構造中の1つの位置よりも多くが置換されるときに、置換基は各位置で同じであるかまたは異なるかどちらかである。「置換される」という用語は、有機化合物の全ての妥当な置換基による置換を包含することが企図され、本明細書に記載される、安定化合物の形成をもたらす置換基のいずれかを包含する。本発明は、安定化合物をに到達するためにいずれかおよび全てのそのような組合せを企図する。本発明の目的のため、窒素等のヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たし、安定部分をもたらす水素置換基および/または本明細書に記載のいずれかの好適な置換基を有し得る。本発明は、本明細書に記載の例示的な置換基により、いずれかの様式で限定されることを意図されていない。
例示的な炭素原子置換基は、これらに限定されないが、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3
+X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(=O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)3、-CO2Raa、-OC(=O)Raa、-OCO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-OC(=O)N(Rbb)2、-NRbbC(=O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-OC(=NRbb)Raa、-OC(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-OC(=NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2、-C(=O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(=O)Raa、-OS(=O)Raa、-SI(Raa)3、-OSI(Raa)3、-C(=S)N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=S)SRaa、-SC(=S)SRaa、-SC(=O)SRaa、-OC(=O)SRaa、-SC(=O)ORaa、-SC(=O)Raa、-P(=O)2Raa、-OP(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-OP(=O)(Raa)2、-OP(=O)(ORcc)2、-P(=O)2N(Rbb)2、-OP(=O)2N(Rbb)2、-P(=O)(NRbb)2、-OP(=O)(NRbb)2、-NRbbP(=O)(ORcc)2、-NRbbP(=O)(NRbb)2、-P(Rcc)2、-P(ORcc)2、-P(Rcc)3
+X-、-P(ORcc)3
+X-、-P(Rcc)4、-P(ORcc)4、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3
+X-、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3
+X-、-OP(Rcc)4、-OP(ORcc)4、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、C1-10アルキル、C1-10ペルハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、ヘテロC1-10アルキル、ヘテロC2-10アルケニル、ヘテロC2-10アルキニル、C3-10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6-14アリール、および5~14員ヘテロアリールを包含し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、0、1、2、3、4、または5個のRdd基によって置換される;ここでX-は、対イオンである;
または、炭素原子上の2個のジェミナル水素は、基=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb、または=NORccで置き換えられる;
Raaの各々は独立して、C1-10アルキル、C1-10ペルハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、ヘテロC1-10アルキル、ヘテロC2-10アルケニル、ヘテロC2-10アルキニル、C3-10カルボシクリル、3~14員のヘテロシクリル、C6-14アリール、および5~14員のヘテロアリールから選択されるか、または2個のRaa基は連結して、3~14員のヘテロシクリルまたは5~14員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されている;
Rbbの各々は独立して、水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、-P(=O)(N(Rcc)2)2、C1-10アルキル、C1-10ペルハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、ヘテロC1-10アルキル、ヘテロC2-10アルケニル、ヘテロC2-10アルキニル、C3-10カルボシクリル、3~14員のヘテロシクリル、C6-14アリール、および5~14員のヘテロアリールから選択されるか、または2個のRbb基は連結して、3~14員のヘテロシクリルまたは5~14員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されている;ここでX-は、対イオンである;
Rccの各々は独立して、水素、C1-10アルキル、C1-10ペルハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、ヘテロC1-10アルキル、ヘテロC2-10アルケニル、ヘテロC2-10アルキニル、C3-10カルボシクリル、3~14員のヘテロシクリル、C6-14アリール、および5~14員のヘテロアリールから選択されるか、または2個のRcc基は連結して、3~14員のヘテロシクリルまたは5~14員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されている;
Rddの各々は独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(=O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(=O)Ree、-OCO2Ree、-C(=O)N(Rff)2、-OC(=O)N(Rff)2、-NRffC(=O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(=O)N(Rff)2、-C(=NRff)ORee、-OC(=NRff)Ree、-OC(=NRff)ORee、-C(=NRff)N(Rff)2、-OC(=NRff)N(Rff)2、-NRffC(=NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(=O)Ree、-SI(Ree)3、-OSI(Ree)3、-C(=S)N(Rff)2、-C(=O)SRee、-C(=S)SRee、-SC(=S)SRee、-P(=O)(ORee)2、-P(=O)(Ree)2、-OP(=O)(Ree)2、-OP(=O)(ORee)2、C1-6アルキル、C1-6ペルハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ヘテロC1-6アルキル、ヘテロC2-6アルケニル、ヘテロC2-6アルキニル、C3-10カルボシクリル、3~10員のヘテロシクリル、C6-10アリール、5~10員のヘテロアリールから選択されるか(ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換されている)、または2個のジェミナルRdd置換基は連結して、=Oまたは=Sを形成し得る;ここでX-は、対イオンである;
Reeの各々は独立して、C1-6アルキル、C1-6ペルハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ヘテロC1-6アルキル、ヘテロC2-6アルケニル、ヘテロC2-6アルキニル、C3-10カルボシクリル、C6-10アリール、3~10員のヘテロシクリル、および3~10員のヘテロアリールから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換されている;
Rffの各々は独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ペルハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ヘテロC1-6アルキル、ヘテロC2-6アルケニル、ヘテロC2-6アルキニル、C3-10カルボシクリル、3~10員のヘテロシクリル、C6-10アリールおよび5~10員のヘテロアリールから選択されるか、または2個のRff基は連結して、3~10員のヘテロシクリルまたは5~10員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換されている;および
Rggの各々は独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6アルキル、-ON(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)3 +X-、-NH(C1-6アルキル)2 +X-、-NH2(C1-6アルキル)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6アルキル)(C1-6アルキル)、-N(OH)(C1-6アルキル)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6アルキル、-SS(C1-6アルキル)、-C(=O)(C1-6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1-6アルキル)、-OC(=O)(C1-6アルキル)、-OCO2(C1-6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1-6アルキル)2、-OC(=O)NH(C1-6アルキル)、-NHC(=O)(C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)C(=O)(C1-6アルキル)、-NHCO2(C1-6アルキル)、-NHC(=O)N(C1-6アルキル)2、-NHC(=O)NH(C1-6アルキル)、-NHC(=O)NH2、-C(=NH)O(C1-6アルキル)、-OC(=NH)(C1-6アルキル)、-OC(=NH)OC1-6アルキル、-C(=NH)N(C1-6アルキル)2、-C(=NH)NH(C1-6アルキル)、-C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(C1-6アルキル)2、-OC(=NH)NH(C1-6アルキル)、-OC(=NH)NH2、-NHC(=NH)N(C1-6アルキル)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSO2(C1-6アルキル)、-SO2N(C1-6アルキル)2、-SO2NH(C1-6アルキル)、-SO2NH2、-SO2C1-6アルキル、-SO2OC1-6アルキル、-OSO2C1-6アルキル、-SOC1-6アルキル、-SI(C1-6アルキル)3、-OSI(C1-6アルキル)3、-C(=S)N(C1-6アルキル)2、C(=S)NH(C1-6アルキル)、C(=S)NH2、-C(=O)S(C1-6アルキル)、-C(=S)SC1-6アルキル、-SC(=S)SC1-6アルキル、-P(=O)(OC1-6アルキル)2、-P(=O)(C1-6アルキル)2、-OP(=O)(C1-6アルキル)2、-OP(=O)(OC1-6アルキル)2、C1-6アルキル、C1-6ペルハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ヘテロC1-6アルキル、ヘテロC2-6アルケニル、ヘテロC2-6アルキニル、C3-10カルボシクリル、C6-10アリール、3~10員ヘテロシクリル、5~10員ヘテロアリールである;または、2つのジェミナルRgg置換基は連結して、=Oまたは=Sを形成し得る;ここでX-は、対イオンである。
または、炭素原子上の2個のジェミナル水素は、基=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb、または=NORccで置き換えられる;
Raaの各々は独立して、C1-10アルキル、C1-10ペルハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、ヘテロC1-10アルキル、ヘテロC2-10アルケニル、ヘテロC2-10アルキニル、C3-10カルボシクリル、3~14員のヘテロシクリル、C6-14アリール、および5~14員のヘテロアリールから選択されるか、または2個のRaa基は連結して、3~14員のヘテロシクリルまたは5~14員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されている;
Rbbの各々は独立して、水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、-P(=O)(N(Rcc)2)2、C1-10アルキル、C1-10ペルハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、ヘテロC1-10アルキル、ヘテロC2-10アルケニル、ヘテロC2-10アルキニル、C3-10カルボシクリル、3~14員のヘテロシクリル、C6-14アリール、および5~14員のヘテロアリールから選択されるか、または2個のRbb基は連結して、3~14員のヘテロシクリルまたは5~14員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されている;ここでX-は、対イオンである;
Rccの各々は独立して、水素、C1-10アルキル、C1-10ペルハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、ヘテロC1-10アルキル、ヘテロC2-10アルケニル、ヘテロC2-10アルキニル、C3-10カルボシクリル、3~14員のヘテロシクリル、C6-14アリール、および5~14員のヘテロアリールから選択されるか、または2個のRcc基は連結して、3~14員のヘテロシクリルまたは5~14員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されている;
Rddの各々は独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(=O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(=O)Ree、-OCO2Ree、-C(=O)N(Rff)2、-OC(=O)N(Rff)2、-NRffC(=O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(=O)N(Rff)2、-C(=NRff)ORee、-OC(=NRff)Ree、-OC(=NRff)ORee、-C(=NRff)N(Rff)2、-OC(=NRff)N(Rff)2、-NRffC(=NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(=O)Ree、-SI(Ree)3、-OSI(Ree)3、-C(=S)N(Rff)2、-C(=O)SRee、-C(=S)SRee、-SC(=S)SRee、-P(=O)(ORee)2、-P(=O)(Ree)2、-OP(=O)(Ree)2、-OP(=O)(ORee)2、C1-6アルキル、C1-6ペルハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ヘテロC1-6アルキル、ヘテロC2-6アルケニル、ヘテロC2-6アルキニル、C3-10カルボシクリル、3~10員のヘテロシクリル、C6-10アリール、5~10員のヘテロアリールから選択されるか(ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換されている)、または2個のジェミナルRdd置換基は連結して、=Oまたは=Sを形成し得る;ここでX-は、対イオンである;
Reeの各々は独立して、C1-6アルキル、C1-6ペルハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ヘテロC1-6アルキル、ヘテロC2-6アルケニル、ヘテロC2-6アルキニル、C3-10カルボシクリル、C6-10アリール、3~10員のヘテロシクリル、および3~10員のヘテロアリールから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換されている;
Rffの各々は独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ペルハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ヘテロC1-6アルキル、ヘテロC2-6アルケニル、ヘテロC2-6アルキニル、C3-10カルボシクリル、3~10員のヘテロシクリル、C6-10アリールおよび5~10員のヘテロアリールから選択されるか、または2個のRff基は連結して、3~10員のヘテロシクリルまたは5~10員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換されている;および
Rggの各々は独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6アルキル、-ON(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)3 +X-、-NH(C1-6アルキル)2 +X-、-NH2(C1-6アルキル)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6アルキル)(C1-6アルキル)、-N(OH)(C1-6アルキル)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6アルキル、-SS(C1-6アルキル)、-C(=O)(C1-6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1-6アルキル)、-OC(=O)(C1-6アルキル)、-OCO2(C1-6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1-6アルキル)2、-OC(=O)NH(C1-6アルキル)、-NHC(=O)(C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)C(=O)(C1-6アルキル)、-NHCO2(C1-6アルキル)、-NHC(=O)N(C1-6アルキル)2、-NHC(=O)NH(C1-6アルキル)、-NHC(=O)NH2、-C(=NH)O(C1-6アルキル)、-OC(=NH)(C1-6アルキル)、-OC(=NH)OC1-6アルキル、-C(=NH)N(C1-6アルキル)2、-C(=NH)NH(C1-6アルキル)、-C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(C1-6アルキル)2、-OC(=NH)NH(C1-6アルキル)、-OC(=NH)NH2、-NHC(=NH)N(C1-6アルキル)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSO2(C1-6アルキル)、-SO2N(C1-6アルキル)2、-SO2NH(C1-6アルキル)、-SO2NH2、-SO2C1-6アルキル、-SO2OC1-6アルキル、-OSO2C1-6アルキル、-SOC1-6アルキル、-SI(C1-6アルキル)3、-OSI(C1-6アルキル)3、-C(=S)N(C1-6アルキル)2、C(=S)NH(C1-6アルキル)、C(=S)NH2、-C(=O)S(C1-6アルキル)、-C(=S)SC1-6アルキル、-SC(=S)SC1-6アルキル、-P(=O)(OC1-6アルキル)2、-P(=O)(C1-6アルキル)2、-OP(=O)(C1-6アルキル)2、-OP(=O)(OC1-6アルキル)2、C1-6アルキル、C1-6ペルハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ヘテロC1-6アルキル、ヘテロC2-6アルケニル、ヘテロC2-6アルキニル、C3-10カルボシクリル、C6-10アリール、3~10員ヘテロシクリル、5~10員ヘテロアリールである;または、2つのジェミナルRgg置換基は連結して、=Oまたは=Sを形成し得る;ここでX-は、対イオンである。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素(フルオロ、-F)、塩素(クロロ、-Cl)、臭素(ブロモ、-Br)またはヨウ素(ヨード、-I)を指す。
用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、基-OHを指す。用語「置換ヒドロキシル」または「置換ヒドロキシ」は、延長線上で考えると(by extension)、親分子へ直接付着されている(attached to)酸素原子が、水素以外の基で置換されているヒドロキシル基を指し、-ORaa、-ON(Rbb)2、-OC(=O)SRaa、-OC(=O)Raa、-OCO2Raa、-OC(=O)N(Rbb)2、-OC(=NRbb)Raa、-OC(=NRbb)ORaa、-OC(=NRbb)N(Rbb)2、-OS(=O)Raa、-OSO2Raa、-OSI(Raa)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3
+X-、-OP(ORcc)2、-OP(ORcc)3
+X-、-OP(=O)(Raa)2、-OP(=O)(ORcc)2、および-OP(=O)(N(Rbb)2)2から選択される基を包含し、ここでX-、Raa、Rbb、およびRccは、本明細書に定義されるとおりである。
「アミノ」という用語は、-NH2基を指す。その延長で、「置換アミノ」という用語は、一置換アミノ、二置換アミノまたは三置換アミノを指す。特定の態様において、「置換アミノ」は一置換アミノまたは二置換アミノ基である。
「一置換アミノ」という用語は、親分子に直接結合する窒素原子が、1つの水素と水素以外の1つの基で置換されたアミノ基を指し、-NH(Rbb)、-NHC(=O)Raa、-NHCO2Raa、-NHC(=O)N(Rbb)2、-NHC(=NRbb)N(Rbb)2、-NHSO2Raa、-NHP(=O)(ORcc)2および-NHP(=O)(N(Rbb)2)2から選択される基を包含し、式中、Raa、RbbおよびRccは、本明細書で定義されるとおりであり、-NH(Rbb)基のRbbは水素ではない。
「二置換アミノ」という用語は、親分子に直接結合する窒素原子が、水素以外の2つの基で置換されたアミノ基を指し、-N(Rbb)2、-NRbbC(=O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(=O)N(Rbb)2、-NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2、-NRbbSO2Raa、-NRbbP(=O)(ORcc)2および-NRbbP(=O)(N(Rbb)2)2から選択される基を包含し、式中、Raa、RbbおよびRccは、本明細書で定義されるとおりであり、ただし親分子に直接結合する窒素原子は、水素で置換されていない。
「三置換アミノ」という用語は、親分子に直接結合する窒素原子が、3つの基で置換されたアミノ基を指し、-N(Rbb)3および-N(Rbb)3
+X-から選択される基を包含し、式中、RbbおよびX-は、本明細書で定義されるとおりである。
用語「スルフィニル」とは、基-S(=O)Raaを指し、ここで、Raaは、本明細書において定義されるとおりである。
用語「スルフィニル」とは、基-S(=O)Raaを指し、ここで、Raaは、本明細書において定義されるとおりである。
「アシル」という用語は、-C(=O)RX1、-C(=O)ORX1、-C(=O)-O-C(=O)RX1、-C(=O)SRX1、-C(=O)N(RX1)2、-C(=S)RX1、-C(=S)N(RX1)2、-C(=S)O(RX1)、-C(=S)S(RX1)、-C(=NRX1)RX1、-C(=NRX1)ORX1、-C(=NRX1)SRX1および-C(=NRX1)N(RX1)2の一般式を有する基を指し、式中、RX1は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換ヒドロキシル、置換もしくは非置換チオール、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アシル、環状もしくは非環状・置換もしくは非置換・分岐状もしくは非分岐状脂肪族、環状もしくは非環状・置換もしくは非置換・分岐状もしくは非分岐状ヘテロ脂肪族、環状もしくは非環状・置換もしくは非置換・分岐状もしくは非分岐状アルキル、環状もしくは非環状・置換もしくは非置換・分岐状もしくは非分岐状アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、モノもしくはジ脂肪族アミノ、モノもしくはジヘテロ脂肪族アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、モノもしくはジヘテロアルキルアミノ、モノもしくはジアリールアミノ、またはモノもしくはジヘテロアリールアミノであるか、または、2つのRX1基は一緒になって5~6員の複素環式環を形成する。例示的なアシル基は、アルデヒド(-CHO)、カルボン酸(-CO2H)、ケトン、ハロゲン化アシル、エステル、アミド、イミン、カーボネート、カルバマートおよび尿素を包含する。アシル基の置換基は、限定なしに、安定部分をもたらす本明細書に記載の置換基のいずれかを包含する(例えば脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アシル、イミノ、オキソ、イソシアノ、チオオキソ、シアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシ、など。それらの各々は、更に置換されるかまたは置換されないであり得る)。
「カルボニル」という用語は、親分子に直接結合する炭素がSP混成し、酸素、窒素または硫黄原子で置換された基、例えば、ケトン(例えば、-C(=O)Raa)、カルボン酸(例えば、-CO2H)、アルデヒド(-CHO)、エステル(例えば、-CO2Raa、-C(=O)SRaa、-C(=S)SRaa)およびアミド(例えば、-C(=O)N(Rbb)2、-C(=O)NRbbSO2Raa、-C(=S)N(Rbb)2))、およびイミド(例えば、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa)、-C(=NRbb)N(Rbb)2)、から選択される基を指し、式中、RaaおよびRbbは、本明細書で定義されるとおりである。
用語「シリル」とは、基-SI(Raa)3を指し、ここで、Raaは、本明細書において定義されるとおりである。
「オキソ」という用語は、=O基を指し、「チオオキソ」という用語は、=S基を指す。
窒素原子は、原子価が許す限り、置換または非置換であり得、一級、二級、三級、および四級の窒素原子を包含する。例示的な窒素原子の置換基は、これらに限定されないが、水素、OH、ORaa、N(Rcc)2、CN、C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)2N(Rcc)2、-P(=O)(NRcc)2、C1-10アルキル、C1-10ペルハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、ヘテロC1-10アルキル、ヘテロC2-10アルケニル、ヘテロC2-10アルキニル、C3-10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6-14アリール、および5~14員ヘテロアリールを包含するか、またはN原子へ付着された2個のRcc基は連結されて、3~14員ヘテロシクリルまたは5~14員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されており、ここでRaa、Rbb、Rcc、およびRddは、本明細書において定義されているとおりである。
特定の態様において、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基である(また本明細書では「アミノ保護基」とも称する)。窒素保護基は、限定なしに、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(RCC)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、C1-10アルキル(例えばアラルキル、ヘテロアラルキル)、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、ヘテロC1-10アルキル、ヘテロC2-10アルケニル、ヘテロC2-10アルキニル、C3-10カルボシクリル、3-14員ヘテロシクリル、C6-14アリールおよび5-14員ヘテロアリール基を包含し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリールおよびヘテロアリールは独立に、0、1、2、3、4または5つのRdd基で置換され、式中、Raa、Rbb、RccおよびRddは本明細書で定義されるとおりである。窒素保護基は当分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載のものを包含する。
例えば、アミド基などの窒素保護基(例として、-C(=O)Raa)は、限定されないが、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、3-フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、3-ピリジルカルボキサミド、N-ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、p-フェニルベンズアミド、o-ニトロフェニルアセトアミド、o-ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、(Ν’-ジチオベンジルオキシアシルアミノ)アセトアミド、3-(p-ヒドロキシフェニル)プロパンアミド、3-(o-ニトロフェニル)プロパンアミド、2-メチル-2-(o-ニトロフェノキシ)プロパンアミド、2-メチル-2-(o-フェニルアゾフェノキシ)プロパンアミド、4-クロロブタンアミド、3-メチル-3-ニトロブタンアミド、o-ニトロケイ皮酸アミド、N-アセチルメチオニン誘導体、o-ニトロベンズアミド、およびo-(ベンゾイルオキシメチル)ベンズアミドを包含する。
カルバマート基などの窒素保護基(例として、-C(=O)ORaa)は、これらに限定されないが、メチルカルバマート、エチルカルバマート、9-フルオレニルメチルカルバマート(Fmoc)、9-(2-スルホ)フルオレニルメチルカルバマート、9-(2,7-ジブロモ)フルオレニルメチルカルバマート、2,7-ジ-t-ブチル-[9-(10,10-ジオキソ-10,10,10,10-テトラヒドロチオキサンチル)]メチルカルバマート(DBD-Tmoc)、4-メトキシフェナシルカルバマート(Phenoc)、2,2,2-トリクロロエチルカルバマート(Troc)、2-トリメチルシリルエチルカルバマート(Teoc)、2-フェニルエチルカルバマート(hZ)、1-(1-アダマンチル)-1-メチルエチルカルバマート(Adpoc)、1,1-ジメチル-2-ハロエチルカルバマート、1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエチルカルバマート(DB-t-BOC)、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエチルカルバマート(TCBOC)、1-メチル-1-(4-ビフェニリル)エチルカルバマート(Bpoc)、1-(3,5-ジ-t-ブチルフェニル)-1-メチルエチルカルバマート(t-Bumeoc)、2-(2’-および4’-ピリジル)エチルカルバマート(Pyoc)、2-(N,N-ジシクロヘキシルカルボキサミド)エチルカルバマート、t-ブチルカルバマート(BOC)、1-アダマンチルカルバマート(Adoc)、ビニルカルバマート(Voc)、アリルカルバマート(Alloc)、1-イソプロピルアリルカルバマート(Ipaoc)、シンナミルカルバマート(Coc)、4-ニトロシンナミルカルバマート(Noc)、8-キノリルカルバマート、N-ヒドロキシピペリジニルカルバマート、アルキルジチオカルバマート、ベンジルカルバマート(Cbz)、p-メトキシベンジルカルバマート(Moz)、p-ニトベンジルカルバマート、p-ブロモベンジルカルバマート、p-クロロベンジルカルバマート、2,4-ジクロロベンジルカルバマート、4-メチルスルフィニルベンジルカルバマート(Msz)、9-アントリルメチルカルバマート、ジフェニルメチルカルバマート、2-メチルチオエチルカルバマート、2-メチルスルホニルエチルカルバマート、2-(p-トルエンスルホニル)エチルカルバマート、[2-(1,3-ジチアニル)]メチルカルバマート(Dmoc)、4-メチルチオフェニルカルバマート(Mtpc)、2,4-ジメチルチオフェニルカルバマート(Bmpc)、2-ホスホニオエチルカルバマート(Peoc)、2-トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバマート(Ppoc)、1,1-ジメチル-2-シアノエチルカルバマート、m-クロロ-p-アシルオキシベンジルカルバマート、p-(ジヒドロキシボリル)ベンジルカルバマート、5-ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバマート、2-(トリフルオロメチル)-6-クロモニルメチルカルバマート(Tcroc)、m-ニトロフェニルカルバマート、3,5-ジメトキシベンジルカルバマート、o-ニトロベンジルカルバマート、3,4-ジメトキシ-6-ニトロベンジルカルバマート、フェニル(o-ニトロフェニル)メチルカルバマート、t-アミルカルバマート、S-ベンジルチオカルバマート、p-シアノベンジルカルバマート、シクロブチルカルバマート,シクロヘキシルカルバマート、シクロペンチルカルバマート、シクロプロピルメチルカルバマート、p-デシルオキシベンジルカルバマート、2,2-ジメトキシアシルビニルカルバマート、o-(N,N-ジメチルカルボキサミド)ベンジルカルバマート、1,1-ジメチル-3-(N,N-ジメチルカルボキサミド)プロピルカルバマート、1,1-ジメチルプロピニルカルバマート、ジ(2-ピリジル)メチルカルバマート、2-フラニルメチルカルバマート、2-ヨードエチルカルバマート、イソボルニルカルバマート、イソブチルカルバマート、イソニコチニルカルバマート、p-(p’-メトキシフェニルアゾ)ベンジルカルバマート、1-メチルシクロブチルカルバマート、1-メチルシクロヘキシルカルバマート、1-メチル-1-シクロプロピルメチルカルバマート、1-メチル-1-(3,5-ジメトキシフェニル)エチルカルバマート、1-メチル-1-(p-フェニルアゾフェニル)エチルカルバマート、1-メチル-1-フェニルエチルカルバマート、1-メチル-1-(4-ピリジル)エチルカルバマート、フェニルカルバマート、p-(フェニルアゾ)ベンジルカルバマート、2,4,6-トリ-t-ブチルフェニルカルバマート、4-(トリメチルアンモニウム)ベンジルカルバマート、および2,4,6-トリメチルベンジルカルバマートを包含する。
スルホンアミド基などの窒素保護基(例として、-S(=O)2Raa)は、これらに限定されないが、p-トルエンスルホンアミド(Ts)、ベンゼンスルホンアミド、2,3,6,-トリメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(Mtr)、2,4,6-トリメトキシベンゼンスルホンアミド(Mtb)、2,6-ジメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(Pme)、2,3,5,6-テトラメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(Mte)、4-メトキシベンゼンスルホンアミド(Mbs)、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド(Mts)、2,6-ジメトキシ-4-メチルベンゼンスルホンアミド(IMds)、2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルホンアミド(Pmc)、メタンスルホンアミド(Ms)、β-トリメチルシリルエタンスルホンアミド(SES)、9-アントラセンスルホンアミド、4-(4’,8’-ジメトキシナフチルメチル)ベンゼンスルホンアミド(DNMBS)、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドを包含する。
他の窒素保護基は、これらに限定されないが、フェノチアジニル-(10)-アシル誘導体、N’-p-トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、N’-フェニルアミノチオアシル誘導体、N-ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、N-アセチルメチオニン誘導体、4,5-ジフェニル-3-オキサゾリン-2-オン、N-フタルイミド、N-ジチアスクシンイミド(Dts)、N-2,3-ジフェニルマレイミド、N-2,5-ジメチルピロール、N-1,1,4,4-テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加体(STABASE)、5-置換1,3-ジメチル-1,3,5-トリアザシクロヘキサン-2-オン、5-置換1,3-ジベンジル-1,3,5-トリアザシクロヘキサン-2-オン、1-置換3,5-ジニトロ-4-ピリドン、N-メチルアミン、N-アリルアミン、N-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチルアミン(SEM)、N-3-アセトキシプロピルアミン、N-(1-イソプロピル-4-ニトロ-2-オキソ-3-ピロリン-3-イル)アミン、四級アンモニウム塩、N-ベンジルアミン、N-ジ(4-メトキシフェニル)メチルアミン、N-5-ジベンゾスベリルアミン、N-トリフェニルメチルアミン(Tr)、N-[(4-メトキシフェニル)ジフェニルメチル]アミン(MMTr)、N-9-フェニルフルオレニルアミン(PhF)、N-2,7-ジクロロ-9-フルオレニルメチレンアミン、N-フェロセニルメチルアミノ(Fcm)、N-2-ピコリルアミノN’-オキシド、N-1,1-ジメチルチオメチレンアミン、N-ベンジリデンアミン、N-p-メトキシベンジリデンアミン、N-ジフェニルメチレンアミン、N-[(2-ピリジル)メシチル]メチレンアミン、N-(N’,N’-ジメチルアミノメチレン)アミン、N,N’-イソプロピリデンジアミン、N-p-ニトロベンジリデンアミン、N-サリチリデンアミン、N-5-クロロサリチリデンアミン、N-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)フェニルメチレンアミン、N-シクロヘキシリデンアミン、N-(5,5-ジメチル-3-オキソ-1-シクロヘキセニル)アミン、N-ボラン誘導体、N-ジフェニルボロン酸誘導体、N-[フェニル(ペンタアシルクロムまたはタングステン)アシル]アミン、N-銅キレート、N-亜鉛キレート、N-ニトロアミン、N-ニトロソアミン、アミンN-オキシド、ジフェニルホスフィンアミド(Dpp)、ジメチルチオホスフィンアミド(Mpt)、ジフェニルチオホスフィンアミド(Ppt)、ジアルキルホスホロアミデート、ジベンジルホスホロアミデート、ジフェニルホスホロアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、o-ニトロベンゼンスルフェンアミド(Nps)、2,4-ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、2-ニトロ-4-メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および3-ニトロピリジンスルフェンアミド(Npys)を包含する。ある態様において、窒素保護基は、ベンジル(Bn)、tert-ブチルオキシカルボニル(BOC)、カルボベンジルオキシ(Cbz)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル(Ac)、ベンゾイル(Bz)、p-メトキシベンジル(PMB)、3,4-ジメトキシベンジル(DMPM)、p-メトキシフェニル(PMP)、2,2,2-トリクロロエチルオキシカルボニル(Troc)、トリフェニルメチル(Tr)、トシル(Ts)、ブロシル(Bs)、ノシル(Ns)、メシル(Ms)、トリフリル(Tf)、またはダンシル(Ds)である。
特定の態様において、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基である(また、本明細書では「ヒドロキシル保護基」とも称する)。酸素保護基は、限定なしに、-Raa、-N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=O)Raa、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-S(=O)Raa、-SO2Raa、-SI(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3
+X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3
+X-、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2および-P(=O)(N(Rbb)2)2を包含し、式中、X-、Raa、RbbおよびRccは、本明細書で定義されるとおりである。酸素保護基は当分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載のものが含まれる。
例示的な酸素保護基は、これらに限定されないが、メチル、メトキシルメチル(MOM)、メチルチオメチル(MTM)、t-ブチルチオメチル、(フェニルジメチルシリル)メトキシメチル(SMOM)、ベンジルオキシメチル(BOM)、p-メトキシベンジルオキシメチル(PMBM)、(4-メトキシフェノキシ)メチル(p-AOM)、グアイアコールメチル(GUM)、t-ブトキシメチル、4-ペンテニルオキシメチル(POM)、シロキシメチル、2-メトキシエトキシメチル(MEM)、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、ビス(2-クロロエトキシ)メチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEMOR)、テトラヒドロピラニル(THP)、3-ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1-メトキシシクロヘキシル、4-メトキシテトラヒドロピラニル(MTHP)、4-メトキシテトラヒドロチオピラニル、4-メトキシテトラヒドロチオピラニルS,S-ジオキシド、1-[(2-クロロ-4-メチル)フェニル]-4-メトキシピペリジン-4-イル(CTMP)、1,4-ジオキサン-2-イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、2,3,3a,4,5,6,7,7a-オクタヒドロ-7,8,8-トリメチル-4,7-メタノベンゾフラン-2-イル、1-エトキシエチル、1-(2-クロロエトキシ)エチル、1-メチル-1-メトキシエチル、1-メチル-1-ベンジルオキシエチル、1-メチル-1-ベンジルオキシ-2-フルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-トリメチルシリルエチル、2-(フェニルセレニル)エチル、t-ブチル、アリル、p-クロロフェニル、p-メトキシフェニル、2,4-ジニトロフェニル、ベンジル(Bn)、p-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、p-ハロベンジル、2,6-ジクロロベンジル、p-シアノベンジル、p-フェニルベンジル、2-ピコリル、4-ピコリル、3-メチル-2-ピコリルN-オキシド、ジフェニルメチル、p,p’-ジニトロベンズヒドリル、5-ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α-ナフチルジフェニルメチル、p-メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ(p-メトキシフェニル)フェニルメチル、トリ(p-メトキシフェニル)メチル、4-(4’-ブロモフェナシルオキシフェニル)ジフェニルメチル、4,4’,4"-トリス(4,5-ジクロロフタルイミドフェニル)メチル、4,4’,4"-トリス(レブリノイルオキシフェニル)メチル、4,4’,4"-トリス(ベンゾイルオキシフェニル)メチル、3-(イミダゾール-1-イル)ビス(4’,4"-ジメトキシフェニル)メチル、1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-1’-ピレニルメチル、9-アントリル、9-(9-フェニル)キサンテニル、9-(9-フェニル-10-オキソ)アントリル、1,3-ベンゾジチオラン-2-イル、ベンゾイソチアゾリルS,S-ジオキシド、トリメチルシリル(TMS)、トリエチルシリル(TES)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、ジメチルイソプロピルシリル(IPDMS)、ジエチルイソプロピルシリル(DEIPS)、ジメチルtヘキシルシリル、t-ブチルジメチルシリル(TBDMS)、t-ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、トリベンジルシリル、トリ-p-キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル(DPMS)、t-ブチルメトキシフェニルシリル(TBMPS)、ギ酸、ギ酸ベンゾイル、酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メトキシ酢酸、トリフェニルメトキシ酢酸、フェノキシ酢酸、p-クロロフェノキシ酢酸、3-フェニルプロピオン酸、4-オキソペンタノアート(レブリアート)、4,4-(エチレンジチオ)ペンタノアート(レブリノイルジチオアセタール)、ピバル酸、アダマントアート(adamantoate)、クロトン酸、4-メトキシクロトン酸、安息香酸、p-フェニル安息香酸、2,4,6-トリメチル安息香酸(メシト酸)、メチルカルボネート、9-フルオレニルメチルカルボネート(Fmoc)、エチルカルボネート、2,2,2-トリクロロエチルカルボネート(Troc)、2-(トリメチルシリル)エチルカルボネート(TMSEC)、2-(フェニルスルホニル)エチルカルボネート(Psec)、2-(トリフェニルホスホニオ)エチルカルボネート(Peoc)、イソブチルカルボネート、ビニルカルボネート、アリルカルボネート、t-ブチルカルボネート(BOCまたはBoc)、p-ニトロフェニルカルボネート、ベンジルカルボネート、p-メトキシベンジルカルボネート、3,4-ジメトキシベンジルカルボネート、o-ニトロベンジルカルボネート、p-ニトロベンジルカルボネート、S-ベンジルチオカルボネート、4-エトキシ-1-ナフチルカルボネート、メチルジチオカルボネート、2-ヨード安息香酸、4-アジドブチラート、4-ニトロ-4-メチルペンタノアート、o-(ジブロモメチル)安息香酸、2-ホルミルベンゼンスルホン酸、2-(メチルチオメトキシ)エチル、4-(メチルチオメトキシ)酪酸、2-(メチルチオメトキシメチル)安息香酸、2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシ酢酸、2,6-ジクロロ-4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)フェノキシ酢酸、2,4-ビス(1,1-ジメチルプロピル)フェノキシ酢酸、クロロジフェニル酢酸、イソ酪酸、モノコハク酸、(E)-2-メチル-2-ブテン酸、o-(メトキシアシル)安息香酸、α-ナフトアート、硝酸、アルキルΝ,Ν,Ν’,Ν’-テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルN-フェニルカルバマート、ホウ酸、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル2,4-ジニトロフェニルスルフェン酸、硫酸、メタンスルホン酸(メシラート)、ベンジルスルホン酸、およびトシル酸(Ts)を包含する。ある態様において、酸素保護基は、シリルである。ある態様において、酸素保護基は、t-ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、t-ブチルジメチルシリル(TBDMS)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、トリフェニルシリル(TPS)、トリエチルシリル(TES)、トリメチルシリル(TMS)、イソイソプロピルシロキシメチル(TOM)、アセチル(Ac)、ベンゾイル(Bz)、アリルカーボネート、2,2,2-トリクロロエチルカーボネート(Troc)、2-トリメチルシリルエチルカーボネート、メトキシメチル(MOM)、1-エトキシエチル(EE)、2-メトキシ-2-プロピル(MOP)、2,2,2-トリクロロエトキシエチル、2-メトキシエトキシメチル(MEM)、2-トリメチルシリルエトキシメチル(SEM)、メチルチオメチル(MTM)、テトラヒドロピラニル(THP)、テトラヒドロフラニル(THF)、p-メトキシフェニル(PMP)、トリフェニルメチル(Tr)、メトキシトリチル(MMT)、ジメトキシトリチル(DMT)、アリル、p-メトキシベンジル(PMB)、t-ブチル、ベンジル(Bn)、アリル、またはピバロイル(PIv)である。
ある態様において、硫黄原子上に存在する保護基は、硫黄保護基である(「チオール保護基」としてもまた言及される)。硫黄保護基として、これらに限定されないが、-Raa、-N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=O)Raa、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-S(=O)Raa、-SO2Raa、-SI(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3
+X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3
+X-、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、および-P(=O)(N(Rbb)2)2が挙げられ、ここでRaa、Rbb、およびRccは、本明細書において定義されるとおりである。硫黄保護基は、当該分野において周知であり、本明細書において参考として援用されるProtecting Groups in Organic Synthesis、T. W. Greene and P. G. M. Wuts、第3版(John Wiley & Sons、1999年)において詳細に記載されるものを含む。ある態様において、硫黄保護基は、アセタミドメチル、t-Bu、3-ニトロ-2-ピリジンスルフェニル、2-ピリジン-スルフェニル、またはトリフェニルメチルである。
「対イオン」または「アニオン対イオン」は、電気的中性を維持するために正荷電基と会合した負荷電基である。アニオン対イオンは、一価(すなわち、1つの形式負電荷を包含する)であってもよい。アニオン対イオンは、二価または三価などの多価(すなわち、1つの形式負電荷よりも多くを包含する)であり得る。例示的な対イオンは、ハロゲン化物イオン(例えば、F-、Cl-、Br-、I-)、NO3
-、ClO4
-、OH-、H2PO4
-、HCO3
-、HSO4
-、スルホネートイオン(例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、p-トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、10-カンファースルホネート、ナフタレン-2-スルホネート、ナフタレン-1-スルホン酸-5-スルホネート、エタン-1-スルホン酸-2-スルホネート、など)、カルボキシレートイオン(例えば、アセテート、プロピオネート、ベンゾエート、グリセレート、ラクテート、タルトレート、グリコレート、グルコネート、など)、BF4
-、PF4
-、PF6
-、AsF6
-、SbF6
-、B[3,5-(CF3)2C6H3]4
-、B(C6F5)4
-、BPh4
-、Al(OC(CF3)3)4
-、およびカルボランアニオン(例えば、CB11H12
-または(HCB11Me5Br6)-)を包含する。例示的な多価であり得る対イオンは、CO3
2-、HPO4
2-、PO4
3-、B4O7
2-、SO4
2-、S2O3
2-、カルボキシレートアニオン(例えば、タルタレート、シトレート、フマレート、マレエート、マレート、マロネート、グルコネート、スクシネート、グルタレート、アジペート、ピメレート、スベレート、アゼレート、セバセート、サリチレート、フタレート、アスパルテート、グルタメートなど)、およびカルボランを包含する。
用語「脱離基」には、合成有機化学の分野におけるその通常の意味を与えられ、求核試薬により置き換えられることができる原子または基を指す。例えば、Smith, March’s Advanced Organic Chemistry、第6版(501-502)を参照。好適な脱離基の例として、これらに限定されないが、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、またはI(ヨウ素))、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキル-カルボニルオキシ(例えば、アセトキシ)、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、メトキシ、N,O-ジメチルヒドロキシルアミノ、ピキシルおよびハロギ酸が挙げられる。いくつかの場合において、脱離基は、スルホン酸エステル、例えばトルエンスルホネート(トシレート、-OTs)、メタンスルホネート(メシレート、-OMs)、p-ブロモベンゼンスルホニルオキシ(ブロシレート、-OBs)、-OS(=O)2(CF2)3CF3(ノナフレート、-ONf)、またはトリフルオロメタンスルホネート(トリフレート、-OTf)である。いくつかの場合において、脱離基は、p-ブロモベンゼンスルホニルオキシなどのブロシレートである。いくつかの場合において、脱離基は、2-ニトロベンゼンスルホニルオキシなどのノナフレートである。脱離基はまた、ホスフィンオキシド(例えば、Mitsunobu反応の間に形成されるもの)、または、エポキシドまたは環状スルフェートなどの内部脱離基であってもよい。他の非限定的な脱離基の例は、水、アンモニア、アルコール、エーテル部分、チオエーテル部分、ハロゲン化亜鉛、マグネシウム部分、ジアゾニウム塩、および銅部分である。さらなる例示的な脱離基として、これらに限定されないが、ハロ(例えば、クロロ、ブロモ、ヨード)、および活性化された置換されたヒドロキシル基(例えば、-OC(=O)SRaa、-OC(=O)Raa、-OCO2Raa、-OC(=O)N(Rbb)2、-OC(=NRbb)Raa、-OC(=NRbb)ORaa、-OC(=NRbb)N(Rbb)2、-OS(=O)Raa、-OSO2Raa、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-OP(=O)2Raa、-OP(=O)(Raa)2、-OP(=O)(ORcc)2、-OP(=O)2N(Rbb)2、および-OP(=O)(NRbb)2、ここでRaa、Rbb、およびRccは、本明細書において定義されるとおりである)が挙げられる。
本発明で用いられる「少なくとも1つ」という成句の使用は、1、2、3、4またはそれ以上の場合を指すが、範囲、例えば、例えば端を含めて1~4、1~3、1~2、2~4、2~3、または3~4の場合をもまた包摂する。
「非水素基」は、水素以外の具体的な可変要素について定義されるいずれかの基を指す。
それらのおよび他の例示的な置換基は、詳細な記載、実施例および請求の範囲において、より詳細に記載される。本発明は、上の例示的な置換基のリストによりどのようにも限定されることを意図されない。
他の定義
以下の定義は、本願全体にわたり用いられる、より一般的な用語である。
以下の定義は、本願全体にわたり用いられる、より一般的な用語である。
本明細書で用いられる「塩」という用語は、いずれかおよび全ての塩を指し、薬学的に許容し得る塩を包摂する。
用語「薬学的に許容し得る塩」は、正当な医学的見識の範囲内において、ヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に好適であって、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答等がなく、妥当なベネフィット/リスク比に見合った塩を指す。薬学的に許容し得る塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Bergeらは薬学的に許容し得る塩を詳細にJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19(参照により本明細書に組み込まれる)に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩は、好適な無機および有機の酸および塩基に由来するものを包含する。薬学的に許容し得る無毒な酸付加塩の例は、無機酸(塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸など)で、または有機酸(酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸)で、または当該技術分野において知られている他の方法(イオン交換など)を使用するることによって、形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容し得る塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、しょうのう酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を包含する。適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびN+(C1-4アルキル)4
-塩を包含する。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属の塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を包含する。さらなる薬学的に許容し得る塩は、適切な場合、無毒のアンモニウム、四級アンモニウム、および対イオン(ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸、およびアリールスルホン酸など)を使用して形成されたアミンカチオンを包含する。
用語「溶媒和物」は、通常ソルボリシス反応によって、溶媒と結び付いた化合物またはその塩の形態を指す。この物理的な結び付きは、水素結合を包含してもよい。従来の溶媒は、水、メタノール、エタノール、酢酸、DMSO、THF、ジエチルエーテル等を包含する。本明細書に記載の化合物は、例として結晶形態で調製されてもよく、溶媒和されてもよい。好適な溶媒和物は、薬学的に許容し得る溶媒和物を包含し、さらに、化学量論的な溶媒和物および非化学量論的な溶媒和物の両方を包含する。ある実例において、溶媒和物は、例えば1以上の溶媒分子が、結晶固体の結晶格子中に組み込まれるときに、単離できるであろう。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を網羅する。代表的な溶媒和物は、水和物、エタノラート、およびメタノラートを包含する。
用語「水和物」は、水と結び付いた化合物を指す。典型的には、化合物の水和物中に含有される水分子数が、水和物中の化合物分子数に対して一定の比である。したがって、化合物の水和物は、例えば一般的式R・xH2O(ここでRは、化合物であり、xは、0より大きい数である)によって表されてもよい。所与の化合物は、1より多いタイプの水和物を形成してもよく、例として、一水和物(xは、1である)、低級水和物(xは、0より大きく1より小さい数であり、例として、ヘミ水和物(R・0.5H2O))、および多水和物(xは、1より大きい数であり、例として、二水和物(R・2H2O)および六水和物(R・6H2O))包含する。
用語「互変異性体(tautomer)」または「互変異性体の(tautomeric)」は、水素原子の少なくとも1つの形式的な移動と、原子価の少なくとも1つの変化(例として、単結合~二重結合、三重結合~単結合、またはその逆)とからもたらされる、2以上の相互変換可能な化合物を指す。互変異性体の厳密な比は、温度、溶媒、およびpHを包含する数個の因子に依存する。互変異性体化(すなわち、互変異性体の対を提供する反応)は、酸または塩基によって触媒されてもよい。例示的な互変異性体化は、ケト-エノール、アミド-イミド、ラクタム-ラクチム、エナミン-イミン、およびエナミン-(異なる)エナミン互変異性化を包含する。
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質または順序、または空間中のそれらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれることもまた理解されるであろう。空間中のそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。
相互の鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いの重ね合わせ不可能な鏡像であるものは、「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する(例えば、それが4つの異なる基へ結合している)とき、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対立体配置によって特徴付けられ得、CahnおよびPrelogのRおよびS順位則によって、または分子が偏光面を回転させる様式によって、記載され、右旋性または左旋性として(すなわち、夫々(+)または(-)異性体として)指定される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーまたはその混合物のいずれかとして存在し得る。等しい割合のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼称される。
用語「多形」は、化合物(またはその塩、水和物、または溶媒和物)の結晶形態を指す。すべての多形は、同じ元素組成を有する。異なる結晶形態は通常、異なるX線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬さ、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性、および可溶性を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、保管温度、および他の因子は、1つの結晶形態を優勢にさせ得る。化合物の種々の多形は、異なる条件下の結晶化によって調製され得る。
用語「プロドラッグ」は、切断可能な基を有し、および加溶媒分解によってまたは生理条件下で本明細書に記載の化合物になる化合物を指し、これはin vivoで薬学的に活性である。かかる例は、これらに限定されないが、コリンエステル誘導体等、N-アルキルモルホリンエステル等を包含する。本明細書に記載の化合物の他の誘導体は、それらの酸および酸誘導体の両方の形態で活性を有するが、酸感応性形態においてはしばしば、可溶性、組織適合性、または遅延放出の利点を哺乳生物に提供する(Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985を参照)。プロドラッグは、例えば、親酸と好適なアルコールとの反応によって調製されたエステル、または親酸化合物と置換または非置換のアミンとの反応によって調製されたアミド、または酸無水物、または混合無水物などの、当該技術分野の専門家に周知の酸誘導体を包含する。本明細書に記載の化合物上にぶら下がっている(pendant)酸性基に由来する、単純な脂肪族または芳香族のエステル、アミド、および無水物は、特定のプロドラッグである。いくつかのケースにおいて、例えば(アシルオキシ)アルキルエステルまたは((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。本明細書に記載の化合物の、C1~C8アルキル、C2~C8アルケニル、C2~C8アルキニル、アリール、C7~C12置換アリール、およびC7~C12アリールアルキルエステルが、好ましいこともある。
用語「組成物」および「処方物」は、交換可能に使用される。
投与が企図される「対象」は、ヒト(すなわち、いずれの年齢群の男性または女性、例として、小児対象(例として、幼児、子ども、未成年)または成人対象(例として、若年成人、中年成人、または高齢成人))または非ヒト動物を指す。ある態様において、非ヒト動物は、哺乳動物(例として、霊長類(例として、カニクイザルまたはアカゲザル)、商業的に関連する哺乳動物(例として、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、またはイヌ)、またはトリ(例として、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、またはシチメンチョウなどの商業的に関連するトリ)をである。ある態様において、非ヒト動物は、魚類、爬虫類、または両生類の動物である。非ヒト動物は、発生のいずれのステージでの雄または雌であってもよい。非ヒト動物は、トランスジェニック動物または遺伝子組み換え動物であってもよい。用語「患者」は、疾患の処置を必要とするヒト対象を指す。対象はまた、植物であってもよい。ある態様において、植物は、陸生植物である。ある態様において、植物は、非維管束性の陸生植物である。ある態様において、植物は、維管束性の陸生植物である。ある態様において、植物は、種子植物である。ある態様において、植物は、栽培植物である。ある態様において、植物は、双子葉植物である。ある態様において、植物は、単子葉植物である。ある態様において、植物は、顕花植物である。いくつかの態様において、植物は、穀草植物、例えば、トウモロコシ(maize)、トウモロコシ(corn)、コムギ、イネ、カラスムギ、オオムギ、ライムギ、またはアワである。いくつかの態様において、植物は、マメ科植物、例えば、マメ植物(bean plant)、例えば、ダイズ植物である。いくつかの態様において、植物は、高木または灌木である。
用語「生体試料」は、組織試料(組織切片および組織の針生検など);細胞試料(例として、細胞学的スメア(Papまたは血液スメアなど)または顕微解剖によって得られた細胞の試料);その生物全体の試料(酵母または細菌の試料など);または細胞画分、フラグメントまたはオルガネラ(細胞を溶解し、そのコンポーネントを遠心分離または別のやり方によって分離することによって得られた、など)を包含するいずれの試料を指す。生体試料の他の例は、血液、血清、尿、精液、糞便、脳脊髄液、間質液、粘液、涙、汗、膿汁、生検組織(例として、外科生検または針生検によって得られた)、乳頭吸引液、母乳、膣液、唾液、スワブ(口腔内スワブなど)、または第一の生体試料に由来する生体分子を含有するいずれの材料を包含する。
用語「組織」とは、血管および/またはリンパ管を含む対象の任意の生体組織(細胞の群、身体の部分、または器官を含む)、またはその一部であって、本発明の化合物、粒子、および/または組成物が送達される対象であるものを指す。組織は、処置される必要があり得る、異常または不健康な組織であり得る。組織はまた、予防される必要があり得る、通常よりも高い異常または不健康となるリスク下にある、正常または健康な組織であってもよい。ある態様において、組織は、中枢神経系である。ある態様において、組織は、脳である。
用語「投与する(施す)」、「投与すること(施すこと)」、または「投与(施し)」は、対象中へ、対象において、または対象上、本明細書に記載の化合物またはその組成物をインプラントすること、吸収させること、摂取させること、注射すること、吸入させること、または別のやり方で導入することを指す。
用語「処置」、「処置する」、および「処置すること」は、本明細書に記載の疾患を食い止めること、緩和すること、その発病を遅延させること、またはその進行を阻害することを指す。いくつかの態様において、処置は、疾患の1以上の兆候または症状が発症したかまたは観察された後に、施されてもよい。他の態様において、処置は、疾患の兆候または症状の非存在下で施されてもよい。例えば、処置は、症状の発病に先立って(例として、症状の既往に照らして)、罹患しやすい(susceptible)対象に施されてもよい。処置はまた、例えば、再発を遅延させるかまたは予防するために、症状が消散した後でも継続されてもよい。
用語「状態」、「疾患」、および「障害」は、交換可能に使用される。
本明細書において記載される化合物の「有効量」とは、所望される生物学的応答を誘発させるために十分な量を指す。本明細書において記載される化合物の有効量は、所望される生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、処置されている状態、投与の様式、ならびに対象の年齢および健康などの要因に依存して変化し得る。ある態様において、有効量は、治療有効量である。ある態様において、有効量は、予防的処置である。ある態様において、有効量は、単一の用量中の本明細書において記載される化合物の量である。ある態様において、有効量は、複数の用量中の、本明細書において記載される化合物の組み合わせた量である。
本明細書において記載される化合物の「治療有効量」とは、状態の処置において治療的利益を提供するか、または状態に関連する1つ以上の症状を遅延もしくは最小化させるために十分な量である。化合物の治療有効量とは、単独で、または他の治療と組み合わせて、状態の処置において治療的利益を提供する治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善するか、状態、またはその症状、兆候もしくは原因を軽減または回避するか、および/または別の治療剤の治療効力を増強する量を包含し得る。ある態様において、治療有効量は、タウタンパク質の結合および/またはタウタンパク質の分解を促進することのために十分な量である。ある態様において、治療有効量は、神経学的障害(例えばAD)を処置するために十分な量である。ある態様において、治療有効量は、タウタンパク質の結合および/またはタンパク質の分解を促進すること、およびがん(例えばDLBCL)を処置することのために十分な量である。
本明細書において記載される化合物の「予防有効量」とは、状態、または状態に関連する1つ以上の兆候もしくは症状を予防するか、その再発を予防するために十分な量である。化合物の予防有効量とは、単独で、または他の剤と組み合わせて、状態の予防において予防的利益を提供する治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全体を改善するか、または別の予防剤の予防効力を増強する量を包含し得る。ある態様において、予防有効量は、タウタンパク質の結合および/またはタウタンパク質の分解を促進することのために十分な量である。ある態様において、予防有効量は、神経学的障害(例えばAD)を処置するために十分な量である。ある態様において、予防有効量は、タウタンパク質の結合および/またはタウタンパク質の分解を促進すること、および神経学的障害(例えばAD)を処置することのために十分な量である。
用語「神経学的障害」は、いかなる神経系の障害、疾患、または状態をも指す。
用語「タウタンパク質」は、微小管を安定化させるタンパク質の分類を指す。それらは、中枢神経系のニューロンに豊富であり、および一般的ではよりないが、しかしまた、CNSアストロサイトおよびオリゴデンドロサイトにおいて極めて低いレベルにおいても発現される。タウタンパク質は、ヒトにおいてMAPT(微小管関連タンパク質タウ)と命名され、および染色体17に位置する、単一遺伝子からの選択的スプライシングの生成物である。本明細書に記載のタウタンパク質は、タンパク質のすべての翻訳後修飾された形を包含する。
用語「タウオパチー」は、ヒトの脳中の神経原繊維またはグリア線維変化(gliofibrillary tangles)におけるタウタンパク質の病的な凝集に関連する神経変性疾患の分類を指す。第一級タウオパチー、すなわち、神経原線維変化(NFT)が主に観察される状態は、これらに限定されないが、原発性年齢関連タウオパチー(PART)/神経原線維変化優勢老人性認知症(neurofibrillary tangle predominant senile dementia)、慢性外傷性脳症、拳闘家痴呆(dementia pugilistica)、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、ピック病、前頭側頭型認知症および染色体17関連パーキンソニズム、リティコ・ボディク疾患(Lytico-Bodig disease)、神経節膠腫、神経節細胞腫、髄膜血管腫症、脳炎後パーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳障害、結節性硬化症、ハラーホルデン・スパッツ疾患、リポフスチン沈着症、ハンチントン病、アルツハイマー病、およびは嗜銀顆粒疾患を包含する。
用語「生物製剤(biologic)」、「生物薬剤(biologic drug)」、および「生物学的生成物(biological product)」とは、ワクチン、血液および血液成分、アレルゲン剤(allergenic)、体細胞、遺伝子治療、組織、核酸およびタンパク質などの、広範な生成物を指す。生物製剤は、糖、タンパク質、または核酸、またはこれらの物質の複合的な組み合わせを含んでもよく、あるいは、細胞および組織などの生体であってもよい。生物製剤は、多様な天然のソース(例えば、ヒト、動物、微生物)から単離されたものであってもよく、生物工学的方法および他の技術により生成されてもよい。
用語「小分子」または「小分子治療剤」とは、天然に存在するか、または人工的に作出された(例えば化学合成を介して)下にかかわらず、相対的に低い分子量を有する分子を指す。典型的には、小分子有機化合物である(すなわち、それは炭素を含む)。小分子は、複数の炭素-炭素結合、立体中心、および他の官能基(例えば、アミン、ヒドロキシル、カルボニル、およびヘテロ環式環など)を含んでもよい。ある態様において、小分子の分子量は、約1,000g/mol以下、約900g/mol以下、約800g/mol以下、約700g/mol以下、約600g/mol以下、約500g/mol以下、約400g/mol以下、約300g/mol以下、約200g/mol、または約100g/mol以下である。ある態様において、小分子の分子量は、少なくとも約100g/mol、少なくとも約200g/mol、少なくとも約300g/mol、少なくとも約400g/mol、少なくとも約500g/mol、少なくとも約600g/mol、少なくとも約700g/mol、少なくとも約800g/mol、または少なくとも約900g/mol、または少なくとも約1,000g/molである。上の範囲の組み合わせ(例えば、少なくとも約200g/molであり、約500g/mol以下である)もまた、可能である。ある態様において、小分子は、薬物(例えば、連邦規則集(C.F.R.)において提供されるとおり、米国食品医薬品局により承認された分子)などの治療活性剤である。小分子はまた、1つ以上の金属原子および/または金属イオンと錯体形成していてもよい。この場合において、小分子はまた、「有機金属小分子」としても言及される。好ましい小分子は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおいて、生物学的効果をもたらすという点において、生物学的に活性である。小分子として、これらに限定されないが、放射性核種およびイメージング剤が挙げられる。ある態様において、小分子は、薬物である。好ましくは、必ずしもではないが、薬物は、適切な政府の機関または規制当局により、ヒトまたは動物における使用について安全かつ有効であると既にみなされているものである。例えば、ヒトでの使用について承認されている薬物は、FDAにより、本明細書において参考として援用される21C.F.R.§§330.5、331~361、および440~460下において列記される;獣医学での使用のための薬物は、FDAにより、本明細書において参考として援用される21C.F.R.§§500~589により列記される。全ての列記された薬物は、本発明による使用のために受入可能であると考えられる。
用語「治療剤」とは、所望される(通常は有益な)効果をもたらす治療特性を有する、任意の物質を指す。例えば、治療剤は、疾患を処置するか、寛解させるか、および/またはこれを予防することができる。本明細書において開示されるような治療剤は、生物製剤または小分子治療剤であってもよい。
用語「E3ユビキチンリガーゼ」または「E3リガーゼ」とは、E2ユビキチン共役酵素を動員する任意のタンパク質であって、ユビキチンがロードされており、タンパク質基質を認識し、E2タンパク質からタンパク質基質へのユビキチンの移行を補助するかまたはこれを直接的に触媒するものを指す。
ある態様の詳細な説明
本明細書において提供されるのは、タウタンパク質へ結合し、および、特定のE3リガーゼ(例えば、セレブロン)を動員してタウタンパク質の分解を促進する、二官能性化合物である。一側面において、本開示は、式Iの化合物、およびその薬学的に受入可能な塩、溶媒和物、水和物、多型、共結晶、互変異生体、立体異性体、放射性標識された誘導体、プロドラッグ、および医薬組成物を提供する。化合物は、それを必要とする対象におけるタウタンパク質凝集に関連する疾患(例えば、タウオパチー(例えば、AD))の処置および/または予防のために有用である。
本明細書において提供されるのは、タウタンパク質へ結合し、および、特定のE3リガーゼ(例えば、セレブロン)を動員してタウタンパク質の分解を促進する、二官能性化合物である。一側面において、本開示は、式Iの化合物、およびその薬学的に受入可能な塩、溶媒和物、水和物、多型、共結晶、互変異生体、立体異性体、放射性標識された誘導体、プロドラッグ、および医薬組成物を提供する。化合物は、それを必要とする対象におけるタウタンパク質凝集に関連する疾患(例えば、タウオパチー(例えば、AD))の処置および/または予防のために有用である。
化合物
本明細書において記載される化合物は、タウタンパク質およびE3ユビキチンリガーゼ(例えば、セレブロン)と相互作用する。本明細書において記載されるように、治療効果は、本明細書に記載される化合物による、タウタンパク質の、分解、調節、結合、または修飾の結果であってもよい。いずれの具体的な理論に依っても拘束されることは望まないが、治療効果は、本明細書に記載される化合物による、E3ユビキチンリガーゼ(例えば、セレブロン)の調節、標的化、結合、または修飾の結果であってもよい。治療効果は、化合物による、タウタンパク質をユビキチン化してそれをプロテアソームの分解のために標識するような、E3ユビキチンリガーゼの阻調節、標的化、結合、または修飾による、E3ユビキチンリガーゼ(例えば、セレブロン)の動員の結果であってもよい。化合物は、本明細書において記載される任意の組成物、キット、または方法における使用のために、その薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグとして、提供されてもよい。
本明細書において記載される化合物は、タウタンパク質およびE3ユビキチンリガーゼ(例えば、セレブロン)と相互作用する。本明細書において記載されるように、治療効果は、本明細書に記載される化合物による、タウタンパク質の、分解、調節、結合、または修飾の結果であってもよい。いずれの具体的な理論に依っても拘束されることは望まないが、治療効果は、本明細書に記載される化合物による、E3ユビキチンリガーゼ(例えば、セレブロン)の調節、標的化、結合、または修飾の結果であってもよい。治療効果は、化合物による、タウタンパク質をユビキチン化してそれをプロテアソームの分解のために標識するような、E3ユビキチンリガーゼの阻調節、標的化、結合、または修飾による、E3ユビキチンリガーゼ(例えば、セレブロン)の動員の結果であってもよい。化合物は、本明細書において記載される任意の組成物、キット、または方法における使用のために、その薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグとして、提供されてもよい。
一側面において、開示されるのは、式Iの化合物:
Tは、タウタンパク質結合部分である;
Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分である:
Lは、置換または非置換のアルキレン、置換または非置換のアルケニレン、置換または非置換のアルキニレン、置換または非置換のカルボシクリレン、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、置換または非置換のヘテロアリーレン、置換または非置換のヘテロアルキレン、結合、-O-、-N(RA)-、-S-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)NRA-、-NRAC(=O)-、-NRAC(=O)RA-、-C(=O)RA-、-NRAC(=O)O-、-NRAC(=O)N(RA)-、-OC(=O)-、-OC(=O)O-、-OC(=O)N(RA)、-S(O)2NRA-、-NRAS(O)2-、またはそれらの組み合わせである;および
RAの各々の場合は、独立して、水素、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、または窒素原子に結合している場合は窒素保護基、または2つのRA基は、連結して、置換または非置換のヘテロ環式環を形成する。
Tは、タウタンパク質結合部分である;
Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分である:
Lは、置換または非置換のアルキレン、置換または非置換のアルケニレン、置換または非置換のアルキニレン、置換または非置換のカルボシクリレン、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、置換または非置換のヘテロアリーレン、置換または非置換のヘテロアルキレン、結合、-O-、-N(RA)-、-S-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)NRA-、-NRAC(=O)-、-NRAC(=O)RA-、-C(=O)RA-、-NRAC(=O)O-、-NRAC(=O)N(RA)-、-OC(=O)-、-OC(=O)O-、-OC(=O)N(RA)、-S(O)2NRA-、-NRAS(O)2-、またはそれらの組み合わせである;および
RAの各々の場合は、独立して、水素、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、または窒素原子に結合している場合は窒素保護基、または2つのRA基は、連結して、置換または非置換のヘテロ環式環を形成する。
グループT
ある態様において、Tは、いかなるタウタンパク質の結合部分である。ある態様において、2012年5月22日に出願された米国特許出願、U.S.S.N.13/447,095;2011年2月25日に出願されたU.S.S.N.13/035,405;2011年10月28日に出願されたU.S.S.N.13/881,872;1999年8月20日に出願されたU.S.S.N.09/378,662;および2014年3月24日に出願されたU.S.S.N.14/346,914に記載されるタウタンパク質結合化合物から由来する、いかなるタウタンパク質でもあり、これらの各々は、参照により本明細書に組み込まれる。
ある態様において、Tは、いかなるタウタンパク質の結合部分である。ある態様において、2012年5月22日に出願された米国特許出願、U.S.S.N.13/447,095;2011年2月25日に出願されたU.S.S.N.13/035,405;2011年10月28日に出願されたU.S.S.N.13/881,872;1999年8月20日に出願されたU.S.S.N.09/378,662;および2014年3月24日に出願されたU.S.S.N.14/346,914に記載されるタウタンパク質結合化合物から由来する、いかなるタウタンパク質でもあり、これらの各々は、参照により本明細書に組み込まれる。
ある態様において、Tは、式T-I:
で表され、
式中:
Lは、NまたはCR5であり;
Mは、NまたはCR6であり;
Pは、NまたはCR7であり;
Qは、NまたはCR8であり;
Xは、結合、あるいは置換または非置換のC1-12アルキレンであり、ここで1以上の炭素は、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、あるいは任意にハロゲン、OH、またはC1-6アルキルによって置換され得るNC1-6アルキルによって置き換えられてもよく;
R9は、水素、-N3、アルキニル、OH、ハロゲン、NH2、N(C1-6アルキル)2、アリール、ヘテロアリール、または保護基であって、ここでアリールおよびヘテロアリールは、任意に、ハロゲン、SO2、NH2、または任意にハロゲンまたはC3-8シクロアルキルによって置換され得るC1-6アルキルによって置換されてもよく;
R3は、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-A-S-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-A-NRA-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R1、R2、およびR4~R8の各々は、独立して水素、OH、ハロゲン、NH2、CH3、SO2、NO2、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、NHR12、N(R12)2C3-8シクロアルキル、N(R12)2ヘテロシクリル、または-(CH2)n-R12であり;
R12は、水素、-CH3、アリール、またはヘテロアリールであり;および
nは、0~12であり;
ここでR1-8の1以上の炭素は、任意にC(O)、O、S、SO2、NH、NH-C1-6アルキル、NC1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る。
で表され、
式中:
Lは、NまたはCR5であり;
Mは、NまたはCR6であり;
Pは、NまたはCR7であり;
Qは、NまたはCR8であり;
Xは、結合、あるいは置換または非置換のC1-12アルキレンであり、ここで1以上の炭素は、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、あるいは任意にハロゲン、OH、またはC1-6アルキルによって置換され得るNC1-6アルキルによって置き換えられてもよく;
R9は、水素、-N3、アルキニル、OH、ハロゲン、NH2、N(C1-6アルキル)2、アリール、ヘテロアリール、または保護基であって、ここでアリールおよびヘテロアリールは、任意に、ハロゲン、SO2、NH2、または任意にハロゲンまたはC3-8シクロアルキルによって置換され得るC1-6アルキルによって置換されてもよく;
R3は、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-A-S-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-A-NRA-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R1、R2、およびR4~R8の各々は、独立して水素、OH、ハロゲン、NH2、CH3、SO2、NO2、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、NHR12、N(R12)2C3-8シクロアルキル、N(R12)2ヘテロシクリル、または-(CH2)n-R12であり;
R12は、水素、-CH3、アリール、またはヘテロアリールであり;および
nは、0~12であり;
ここでR1-8の1以上の炭素は、任意にC(O)、O、S、SO2、NH、NH-C1-6アルキル、NC1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る。
ある態様において、式T-I:
で表され、
Lが、NまたはCR5であり;
Mが、NまたはCR6であり;
Pが、NまたはCR7であり;
Qが、NまたはCR8であり;
Xが、結合、あるいは置換または非置換のC1-12アルキレンであり、ここで1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、あるいは、任意にハロゲン、OH、またはC1-6アルキルによって置換され得るNC1-6アルキルによって置き換えられてもよく;
R9が、水素、-N3、アルキニル、OH、ハロゲン、NH2、N(C1-6アルキル)2、アリール、ヘテロアリール、または保護基であって、ここでアリールおよびヘテロアリールが、任意にハロゲン、SO2、NH2、あるいは、任意にハロゲンまたはC3-8シクロアルキルによって置換され得るC1-6アルキルによって置換されてもよく;
R3が、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R1、R2、およびR4~R8の各々が、独立して水素、OH、ハロゲン、NH2、CH3、SO2、NO2、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、NHR12、N(R12)2C3-8シクロアルキル、N(R12)2ヘテロシクリル、または-(CH2)n-R12であり;
R12が、水素、-CH3、アリール、またはヘテロアリールであり;および
nが、0~12であり;
ここでR1~8の1以上の炭素が、任意にC(O)、O、S、SO2、NH、NH-C1-6アルキル、NC1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る。
で表され、
Lが、NまたはCR5であり;
Mが、NまたはCR6であり;
Pが、NまたはCR7であり;
Qが、NまたはCR8であり;
Xが、結合、あるいは置換または非置換のC1-12アルキレンであり、ここで1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、あるいは、任意にハロゲン、OH、またはC1-6アルキルによって置換され得るNC1-6アルキルによって置き換えられてもよく;
R9が、水素、-N3、アルキニル、OH、ハロゲン、NH2、N(C1-6アルキル)2、アリール、ヘテロアリール、または保護基であって、ここでアリールおよびヘテロアリールが、任意にハロゲン、SO2、NH2、あるいは、任意にハロゲンまたはC3-8シクロアルキルによって置換され得るC1-6アルキルによって置換されてもよく;
R3が、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R1、R2、およびR4~R8の各々が、独立して水素、OH、ハロゲン、NH2、CH3、SO2、NO2、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、NHR12、N(R12)2C3-8シクロアルキル、N(R12)2ヘテロシクリル、または-(CH2)n-R12であり;
R12が、水素、-CH3、アリール、またはヘテロアリールであり;および
nが、0~12であり;
ここでR1~8の1以上の炭素が、任意にC(O)、O、S、SO2、NH、NH-C1-6アルキル、NC1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る。
ある態様において、Lは、NまたはCR5であり;Mは、NまたはCR6であり;Pは、CR7であり;およびQは、CR8である。ある態様において、Lは、CR5であり;Mは、NまたはCR6であり;Pは、CR7であり;およびQは、CR8である。ある態様において、Lは、CR5であり;Mは、Nであり;Pは、CR7であり;およびQは、CR8である。
ある態様において、Xは、結合である。
ある態様において、R9は、水素である。
ある態様において、R3は、-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、または-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-である。ある態様において、R3は、-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、または-(CH2)n-A-NRA-である。ある態様において、R3は、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、または-(CH2)n-A-(C=O)NRA-であり;およびAは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンである。ある態様において、R3は、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、または-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;およびAは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンである。ある態様において、R3は、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、または-(CH2)n-A-(C=O)NRA-であり;およびAは、置換または非置換のヘテロアリーレンである。ある態様において、R3は、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、または-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;およびAは、置換または非置換のヘテロアリーレンである。ある態様において、R3は、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、または-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;およびAは、置換または非置換のヘテロアリーレンである。ある態様において、R3は、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、または-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;およびAは、置換または非置換のヘテロアリーレンである。ある態様において、R3は、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、または-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-である。ある態様において、R3は、-(CH2)n-(C=O)NRA-または-A-(CH2)n-NRA-である。ある態様において、R3は、-(CH2)n-(C=O)NRA-である。ある態様において、R3は、-A-(CH2)n-NRA-である。ある態様において、R3は、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-である。ある態様において、R3は、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、または-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;およびAは、非置換ヘテロアリーレンである。ある態様において、R3は、-(CH2)n-(C=O)NRA-または-A-(CH2)n-NRA-であり;およびAは、非置換ヘテロアリーレンである。ある態様において、R3は、-(CH2)n-(C=O)NRA-または-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-である。ある態様において、R3は、-A-(CH2)n-NRA-であり;およびAは、非置換ヘテロアリーレンである。ある態様において、R3は、-A-(CH2)n-NRA-であり;およびAは、非置換ピリジニレン、ピリミジニレン(pyrimidinylene)、またはピリダジニレンである。ある態様において、R3は、-(CH2)n-(C=O)NRA-または-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;およびAは、非置換ヘテロアリーレンである。ある態様において、R3は、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;およびAは、非置換ヘテロアリーレンである。ある態様において、R3は、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;およびAは、非置換ピリジニレン、ピリミジニレン、またはピリダジニレンである。ある態様において、R3は、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;およびAは、非置換ピリジニレンである。
ある態様において、R1、R2、およびR4の各々は、独立して水素、OH、ハロゲン、NH2、CH3、SO2、NO2、アリール、ヘテロアリール、NHR12、N(R12)2C3-8シクロアルキル、N(R12)2ヘテロシクリル、または-(CH2)n-R12であり;およびR12は、水素、-CH3、アリール、またはヘテロアリールである。ある態様において、R1、R2、およびR4の各々は、独立して水素である。
ある態様において、Tは、式T-I-a:
で表され、
式中:
Lは、NまたはCR5であり;
Mは、NまたはCR6であり;
Xは、結合、あるいは置換または非置換のC1-12アルキレンであり、ここで1以上の炭素は、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、あるいは、任意にハロゲン、OH、またはC1-6アルキルによって置換され得るNC1-6アルキルによって置き換えられてもよく;
R9は、水素、-N3、アルキニル、OH、ハロゲン、NH2、N(C1-6アルキル)2、アリール、ヘテロアリール、または保護基であって、ここでアリールおよびヘテロアリールは、任意に、ハロゲン、SO2、NH2、あるいは任意にハロゲンまたはC3-8シクロアルキルによって置換され得るC1-6アルキルによって置換されてもよく;
R3は、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-A-S-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-A-NRA-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R2、R8、およびR8の各々は、独立して水素、OH、ハロゲン、NH2、CH3、SO2、NO2、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、NHR12、N(R12)2C3-8シクロアルキル、N(R12)2ヘテロシクリル、または-(CH2)n-R12であり;
R12は、水素、-CH3、アリール、またはヘテロアリールであり;および
nは、0~12であり;
ここで、R2、R3、R7、およびR8の1以上の炭素は、任意にC(O)、O、S、SO2、NH、NH-C1-6アルキル、NC1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る。
で表され、
式中:
Lは、NまたはCR5であり;
Mは、NまたはCR6であり;
Xは、結合、あるいは置換または非置換のC1-12アルキレンであり、ここで1以上の炭素は、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、あるいは、任意にハロゲン、OH、またはC1-6アルキルによって置換され得るNC1-6アルキルによって置き換えられてもよく;
R9は、水素、-N3、アルキニル、OH、ハロゲン、NH2、N(C1-6アルキル)2、アリール、ヘテロアリール、または保護基であって、ここでアリールおよびヘテロアリールは、任意に、ハロゲン、SO2、NH2、あるいは任意にハロゲンまたはC3-8シクロアルキルによって置換され得るC1-6アルキルによって置換されてもよく;
R3は、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-A-S-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-A-NRA-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R2、R8、およびR8の各々は、独立して水素、OH、ハロゲン、NH2、CH3、SO2、NO2、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、NHR12、N(R12)2C3-8シクロアルキル、N(R12)2ヘテロシクリル、または-(CH2)n-R12であり;
R12は、水素、-CH3、アリール、またはヘテロアリールであり;および
nは、0~12であり;
ここで、R2、R3、R7、およびR8の1以上の炭素は、任意にC(O)、O、S、SO2、NH、NH-C1-6アルキル、NC1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る。
式T-I-aのある態様において:
Lが、NまたはCR5であり;
Mが、NまたはCR6であり;
Xが、結合、あるいは置換または非置換のC1-12アルキレンであり、ここで1以上の炭素が、任意にC(O)、O、S、SO2、NH、あるいは任意にハロゲン、OH、またはC1-6アルキルによって置換され得るNC1-6アルキルによって置き換えられてもよく;
R9が、水素、-N3、アルキニル、OH、ハロゲン、NH2、N(C1-6アルキル)2、アリール、ヘテロアリール、または保護基であって、ここでアリールおよびヘテロアリールが、任意にハロゲン、SO2、NH2、あるいは任意にハロゲンまたはC3-8シクロアルキルによって置換され得るC1-6アルキルによって置換されてもよく;
R3が、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R2、R7、およびR8の各々が、独立して水素、OH、ハロゲン、NH2、CH3、SO2、NO2、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、NHR12、N(R12)2C3-8シクロアルキル、N(R12)2ヘテロシクリル、または-(CH2)n-R12であり;
R12が、水素、-CH3、アリール、またはヘテロアリールであり;および
nが、0~12であり;
ここで、R2、R3、R7、およびR8の1以上の炭素が、任意にC(O)、O、S、SO2、NH、NH-C1-6アルキル、NC1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る。
Lが、NまたはCR5であり;
Mが、NまたはCR6であり;
Xが、結合、あるいは置換または非置換のC1-12アルキレンであり、ここで1以上の炭素が、任意にC(O)、O、S、SO2、NH、あるいは任意にハロゲン、OH、またはC1-6アルキルによって置換され得るNC1-6アルキルによって置き換えられてもよく;
R9が、水素、-N3、アルキニル、OH、ハロゲン、NH2、N(C1-6アルキル)2、アリール、ヘテロアリール、または保護基であって、ここでアリールおよびヘテロアリールが、任意にハロゲン、SO2、NH2、あるいは任意にハロゲンまたはC3-8シクロアルキルによって置換され得るC1-6アルキルによって置換されてもよく;
R3が、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R2、R7、およびR8の各々が、独立して水素、OH、ハロゲン、NH2、CH3、SO2、NO2、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、NHR12、N(R12)2C3-8シクロアルキル、N(R12)2ヘテロシクリル、または-(CH2)n-R12であり;
R12が、水素、-CH3、アリール、またはヘテロアリールであり;および
nが、0~12であり;
ここで、R2、R3、R7、およびR8の1以上の炭素が、任意にC(O)、O、S、SO2、NH、NH-C1-6アルキル、NC1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る。
ある態様において、Tは、式T-I-b:
で表され、
式中、R3は、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-A-S-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-A-NRA-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-である。
で表され、
式中、R3は、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-A-S-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-A-NRA-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-である。
式T-I-bのある態様において、R3が、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-である。
式T-I-bのある態様において、R3が、-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、または-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-である。
式T-I-bのある態様において、R3が、-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、または-(CH2)n-A-NRA-である。ある態様において、R3は、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、または-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-である。ある態様において、R3は、-(CH2)n-(C=O)NRA-または-A-(CH2)n-NRA-である。ある態様において、R3は、-(CH2)n-(C=O)NRA-または-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-である。ある態様において、R3は、-(CH2)n-(C=O)NRA-である。ある態様において、R3は、-A-(CH2)n-NRA-である。ある態様において、R3は、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-である。ある態様において、R3は、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、または-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;およびAは、非置換ヘテロアリーレンである。ある態様において、R3は、-(CH2)n-(C=O)NRA-または-A-(CH2)n-NRA-であり;およびAは、非置換ヘテロアリーレンである。ある態様において、R3は、-A-(CH2)n-NRA-であり;およびAは、非置換ヘテロアリーレンである。ある態様において、R3は、-A-(CH2)n-NRA-であり;およびAは、非置換ピリジニレン、ピリミジニレン、またはピリダジニレンである。ある態様において、R3は、-(CH2)n-(C=O)NRA-または-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;およびAは、非置換ヘテロアリーレンである。ある態様において、R3は、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;およびAは、非置換ヘテロアリーレンである。ある態様において、R3は、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;およびAは、非置換ピリジニレン、ピリミジニレン、またはピリダジニレンである。ある態様において、R3は、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;およびAは、非置換ピリジニレンである。
ある態様において、Tは、式:
で表される。
ある態様において、Tは、式:
で表される。
で表される。
ある態様において、Tは、式:
で表される。
で表される。
ある態様において、Tは、式:
で表される。
で表される。
ある態様において、Tは、式:
で表される。
で表される。
ある態様において、Tは、式:
で表される。
で表される。
ある態様において、Tは、式:
で表される。
で表される。
ある態様において、Tは、式:
で表される。
で表される。
ある態様において、Tは、式:
.
で表される。
で表される。
ある態様において、Tは、式T-II:
で表され、
式中:
X1は、CH、N、NH、O、またはSであり;
X2は、CH、C、またはNであり;
X3は、CR15またはNであり;
X4は、CR15またはNであり;
X5は、CR15またはNであり;
R13およびR15の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換または非置換のアルキル、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルコキシ、-NRA(C=O)Oアルキル、-NRA(C=O)Oアリール、-NRA(C=O)アルキル、-NRA(C=O)アリール、-(C=O)Oアルキル、-(C=O)Oアリール、-(C=O)アルキル、-(C=O)アリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
R14は、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-;-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-A-S-(CH2)n-(C=O)NRA-;-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-A-NRA-(CH2)n-(C=O)NRA-;-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;および
nは、0~12であり;
ここで、R13、R14、およびR15の1以上の炭素は、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1-6アルキル、NH-C1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る。
で表され、
式中:
X1は、CH、N、NH、O、またはSであり;
X2は、CH、C、またはNであり;
X3は、CR15またはNであり;
X4は、CR15またはNであり;
X5は、CR15またはNであり;
R13およびR15の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換または非置換のアルキル、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルコキシ、-NRA(C=O)Oアルキル、-NRA(C=O)Oアリール、-NRA(C=O)アルキル、-NRA(C=O)アリール、-(C=O)Oアルキル、-(C=O)Oアリール、-(C=O)アルキル、-(C=O)アリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
R14は、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-;-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-A-S-(CH2)n-(C=O)NRA-;-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-A-NRA-(CH2)n-(C=O)NRA-;-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;および
nは、0~12であり;
ここで、R13、R14、およびR15の1以上の炭素は、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1-6アルキル、NH-C1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る。
式T-IIのある態様において:
X1が、CH、N、O、またはSであり;
X2が、CH、C、またはNであり;
X3が、CR15またはNであり;
X4が、CR15またはNであり;
X5が、CR15またはNであり;
R13およびR15の各出現が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換または非置換のアルキル、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルコキシ、-NRA(C=O)Oアルキル、-NRA(C=O)Oアリール、-NRA(C=O)アルキル、-NRA(C=O)アリール、-(C=O)Oアルキル、-(C=O)Oアリール、-(C=O)アルキル、-(C=O)アリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
R14が、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;および
nが、0~12であり;
ここで、R13、R14、およびR15の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1-6アルキル、NH-C1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る。
X1が、CH、N、O、またはSであり;
X2が、CH、C、またはNであり;
X3が、CR15またはNであり;
X4が、CR15またはNであり;
X5が、CR15またはNであり;
R13およびR15の各出現が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換または非置換のアルキル、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルコキシ、-NRA(C=O)Oアルキル、-NRA(C=O)Oアリール、-NRA(C=O)アルキル、-NRA(C=O)アリール、-(C=O)Oアルキル、-(C=O)Oアリール、-(C=O)アルキル、-(C=O)アリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
R14が、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;および
nが、0~12であり;
ここで、R13、R14、およびR15の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1-6アルキル、NH-C1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る。
ある態様において、X1およびX2は、Nである。
ある態様において、X3、X4、またはX5の少なくとも1つは、Nである。
ある態様において、X5は、Nであり;およびX3およびX4は、CHである。
ある態様において、R14は、-A-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-、または-A-(CH2)n-S(O)2NRA-である。ある態様において、R14は、-A-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、または-A-(CH2)n-S(O)2NRA-である。ある態様において、R14は、-A-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、または-A-(CH2)n-S(O)2NRA-であり;およびAは、非置換ヘテロシクリレンである。ある態様において、R14は、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-である。ある態様において、R14は、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;およびAは、非置換ヘテロシクリレンである。ある態様において、R14は、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;およびAは、非置換ピペリジニレンまたはピペラジニレンである。ある態様において、R14は、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-である。ある態様において、R14は、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;およびAは、非置換ヘテロアリーレンである。ある態様において、R14は、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;およびAは、非置換ピリジニレン、ピリミジニレン、またはピリダジニレンである。ある態様において、R14は、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;およびAは、非置換ピリジニレンである。
ある態様において、Tは、式T-II-a:
で表され、
式中:
X3は、CR15またはNであり;
X4は、CR15またはNであり;
X5は、CR15またはNであり;
R13およびR15の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換または非置換のアルキル、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルコキシ、-NRA(C=O)Oアルキル、-NRA(C=O)Oアリール、-NRA(C=O)アルキル、-NRA(C=O)アリール、-(C=O)Oアルキル、-(C=O)Oアリール、-(C=O)アルキル、-(C=O)アリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
R14は、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-A-S-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-A-NRA-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;および
nは、0~12であり;
ここで、R13、R14、およびR15の1以上の炭素は、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1-6アルキル、NH-C1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る。
で表され、
式中:
X3は、CR15またはNであり;
X4は、CR15またはNであり;
X5は、CR15またはNであり;
R13およびR15の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換または非置換のアルキル、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルコキシ、-NRA(C=O)Oアルキル、-NRA(C=O)Oアリール、-NRA(C=O)アルキル、-NRA(C=O)アリール、-(C=O)Oアルキル、-(C=O)Oアリール、-(C=O)アルキル、-(C=O)アリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
R14は、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-A-S-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-A-NRA-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;および
nは、0~12であり;
ここで、R13、R14、およびR15の1以上の炭素は、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1-6アルキル、NH-C1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る。
式T-II-aのある態様において:
X3が、CR15またはNであり;
X4が、CR15またはNであり;
X5が、CR15またはNであり;
R13およびR15の各出現が、、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換または非置換のアルキル、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルコキシ、-NRA(C=O)Oアルキル、-NRA(C=O)Oアリール、-NRA(C=O)アルキル、-NRA(C=O)アリール、-(C=O)Oアルキル、-(C=O)Oアリール、-(C=O)アルキル、-(C=O)アリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
R14が、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;および
nが、0~12であり;
ここで、R13、R14、およびR15の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1-6アルキル、NH-C1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る。
X3が、CR15またはNであり;
X4が、CR15またはNであり;
X5が、CR15またはNであり;
R13およびR15の各出現が、、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換または非置換のアルキル、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルコキシ、-NRA(C=O)Oアルキル、-NRA(C=O)Oアリール、-NRA(C=O)アルキル、-NRA(C=O)アリール、-(C=O)Oアルキル、-(C=O)Oアリール、-(C=O)アルキル、-(C=O)アリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
R14が、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;および
nが、0~12であり;
ここで、R13、R14、およびR15の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1-6アルキル、NH-C1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る。
ある態様において、Tは、式T-II-b:
で表され、
式中、R14は、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-A-S-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-A-NRA-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-である。
で表され、
式中、R14は、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-A-S-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-A-NRA-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-である。
式T-II-bのある態様において、R14は、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-である。
ある態様において、R14は、-A-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-、または-A-(CH2)n-S(O)2NRA-である。ある態様において、R14は、-A-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、または-A-(CH2)n-S(O)2NRA-である。ある態様において、R14は、-A-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、または-A-(CH2)n-S(O)2NRA-であり;およびAは、非置換ヘテロシクリレンである。ある態様において、R14は、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-である。ある態様において、R14は、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;およびAは、非置換ヘテロシクリレンである。ある態様において、R14は、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;およびAは、非置換ピペリジニレンまたはピペラジニレンである。ある態様において、R14は、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-である。ある態様において、R14は、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;およびAは、非置換ヘテロアリーレンである。ある態様において、R14は、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;およびAは、非置換ピリジニレン、ピリミジニレン、またはピリダジニレンである。ある態様において、R14は、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;およびAは、非置換ピリジニレンである。
ある態様において、Tは、式:
で表される。
ある態様において、Tは、式:
で表される。
で表される。
ある態様において、Tは、式:
で表される。
で表される。
ある態様において、Tは、式:
で表される。
で表される。
ある態様において、Tは、式T-IIIまたはT-IV:
で表され、
式中:
R20およびR21は、独立してハロゲン、-OH、-COOH、-SO3H、-NO2、-SH、-NRxRy、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアルコキシであり;
Gは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R22は、-(CH2)n-O-、-(CH2)n-S-、-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、または-(CH2)n-S(O)2NRA-であり;
R23は、ハロゲン、-OH、-COOH、-SO3H、-NO2、-SH、-NRxRy、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアルコキシであり;
R24は、置換または非置換のアルキレン、あるいは置換または非置換のアルコキシレンであり;
RxおよびRyは、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
nは、0~12であり;
tは、0、1、2、3、または4であり;および
rは、0、1、または2である。
で表され、
式中:
R20およびR21は、独立してハロゲン、-OH、-COOH、-SO3H、-NO2、-SH、-NRxRy、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアルコキシであり;
Gは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R22は、-(CH2)n-O-、-(CH2)n-S-、-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、または-(CH2)n-S(O)2NRA-であり;
R23は、ハロゲン、-OH、-COOH、-SO3H、-NO2、-SH、-NRxRy、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアルコキシであり;
R24は、置換または非置換のアルキレン、あるいは置換または非置換のアルコキシレンであり;
RxおよびRyは、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
nは、0~12であり;
tは、0、1、2、3、または4であり;および
rは、0、1、または2である。
ある態様において、Tは、式T-III:
で表され、
式中:
R20およびR21は、独立してハロゲン、-OH、-COOH、-SO3H、-NO2、-SH、-NRxRy、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアルコキシであり;
Gは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R22は、-(CH2)n-O-、-(CH2)n-S-、-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、または-(CH2)n-S(O)2NRA-であり;
RxおよびRyは、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
nは、0~12であり;
tは、0、1、2、3、または4であり;および
rは、0、1、または2である。
で表され、
式中:
R20およびR21は、独立してハロゲン、-OH、-COOH、-SO3H、-NO2、-SH、-NRxRy、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアルコキシであり;
Gは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R22は、-(CH2)n-O-、-(CH2)n-S-、-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、または-(CH2)n-S(O)2NRA-であり;
RxおよびRyは、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
nは、0~12であり;
tは、0、1、2、3、または4であり;および
rは、0、1、または2である。
ある態様において、Tは、式T-III-a:
で表され、
式中:
R20は、ハロゲン、-OH、-COOH、-SO3H、-NO2、-SH、-NRxRy、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアルコキシであり;
Gは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R22は、-(CH2)n-O-、-(CH2)n-S-、-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、または-(CH2)n-S(O)2NRA-であり;
RxおよびRyは、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;および
nは、0~12である。
で表され、
式中:
R20は、ハロゲン、-OH、-COOH、-SO3H、-NO2、-SH、-NRxRy、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアルコキシであり;
Gは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R22は、-(CH2)n-O-、-(CH2)n-S-、-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、または-(CH2)n-S(O)2NRA-であり;
RxおよびRyは、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;および
nは、0~12である。
ある態様において、R20は、非置換アルキル、1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されたアルキル、非置換アルコキシ、または1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されたアルコキシ;Gは、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり;およびR22は、-(CH2)n-NRA-または-(CH2)n-(C=O)NRA-である。
ある態様において、R20は、非置換アルキル、1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されたアルキル、非置換アルコキシ、または1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されたアルコキシ;Gは、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり;およびR22は、-(CH2)n-NRA-である。
ある態様において、Gは、非置換アリーレンである。ある態様において、Gは、非置換フェニレンである。ある態様において、Gは、非置換ヘテロアリーレンである。ある態様において、Gは、非置換ピリジニレン、ピリミジニレン、ピリダジニレン、ピラゾリニレン(pyrazolinylene)、イミダゾリレン、オキサゾリレン、またはチアゾリレンである。ある態様において、Gは、非置換ピリジニレンまたはピラゾリニレンである。Gは、非置換ピリジニレンである。ある態様において、Gは、非置換フェニレン、ピリジニレン、またはピラゾニリレンである。
ある態様において、R20は、非置換アルキル、1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されたアルキル、非置換アルコキシ、あるいは1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されたアルコキシであり;Gは、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり;およびR22は、-(CH2)n-NRA-または-(CH2)n-(C=O)NRA-である。
ある態様において、R20は、
である;
Gは、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり;およびR22は、-(CH2)n-NRA-または-(CH2)n-(C=O)NRA-である。
である;
Gは、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり;およびR22は、-(CH2)n-NRA-または-(CH2)n-(C=O)NRA-である。
ある態様において、R20は、
であり;
Gは、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり;およびR22は、-(CH2)n-NRA-または-(CH2)n-(C=O)NRA-である。
Gは、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり;およびR22は、-(CH2)n-NRA-または-(CH2)n-(C=O)NRA-である。
ある態様において、R20は、
であり;
Gは、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり;およびR22は、-(CH2)n-NRA-である。
であり;
Gは、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり;およびR22は、-(CH2)n-NRA-である。
ある態様において、R20は、
であり;
Gは、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり;およびR22は、-(CH2)n-NRA-である。
であり;
Gは、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり;およびR22は、-(CH2)n-NRA-である。
ある態様において、R20は、
であり;
Gは、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり;およびR22は、-(CH2)n-NRA-である。
であり;
Gは、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり;およびR22は、-(CH2)n-NRA-である。
ある態様において、Tは、式:
で表される。
ある態様において、Tは、式:
で表される。
で表される。
ある態様において、Tは、式:
で表される。
で表される。
ある態様において、Tは、式T-IV:
で表され、
式中:
R21は、ハロゲン、-OH、-COOH、-SO3H、-NO2、-SH、-NRxRy、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアルコキシであり;
Gは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R23は、ハロゲン、-OH、-COOH、-SO3H、-NO2、-SH、-NRxRy、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアルコキシであり;
R24は、置換または非置換のアルキレン、あるいは置換または非置換のアルコキシレンであり;
RxおよびRyは、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;および
rは、0、1、または2である。
で表され、
式中:
R21は、ハロゲン、-OH、-COOH、-SO3H、-NO2、-SH、-NRxRy、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアルコキシであり;
Gは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R23は、ハロゲン、-OH、-COOH、-SO3H、-NO2、-SH、-NRxRy、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアルコキシであり;
R24は、置換または非置換のアルキレン、あるいは置換または非置換のアルコキシレンであり;
RxおよびRyは、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;および
rは、0、1、または2である。
ある態様において、Tは、式T-IV-a:
で表され、
式中:
Gは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R23は、ハロゲン、-OH、-COOH、-SO3H、-NO2、-SH、-NRxRy、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアルコキシであり;
R24は、置換または非置換のアルキレン、あるいは置換または非置換のアルコキシレンであり;および
RxおよびRyは、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルである。
で表され、
式中:
Gは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R23は、ハロゲン、-OH、-COOH、-SO3H、-NO2、-SH、-NRxRy、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアルコキシであり;
R24は、置換または非置換のアルキレン、あるいは置換または非置換のアルコキシレンであり;および
RxおよびRyは、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルである。
ある態様において、R24は、非置換アルキレン、1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されたアルキレン、非置換アルコキシレン、または1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されたアルコキシレンであり;
Gは、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり;およびR23は、NRxRyである。
Gは、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり;およびR23は、NRxRyである。
ある態様において、Gは、非置換アリーレンである。ある態様において、Gは、非置換フェニレンである。ある態様において、Gは、非置換ヘテロアリーレンである。ある態様において、Gは、非置換ピリジニレン、ピリミジニレン、ピリダジニレン、ピラゾリニレン、イミダゾリレン、オキサゾリレン、またはチアゾリレンである。ある態様において、Gは、非置換ピリジニレンまたはピラゾリニレンである。ある態様において、Gは、非置換ピリジニレンである。ある態様において、Gは、非置換フェニレン、ピリジニレン、またはピラゾリニレンである。
ある態様において、R24は、
であり;
Gは、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり;およびR23は、NRxRyである。
Gは、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり;およびR23は、NRxRyである。
ある態様において、R24は、
であり;
Gは、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり;およびR23は、NRxRyである。
Gは、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり;およびR23は、NRxRyである。
ある態様において、R24は、
であり;
Gは、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり;およびR23は、NRxRyである。
であり;
Gは、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり;およびR23は、NRxRyである。
ある態様において、R24は、
であり;
Gは、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり;およびR23は、NRxRyである。
であり;
Gは、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり;およびR23は、NRxRyである。
ある態様において、Tは、式:
で表される。
で表される。
ある態様において、Tは、式:
で表される。
で表される。
ある態様において、Tは、式:
で表される。
で表される。
ある態様において、Tは、式:
で表される。
ある態様において、Tは、式:
で表される。
ある態様において、Tは、式:
で表される。
ある態様において、Tは、式:
で表される。
ある態様において、タウ結合部分は、100,000nM未満、50,000nM未満、20,000nM未満、10,000nM未満、5,000nM未満、2,500nM未満、1,000nM未満、900nM未満、800nM未満、700nM未満、600nM未満、500nM未満、400nM未満、300nM未満、200nM未満、100nM未満、90nM未満、80nM未満、70nM未満、60nM未満、50nM未満、40nM未満、30nM未満、20nM未満、10nM未満、5nM未満、4nM未満、3nM未満、2nM未満、または1nM未満のKdでタウタンパク質に結合する。
ある態様において、タウ結合部分は、別のタウタンパク質にまさってタウタンパク質に選択的に結合する。いくつかの態様において、式Iで表される化合物は、アミロイドβにまさってタウタンパク質に選択的に結合する。ある態様において、選択性は、約2倍と約5倍の間である。ある態様において、選択性は、約5倍と約10倍の間である。ある態様において、選択性は、約10倍と約20倍の間である。ある態様において、選択性は、約20倍と約50倍の間である。ある態様において、選択性は、約50倍と約100倍の間である。ある態様において、選択性は、約100倍と約200倍の間である。ある態様において、選択性は、約200倍と約500倍の間である。ある態様において、選択性は約500倍と約1000倍の間である。ある態様において、選択性は、少なくとも約1000倍である。
グループL
Lは、TとEをつなぐ二価の部分である。ある態様において、Lは、置換または非置換のアルキレン、置換または非置換のアルケニレン、置換または非置換のアルキニレン、置換または非置換のカルボシクリレン、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、置換または非置換のヘテロアリーレン、置換または非置換のヘテロアルキレン、結合、-O-、-N(RA)-、-S-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)NRA-、-NRAC(=O)-、-NRAC(=O)RA-、-C(=O)RA-、-NRAC(=O)O-、-NRAC(=O)N(RA)-、-OC(=O)-、-OC(=O)O-、-OC(=O)N(RA)-、-S(O)2NRA-、-NRAS(O)2-、またはそれらの組み合わせである。
Lは、TとEをつなぐ二価の部分である。ある態様において、Lは、置換または非置換のアルキレン、置換または非置換のアルケニレン、置換または非置換のアルキニレン、置換または非置換のカルボシクリレン、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、置換または非置換のヘテロアリーレン、置換または非置換のヘテロアルキレン、結合、-O-、-N(RA)-、-S-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)NRA-、-NRAC(=O)-、-NRAC(=O)RA-、-C(=O)RA-、-NRAC(=O)O-、-NRAC(=O)N(RA)-、-OC(=O)-、-OC(=O)O-、-OC(=O)N(RA)-、-S(O)2NRA-、-NRAS(O)2-、またはそれらの組み合わせである。
ある態様において、Lは、2015年7月6日に出願され、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願、U.S.S.N.14/792,414に記載されるいかなる「L」基である。ある態様において、Lは、2015年5月8日に出願され、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願、U.S.S.N.14/707,930に記載されるいかなる「リンカー」基である。ある態様において、Lは、水素原子を除く、50原子まで含む。ある態様において、Lは、水素原子を除く、40原子まで含む。ある態様において、Lは、水素原子を除く、30原子まで含む。ある態様において、Lは、水素原子を除く、20原子まで含む。ある態様において、Lは、水素原子を除く、15原子まで含む。ある態様において、Lは、水素原子を除く、12原子まで含む。ある態様において、Lは、水素原子を除く、10原子まで含む。ある態様において、Lは、水素原子を除く、6原子まで含む。ある態様において、Lは、水素原子を除く、5原子まで含む。ある態様において、Lは、水素原子を除く、3原子まで含む。ある態様において、Lにおけるいかなる炭素原子が置換され得る。
ある態様において、Lは、置換または非置換のアルキレン、置換または非置換のアルケニレン、あるいは置換または非置換のヘテロアルキレンである。
ある態様において、Lは、置換または非置換のアルキレン、あるいは置換または非置換のヘテロアルキレンである。ある態様において、Lは、置換または非置換のC1-30アルキレンである。ある態様において、Lは、置換または非置換のC1-20アルキレンである。ある態様において、Lは、置換または非置換のC1-10アルキレンである。ある態様において、Lは、置換または非置換のC1-30ヘテロアルキレンである。ある態様において、Lは、置換または非置換のC1-20ヘテロアルキレンである。ある態様において、Lは、置換または非置換のC1-10ヘテロアルキレンである。
ある態様において、Lは、
であり;
qは、1~12であり;uは、1~12であり;pは、1~10であり;およびsは、1~10である。
qは、1~12であり;uは、1~12であり;pは、1~10であり;およびsは、1~10である。
ある態様において、Lは、
であり;
qは、1~12であり;pは、1~10であり;およびsは、1~10である。
qは、1~12であり;pは、1~10であり;およびsは、1~10である。
ある態様において、Lは、
であり;
qは、1~5であり;pは、2~5であり;およびsは、1~5である。
qは、1~5であり;pは、2~5であり;およびsは、1~5である。
ある態様において、Lは、
であり;
およびqは、1~12である。
ある態様において、Lは、
であり;
およびqは、1~5である。
ある態様において、Lは、
であり;
およびqは、2である。
ある態様において、Lは、
であり;
およびqは、3である。
ある態様において、Lは、
であり;
およびqは、4である。
ある態様において、Lは、
であり;
およびqは、5である。
であり;
およびqは、1~12である。
ある態様において、Lは、
であり;
およびqは、1~5である。
ある態様において、Lは、
であり;
およびqは、2である。
ある態様において、Lは、
であり;
およびqは、3である。
ある態様において、Lは、
であり;
およびqは、4である。
ある態様において、Lは、
であり;
およびqは、5である。
ある態様において、Lは、
であり;およびuは、1~12である。ある態様において、Lは、
であり;およびuは、1~5である。
であり;およびuは、1~12である。ある態様において、Lは、
であり;およびuは、1~5である。
ある態様において、Lは、
であり;pは、1~10であり;およびsは、1~10である。ある態様において、Lは、
であり;pは、2~5であり;およびsは、1~5である。ある態様において、Lは、
であり;pは、3であり;およびsは、2である。
であり;pは、1~10であり;およびsは、1~10である。ある態様において、Lは、
であり;pは、2~5であり;およびsは、1~5である。ある態様において、Lは、
であり;pは、3であり;およびsは、2である。
ある態様において、Lは、非置換C3~C12アルキレン、または
であり、ここでqは、1~12である。
ある態様において、Lは、非置換C3~C12アルキレン、または
であり、ここでqは、1~11である。
ある態様において、Lは、非置換C4~C12アルキレンまたは
であり、ここでqは、1~11である。
ある態様において、Lは、非置換C4~C10アルキレンまたは
であり、ここでqは、1~11である。
ある態様において、Lは、非置換C5~C7アルキレンまたは
であり、ここでqは、1~11である。
ある態様において、Lは、非置換C5~C7アルキレンまたは
であり、ここでqは、1~6である。
であり、ここでqは、1~12である。
ある態様において、Lは、非置換C3~C12アルキレン、または
であり、ここでqは、1~11である。
ある態様において、Lは、非置換C4~C12アルキレンまたは
であり、ここでqは、1~11である。
ある態様において、Lは、非置換C4~C10アルキレンまたは
であり、ここでqは、1~11である。
ある態様において、Lは、非置換C5~C7アルキレンまたは
であり、ここでqは、1~11である。
ある態様において、Lは、非置換C5~C7アルキレンまたは
であり、ここでqは、1~6である。
ある態様において、Lは、
であり、ここでqは、1~12である。ある態様において、Lは、
であり、ここでqは、1~6である。ある態様において、Lは、
であり、ここでqは、1である。ある態様において、Lは、
であり、ここでqは、2である。ある態様において、Lは、
であり、ここでqは、3である。ある態様において、Lは、
であり、ここでqは、4である。ある態様において、Lは、
であり、ここでqは、5である。ある態様において、Lは、
であり、ここでqは、6である。ある態様において、Lは、
であり、ここでqは、7である。ある態様において、Lは、
であり、ここでqは、8である。ある態様において、Lは、
であり、ここでqは、9である。ある態様において、Lは、
であり、ここでqは、10である。ある態様において、Lは、
であり、ここでqは、11である。ある態様において、Lは、
であり、ここでqは、12である。
であり、ここでqは、1~12である。ある態様において、Lは、
であり、ここでqは、1~6である。ある態様において、Lは、
であり、ここでqは、1である。ある態様において、Lは、
であり、ここでqは、2である。ある態様において、Lは、
であり、ここでqは、3である。ある態様において、Lは、
であり、ここでqは、4である。ある態様において、Lは、
であり、ここでqは、5である。ある態様において、Lは、
であり、ここでqは、6である。ある態様において、Lは、
であり、ここでqは、7である。ある態様において、Lは、
であり、ここでqは、8である。ある態様において、Lは、
であり、ここでqは、9である。ある態様において、Lは、
であり、ここでqは、10である。ある態様において、Lは、
であり、ここでqは、11である。ある態様において、Lは、
であり、ここでqは、12である。
ある態様において、Lは、非置換C3~C12アルキレンである。ある態様において、Lは、非置換C4~C12アルキレンである。ある態様において、Lは、非置換C4~C10アルキレンである。ある態様において、Lは、非置換C5~C7アルキレンである。ある態様において、Lは、非置換C3アルキレンである。ある態様において、Lは、非置換C4アルキレンである。ある態様において、Lは、非置換C5アルキレンである。ある態様において、Lは、非置換C6アルキレンである。ある態様において、Lは、非置換C7アルキレンである。ある態様において、Lは、非置換C8アルキレンである。ある態様において、Lは、非置換C9アルキレンである。ある態様において、Lは、非置換C10アルキレンである。ある態様において、Lは、非置換C11アルキレンである。ある態様において、Lは、非置換C12アルキレンである。
RA基
ある態様において、RAは、独立して、水素、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基であるか、あるいは、2つのRA基は、連結して、置換または非置換のヘテロ環式環を形成する。ある態様において、RAは、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基であるか、あるいは、2つのRA基は、連結して、置換または非置換のヘテロ環式環を形成する。ある態様において、RAは、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールであるか、あるいは、2つのRA基は、連結して、置換または非置換のヘテロ環式環を形成する。ある態様において、RAは、独立して、水素、置換または非置換のC1-6アルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の5~6員のヘテロシクリル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の5~6員のヘテロアリールであるか、あるいは、2つのRA基は、連結して、置換または非置換のヘテロ環式環を形成する。ある態様において、RAは、独立して、水素、置換または非置換のC1-6アルキル、置換または非置換のC1-30ヘテロアルキル、置換または非置換の5~6員のヘテロシクリル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の5~6員のヘテロアリールであるか、あるいは、2つのRA基は、連結して、置換または非置換のヘテロ環式環を形成する。ある態様において、RAは、独立して、水素、置換または非置換のC1-6アルキル、または置換もしくは非置換のC1-30ヘテロアルキルである。ある態様において、RAは、独立して、水素、置換または非置換のC1-6アルキル、または置換もしくは非置換のC1-20ヘテロアルキルである。ある態様において、RAは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のC1-6アルキルである。ある態様において、RAは、独立して、水素である.
ある態様において、RAは、独立して、水素、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基であるか、あるいは、2つのRA基は、連結して、置換または非置換のヘテロ環式環を形成する。ある態様において、RAは、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基であるか、あるいは、2つのRA基は、連結して、置換または非置換のヘテロ環式環を形成する。ある態様において、RAは、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールであるか、あるいは、2つのRA基は、連結して、置換または非置換のヘテロ環式環を形成する。ある態様において、RAは、独立して、水素、置換または非置換のC1-6アルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の5~6員のヘテロシクリル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の5~6員のヘテロアリールであるか、あるいは、2つのRA基は、連結して、置換または非置換のヘテロ環式環を形成する。ある態様において、RAは、独立して、水素、置換または非置換のC1-6アルキル、置換または非置換のC1-30ヘテロアルキル、置換または非置換の5~6員のヘテロシクリル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の5~6員のヘテロアリールであるか、あるいは、2つのRA基は、連結して、置換または非置換のヘテロ環式環を形成する。ある態様において、RAは、独立して、水素、置換または非置換のC1-6アルキル、または置換もしくは非置換のC1-30ヘテロアルキルである。ある態様において、RAは、独立して、水素、置換または非置換のC1-6アルキル、または置換もしくは非置換のC1-20ヘテロアルキルである。ある態様において、RAは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のC1-6アルキルである。ある態様において、RAは、独立して、水素である.
E基
Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分である。Eは、任意のE3ユビキチンリガーゼに結合するか、またはこれに結合することができる全ての部分を含む。例えば、ある態様において、Eは、セレブロンまたはフォンヒッペル・リンダウ腫瘍抑制タンパク質(VHL)などのE3ユビキチンリガーゼに結合することができる。ある態様において、Eは、複数の異なるE3ユビキチンリガーゼに結合することができる。ある態様において、Eは、セレブロンに結合する。ある態様において、Eは、VHLに結合する。
Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分である。Eは、任意のE3ユビキチンリガーゼに結合するか、またはこれに結合することができる全ての部分を含む。例えば、ある態様において、Eは、セレブロンまたはフォンヒッペル・リンダウ腫瘍抑制タンパク質(VHL)などのE3ユビキチンリガーゼに結合することができる。ある態様において、Eは、複数の異なるE3ユビキチンリガーゼに結合することができる。ある態様において、Eは、セレブロンに結合する。ある態様において、Eは、VHLに結合する。
ヒトセレブロン(CRBN)は、約51kDa(GenBank:AAH17419)の見かけの分子量を有する442アミノ酸のタンパク質である。(CRBNタンパク質配列については、Higgins et al., Neurology. 2004, 63, 1927-31を参照。CRBNの構造に関するさらなる情報については、、Hartmann et al., PLoS One. 2015, 10, e0128342.を参照。ヒトCRBNは、ATP依存的LonプロテアーゼドメインのN末端部分(81から317までの237アミノ酸)を含み、保存されたWalker AおよびWalker Bモチーフ、11個のカゼインキナーゼIIリン酸化部位、4個のタンパク質キナーゼCリン酸化部位、1個のN-連結グリコシル化部位、および2個のミリストイル化部位を含まない。CRBNは、精巣、脾臓、前立腺、肝臓、膵臓、胎盤、腎臓、肺、骨格筋、卵巣、小腸、末梢血白血球、結腸、脳および網膜において広く発現する。CRBNは、細胞質、核および周辺の膜に位置する(Chang et al., Int. J. Biochem. Mol. Biol. 2011, 2, 287-94.)。
セレブロンは、E3ユビキチンリガーゼであり、およびそれは、損傷DNA結合タンパク質1(DDB1)、カリン-4A(CUL4A)とカリン1の調節因子(ROC1)とともにE3ユビキチンリガーゼ複合体を形成する。この複合体は、多数のほかのタンパク質をユビキチン化する。完全に解明されていないメカニズムをとおして、標的タンパク質のセレブロンユビキチン化は、線維芽細胞成長因子8(FGF8)および線維芽細胞成長因子10(FGF10)のレベルの増大をもたらす。FGF8は、次々に、肢および聴覚性のベシクル形成などの多数の発生のプロセスを制御する。
ある態様において、Eは、セレブロンの修飾因子、結合剤、阻害剤、またはリガンドである。ある態様において、Eは、セレブロンの修飾因子である。ある態様において、Eは、セレブロンの結合剤である。ある態様において、Eは、セレブロンの阻害剤である。ある態様において、Eは、セレブロンのリガンドである。ある態様において、Eは、2015年7月6日に出願された米国特許出願、U.S.S.N. 14/792,414、2015年5月8日に出願された米国特許出願、U.S.S.N.14/707,930、および2013年8月13日に出願された国際特許出願、PCT/US2013/054663において開示されるセレブロンの任意の修飾因子、結合剤、阻害剤、またはリガンドであり、これらの出願の各々が、本明細書において参考として援用される。ある態様において、Eは、セレブロンのバリアントの修飾因子、結合剤、阻害剤、またはリガンドである。ある態様において、Eは、セレブロンのアイソフォームの修飾因子、結合剤、阻害剤、またはリガンドである。
ある態様において、Eは、ヘテロアリール環を含む。ある態様において、Eは、縮合二環式ヘテロアリール環を含む。ある態様において、Eは、縮合二環式ヘテロアリール環およびヘテロ環式環を含む。ある態様において、Eは、フタルイミド基、またはそのアナログまたは誘導体を含む。ある態様において、Eは、フタルイミド-グルタルイミド基、またはそのアナログまたは誘導体を含む。ある態様において、Eは、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、CC-885(Matyskiela et al., Nature 2016, 535, 252-257)、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン、またはそのアナログまたは誘導体である。
ある態様において、Eは、式E-I:
で表され、
式中:
Aは、置換または非置換のヘテロシクリル、あるいは置換または非置換のヘテロアリール環であり;
Yは、-(CH2)k-、-(CH2)k-O-、-O(CH2)k-、-NRB(CH2)k-、-(CH2)k-NRB-、-(CH2)k-(C=O)NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、-O(CH2)k-NRB(C=O)-、-NRB(C=O)-(CH2)k-O-、-NRB(CH2)k-NRB(C=O)-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
各RBは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R1Aは、独立して、ハロゲン、OH、C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシであり;
各R3Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R3′は、独立して、C1~C3アルキルであり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;
kは、0、1、2、3、4、5、または6であり;
mは、0、1、2または3であり;および
nは、1または2である。
で表され、
式中:
Aは、置換または非置換のヘテロシクリル、あるいは置換または非置換のヘテロアリール環であり;
Yは、-(CH2)k-、-(CH2)k-O-、-O(CH2)k-、-NRB(CH2)k-、-(CH2)k-NRB-、-(CH2)k-(C=O)NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、-O(CH2)k-NRB(C=O)-、-NRB(C=O)-(CH2)k-O-、-NRB(CH2)k-NRB(C=O)-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
各RBは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R1Aは、独立して、ハロゲン、OH、C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシであり;
各R3Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R3′は、独立して、C1~C3アルキルであり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;
kは、0、1、2、3、4、5、または6であり;
mは、0、1、2または3であり;および
nは、1または2である。
式E-Iのある態様において:
Aが、置換または非置換のヘテロシクリル、あるいは置換または非置換のヘテロアリール環であり;
Yが、-(CH2)k-、-(CH2)k-O-、-O(CH2)k-、-NRB(CH2)k-、-(CH2)k-NRB-、-(CH2)k-(C=O)NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、-O(CH2)k-NRB(C=O)-、-NRB(CH2)k-NRB(C=O)-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
各RBが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R1Aが、独立して、ハロゲン、OH、C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシであり;
各R3Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R3′が、独立して、C1~C3アルキルであり;
各R4Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aが、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aが、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;
kが、0、1、2、3、4、5、または6であり;
mが、0、1、2または3であり;および
nが、1または2である。
Aが、置換または非置換のヘテロシクリル、あるいは置換または非置換のヘテロアリール環であり;
Yが、-(CH2)k-、-(CH2)k-O-、-O(CH2)k-、-NRB(CH2)k-、-(CH2)k-NRB-、-(CH2)k-(C=O)NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、-O(CH2)k-NRB(C=O)-、-NRB(CH2)k-NRB(C=O)-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
各RBが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R1Aが、独立して、ハロゲン、OH、C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシであり;
各R3Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R3′が、独立して、C1~C3アルキルであり;
各R4Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aが、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aが、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;
kが、0、1、2、3、4、5、または6であり;
mが、0、1、2または3であり;および
nが、1または2である。
ある態様において、Yは、-(CH2)k-NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、-(CH2)k-O-、-NRB(C=O)-(CH2)k-O-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-である。ある態様において、Yは、-(CH2)k-NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-である。ある態様において、Yは、-(CH2)k-NRB-、-(CH2)k-O-、または-NRB(C=O)-(CH2)k-O-である。ある態様において、Yは、-(CH2)k-NH-である。ある態様において、Yは、-NH-である。ある態様において、Yは、-(CH2)k-O-である。ある態様において、Yは、-O-である。ある態様において、Yは、-NH(C=O)-(CH2)-O-である。ある態様において、Yは、-NH-、-O-、または-NH(C=O)-(CH2)-O-である。
ある態様において、Eは、式E-IIまたはE-III:
で表され、
式中:
Yは、-(CH2)k-、-(CH2)k-O-、-O(CH2)k-、-NRB(CH2)k-、-(CH2)k-NRB-、-(CH2)k-(C=O)NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、-O(CH2)k-NRB(C=O)-、-NRB(C=O)-(CH2)k-O-、-NRB(CH2)k-NRB(C=O)-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
XAは、C(O)またはC(R3A)2であり;
X1-X2は、C(R3A)=NまたはC(R3A)2-C(R3A)2であり;
各RBは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R1Aは、独立して、ハロゲン、OH、C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシであり;
各R3Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R3′は、独立して、C1~C3アルキルであり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;
kは、0、1、2、3、4、5、または6であり;
mは、0、1、2または3であり;および
nは、1または2である。
で表され、
式中:
Yは、-(CH2)k-、-(CH2)k-O-、-O(CH2)k-、-NRB(CH2)k-、-(CH2)k-NRB-、-(CH2)k-(C=O)NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、-O(CH2)k-NRB(C=O)-、-NRB(C=O)-(CH2)k-O-、-NRB(CH2)k-NRB(C=O)-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
XAは、C(O)またはC(R3A)2であり;
X1-X2は、C(R3A)=NまたはC(R3A)2-C(R3A)2であり;
各RBは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R1Aは、独立して、ハロゲン、OH、C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシであり;
各R3Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R3′は、独立して、C1~C3アルキルであり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;
kは、0、1、2、3、4、5、または6であり;
mは、0、1、2または3であり;および
nは、1または2である。
式E-IIまたはE-IIIのある態様において:
Yが、-(CH2)k-、-(CH2)k-O-、-O(CH2)k-、-NRB(CH2)k-、-(CH2)k-NRB-、-(CH2)k-(C=O)NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、-O(CH2)k-NRB(C=O)-、-NRB(CH2)k-NRB(C=O)-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
XAが、C(O)またはC(R3A)2であり;
X1-X2が、C(R3A)=NまたはC(R3A)2-C(R3A)2であり;
各RBが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R1Aが、独立して、ハロゲン、OH、C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシであり;
各R3Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R3′が、独立して、C1~C3アルキルであり;
各R4Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aが、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aが、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;
kが、0、1、2、3、4、5、または6であり;
mが、0、1、2または3であり;および
nが、1または2である。
Yが、-(CH2)k-、-(CH2)k-O-、-O(CH2)k-、-NRB(CH2)k-、-(CH2)k-NRB-、-(CH2)k-(C=O)NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、-O(CH2)k-NRB(C=O)-、-NRB(CH2)k-NRB(C=O)-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
XAが、C(O)またはC(R3A)2であり;
X1-X2が、C(R3A)=NまたはC(R3A)2-C(R3A)2であり;
各RBが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R1Aが、独立して、ハロゲン、OH、C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシであり;
各R3Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R3′が、独立して、C1~C3アルキルであり;
各R4Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aが、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aが、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;
kが、0、1、2、3、4、5、または6であり;
mが、0、1、2または3であり;および
nが、1または2である。
ある態様において、Eは、式E-II:
で表され、
式中:
Yは、-(CH2)k-、-(CH2)k-O-、-O(CH2)k-、-NRB(CH2)k-、-(CH2)k-NRB-、-(CH2)k-(C=O)NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、-O(CH2)k-NRB(C=O)-、-NRB(C=O)-(CH2)k-O-、-NRB(CH2)k-NRB(C=O)-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
XAは、C(O)またはC(R3A)2であり;
X1-X2は、C(R3A)=NまたはC(R3A)2-C(R3A)2であり;
各RBは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R1Aは、独立して、ハロゲン、OH、C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシであり;
各R3Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R3′は、独立して、C1~C3アルキルであり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;
kは、0、1、2、3、4、5、または6であり;
mは、0、1、2または3であり;および
nは、1または2である。
で表され、
式中:
Yは、-(CH2)k-、-(CH2)k-O-、-O(CH2)k-、-NRB(CH2)k-、-(CH2)k-NRB-、-(CH2)k-(C=O)NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、-O(CH2)k-NRB(C=O)-、-NRB(C=O)-(CH2)k-O-、-NRB(CH2)k-NRB(C=O)-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
XAは、C(O)またはC(R3A)2であり;
X1-X2は、C(R3A)=NまたはC(R3A)2-C(R3A)2であり;
各RBは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R1Aは、独立して、ハロゲン、OH、C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシであり;
各R3Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R3′は、独立して、C1~C3アルキルであり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;
kは、0、1、2、3、4、5、または6であり;
mは、0、1、2または3であり;および
nは、1または2である。
式E-IIのある態様において:
Yが、-(CH2)k-、-(CH2)k-O-、-O(CH2)k-、-NRB(CH2)k-、-(CH2)k-NRB-、-(CH2)k-(C=O)NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、-O(CH2)k-NRB(C=O)-、-NRB(CH2)k-NRB(C=O)-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
XAが、C(O)またはC(R3A)2であり;
X1-X2が、C(R3A)=NまたはC(R3A)2-C(R3A)2であり;
各RBが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R1Aが、独立して、ハロゲン、OH、C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシであり;
各R3Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R3′が、独立して、C1~C3アルキルであり;
各R4Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aが、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aが、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;
kが、0、1、2、3、4、5、または6であり;
mが、0、1、2または3であり;および
nが、1または2である。
Yが、-(CH2)k-、-(CH2)k-O-、-O(CH2)k-、-NRB(CH2)k-、-(CH2)k-NRB-、-(CH2)k-(C=O)NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、-O(CH2)k-NRB(C=O)-、-NRB(CH2)k-NRB(C=O)-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
XAが、C(O)またはC(R3A)2であり;
X1-X2が、C(R3A)=NまたはC(R3A)2-C(R3A)2であり;
各RBが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R1Aが、独立して、ハロゲン、OH、C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシであり;
各R3Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R3′が、独立して、C1~C3アルキルであり;
各R4Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aが、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aが、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;
kが、0、1、2、3、4、5、または6であり;
mが、0、1、2または3であり;および
nが、1または2である。
式E-IIのある態様において:
Yが、-(CH2)k-NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、-NRB(C=O)-(CH2)k-O-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
XAが、C(O)またはC(R3A)2であり;
X1-X2が、C(R3A)=NまたはC(R3A)2-C(R3A)2であり;
各RBが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R1Aが、独立して、ハロゲン、OH、C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシであり;
各R3Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R3′が、独立して、C1~C3アルキルであり;
各R4Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aが、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aが、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;
kが、0、1、2、3、4、5、または6であり;
mが、0、1、2または3であり;および
nが、1または2である。
Yが、-(CH2)k-NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、-NRB(C=O)-(CH2)k-O-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
XAが、C(O)またはC(R3A)2であり;
X1-X2が、C(R3A)=NまたはC(R3A)2-C(R3A)2であり;
各RBが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R1Aが、独立して、ハロゲン、OH、C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシであり;
各R3Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R3′が、独立して、C1~C3アルキルであり;
各R4Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aが、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aが、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;
kが、0、1、2、3、4、5、または6であり;
mが、0、1、2または3であり;および
nが、1または2である。
式E-IIのある態様において:
Yが、-(CH2)k-NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
XAが、C(O)またはC(R3A)2であり;
X1-X2が、C(R3A)=NまたはC(R3A)2-C(R3A)2であり;
各RBが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R1Aが、独立して、ハロゲン、OH、C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシであり;
各R3Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R3′が、独立して、C1~C3アルキルであり;
各R4Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aが、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aが、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;
kが、0、1、2、3、4、5、または6であり;
mが、0、1、2または3であり;および
nが、1または2である。
Yが、-(CH2)k-NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
XAが、C(O)またはC(R3A)2であり;
X1-X2が、C(R3A)=NまたはC(R3A)2-C(R3A)2であり;
各RBが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R1Aが、独立して、ハロゲン、OH、C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシであり;
各R3Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R3′が、独立して、C1~C3アルキルであり;
各R4Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aが、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aが、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;
kが、0、1、2、3、4、5、または6であり;
mが、0、1、2または3であり;および
nが、1または2である。
ある態様において、Eは、式E-II-a:
で表され、
式中:
Yは、-(CH2)k-NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、-NRB(C=O)-(CH2)k-O-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
XAは、C(O)またはC(R3A)2であり;
各RBは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R1Aは、独立して、ハロゲン、OH、C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシであり;
各R3Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;
kは、0、1、2、3、4、5、または6であり;および
mは、0、1、2または3である。
で表され、
式中:
Yは、-(CH2)k-NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、-NRB(C=O)-(CH2)k-O-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
XAは、C(O)またはC(R3A)2であり;
各RBは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R1Aは、独立して、ハロゲン、OH、C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシであり;
各R3Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;
kは、0、1、2、3、4、5、または6であり;および
mは、0、1、2または3である。
式E-II-aのある態様において:
Yが、-(CH2)k-NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
XAが、C(O)またはC(R3A)2であり;
各RBが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R1Aが、独立して、ハロゲン、OH、C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシであり;
各R3Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R4Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aが、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aが、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;
kが、0、1、2、3、4、5、または6であり;および
mが、0、1、2または3である。
Yが、-(CH2)k-NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
XAが、C(O)またはC(R3A)2であり;
各RBが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R1Aが、独立して、ハロゲン、OH、C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシであり;
各R3Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R4Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aが、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aが、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;
kが、0、1、2、3、4、5、または6であり;および
mが、0、1、2または3である。
ある態様において、Eは、式E-II-b:
で表され、
式中:
Yは、-(CH2)k-NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、-NRB(C=O)-(CH2)k-O-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
XAは、C(O)またはC(R3A)2であり;
各RBは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R3Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;および
kは、0、1、2、3、4、5、または6である。
で表され、
式中:
Yは、-(CH2)k-NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、-NRB(C=O)-(CH2)k-O-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
XAは、C(O)またはC(R3A)2であり;
各RBは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R3Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;および
kは、0、1、2、3、4、5、または6である。
式E-II-bのある態様において:
Yが、-(CH2)k-NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
XAが、C(O)またはC(R3A)2であり;
各RBが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R3Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R4Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aが、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aが、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;および
kが、0、1、2、3、4、5、または6である。
Yが、-(CH2)k-NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
XAが、C(O)またはC(R3A)2であり;
各RBが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R3Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R4Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aが、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aが、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;および
kが、0、1、2、3、4、5、または6である。
ある態様において、Eは、式E-II-c:
で表され、
式中:
Yは、-(CH2)k-NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、-NRB(C=O)-(CH2)k-O-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
各RBは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;および
kは、0、1、2、3、4、5、または6である。
で表され、
式中:
Yは、-(CH2)k-NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、-NRB(C=O)-(CH2)k-O-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
各RBは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;および
kは、0、1、2、3、4、5、または6である。
式E-II-cのある態様において:
Yが、-(CH2)k-NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
各RBが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R4Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aが、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aが、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;および
kが、0、1、2、3、4、5、または6である。
Yが、-(CH2)k-NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
各RBが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R4Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aが、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aが、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;および
kが、0、1、2、3、4、5、または6である。
ある態様において、Eは、式E-II-d:
で表され、
式中:
Yは、-(CH2)k-NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、-NRB(C=O)-(CH2)k-O-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
各RBは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;および
kは、0、1、2、3、4、5、または6である。
で表され、
式中:
Yは、-(CH2)k-NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、-NRB(C=O)-(CH2)k-O-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
各RBは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;および
kは、0、1、2、3、4、5、または6である。
式E-II-dのある態様において:
Yが、-(CH2)k-NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
各RBが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R4Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aが、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aが、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;および
kが、0、1、2、3、4、5、または6である。
Yが、-(CH2)k-NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
各RBが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R4Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aが、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aが、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;および
kが、0、1、2、3、4、5、または6である。
ある態様において、Eは、式E-II-e:
で表され、
式中:
XAは、C(O)またはC(R3A)2であり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
各R3Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClである。
で表され、
式中:
XAは、C(O)またはC(R3A)2であり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
各R3Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClである。
ある態様において、Eは、式E-II-e-1:
で表され、
式中:
XAは、C(O)またはC(R3A)2であり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
各R3Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClである。
で表され、
式中:
XAは、C(O)またはC(R3A)2であり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
各R3Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClである。
ある態様において、Eは、式E-II-e-1:
で表され、
式中:
XAは、C(O)またはC(R3A)2であり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
各R3Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;および
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClである。
で表され、
式中:
XAは、C(O)またはC(R3A)2であり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
各R3Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;および
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClである。
ある態様において、Eは、式E-II-f:
で表され、
式中:
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;および
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClである。
で表され、
式中:
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;および
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClである。
ある態様において、Eは、式E-II-f-1:
で表され、
式中:
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;および
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClである。
で表され、
式中:
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;および
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClである。
ある態様において、Eは、式E-II-f-2:
で表され、
式中:
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;および
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClである。
で表され、
式中:
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;および
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClである。
ある態様において、Eは、式E-II-g:
で表され、
式中:
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;および
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClである。
で表され、
式中:
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;および
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClである。
ある態様において、Eは、式E-II-g-1:
で表され、
式中:
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;および
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClである。
で表され、
式中:
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;および
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClである。
ある態様において、Eは、式E-II-g-2:
で表され、
式中:
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;および
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClである。
で表され、
式中:
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;および
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClである。
ある態様において、Eは、式E-III:
で表され、
式中:
Yは、-(CH2)k-、-(CH2)k-O-、-O(CH2)k-、-NRB(CH2)k-、-(CH2)k-NRB-、-(CH2)k-(C=O)NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、-O(CH2)k-NRB(C=O)-、-NRB(C=O)-(CH2)k-O-、-NRB(CH2)k-NRB(C=O)-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
X1-X2は、C(R3A)=NまたはC(R3A)2-C(R3A)2であり;
各RBは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R1Aは、独立して、ハロゲン、OH、C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシであり;
各R3Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R3′は、独立して、C1~C3アルキルであり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;
kは、0、1、2、3、4、5、または6であり;
mは、0、1、2または3であり;および
nは、1または2である。
で表され、
式中:
Yは、-(CH2)k-、-(CH2)k-O-、-O(CH2)k-、-NRB(CH2)k-、-(CH2)k-NRB-、-(CH2)k-(C=O)NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、-O(CH2)k-NRB(C=O)-、-NRB(C=O)-(CH2)k-O-、-NRB(CH2)k-NRB(C=O)-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
X1-X2は、C(R3A)=NまたはC(R3A)2-C(R3A)2であり;
各RBは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R1Aは、独立して、ハロゲン、OH、C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシであり;
各R3Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R3′は、独立して、C1~C3アルキルであり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;
kは、0、1、2、3、4、5、または6であり;
mは、0、1、2または3であり;および
nは、1または2である。
式E-IIIのある態様において:
Yが、-(CH2)k-、-(CH2)k-O-、-O(CH2)k-、-NRB(CH2)k-、-(CH2)k-NRB-、-(CH2)k-(C=O)NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、-O(CH2)k-NRB(C=O)-、-NRB(CH2)k-NRB(C=O)-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
X1-X2が、C(R3A)=NまたはC(R3A)2-C(R3A)2であり;
各RBが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R1Aが、独立して、ハロゲン、OH、C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシであり;
各R3Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R3′が、独立して、C1~C3アルキルであり;
各R4Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aが、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aが、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;
kが、0、1、2、3、4、5、または6であり;
mが、0、1、2または3であり;および
nが、1または2である。
Yが、-(CH2)k-、-(CH2)k-O-、-O(CH2)k-、-NRB(CH2)k-、-(CH2)k-NRB-、-(CH2)k-(C=O)NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、-O(CH2)k-NRB(C=O)-、-NRB(CH2)k-NRB(C=O)-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
X1-X2が、C(R3A)=NまたはC(R3A)2-C(R3A)2であり;
各RBが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R1Aが、独立して、ハロゲン、OH、C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシであり;
各R3Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R3′が、独立して、C1~C3アルキルであり;
各R4Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aが、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aが、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;
kが、0、1、2、3、4、5、または6であり;
mが、0、1、2または3であり;および
nが、1または2である。
ある態様において、Yは、-(CH2)k-NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、-(CH2)k-O-、-NRB(C=O)-(CH2)k-O-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-である。ある態様において、Yは、-(CH2)k-NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-である。ある態様において、Yは、-(CH2)k-NRB-、-(CH2)k-O-、または-NRB(C=O)-(CH2)k-O-である。ある態様において、Yは、-(CH2)k-NH-である。ある態様において、Yは、-NH-である。ある態様において、Yは、-(CH2)k-O-である。ある態様において、Yは、-O-である。ある態様において、Yは、-NH(C=O)-(CH2)-O-である。ある態様において、Yは、-NH-、-O-、または-NH(C=O)-(CH2)-O-である。
ある態様において、Eは、式E-III-a:
で表され、
式中:
Yは、-(CH2)k-、-(CH2)k-O-、-O(CH2)k-、-NRB(CH2)k-、-(CH2)k-NRB-、-(CH2)k-(C=O)NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、-O(CH2)k-NRB(C=O)-、-NRB(C=O)-(CH2)k-O-、-NRB(CH2)k-NRB(C=O)-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
X1-X2は、C(R3A)=NまたはC(R3A)2-C(R3A)2であり;
各RBは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R1Aは、独立して、ハロゲン、OH、C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシであり;
各R3Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;
kは、0、1、2、3、4、5、または6であり;および
mは、0、1、2または3である。
で表され、
式中:
Yは、-(CH2)k-、-(CH2)k-O-、-O(CH2)k-、-NRB(CH2)k-、-(CH2)k-NRB-、-(CH2)k-(C=O)NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、-O(CH2)k-NRB(C=O)-、-NRB(C=O)-(CH2)k-O-、-NRB(CH2)k-NRB(C=O)-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
X1-X2は、C(R3A)=NまたはC(R3A)2-C(R3A)2であり;
各RBは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R1Aは、独立して、ハロゲン、OH、C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシであり;
各R3Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;
kは、0、1、2、3、4、5、または6であり;および
mは、0、1、2または3である。
式E-III-aのある態様において:
Yが、-(CH2)k-、-(CH2)k-O-、-O(CH2)k-、-NRB(CH2)k-、-(CH2)k-NRB-、-(CH2)k-(C=O)NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、-O(CH2)k-NRB(C=O)-、-NRB(CH2)k-NRB(C=O)-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
X1-X2が、C(R3A)=NまたはC(R3A)2-C(R3A)2であり;
各RBが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R1Aが、独立して、ハロゲン、OH、C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシであり;
各R3Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R4Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aが、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aが、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;
kが、0、1、2、3、4、5、または6であり;および
mが、0、1、2または3である。
Yが、-(CH2)k-、-(CH2)k-O-、-O(CH2)k-、-NRB(CH2)k-、-(CH2)k-NRB-、-(CH2)k-(C=O)NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、-O(CH2)k-NRB(C=O)-、-NRB(CH2)k-NRB(C=O)-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
X1-X2が、C(R3A)=NまたはC(R3A)2-C(R3A)2であり;
各RBが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R1Aが、独立して、ハロゲン、OH、C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシであり;
各R3Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R4Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aが、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aが、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;
kが、0、1、2、3、4、5、または6であり;および
mが、0、1、2または3である。
式E-III-aのある態様において:
Yが、-(CH2)k-NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、-NRB(C=O)-(CH2)k-O-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
X1-X2が、C(R3A)=NまたはC(R3A)2-C(R3A)2であり;
各RBが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R1Aが、独立して、ハロゲン、OH、C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシであり;
各R3Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R4Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aが、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aが、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;
kが、0、1、2、3、4、5、または6であり;および
mが、0、1、2または3である。
Yが、-(CH2)k-NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、-NRB(C=O)-(CH2)k-O-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
X1-X2が、C(R3A)=NまたはC(R3A)2-C(R3A)2であり;
各RBが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R1Aが、独立して、ハロゲン、OH、C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシであり;
各R3Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R4Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aが、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aが、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;
kが、0、1、2、3、4、5、または6であり;および
mが、0、1、2または3である。
式E-III-aのある態様において:
Yが、-(CH2)k-NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
X1-X2が、C(R3A)=NまたはC(R3A)2-C(R3A)2であり;
各RBが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R1Aが、独立して、ハロゲン、OH、C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシであり;
各R3Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R4Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aが、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aが、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;
kが、0、1、2、3、4、5、または6であり;および
mが、0、1、2または3である。
Yが、-(CH2)k-NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
X1-X2が、C(R3A)=NまたはC(R3A)2-C(R3A)2であり;
各RBが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R1Aが、独立して、ハロゲン、OH、C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシであり;
各R3Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R4Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aが、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aが、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;
kが、0、1、2、3、4、5、または6であり;および
mが、0、1、2または3である。
ある態様において、Eは、式E-III-b:
で表され、
式中:
Yは、-(CH2)k-NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、-NRB(C=O)-(CH2)k-O-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
X1-X2は、C(R3A)=NまたはC(R3A)2-C(R3A)2であり;
各RBは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R3Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;および
kは、0、1、2、3、4、5、または6である。
で表され、
式中:
Yは、-(CH2)k-NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、-NRB(C=O)-(CH2)k-O-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
X1-X2は、C(R3A)=NまたはC(R3A)2-C(R3A)2であり;
各RBは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R3Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;および
kは、0、1、2、3、4、5、または6である。
式E-III-bのある態様において:
Yが、-(CH2)k-NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
X1-X2が、C(R3A)=NまたはC(R3A)2-C(R3A)2であり;
各RBが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R3Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R4Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aが、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aが、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;および
kが、0、1、2、3、4、5、または6である。
Yが、-(CH2)k-NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
X1-X2が、C(R3A)=NまたはC(R3A)2-C(R3A)2であり;
各RBが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R3Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R4Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aが、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aが、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;および
kが、0、1、2、3、4、5、または6である。
ある態様において、Eは、式E-III-c:
で表され、
式中:
Yは、-(CH2)k-NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、-NRB(C=O)-(CH2)k-O-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
X1-X2は、C(R3A)=NまたはC(R3A)2-C(R3A)2であり;
各RBは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R3Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;および
kは、0、1、2、3、4、5、または6である。
で表され、
式中:
Yは、-(CH2)k-NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、-NRB(C=O)-(CH2)k-O-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
X1-X2は、C(R3A)=NまたはC(R3A)2-C(R3A)2であり;
各RBは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R3Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;および
kは、0、1、2、3、4、5、または6である。
式E-III-cのある態様において:
Yが、-(CH2)k-NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
X1-X2が、C(R3A)=NまたはC(R3A)2-C(R3A)2であり;
各RBが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R3Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R4Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aが、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aが、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;および
kが、0、1、2、3、4、5、または6である。
Yが、-(CH2)k-NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
X1-X2が、C(R3A)=NまたはC(R3A)2-C(R3A)2であり;
各RBが、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R3Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R4Aが、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aが、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aが、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClであり;および
kが、0、1、2、3、4、5、または6である。
ある態様において、Eは、式E-III-d:
で表され、
式中:
X1-X2は、C(R3A)=NまたはC(R3A)2-C(R3A)2であり;
各RBは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R3Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R3Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;および
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClである。
で表され、
式中:
X1-X2は、C(R3A)=NまたはC(R3A)2-C(R3A)2であり;
各RBは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R3Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R3Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;および
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClである。
ある態様において、Eは、式E-III-d-1:
で表され、
式中:
X1-X2は、C(R3A)=NまたはC(R3A)2-C(R3A)2であり;
各RBは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R3Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R3Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;および
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClである。
で表され、
式中:
X1-X2は、C(R3A)=NまたはC(R3A)2-C(R3A)2であり;
各RBは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R3Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R3Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;および
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClである。
ある態様において、Eは、式E-III-d-2:
で表され、
式中:
X1-X2は、C(R3A)=NまたはC(R3A)2-C(R3A)2であり;
各RBは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R3Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;および
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClである。
で表され、
式中:
X1-X2は、C(R3A)=NまたはC(R3A)2-C(R3A)2であり;
各RBは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R3Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;および
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClである。
ある態様において、Eは、式E-III-e:
で表され、
式中:
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;および
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClである。
で表され、
式中:
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;および
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClである。
ある態様において、Eは、式E-III-e-1:
で表され、
式中:
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;および
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClである。
で表され、
式中:
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;および
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClである。
ある態様において、Eは、式E-III-e-2:
で表され、
式中:
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;および
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClである。
で表され、
式中:
各R4Aは、独立して、HまたはC1~C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着する炭素原子とともに、C(O)、C3~C6炭素環式化合物、またはNおよびOから選択される1または2つのヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;および
R5Aは、H、重水素、C1~C3アルキル、F、またはClである。
ある態様において、Eは、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、CC-885(Matyskiela et al., Nature 2016, 535, 252-257)、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ピぺリジン-2,6-ジオン、またはそのアナログまたは誘導体である。
ある態様において、Eは、
である。
である。
ある態様において、Eは、
である。
ある態様において、Eは、
である。
である。
ある態様において、Eは、
である。
ある態様において、Eは、
である。
である。
ある態様において、Eは、
である。
である。
ある態様において、Eは、
である。
である。
フォンヒッペル・リンダウ病腫瘍サプレッサー(VHL)は、3ユビキチンリガーゼである。VHLは、エロンギンBおよびC、ならびにカリン-2およびRbx1を包含する複合体を包含する、基質認識サブユニット/E3ユビキチンリガーゼ複合体VCBを含む。VHLの主要な基質は、低酸素レベルへの応答において、血管新促進性成長因子VEGFおよび赤血球細胞を誘導するサイトカイン、エリスロポエチンなどの遺伝子をアップレギュレートする転写因子、低酸素誘導因子1α(HIF-1α)である。VCBは、がん、慢性貧血症、および虚血における周知の標的である。
全長フォンヒッペル・リンダウ腫瘍抑制タンパク質(VHL)は、213個のアミノ酸を含む。(VHLタンパク質配列については、Duan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1995, 92, 6459-63を参照。VHLの構造に関するさらなる情報については、Stebbins et al., Science 1999, 284, 455-61 and Minervini et al., Sci. Rep. 2015, 5, 12605を参照。)第2のVHL遺伝子産物は、コドン54のメチオニンからの内部翻訳開始により生じ、160アミノ酸のタンパク質(「pVHL19」)を産生する。VHLは、2つの主要な構造ドメインを有する:主にβ-シートからなるN末端ドメイン(β-ドメイン)、および、アミノ酸155と192との間の、主にαヘリックスからなる、より小さなC末端ドメイン(α-ドメイン)。α-ドメインは、3つのαヘリックスからなり、これが、エロンギンCから提供される第4のαヘリックスと組み合わされる。β-ドメインは、αドメインの反対側にあり、他のタンパク質に自由に接触することができる。
ある態様において、Eは、VHLの修飾因子、結合剤、阻害剤、またはリガンドである。ある態様において、Eは、VHLの修飾因子である。ある態様において、Eは、VHLの結合剤である。ある態様において、Eは、VHLの阻害剤である。ある態様において、Eは、セレブロンのリガンドである。ある態様において、Eは、本明細書において参考として援用されるGaldeano, C. et al. J. Med. Chem. 2014, 57, 8657において列記されるVHLの任意のリガンドである。ある態様において、Eは、VHLのバリアントの修飾因子、結合剤、阻害剤、またはリガンドである。ある態様において、Eは、VHLのアイソフォームの修飾因子、結合剤、阻害剤、またはリガンドである。ある態様において、Eは、VHLの遺伝子産物(例えばpVHL19)の修飾因子、結合剤、阻害剤、またはリガンドである。
ある態様において、Eは、ペプチド骨格構造を含む。ある態様において、Eは、式:
のものであり;
式中、R5は、ヘテロアリール環であり、およびR6は、水素またはC1-4アルキルである。ある態様において、R5は、少なくとも1個の窒素を含む5員のヘテロアリール環である。ある態様において、R5は、置換または非置換のオキサゾリニル、または置換もしくは非置換のチアゾリニルである。
のものであり;
式中、R5は、ヘテロアリール環であり、およびR6は、水素またはC1-4アルキルである。ある態様において、R5は、少なくとも1個の窒素を含む5員のヘテロアリール環である。ある態様において、R5は、置換または非置換のオキサゾリニル、または置換もしくは非置換のチアゾリニルである。
ある態様において、Eは、式:
で表される。
で表される。
ある態様において、Eは、式:
で表される。
ある態様において、Eは、式:
で表される。
で表される。
ある態様において、Eは、式:
で表される。
で表される。
ある態様において、Eは、式:
で表される。
で表される。
ある態様において、Eは、式:
で表される。
で表される。
ある態様において、E3リガーゼ結合部分は、100,000nM未満、50,000nM未満、20,000nM未満、10,000nM未満、5,000nM未満、2,500nM未満、1,000nM未満、900nM未満、800nM未満、700nM未満、600nM未満、500nM未満、400nM未満、300nM未満、200nM未満、100nM未満、90nM未満、80nM未満、70nM未満、60nM未満、50nM未満、40nM未満、30nM未満、20nM未満、10nM未満、5nM未満、4nM未満、3nM未満、2nM未満、または1nM未満のKdで、E3ユビキチンリガーゼに結合する。
ある態様において、E3リガーゼ結合部分は、100,000nM未満、50,000nM未満、20,000nM未満、10,000nM未満、5,000nM未満、2,500nM未満、1,000nM未満、900nM未満、800nM未満、700nM未満、600nM未満、500nM未満、400nM未満、300nM未満、200nM未満、100nM未満、90nM未満、80nM未満、70nM未満、60nM未満、50nM未満、40nM未満、30nM未満、20nM未満、10nM未満、5nM未満、4nM未満、3nM未満、2nM未満、または1nM未満のKdで、セレブロンに結合する。
ある態様において、E3リガーゼ結合部分は、100,000nM未満、50,000nM未満、20,000nM未満、10,000nM未満、5,000nM未満、2,500nM未満、1,000nM未満、900nM未満、800nM未満、700nM未満、600nM未満、500nM未満、400nM未満、300nM未満、200nM未満、100nM未満、90nM未満、80nM未満、70nM未満、60nM未満、50nM未満、40nM未満、30nM未満、20nM未満、10nM未満、5nM未満、4nM未満、3nM未満、2nM未満、または1nM未満のKdで、VHLに結合する。
ある態様において、E3リガーゼ結合部分は、別のタンパク質と比較して、E3ユビキチンリガーゼに選択的に結合する。いくつかの態様において、E3リガーゼ結合部分は、別のタンパク質に対して、セレブロンに選択的に結合する。いくつかの態様において、E3リガーゼ結合部分は、別のE3ユビキチンリガーゼに対して、セレブロンに選択的に結合する。いくつかの態様において、E3リガーゼ結合部分は、別のタンパク質に対して、VHLに選択的に結合する。いくつかの態様において、E3リガーゼ結合部分は、別のE3ユビキチンリガーゼに対してVHLに選択的に結合する。ある態様において、選択性は、約2倍~約5倍である。ある態様において、選択性は、約5倍~約10倍である。ある態様において、選択性は、約10倍~約20倍である。ある態様において、選択性は、約20倍~約50倍である。ある態様において、選択性は、約50倍~約100倍である。ある態様において、選択性は、約100倍~約200倍である。ある態様において、選択性は、約200倍~約500倍である。ある態様において、選択性は、約500倍~約1000倍である。ある態様において、選択性は、少なくとも約1000倍である。
式Iのさらなる態様
ある態様において、式Iで表される化合物は、式I-a:
式中:
Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;
Lは、NまたはCR5であり;
Mは、NまたはCR6であり;
Xは、結合、あるいは置換または非置換のC1-12アルキレンであり、ここで1以上の炭素は、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、あるいは、任意にハロゲン、OH、またはC1-6アルキルによって置換され得るNC1-6アルキルによって置き換えられてもよく;
R9は、水素、-N3、アルキニル、OH、ハロゲン、NH2、N(C1-6アルキル)2、アリール、ヘテロアリール、または保護基であって、ここでアリールおよびヘテロアリールは、任意にハロゲン、SO2、NH2、あるいは任意にハロゲンまたはC3-8シクロアルキルによって置換され得るC1-6アルキルによって置換されてもよく;
R3は、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-A-S-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-A-NRA-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R2、R7、およびR8の各々は、独立して、水素、OH、ハロゲン、NH2、CH3、SO2、NO2、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、NHR12、N(R12)2C3-8シクロアルキル、N(R12)2ヘテロシクリル、または-(CH2)n-R12であり;
R12は、水素、-CH3、アリール、またはヘテロアリールであり;
nは、0~12であり;および
qは、1~6であり;
ここで、R2、R3、R7、およびR8の1以上の炭素は、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1-6アルキル、NH-C1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
ある態様において、式Iで表される化合物は、式I-a:
式中:
Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;
Lは、NまたはCR5であり;
Mは、NまたはCR6であり;
Xは、結合、あるいは置換または非置換のC1-12アルキレンであり、ここで1以上の炭素は、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、あるいは、任意にハロゲン、OH、またはC1-6アルキルによって置換され得るNC1-6アルキルによって置き換えられてもよく;
R9は、水素、-N3、アルキニル、OH、ハロゲン、NH2、N(C1-6アルキル)2、アリール、ヘテロアリール、または保護基であって、ここでアリールおよびヘテロアリールは、任意にハロゲン、SO2、NH2、あるいは任意にハロゲンまたはC3-8シクロアルキルによって置換され得るC1-6アルキルによって置換されてもよく;
R3は、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-A-S-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-A-NRA-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R2、R7、およびR8の各々は、独立して、水素、OH、ハロゲン、NH2、CH3、SO2、NO2、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、NHR12、N(R12)2C3-8シクロアルキル、N(R12)2ヘテロシクリル、または-(CH2)n-R12であり;
R12は、水素、-CH3、アリール、またはヘテロアリールであり;
nは、0~12であり;および
qは、1~6であり;
ここで、R2、R3、R7、およびR8の1以上の炭素は、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1-6アルキル、NH-C1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
式I-aで表される化合物のある態様において、
Eが、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;
Lが、NまたはCR5であり;
Mが、NまたはCR6であり;
Xが、結合、あるいは置換または非置換のC1-12アルキレンであり、ここで1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、あるいは、任意にハロゲン、OH、またはC1-6アルキルによって置換され得るNC1-6アルキルによって置き換えられてもよく;
R9が、水素、-N3、アルキニル、OH、ハロゲン、NH2、N(C1-6アルキル)2、アリール、ヘテロアリール、または保護基であって、ここでアリールおよびヘテロアリールが、任意にハロゲン、SO2、NH2、あるいは任意にハロゲンまたはC3-8シクロアルキルによって置換され得るC1-6アルキルによって置換されてもよく;
R3が、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R2、R7、およびR8の各々が、独立して、水素、OH、ハロゲン、NH2、CH3、SO2、NO2、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、NHR12、N(R12)2C3-8シクロアルキル、N(R12)2ヘテロシクリル、または-(CH2)n-R12であり;
R12が、水素、-CH3、アリール、またはヘテロアリールであり;
nが、0~12であり;および
qが、1~5であり;
ここで、R2、R3、R7、およびR8の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1-6アルキル、NH-C1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る。
Eが、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;
Lが、NまたはCR5であり;
Mが、NまたはCR6であり;
Xが、結合、あるいは置換または非置換のC1-12アルキレンであり、ここで1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、あるいは、任意にハロゲン、OH、またはC1-6アルキルによって置換され得るNC1-6アルキルによって置き換えられてもよく;
R9が、水素、-N3、アルキニル、OH、ハロゲン、NH2、N(C1-6アルキル)2、アリール、ヘテロアリール、または保護基であって、ここでアリールおよびヘテロアリールが、任意にハロゲン、SO2、NH2、あるいは任意にハロゲンまたはC3-8シクロアルキルによって置換され得るC1-6アルキルによって置換されてもよく;
R3が、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R2、R7、およびR8の各々が、独立して、水素、OH、ハロゲン、NH2、CH3、SO2、NO2、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、NHR12、N(R12)2C3-8シクロアルキル、N(R12)2ヘテロシクリル、または-(CH2)n-R12であり;
R12が、水素、-CH3、アリール、またはヘテロアリールであり;
nが、0~12であり;および
qが、1~5であり;
ここで、R2、R3、R7、およびR8の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1-6アルキル、NH-C1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る。
式I-aで表される化合物のある態様において、
Lが、CR5であり;
Mが、Nであり;
Xが、結合、あるいは置換または非置換のC1-12アルキレンであり、ここで1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、あるいは、任意にハロゲン、OH、またはC1-6アルキルによって置換され得るNC1-6アルキルによって置き換えられてもよく;
R9が、水素、-N3、アルキニル、OH、ハロゲン、NH2、N(C1-6アルキル)2、アリール、ヘテロアリール、または保護基であって、ここでアリールおよびヘテロアリールが、任意にハロゲン、SO2、NH2、あるいは任意にハロゲンまたはC3-8シクロアルキルによって置換され得るC1-6アルキルによって置換されてもよく;
R3が、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-A-S-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-A-NRA-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R2、R7、およびR8の各々が、独立して、水素、OH、ハロゲン、NH2、CH3、SO2、NO2、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、NHR12、N(R12)2C3-8シクロアルキル、N(R12)2ヘテロシクリル、または-(CH2)n-R12であり;
R12が、水素、-CH3、アリール、またはヘテロアリールであり;
nが、0~12であり;および
qが、1~6であり;
ここで、R2、R3、R7、およびR8の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1-6アルキル、NH-C1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る。
Lが、CR5であり;
Mが、Nであり;
Xが、結合、あるいは置換または非置換のC1-12アルキレンであり、ここで1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、あるいは、任意にハロゲン、OH、またはC1-6アルキルによって置換され得るNC1-6アルキルによって置き換えられてもよく;
R9が、水素、-N3、アルキニル、OH、ハロゲン、NH2、N(C1-6アルキル)2、アリール、ヘテロアリール、または保護基であって、ここでアリールおよびヘテロアリールが、任意にハロゲン、SO2、NH2、あるいは任意にハロゲンまたはC3-8シクロアルキルによって置換され得るC1-6アルキルによって置換されてもよく;
R3が、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-A-S-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-A-NRA-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R2、R7、およびR8の各々が、独立して、水素、OH、ハロゲン、NH2、CH3、SO2、NO2、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、NHR12、N(R12)2C3-8シクロアルキル、N(R12)2ヘテロシクリル、または-(CH2)n-R12であり;
R12が、水素、-CH3、アリール、またはヘテロアリールであり;
nが、0~12であり;および
qが、1~6であり;
ここで、R2、R3、R7、およびR8の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1-6アルキル、NH-C1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る。
式I-aで表される化合物のある態様において、
Lが、CR5であり;
Mが、Nであり;
Xが、結合、あるいは置換または非置換のC1-12アルキレンであり、ここで1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、あるいは、任意にハロゲン、OH、またはC1-6アルキルによって置換され得るNC1-6アルキルによって置き換えられてもよく;
R9が、水素、-N3、アルキニル、OH、ハロゲン、NH2、N(C1-6アルキル)2、アリール、ヘテロアリール、または保護基であって、ここでアリールおよびヘテロアリールが、任意にハロゲン、SO2、NH2、あるいは任意にハロゲンまたはC3-8シクロアルキルによって置換され得るC1-6アルキルによって置換されてもよく;
R3が、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-(CH2)n(C=O)NRA、-A-(CH2)n-(C=O)NRA、-(CH2)n-A-(C=O)NRA、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R2、R7、およびR8の各々が、独立して、水素、OH、ハロゲン、NH2、CH3、SO2、NO2、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、NHR12、N(R12)2C3-8シクロアルキル、N(R12)2ヘテロシクリル、または-(CH2)n-R12であり;
R12が、水素、-CH3、アリール、またはヘテロアリールであり;
nが、0~12であり;および
qが、1~5であり;
ここで、R2、R3、R7、およびR8の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1-6アルキル、NH-C1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る。
Lが、CR5であり;
Mが、Nであり;
Xが、結合、あるいは置換または非置換のC1-12アルキレンであり、ここで1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、あるいは、任意にハロゲン、OH、またはC1-6アルキルによって置換され得るNC1-6アルキルによって置き換えられてもよく;
R9が、水素、-N3、アルキニル、OH、ハロゲン、NH2、N(C1-6アルキル)2、アリール、ヘテロアリール、または保護基であって、ここでアリールおよびヘテロアリールが、任意にハロゲン、SO2、NH2、あるいは任意にハロゲンまたはC3-8シクロアルキルによって置換され得るC1-6アルキルによって置換されてもよく;
R3が、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-(CH2)n(C=O)NRA、-A-(CH2)n-(C=O)NRA、-(CH2)n-A-(C=O)NRA、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R2、R7、およびR8の各々が、独立して、水素、OH、ハロゲン、NH2、CH3、SO2、NO2、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、NHR12、N(R12)2C3-8シクロアルキル、N(R12)2ヘテロシクリル、または-(CH2)n-R12であり;
R12が、水素、-CH3、アリール、またはヘテロアリールであり;
nが、0~12であり;および
qが、1~5であり;
ここで、R2、R3、R7、およびR8の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1-6アルキル、NH-C1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る。
式I-aで表される化合物のある態様において、
Lが、CR5であり;
Mが、Nであり;
Xが、結合であり;
R9が、水素、-N3、アルキニル、OH、ハロゲン、NH2、N(C1-6アルキル)2、アリール、ヘテロアリール、または保護基であって、ここでアリールおよびヘテロアリールが、任意にハロゲン、SO2、NH2、あるいは任意にハロゲンまたはC3-8シクロアルキルによって置換され得るC1-6アルキルによって置換されてもよく;
R3が、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-A-S-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-A-NRA-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R2、R7、およびR8の各々が、独立して、水素、OH、ハロゲン、NH2、CH3、SO2、NO2、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、NHR12、N(R12)2C3-8シクロアルキル、N(R12)2ヘテロシクリル、または-(CH2)n-R12であり;
R12が、水素、-CH3、アリール、またはヘテロアリールであり;
nが、0~12であり;および
qが、1~6であり;
ここで、R2、R3、R7、およびR8の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1-6アルキル、NH-C1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る。
Lが、CR5であり;
Mが、Nであり;
Xが、結合であり;
R9が、水素、-N3、アルキニル、OH、ハロゲン、NH2、N(C1-6アルキル)2、アリール、ヘテロアリール、または保護基であって、ここでアリールおよびヘテロアリールが、任意にハロゲン、SO2、NH2、あるいは任意にハロゲンまたはC3-8シクロアルキルによって置換され得るC1-6アルキルによって置換されてもよく;
R3が、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-A-S-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-A-NRA-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R2、R7、およびR8の各々が、独立して、水素、OH、ハロゲン、NH2、CH3、SO2、NO2、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、NHR12、N(R12)2C3-8シクロアルキル、N(R12)2ヘテロシクリル、または-(CH2)n-R12であり;
R12が、水素、-CH3、アリール、またはヘテロアリールであり;
nが、0~12であり;および
qが、1~6であり;
ここで、R2、R3、R7、およびR8の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1-6アルキル、NH-C1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る。
式I-aで表される化合物のある態様において、
Lが、CR5であり;
Mが、Nであり;
Xが、結合であり;
R9が、水素、-N3、アルキニル、OH、ハロゲン、NH2、N(C1-6アルキル)2、アリール、ヘテロアリール、または保護基であって、ここでアリールおよびヘテロアリールが、任意にハロゲン、SO2、NH2、あるいは任意にハロゲンまたはC3-8シクロアルキルによって置換され得るC1-6アルキルによって置換されてもよく;
R3が、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-A-S-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R2、R7、およびR8の各々が、独立して、水素、OH、ハロゲン、NH2、CH3、SO2、NO2、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、NHR12、N(R12)2C3-8シクロアルキル、N(R12)2ヘテロシクリル、または-(CH2)n-R12であり;
R12が、水素、-CH3、アリール、またはヘテロアリールであり;
nが、0~12であり;および
qが、1~5であり;
ここで、R2、R3、R7、およびR8の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1-6アルキル、NH-C1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る。
Lが、CR5であり;
Mが、Nであり;
Xが、結合であり;
R9が、水素、-N3、アルキニル、OH、ハロゲン、NH2、N(C1-6アルキル)2、アリール、ヘテロアリール、または保護基であって、ここでアリールおよびヘテロアリールが、任意にハロゲン、SO2、NH2、あるいは任意にハロゲンまたはC3-8シクロアルキルによって置換され得るC1-6アルキルによって置換されてもよく;
R3が、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-A-S-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R2、R7、およびR8の各々が、独立して、水素、OH、ハロゲン、NH2、CH3、SO2、NO2、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、NHR12、N(R12)2C3-8シクロアルキル、N(R12)2ヘテロシクリル、または-(CH2)n-R12であり;
R12が、水素、-CH3、アリール、またはヘテロアリールであり;
nが、0~12であり;および
qが、1~5であり;
ここで、R2、R3、R7、およびR8の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1-6アルキル、NH-C1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る。
式I-aで表される化合物ある態様において、
Lが、CR5であり;
Mが、Nであり;
Xが、結合であり;
R9が、水素であり;
R3が、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-A-S-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-A-NRA-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R2、R7、およびR8の各々が、独立して、水素、OH、ハロゲン、NH2、CH3、SO2、NO2、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、NHR12、N(R12)2C3-8シクロアルキル、N(R12)2ヘテロシクリル、または-(CH2)n-R12であり;
R12が、水素、-CH3、アリール、またはヘテロアリールであり;
nが、0~12であり;および
qが、1~6であり;
ここで、R2、R3、R7、およびR8の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1-6アルキル、NH-C1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る。
Lが、CR5であり;
Mが、Nであり;
Xが、結合であり;
R9が、水素であり;
R3が、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-A-S-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-A-NRA-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R2、R7、およびR8の各々が、独立して、水素、OH、ハロゲン、NH2、CH3、SO2、NO2、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、NHR12、N(R12)2C3-8シクロアルキル、N(R12)2ヘテロシクリル、または-(CH2)n-R12であり;
R12が、水素、-CH3、アリール、またはヘテロアリールであり;
nが、0~12であり;および
qが、1~6であり;
ここで、R2、R3、R7、およびR8の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1-6アルキル、NH-C1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る。
式I-aで表される化合物のある態様において、
Lが、CR5であり;
Mが、Nであり;
Xが、結合であり;
R9が、水素であり;
R3が、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R2、R7、およびR8の各々が、独立して、水素、OH、ハロゲン、NH2、CH3、SO2、NO2、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、NHR12、N(R12)2C3-8シクロアルキル、N(R12)2ヘテロシクリル、または-(CH2)n-R12であり;
R12が、水素、-CH3、アリール、またはヘテロアリールであり;
nが、0~12であり;および
qが、1~5であり;
ここで、R2、R3、R7、およびR8の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1-6アルキル、NH-C1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る。
Lが、CR5であり;
Mが、Nであり;
Xが、結合であり;
R9が、水素であり;
R3が、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R2、R7、およびR8の各々が、独立して、水素、OH、ハロゲン、NH2、CH3、SO2、NO2、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、NHR12、N(R12)2C3-8シクロアルキル、N(R12)2ヘテロシクリル、または-(CH2)n-R12であり;
R12が、水素、-CH3、アリール、またはヘテロアリールであり;
nが、0~12であり;および
qが、1~5であり;
ここで、R2、R3、R7、およびR8の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1-6アルキル、NH-C1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る。
式I-aで表される化合物のある態様において、
Lが、CR5であり;
Mが、Nであり;
Xが、結合であり;
R9が、水素であり;
R3が、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-A-S-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-A-NRA-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R2、R7、およびR8の各々が、水素であり;
nが、0~12であり;および
qが、1~6であり;
ここで、R3の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、またはNC1-6アルキルによって置き換えられ得る。
Lが、CR5であり;
Mが、Nであり;
Xが、結合であり;
R9が、水素であり;
R3が、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-A-S-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-A-NRA-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R2、R7、およびR8の各々が、水素であり;
nが、0~12であり;および
qが、1~6であり;
ここで、R3の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、またはNC1-6アルキルによって置き換えられ得る。
式I-aで表される化合物のある態様において、
Lが、CR5であり;
Mが、Nであり;
Xが、結合であり;
R9が、水素であり;
R3が、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
各R2、R7、およびR8が、水素であり;
nが、0~12であり;および
qが、1~5であり;
ここで、R3の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、またはNC1-6アルキルによって置き換えられ得る。
Lが、CR5であり;
Mが、Nであり;
Xが、結合であり;
R9が、水素であり;
R3が、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
各R2、R7、およびR8が、水素であり;
nが、0~12であり;および
qが、1~5であり;
ここで、R3の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、またはNC1-6アルキルによって置き換えられ得る。
式I-aで表される化合物のある態様において、,
Lが、CR5であり;
Mが、Nであり;
Xが、結合であり;
R9が、水素であり;
R3が、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、または-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;
Aが、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R2、R7、およびR8の各々が、水素であり;
nが、0~12であり;および
qが、1~6である。
Lが、CR5であり;
Mが、Nであり;
Xが、結合であり;
R9が、水素であり;
R3が、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、または-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;
Aが、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R2、R7、およびR8の各々が、水素であり;
nが、0~12であり;および
qが、1~6である。
式I-aで表される化合物のある態様において、
Lが、CR5であり;
Mが、Nであり;
Xが、結合であり;
R9が、水素であり;
R3が、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、または-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;
Aが、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R2、R7、およびR8の各々が、水素であり;
nが、0~12であり;および
qが、1~5である。
Lが、CR5であり;
Mが、Nであり;
Xが、結合であり;
R9が、水素であり;
R3が、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、または-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;
Aが、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R2、R7、およびR8の各々が、水素であり;
nが、0~12であり;および
qが、1~5である。
式I-aで表される化合物のある態様において、
Lが、CR5であり;
Mが、Nであり;
Xが、結合であり;
R9が、水素であり;
R3が、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-または-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
各R2、R7、およびR8が、水素であり;
nが、0~12であり;および
qが、1~6である。
Lが、CR5であり;
Mが、Nであり;
Xが、結合であり;
R9が、水素であり;
R3が、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-または-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
各R2、R7、およびR8が、水素であり;
nが、0~12であり;および
qが、1~6である。
式I-aで表される化合物のある態様において、,
Lが、CR5であり;
Mが、Nであり;
Xが、結合であり;
R9が、水素であり;
R3が、-A-(CH2)n-NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
各R2、R7、およびR8が、水素であり;
nが、0~12であり;および
qが、1~6である。
Lが、CR5であり;
Mが、Nであり;
Xが、結合であり;
R9が、水素であり;
R3が、-A-(CH2)n-NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
各R2、R7、およびR8が、水素であり;
nが、0~12であり;および
qが、1~6である。
式I-aで表される化合物のある態様において、
Lが、CR5であり;
Mが、Nであり;
Xが、結合であり;
R9が、水素であり;
R3が、-A-(CH2)n-NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
各R2、R7、およびR8が、水素であり;
nが、0~12であり;および
qが、1~5である。
Lが、CR5であり;
Mが、Nであり;
Xが、結合であり;
R9が、水素であり;
R3が、-A-(CH2)n-NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
各R2、R7、およびR8が、水素であり;
nが、0~12であり;および
qが、1~5である。
式I-aで表される化合物のある態様において、,
Lが、CR5であり;
Mが、Nであり;
Xが、結合であり;
R9が、水素であり;
R3が、-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;
各R2、R7、およびR8が、水素であり;
nが、0~12であり;および
qが、1~6である。
Lが、CR5であり;
Mが、Nであり;
Xが、結合であり;
R9が、水素であり;
R3が、-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;
各R2、R7、およびR8が、水素であり;
nが、0~12であり;および
qが、1~6である。
式I-aで表される化合物のある態様において、
Lが、CR5であり;
Mが、Nであり;
Xが、結合であり;
R9が、水素であり;
R3が、-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;
各R2、R7、およびR8が、水素であり;
nが、0~12であり;および
qが、1~5である。
Lが、CR5であり;
Mが、Nであり;
Xが、結合であり;
R9が、水素であり;
R3が、-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;
各R2、R7、およびR8が、水素であり;
nが、0~12であり;および
qが、1~5である。
式I-aで表される化合物のある態様において、
Lが、CR5であり;
Mが、Nであり;
Xが、結合であり;
R9が、水素であり;
R3が、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;
各R2、R7、およびR8が、水素であり;
nが、0~12であり;および
qが、1~6である。
Lが、CR5であり;
Mが、Nであり;
Xが、結合であり;
R9が、水素であり;
R3が、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;
各R2、R7、およびR8が、水素であり;
nが、0~12であり;および
qが、1~6である。
ある態様において、式Iで表される化合物は、式I-b:
式中:
Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;
R3は、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-A-S-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-A-NRA-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nは、0~12であり;および
qは、1~6であり;
ここで、R3の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、またはNC1-6アルキルによって置き換えられ得る、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
式中:
Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;
R3は、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-A-S-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-A-NRA-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nは、0~12であり;および
qは、1~6であり;
ここで、R3の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、またはNC1-6アルキルによって置き換えられ得る、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
式I-bで表される化合物のある態様において、
Eが、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;
R3が、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nが、0~12であり;および
qが、1~5であり;
ここで、R3の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、またはNC1-6アルキルによって置き換えられ得る。
Eが、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;
R3が、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nが、0~12であり;および
qが、1~5であり;
ここで、R3の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、またはNC1-6アルキルによって置き換えられ得る。
式I-bで表される化合物のある態様において、
R3が、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、または-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;
Aが、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nが、0~12であり;および
qが、1~6である。
R3が、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、または-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;
Aが、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nが、0~12であり;および
qが、1~6である。
式I-bで表される化合物のある態様において、
R3が、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、または-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;
Aが、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nが、0~12であり;および
qが、1~5である。
R3が、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、または-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;
Aが、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nが、0~12であり;および
qが、1~5である。
式I-bで表される化合物のある態様において、
R3が、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-または-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nが、0~12であり;および
qが、1~6である。
R3が、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-または-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nが、0~12であり;および
qが、1~6である。
式I-bで表される化合物のある態様において、
R3が、-A-(CH2)n-NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nが、0~12であり;および
qが、1~6である。
R3が、-A-(CH2)n-NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nが、0~12であり;および
qが、1~6である。
式I-bで表される化合物のある態様において、
R3が、-A-(CH2)n-NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nが、0~12であり;および
qが、1~5である。
R3が、-A-(CH2)n-NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nが、0~12であり;および
qが、1~5である。
式I-bで表される化合物のある態様において、
R3が、-A-(CH2)n-NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロアリーレンである;
nが、0~12であり;および
qが、1~6である。
R3が、-A-(CH2)n-NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロアリーレンである;
nが、0~12であり;および
qが、1~6である。
式I-bで表される化合物のある態様において、
R3が、-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;
nが、0~12であり;および
qが、1~5である。
R3が、-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;
nが、0~12であり;および
qが、1~5である。
ある態様において、式I-bで表される化合物は、式I-b-1:
ここで、Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;およびqは、1~6である、で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラックである。
ここで、Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;およびqは、1~6である、で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラックである。
式I-b-1で表される化合物のある態様において、Eが、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;およびqが、1~5である。
ある態様において、式I-bで表される化合物は、式I-b-2:
ここで、Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;およびqは、1~6である、で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラックである。
ここで、Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;およびqは、1~6である、で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラックである。
式I-b-2で表される化合物のある態様において、Eが、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;およびqが、1~5である。
ある態様において、式I-bで表される化合物は、式I-b-3:
ここで、Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;およびqは、1~4である、で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラックである。
ここで、Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;およびqは、1~4である、で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラックである。
ある態様において、式I-bで表される化合物は、式I-b-4:
ここで、Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;およびqは、1~6である、で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラックである。
ここで、Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;およびqは、1~6である、で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラックである。
ある態様において、式I-bで表される化合物は、式I-b-5:
ここで、Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;およびqは、1~4である、で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラックである。
ここで、Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;およびqは、1~4である、で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラックである。
ある態様において、式I表される化合物は、式I-c:
式中:
Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;
X3は、CR15またはNであり;
X4は、CR15またはNであり;
X5は、CR15またはNであり;
R15の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換または非置換のアルキル、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルコキシ、-NRA(C=O)Oアルキル、-NRA(C=O)Oアリール、-NRA(C=O)アルキル、-NRA(C=O)アリール、-(C=O)Oアルキル、-(C=O)Oアリール、-(C=O)アルキル、-(C=O)アリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
R14は、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-A-S-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-A-NRA-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nは、0~12であり;および
qは、1~6であり;
ここで、R14およびR15の1以上の炭素は、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1-6アルキル、NH-C1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラックである。
式中:
Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;
X3は、CR15またはNであり;
X4は、CR15またはNであり;
X5は、CR15またはNであり;
R15の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換または非置換のアルキル、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルコキシ、-NRA(C=O)Oアルキル、-NRA(C=O)Oアリール、-NRA(C=O)アルキル、-NRA(C=O)アリール、-(C=O)Oアルキル、-(C=O)Oアリール、-(C=O)アルキル、-(C=O)アリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
R14は、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-A-S-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-A-NRA-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nは、0~12であり;および
qは、1~6であり;
ここで、R14およびR15の1以上の炭素は、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1-6アルキル、NH-C1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラックである。
式I-cのある態様において、
Eが、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;
X3が、CR15またはNであり;
X4が、CR15またはNであり;
X5が、CR15またはNであり;
R15の各出現が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換または非置換のアルキル、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルコキシ、-NRA(C=O)Oアルキル、-NRA(C=O)Oアリール、-NRA(C=O)アルキル、-NRA(C=O)アリール、-(C=O)Oアルキル、-(C=O)Oアリール、-(C=O)アルキル、-(C=O)アリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
R14が、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nが、0~12であり;および
qが、1~5であり;
ここで、R14およびR15の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1-6アルキル、NH-C1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る。
Eが、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;
X3が、CR15またはNであり;
X4が、CR15またはNであり;
X5が、CR15またはNであり;
R15の各出現が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換または非置換のアルキル、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルコキシ、-NRA(C=O)Oアルキル、-NRA(C=O)Oアリール、-NRA(C=O)アルキル、-NRA(C=O)アリール、-(C=O)Oアルキル、-(C=O)Oアリール、-(C=O)アルキル、-(C=O)アリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
R14が、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nが、0~12であり;および
qが、1~5であり;
ここで、R14およびR15の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1-6アルキル、NH-C1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る。
式I-cで表される化合物のある態様において、
X3が、CR15であり;
X4が、CR15であり;
X5が、Nであり;
R15の各出現が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換または非置換のアルキル、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルコキシ、-NRA(C=O)Oアルキル、-NRA(C=O)Oアリール、-NRA(C=O)アルキル、-NRA(C=O)アリール、-(C=O)Oアルキル、-(C=O)Oアリール、-(C=O)アルキル、-(C=O)アリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
R14が、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-A-S-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-A-NRA-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nが、0~12であり;および
qが、1~6であり;
ここで、R14およびR15の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1-6アルキル、NH-C1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る。
X3が、CR15であり;
X4が、CR15であり;
X5が、Nであり;
R15の各出現が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換または非置換のアルキル、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルコキシ、-NRA(C=O)Oアルキル、-NRA(C=O)Oアリール、-NRA(C=O)アルキル、-NRA(C=O)アリール、-(C=O)Oアルキル、-(C=O)Oアリール、-(C=O)アルキル、-(C=O)アリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
R14が、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-A-S-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-A-NRA-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nが、0~12であり;および
qが、1~6であり;
ここで、R14およびR15の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1-6アルキル、NH-C1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る。
式I-cで表される化合物のある態様において、
X3が、CR15であり;
X4が、CR15であり;
X5が、Nであり;
R15の各出現が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換または非置換のアルキル、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルコキシ、-NRA(C=O)Oアルキル、-NRA(C=O)Oアリール、-NRA(C=O)アルキル、-NRA(C=O)アリール、-(C=O)Oアルキル、-(C=O)Oアリール、-(C=O)アルキル、-(C=O)アリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
R14が、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nが、0~12であり;および
qが、1~5であり;
ここで、R14およびR15の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1-6アルキル、NH-C1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る。
X3が、CR15であり;
X4が、CR15であり;
X5が、Nであり;
R15の各出現が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換または非置換のアルキル、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルコキシ、-NRA(C=O)Oアルキル、-NRA(C=O)Oアリール、-NRA(C=O)アルキル、-NRA(C=O)アリール、-(C=O)Oアルキル、-(C=O)Oアリール、-(C=O)アルキル、-(C=O)アリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
R14が、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nが、0~12であり;および
qが、1~5であり;
ここで、R14およびR15の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1-6アルキル、NH-C1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る。
式I-cで表される化合物のある態様において、
X3が、CR15であり;
X4が、CR15であり;
X5が、Nであり;
R15の各出現が、水素であり;
R14が、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-A-S-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-A-NRA-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nが、0~12であり;および
qが、1~6であり;
ここで、R14の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、またはNC1-6アルキルによって置き換えられ得る。
X3が、CR15であり;
X4が、CR15であり;
X5が、Nであり;
R15の各出現が、水素であり;
R14が、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-A-S-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-A-NRA-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nが、0~12であり;および
qが、1~6であり;
ここで、R14の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、またはNC1-6アルキルによって置き換えられ得る。
式I-cで表される化合物のある態様において、
X3が、CR15であり;
X4が、CR15であり;
X5が、Nであり;
R15の各出現が、水素であり;
R14が、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nが、0~12であり;および
qが、1~5であり;
ここで、R14およびR15の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、またはNC1-6アルキルによって置き換えられ得る。
X3が、CR15であり;
X4が、CR15であり;
X5が、Nであり;
R15の各出現が、水素であり;
R14が、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nが、0~12であり;および
qが、1~5であり;
ここで、R14およびR15の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、またはNC1-6アルキルによって置き換えられ得る。
式I-cで表される化合物のある態様において、
X3が、CR15であり;
X4が、CR15であり;
X5が、Nであり;
R15の各出現が、水素であり;
R14が、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-または-(CH2)n-A-(C=O)NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nが、0~12であり;および
qが、1~5であり;
ここで、R14の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NHまたはNC1-6アルキルによって置き換えられ得る。
X3が、CR15であり;
X4が、CR15であり;
X5が、Nであり;
R15の各出現が、水素であり;
R14が、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-または-(CH2)n-A-(C=O)NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nが、0~12であり;および
qが、1~5であり;
ここで、R14の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NHまたはNC1-6アルキルによって置き換えられ得る。
式I-cで表される化合物のある態様において、
X3が、CR15であり;
X4が、CR15であり;
X5が、Nであり;
R15の各出現が、水素であり;
R14が、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nが、0~12であり;および
qが、1~5である。
X3が、CR15であり;
X4が、CR15であり;
X5が、Nであり;
R15の各出現が、水素であり;
R14が、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nが、0~12であり;および
qが、1~5である。
式I-cで表される化合物のある態様において、
X3が、CR15であり;
X4が、CR15であり;
X5が、Nであり;
R15の各出現が、水素であり;
R14が、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレンであり;
nが、0~12であり;および
qが、1~5である。
X3が、CR15であり;
X4が、CR15であり;
X5が、Nであり;
R15の各出現が、水素であり;
R14が、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレンであり;
nが、0~12であり;および
qが、1~5である。
式I-cで表される化合物のある態様において、
X3が、CR15であり;
X4が、CR15であり;
X5が、Nであり;
R15の各出現が、水素であり;
R14が、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nが、0~12であり;および
qが、1~6である。
X3が、CR15であり;
X4が、CR15であり;
X5が、Nであり;
R15の各出現が、水素であり;
R14が、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nが、0~12であり;および
qが、1~6である。
ある態様において、式Iで表される化合物は、式I-d:
式中:
Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;
R14は、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-A-S-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-A-NRA-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nは、0~12であり;および
qは、1~6であり;
ここで、R14またはR15の1以上の炭素は、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1-6アルキル、NH-C1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
式中:
Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;
R14は、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-A-S-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-A-NRA-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nは、0~12であり;および
qは、1~6であり;
ここで、R14またはR15の1以上の炭素は、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1-6アルキル、NH-C1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
式I-dで表される化合物のある態様において、
Eが、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;
R14が、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nが、0~12であり;および
qが、1~5であり;
ここでR14およびR15の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1-6アルキル、NH-C1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えら得る。
Eが、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;
R14が、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nが、0~12であり;および
qが、1~5であり;
ここでR14およびR15の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1-6アルキル、NH-C1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えら得る。
式I-dで表される化合物のある態様において、
R14は、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-または-(CH2)n-A-(C=O)NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nが、0~12;および
qが、1~5であり;
ここで、R14の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NHまたはNC1-6アルキルによって置き換えられ得る。
R14は、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-または-(CH2)n-A-(C=O)NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nが、0~12;および
qが、1~5であり;
ここで、R14の1以上の炭素が、任意に、C(O)、O、S、SO2、NHまたはNC1-6アルキルによって置き換えられ得る。
式I-dで表される化合物のある態様において、
R14が、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nが、0~12;および
qが、1~5である。
R14が、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
nが、0~12;および
qが、1~5である。
式I-dで表される化合物のある態様において、
R14が、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレンであり
nが、0~12;および
qが、1~5である。
R14が、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロシクリレンであり
nが、0~12;および
qが、1~5である。
式I-dで表されるある態様において、
R14が、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
Nが、0~12であり;および
qが、1~6である。
R14が、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;
Aが、置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
Nが、0~12であり;および
qが、1~6である。
ある態様において、式I-dで表される化合物は、式I-d-1:
ここで、Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;およびqは、1~6である、で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
ここで、Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;およびqは、1~6である、で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
式I-d-Iのある態様において、Eが、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;およびqが、1~5である。
ある態様において、式Iで表される化合物は、式I-e:
式中、
Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;
R20は、ハロゲン、-OH、-COOH、-SO3H、-NO2、-SH、-NRxRy、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアルコキシであり;
Gは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R22は、-(CH2)n-O-、-(CH2)n-S-、-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、または-(CH2)n-S(O)2NRA-であり;
RxおよびRyは、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルである;
nは、0~12であり;および
qは、1~5である、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
式中、
Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;
R20は、ハロゲン、-OH、-COOH、-SO3H、-NO2、-SH、-NRxRy、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアルコキシであり;
Gは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R22は、-(CH2)n-O-、-(CH2)n-S-、-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、または-(CH2)n-S(O)2NRA-であり;
RxおよびRyは、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルである;
nは、0~12であり;および
qは、1~5である、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
式I-eで表される化合物のある態様において、
R20が、非置換アルキル、1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルキル、非置換アルコキシ、または1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルコキシであり;
Gが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R22が、-(CH2)n-O-、-(CH2)n-S-、-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、または-(CH2)n-S(O)2NRA-であり;
nが、0~12であり;および
qが、1~5である。
R20が、非置換アルキル、1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルキル、非置換アルコキシ、または1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルコキシであり;
Gが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R22が、-(CH2)n-O-、-(CH2)n-S-、-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、または-(CH2)n-S(O)2NRA-であり;
nが、0~12であり;および
qが、1~5である。
式I-eで表される化合物のある態様において、
R20が、非置換アルキル、1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルキル、非置換アルコキシ、または1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルコキシであり;
Gが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R22が、-(CH2)n-NRA-または-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;
nが、0~12であり;および
qが、1~5である。
R20が、非置換アルキル、1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルキル、非置換アルコキシ、または1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルコキシであり;
Gが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R22が、-(CH2)n-NRA-または-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;
nが、0~12であり;および
qが、1~5である。
式I-eで表される化合物のある態様において、
R20が、非置換アルキル、1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルキル、非置換アルコキシ、または1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルコキシであり;
Gが、非置換のアリーレンまたは非置換のヘテロアリーレンであり;
R22が、-(CH2)n-NRA-または-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;
nが、0~12であり;および
qが、1~5である。
R20が、非置換アルキル、1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルキル、非置換アルコキシ、または1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルコキシであり;
Gが、非置換のアリーレンまたは非置換のヘテロアリーレンであり;
R22が、-(CH2)n-NRA-または-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;
nが、0~12であり;および
qが、1~5である。
式I-eで表される化合物のある態様において、
R20が、非置換アルキル、1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルキル、非置換アルコキシ、または1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルコキシであり;
Gが、非置換のアリーレンまたは非置換のヘテロアリーレンであり;
R22が、-(CH2)n-NRA-または-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;
nが、0~12であり;および
qが、1~5である。
R20が、非置換アルキル、1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルキル、非置換アルコキシ、または1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルコキシであり;
Gが、非置換のアリーレンまたは非置換のヘテロアリーレンであり;
R22が、-(CH2)n-NRA-または-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;
nが、0~12であり;および
qが、1~5である。
式I-eで表される化合物のある態様において、
R20が、非置換アルキル、1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルキル、非置換アルコキシ、または1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルコキシであり;
Gが、非置換のヘテロアリーレンであり;
R22が、-(CH2)n-NRA-であり;
nが、0~12であり;および
qが、1~5である。
R20が、非置換アルキル、1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルキル、非置換アルコキシ、または1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルコキシであり;
Gが、非置換のヘテロアリーレンであり;
R22が、-(CH2)n-NRA-であり;
nが、0~12であり;および
qが、1~5である。
式I-eで表される化合物のある態様において、
R20が、1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルコキシであり;
Gが、非置換のヘテロアリーレンであり;
R22が、-(CH2)n-NRA-であり;
nが、0~12であり;および
qが、1~5である。
R20が、1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルコキシであり;
Gが、非置換のヘテロアリーレンであり;
R22が、-(CH2)n-NRA-であり;
nが、0~12であり;および
qが、1~5である。
ある態様において、式I-eで表される化合物は、式I-e-1:
式中、R20は、1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルコキシであり;Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;およびqは、1~5である、で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
式中、R20は、1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルコキシであり;Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;およびqは、1~5である、で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
ある態様において、式I-eで表される化合物は、式I-e-2:
ここで、Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;およびqは、1~5である、で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
ここで、Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;およびqは、1~5である、で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
ある態様において、式I-eで表される化合物は、式I-e-3:
であり、ここで、Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;およびqは、1~5である。
であり、ここで、Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;およびqは、1~5である。
ある態様において、式Iで表される化合物は、式I-f:
式中:
Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;
Gは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R23は、ハロゲン、-OH、-COOH、-SO3H、-NO2、-SH、-NRxRy、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアルコキシであり;
R24は、非置換アルキレン、1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されたアルキレン、非置換アルコキシレン、あるいは1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されたアルコキシレンであり;
RxおよびRyは、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;およびqは、1~5である、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
式中:
Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;
Gは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R23は、ハロゲン、-OH、-COOH、-SO3H、-NO2、-SH、-NRxRy、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアルコキシであり;
R24は、非置換アルキレン、1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されたアルキレン、非置換アルコキシレン、あるいは1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されたアルコキシレンであり;
RxおよびRyは、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;およびqは、1~5である、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
式I-fで表される化合物のある態様において、
Gが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R23が、-NRxRyであり;
R24が、非置換アルキレン、1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されたアルキレン、非置換アルコキシレン、あるいは1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されたアルコキシレンであり;
RxおよびRyは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキル;および
qは、1~5である。
Gが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R23が、-NRxRyであり;
R24が、非置換アルキレン、1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されたアルキレン、非置換アルコキシレン、あるいは1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されたアルコキシレンであり;
RxおよびRyは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキル;および
qは、1~5である。
式I-fで表される化合物のある態様において、
Gが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R23が、-NRxRyであり;
R24が、置換または非置換のアルキレン、あるいは置換または非置換のアルコキシレンであり;
RxおよびRyが、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;およびqは、1~5である。
Gが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R23が、-NRxRyであり;
R24が、置換または非置換のアルキレン、あるいは置換または非置換のアルコキシレンであり;
RxおよびRyが、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;およびqは、1~5である。
式I-fで表される化合物のある態様において、
Gが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R23が、-NRxRyであり;
R24が、置換または非置換のアルコキシレンであり;
RxおよびRyが、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;および
qが、1~5である。
Gが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R23が、-NRxRyであり;
R24が、置換または非置換のアルコキシレンであり;
RxおよびRyが、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;および
qが、1~5である。
式I-fで表される化合物のある態様において、
Gが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R23が、-NRxRyであり;
R24が、1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルコキシレンであり;
RxおよびRyが、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;および
qが、1~5である。
Gが、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R23が、-NRxRyであり;
R24が、1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルコキシレンであり;
RxおよびRyが、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;および
qが、1~5である。
式I-fで表される化合物のある態様において、
Gが、置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R23が、-NRxRyであり;
R24が、1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルコキシレンであり;
RxおよびRyが、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;および
qが、1~5である。
Gが、置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R23が、-NRxRyであり;
R24が、1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルコキシレンであり;
RxおよびRyが、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;および
qが、1~5である。
式I-fで表される化合物のある態様において、
Gが、非置換のヘテロアリーレンであり;
R23が、-NRxRyであり;
R24が、1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルコキシレンであり;
RxおよびRyが、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;および
qが、1~5である。
Gが、非置換のヘテロアリーレンであり;
R23が、-NRxRyであり;
R24が、1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されるアルコキシレンであり;
RxおよびRyが、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;および
qが、1~5である。
ある態様において、式I-fで表される化合物は、式I-f-1:
ここで、Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;Gは、非置換ヘテロアリーレンであり;R23は、-NRxRyであり;RxおよびRyは、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;およびqは、1~5である、で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグである。
ここで、Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;Gは、非置換ヘテロアリーレンであり;R23は、-NRxRyであり;RxおよびRyは、独立して水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;およびqは、1~5である、で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式I-fで表される化合物は、式I-f-2:
ここで、Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;およびqは、1~5である、で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
ここで、Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;およびqは、1~5である、で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
ある態様において、式I-fで表される化合物は、式I-f-3:
ここで、Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;およびqは、1~5である、で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
ここで、Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;およびqは、1~5である、で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
ある態様において、式Iで表される化合物は、式I-g:
式中:
Tは、タウタンパク質結合部分であり;および
qは、1~6である、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
式中:
Tは、タウタンパク質結合部分であり;および
qは、1~6である、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
ある態様において、式Iで表される化合物は、式I-h:
式中:
Tは、タウタンパク質結合部分であり;および
qは、1~6である、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
式中:
Tは、タウタンパク質結合部分であり;および
qは、1~6である、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
ある態様において、式Iで表される化合物は、式I-I:
式中:
Tは、タウタンパク質結合部分であり;および
qは、1~6である、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
式中:
Tは、タウタンパク質結合部分であり;および
qは、1~6である、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
ある態様において、式Iで表される化合物は、式I-j:
式中:
Tは、タウタンパク質結合部分であり;および
qは、1~4である、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
式中:
Tは、タウタンパク質結合部分であり;および
qは、1~4である、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
ある態様において、式Iで表される化合物は、式I-k:
式中:
Tは、タウタンパク質結合部分であり;および
qは、1~4である、で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
式中:
Tは、タウタンパク質結合部分であり;および
qは、1~4である、で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
ある態様において、式Iで表される化合物は、式I-l:
式中:
Tは、タウタンパク質結合部分であり;および
qは、1~4である、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
式中:
Tは、タウタンパク質結合部分であり;および
qは、1~4である、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
ある態様において、式Iで表される化合物は、式I-m:
式中:
Tは、タウタンパク質結合部分であり;および
qは、1~6である、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
式中:
Tは、タウタンパク質結合部分であり;および
qは、1~6である、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
ある態様において、式Iで表される化合物は、式I-n:
式中:
Tは、タウタンパク質結合部分であり;および
qは、1~4である、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
式中:
Tは、タウタンパク質結合部分であり;および
qは、1~4である、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
ある態様において、式Iで表される化合物は、表1の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
ある態様において、式Iで表される化合物は、表2の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグである。
ある態様において、式Iで表される化合物は、放射性核種を含む。ある態様において、式Iで表される化合物は、放射性核種によって置換される。ある態様において、式Iで表される化合物は、放射性核種によって富化される。ある態様において、式Iで表される化合物は、造影剤として(例として、陽電子放射断層撮影における使用に)有用である。例えば、ハロゲン原子などの放射性核種は、当該技術分野において周知である多数の種々の方法を使用して、化合物の中へ容易に導入されてもよい。結果的に、放射性標識された式Iで表される化合物は、特定の置換基を有するかかる放射性化合物を調製するために当該技術分野において知られている標準的な方法を使用して調製されてもよく、ここで、該化合物は、11C、13N、15O、18F、123I、124I、125I、131I、および77Brからなる群から選択される特定の放射性核種によって組み込まれていてもよい。
ある態様において、式Iで表される化合物は、タウタンパク質に、100,000nM未満、50,000nM未満、20,000nM未満、10,000nM未満、5,000nM未満、2,500nM未満、1,000nM未満、900nM未満、800nM未満、700nM未満、600nM未満、500nM未満、400nM未満、300nM未満、200nM未満、100nM未満、90nM未満、80nM未満、70nM未満、60nM未満、50nM未満、40nM未満、30nM未満、20nM未満、10nM未満、5nM未満、4nM未満、3nM未満、2nM未満、または1nM未満のKdで結合する。
ある態様において、式Iで表される化合物は、別のタンパク質にまさって選択的にタウタンパク質に結合する。いくつかの態様において、式Iで表される化合物は、アミロイドβにまさってタウタンパク質に選択的に結合する。ある態様において、選択性は、約2倍と約5倍の間である。ある態様において、選択性は、約5倍と約10倍の間である。ある態様において、選択性は、約10倍と約20倍の間である。ある態様において、選択性は、約20倍と約50倍の間である。ある態様において、選択性は、約50倍と約100倍の間である。ある態様において、選択性は、約100倍と約200倍の間である。ある態様において、選択性は、約200倍と約500倍の間である。ある態様において、選択性は、約500倍と約1000倍の間である。ある態様において、選択性は、約1000倍である。
ある態様において、式Iで表される化合物は、E3ユビキチンリガーゼに、100,000nM未満、50,000nM未満、20,000nM未満、10,000nM未満、5,000nM未満、2,500nM未満、1,000nM未満、900nM未満、800nM未満、700nM未満、600nM未満、500nM未満、400nM未満、300nM未満、200nM未満、100nM未満、90nM未満、80nM未満、70nM未満、60nM未満、50nM未満、40nM未満、30nM未満、20nM未満、10nM未満、5nM未満、4nM未満、3nM未満、2nM未満、または1nM未満のKdで結合する。
ある態様において、式Iで表される化合物は、セレブロンに、100,000nM未満、50,000nM未満、20,000nM未満、10,000nM未満、5,000nM未満、2,500nM未満、1,000nM未満、900nM未満、800nM未満、700nM未満、600nM未満、500nM未満、400nM未満、300nM未満、200nM未満、100nM未満、90nM未満、80nM未満、70nM未満、60nM未満、50nM未満、40nM未満、30nM未満、20nM未満、10nM未満、5nM未満、4nM未満、3nM未満、2nM未満、または1nM未満のKdで結合する。
ある態様において、式Iで表される化合物は、別のタンパク質と比較して、E3ユビキチンリガーゼに、選択的に結合する。いくつかの態様において、式Iで表される化合物は、別のタンパク質にまさってセレブロンに選択的に結合する。いくつかの態様において、式Iで表される化合物は、別のE3ユビキチンリガーゼにまさって、セレブロンに選択的に結合する。ある態様において、選択性は、約2倍と約5倍の間である。ある態様において、選択性は、約5倍と約10倍の間である。ある態様において、選択性は、約10倍と約20倍の間である。ある態様において、選択性は、約20倍と約50倍の間である。ある態様において、選択性は、約50倍と約100倍の間である。ある態様において、選択性は、約100倍と約200倍の間である。ある態様において、選択性は、約200倍と約500倍の間である。ある態様において、選択性は、約500倍と約1000倍の間である。ある態様において、選択性は、少なくとも約1000倍である。
ある態様において、式Iの化合物は、100,000nM以下、50,000nM以下、20,000nM以下、10,000nM以下、5,000nM以下、3,500nM以下、2,500nM以下、1,000nM以下、900nM以下、800nM以下、700nM以下、600nM以下、500nM以下、400nM以下、300nM以下、200nM以下、100nM以下、90nM以下、80nM以下、70nM以下、60nM以下、50nM以下、40nM以下、30nM以下、20nM以下、10nM以下、5nM以下、4nM以下、3nM以下、2nM以下、または1nM以下の濃度で、タウタンパク質のうちの10%以下、15%以下、20%以下、25%以下、30%以下、35%以下、40%以下、45%以下、50%以下、55%以下、60%以下、65%以下、70%以下、75%以下、80%以下、85%以下、90%以下、95%以下、99%以下、または100%以下の分解を促進する。
ある態様において、式Iで表される化合物は、100,000nM以下、50,000nM以下、20,000nM以下、10,000nM以下、5,000nM以下、3,500nM以下、2,500nM以下、1,000nM以下、900nM以下、800nM以下、700nM以下、600nM以下、500nM以下、400nM以下、300nM以下、200nM以下、100nM以下、90nM以下、80nM以下、70nM以下、60nM以下、50nM以下、40nM以下、30nM以下、20nM以下、10nM以下、5nM以下、4nM以下、3nM以下、2nM以下、または1nM以下の濃度で、タウタンパク質の分解の速度を10%以下、15%以下、20%以下、25%以下、30%以下、35%以下、40%以下、45%以下、50%以下、55%以下、60%以下、65%以下、70%以下、75%以下、80%以下、85%以下、90%以下、95%以下、99%以下、または100%以下で増大する。
医薬組成物、キットおよび投与
本開示は、式Iの化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグ、および任意に薬学的に受入可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ある態様において、本明細書において記載される医薬組成物は、式Iの化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、および薬学的に受入可能な賦形剤を含む。
本開示は、式Iの化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグ、および任意に薬学的に受入可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ある態様において、本明細書において記載される医薬組成物は、式Iの化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、および薬学的に受入可能な賦形剤を含む。
ある態様において、式Iの化合物は、医薬組成物において有効量で提供される。ある態様において、有効量は、治療有効量である。ある態様において、有効量は、予防有効量である。ある態様において、有効量は、それを必要とする対象において、神経学的障害を処置するために有効な量である。ある態様において、有効量は、それを必要とする対象において、神経学的障害を予防するために有効な量である。ある態様において、有効量は、それを必要とする対象において、神経変性疾患を処置するために有効な量である。ある態様において、有効量は、それを必要とする対象において、神経変性疾患を予防するために有効な量である。ある態様において、有効量は、それを必要とする対象において、タウオパチーをそれを必要とする対象において、処置するために有効な量である。ある態様において、有効量は、それを必要とする対象において、タウオパチーを予防するために有効な量である。ある態様において、有効量は、それを必要とする対象において、疾患の発展を阻害するために有効な量である(例えば、神経学的障害、神経変性疾患、またはタウオパチー)。
ある態様において、対象は、動物である。動物は、いずれの性別のものであってもよく、発達の任意の段階におけるものであってよい。ある態様において、本明細書において記載される対象は、ヒトである。ある態様において、対象は、非ヒト動物である。ある態様において、対象は、哺乳動物である。ある態様において、対象は、非ヒト哺乳動物である。ある態様において、対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの家畜化された動物である。ある態様において、対象は、イヌまたはネコなどの伴侶動物である。ある態様において、対象は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジまたはヤギなどの家畜動物である。ある態様において、対象は、動物園の動物である。別の態様において、対象は、げっ歯類(例えば、マウス、ラット)、イヌ、ブタ、または非ヒト霊長類などの研究動物である。ある態様において、動物は、遺伝子操作された動物である。ある態様において、動物は、トランスジェニック動物(例えば、トランスジェニックマウスおよびトランスジェニックブタ)である。ある態様において、対象は、魚類または爬虫類である。
ある態様において、有効量は、タウタンパク質のうちの少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%の分解を促進するために有効な量である。ある態様において、有効量は、本段落において記載されるパーセンテージと本段落において記載される別のパーセンテージとの間の範囲(両端を含む)で、タウタンパク質の活性を阻害する、および/またはMALT1の分解を促進するために有効な量である。
本開示は、それを必要とする対象において神経学的障害を処置することにおける使用のための、タウタンパク質および/またはE3ユビキチンリガーゼ(例えば、セレブロン)と相互作用する化合物を含む、医薬組成物を提供する。ある態様において、組成物は、神経変性疾患を処置することにおける使用のためのものである。ある態様において、組成物は、タウオパチーを処置することにおける使用のためのものである。ある態様において、組成物は、原発性年齢関連タウオパチー(PART)/神経原線維変化優勢老人性認知症、慢性外傷性脳症、拳闘家痴呆、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、ピック病、前頭側頭型認知症および染色体17関連パーキンソニズム、リティコ・ボディク疾患、神経節膠腫、神経節細胞腫、髄膜血管腫症、脳炎後のパーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳障害、結節性硬化症、ハラーホルデン・スパッツ疾患、リポフスチン沈着症、ハンチントン病、アルツハイマー病、または嗜銀顆粒疾患を処置することにおける使用のためのものである。ある態様において、組成物は、アルツハイマー病を処置することにおける使用のためのものである。
本明細書において記載されるような化合物または組成物は、1つ以上のさらなる医薬品(例えば、治療的におよび/または予防的に活性な剤)と組み合わせて投与することができる。化合物または組成物は、それらの活性(例えば、それを必要とする対象において疾患を処置することにおける、それを必要とする対象において疾患を予防することにおける、および/またはそれを必要とする対象において疾患を発症するリスクを軽減することにおける、活性(例えば、効力および/または有効性))を改善する、バイオアベイラビリティーおよび血液脳関門を横切る能力を改善する、安全性を改善する、薬物耐性を低下させる、代謝を低下させるかおよび/もしくは調節する、排出を阻害する、ならびに/または対象または細胞における分布を調節する、さらなる医薬品と組み合わせて投与することができる。また、使用される治療は、同じ障害について所望される効果を達成してもよく、および/または、それは異なる効果を達成してもよいことが理解されるであろう。ある態様において、本明細書において記載される化合物およびさらなる医薬品を含む、本明細書において記載される医薬組成物は、化合物およびさらなる医薬品のうちの一方を含むが、両方は含まない医薬組成物においては不在の相乗効果を示す。
化合物または組成物は、例えば併用治療として有用であり得る1つ以上のさらなる医薬品と同時に、これに先立ち、またはこれに続いて、投与することができる。医薬品は、治療活性剤を含む。医薬品はまた、予防活性剤を含む。医薬品は、薬物化合物(例えば、連邦規則集(CFR)において提供されるとおり、米国食品医薬品局によりヒトまたは獣医学的使用について承認された化合物)などの有機小分子、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に連結した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、DNA、RNA、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミンおよび細胞を含む。ある態様において、さらなる医薬品は、疾患(例えば、神経学的障害、神経変性疾患、および/またはタウオパチー)を処置および/または予防するために有用な医薬品である。各々のさらなる医薬品は、その医薬品について決定された用量および/または時間スケジュールにおいて投与することができる。さらなる医薬品はまた、互いと一緒に、および/または本明細書において記載される化合物または組成物と共に、単一の用量において投与しても、異なる用量において別々に投与してもよい。レジメンにおいて使用される特定の組み合わせは、本明細書において記載される化合物とさらなる医薬品との適合性、および/または達成されるべき所望される治療および/または予防効果を考慮するであろう。一般的に、組み合わせにおけるさらなる医薬品は、それらが個々に利用されるレベルを超えないレベルにおいて利用されることが期待される。いくつかの態様において、組み合わせにおいて利用されるレベルは、個々に利用されるものよりも低いであろう。
ある態様において、化合物または医薬組成物は、固体である。ある態様において、化合物または医薬組成物は、粉末である。ある態様において、化合物または医薬組成物を、液体中に溶解して、溶液を作製してもよい。ある態様において、化合物または医薬組成物を、水中に溶解して、水溶液を作製してもよい。ある態様において、医薬組成物は、非経口注射のための液体である。ある態様において、医薬組成物は、経口投与(例えば経口摂取)のための液体である。ある態様において、医薬組成物は、静脈内注射のための液体(例えば水溶液)である。ある態様において、医薬組成物は、皮下注射のための液体(例えば水溶液)である。
適切な薬学的に受入可能な賦形剤と共に所望される投与量で処方された後、本発明の医薬組成物は、ヒトまたは他の動物に、処置されている疾患または状態に依存して、経口で、非経口で、大槽内に、腹腔内に、局所的に、頬側などに投与することができる。
ある態様において、式Iの化合物を含む医薬組成物は、経口でまたは非経口で、1日または数日にわたり(投与の様式に依存して)、1つ以上の用量の投与において約0.001mg/kg~約200mg/kgを送達するために十分な各々の医薬組成物の投与レベルにおいて、投与される。ある態様において、所望される治療および/または予防効果を得るために、用量あたりの有効量は、1日1回以上で、対象の体重1kgあたり1日あたり、約0.001mg~約200mg、約0.001mg~約100mg、約0.01mg~約100mg、約0.01mg~約50mg、好ましくは約0.1mg~約40mg、好ましくは約0.5mg~約30mg、約0.01mg~約10mg、約0.1mg~約10mgで変化する。ある態様において、本明細書において記載される化合物は、所望される治療および/または予防効果を得るために、1日1回以上で、対象の体重1kgあたり1日あたり約0.001mg~約200mg、約0.001mg~約100mg、約0.01mg~約100mg、約0.01mg~約50mg、好ましくは約0.1mg~約40mg、好ましくは約0.5mg~約30mg、約0.01mg~約10mg、約0.1mg~約10mg、およびより好ましくは約1mg~約25mgを送達するために十分な投与レベルであってよい。所望される投与量は、1日3回、1日2回、1日1回、2日毎、3日毎、毎週、2週間毎、3週間毎、または4週間毎に送達することができる。ある態様において、所望される投与量は、複数回の投与(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14回またはそれより多くの投与)を用いて送達することができる。ある態様において、本明細書において記載される組成物は、剤が非特異的な効果を引き起こす用量よりも低い用量で投与される。
ある態様において、医薬組成物は、単位用量あたり約0.001mg~約1000mgの用量で投与される。ある態様において、医薬組成物は、単位用量あたり約0.01mg~約200mgの用量で投与される。ある態様において、医薬組成物は、単位用量あたり約0.01mg~約100mgの用量で投与される。ある態様において、医薬組成物は、単位用量あたり約0.01mg~約50mgの用量で投与される。ある態様において、医薬組成物は、単位用量あたり約0.01mg~約10mgの用量で投与される。ある態様において、医薬組成物は、単位用量あたり約0.1mg~約10mgの用量で投与される。
本明細書において記載される医薬組成物は、薬理学の分野において公知の任意の方法により、調製することができる。一般的に、かかる調製方法は、式Iの化合物を含む組成物を、キャリアおよび/または1つ以上の他の副成分と組み合わせるステップ、ならびに次いで、、必要であるかおよび/または望ましい場合は生成物を所望される単一または複数の用量単位に成形および/またはパッケージングするステップを含む。
医薬組成物は、バルクで、単回単位用量として、および/または複数の単回単位用量として、調製され、パッケージングされ、および/または販売され得る。本明細書において用いられる場合、「単位用量」は、活性成分の所定量を含む医薬組成物の個別の量である。活性成分の量は一般に、対象に投与されるであろう活性成分の投薬量、および/または、かかる投薬量の、例えば二分の一または三分の一など、かかる投薬量の好都合な画分に等しい。
本発明の医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容し得る賦形剤、および/またはいずれの追加の成分の相対量は、処置される対象の固有性(identity)、サイズ、および/または状態に応じて、およびさらに、組成物が投与されるべき経路に応じて、変動し得る。例えば、組成物は、0.1%と100%(w/w)との間で活性成分を含んでもよい。
提供される医薬組成物の製造に使用される薬学的に許容し得る賦形剤は、不活性希釈剤、分散および/または造粒剤、界面活性剤および/または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、潤滑剤、および/または油を包含する。ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤、着色剤、コーティング剤、甘味料、香味料(flavoring)、および香料(perfuming agents)もまた、組成物中に存在していてもよい。
例示的な希釈剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉砂糖、およびこれらの混合物を包含する。
例示的な造粒および/または分散剤は、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クレー、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロース、および木製品、天然スポンジ、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ(ビニル-ピロリドン)(クロスポビドン)、カルボキシメチルスターチナトリウム(デンプングリコール酸ナトリウム)、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(クロスカルメロース)、メチルセルロース、アルファ化デンプン(starch 1500)、微晶質デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム(Veegum)、ラウリル硫酸ナトリウム、四級アンモニウム化合物、およびこれらの混合物を包含する。
例示的な界面活性剤および/または乳化剤は、天然の乳化剤(例として、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス(chondrux)、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、およびレシチン)、コロイドクレー(例として、ベントナイト(ケイ酸アルミニウム)およびVeegum(ケイ酸アルミニウムマグネシウム))、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール(例として、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアラート、エチレングリコールジステアラート、グリセリルモノステアラート、およびプロピレングリコールモノステアラート、ポリビニルアルコール)、カルボマー(例として、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー)、カラギーナン、セルロース誘導体(例として、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース)、ソルビタン脂肪酸エステル類(例として、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート(Tween 20)、ポリオキシエチレンソルビタン(Tween 60)、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート(Tween 80)、ソルビタンモノパルミタート(Span 40)、ソルビタンモノステアラート(Span 60)、ソルビタントリステアラート(Span 65)、グリセリルモノオレアート、ソルビタンモノオレアート(Span 80))、ポリオキシエチレンエステル(例として、ポリオキシエチレンモノステアラート(Myrj 45)、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアラート、およびSolutol)、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル(例として、Cremophor(商標))、ポリオキシエチレンエーテル(例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル(Brij 30))、ポリ(ビニルピロリドン)、ジエチレングリコールモノラウラート、トリエタノールアミンオレアート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Pluronic F-68、Poloxamer P-188、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサート・ナトリウム、および/またはこれらの混合物を包含する。
例示的な結合剤は、デンプン(例として、コーンスターチおよびデンプン糊)、ゼラチン、糖(例として、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど)、天然および合成ゴム(例として、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワルゴム(panwar gum)、ガッチゴム(ghatti gum)、イサポール殻(isapol husk)の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ(ビニルピロリドン)、ケイ酸アルミニウムマグネシウム(Veegum)、および落葉松アラボガラクタン)、アルギネート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリラート、ワックス、水、アルコール、および/またはこれらの混合物を包含する。
例示的な保存剤は、抗酸化剤、キレート剤、抗菌性保存剤、抗真菌性保存剤、アルコール保存剤、酸性保存剤、および他の保存剤を包含する。ある態様において、保存剤は、抗酸化剤である。他の態様において、保存剤は、キレート剤である。
例示的な酸化防止剤は、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムを包含する。
例示的なキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)およびその塩および水和物(例として、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウム等)、クエン酸およびその塩および水和物(例として、クエン酸一水和物)、フマル酸およびその塩および水和物、リンゴ酸塩およびその塩および水和物、リン酸およびその塩および水和物、および酒石酸およびその塩および水和物を包含する。例示的な抗菌性保存剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールを包含する。
例示的な抗真菌性保存剤は、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸を包含する。
例示的なアルコール保存剤は、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾアート、およびフェニルエチルアルコールを包含する。
例示的な酸性保存剤は、ビタミンA、ビタミンC、ビタミンE、ベータカロチン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸を包含する。
他の保存剤は、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム(deteroxime mesylate)、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム(SLES)、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Glydant Plus、Phenonip、メチルパラベン、Germall 115、Germaben II、Neolone、Kathon、およびEuxylを包含する。
例示的な緩衝剤は、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、D-グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、リン酸カルシウムヒドロキシド(calcium hydroxide phosphate)、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質非含有水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびこれらの混合物を包含する。
例示的な潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物を包含する。
例示的な天然オイルは、アーモンド、杏仁、アボカド、ババス、ベルガモット、ブラックカレント種子、ルリジサ、カデ、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナバ、ヒマシ油、シナモン、ココアバター、ココナッツ、タラ肝臓、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、アマニ、ゲラニオール、ヘチマ、ブドウ種子、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンダー、レモン、リツェアクベバ、マカデミアナッツ、ゼニアオイ、マンゴー種子、メドウフォームシード、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、パーム、パーム核、桃仁、ピーナッツ、ケシの実、カボチャの種、菜種、米ぬか、ローズマリー、ベニバナ、サンダルウッド、サザンカ、セイボリー、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、大豆、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチベル、クルミ、および小麦胚芽を包含する。例示的な合成油は、これらに限定はされないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコーン360、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびこれらの混合物を包含する。
経口および非経口投与のための液体剤形は、これらに限定されないが、薬学的に許容し得るエマルション、マイクロエマルション、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。活性剤に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸酢酸エチルエチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどの、可溶化剤および乳化剤、およびこれらの混合物を含んでもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤などのアジュバント、甘味料、香味料、および香料を包含し得る。非経口投与のためのある態様において、本発明の剤は、CREMOPHOR EL(登録商標)、(ポリエトキシル化ヒマシ油)、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルバート、シクロデキストリン、ポリマー、およびこれらの組合せなどの可溶化剤と混合される。
注射用調製物において、例えば、無菌の注射用水性または油性の懸濁液は、好適な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用して、知られている技術に従って処方され得る。無菌注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒中の無菌の注射用溶液、懸濁液、またはエマルション、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液であり得る。許容し得るビヒクルおよび溶媒のうち採用され得るのは、水、Ringer溶液(U.S.P.)、および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の固定油は従来、溶媒または懸濁媒体として採用されている。この目的において、合成モノ-またはジグリセリドを包含するいずれの無刺激性の固定油も採用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用の調製物に使用される。
注射用処方物は、例えば、細菌保持フィルターに通す濾過によって、または使用に先立ち、滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。
経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、および顆粒剤を含む。かかる固体剤形において、活性剤は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも1つの不活性な、薬学的に許容し得る賦形剤またはキャリア、および/または、a)デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、b)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなどのバインダー、c)グリセロールなどの湿潤剤(humectant)、d)寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、あるシリカート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、e)パラフィンなどの溶解遅延剤(solution retarding agent)、f)四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、g)例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアラートなどの湿潤剤(wetting agent)、h)カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤、およびI)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、およびこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤のケースにおいて、剤形はまた、緩衝剤を包含してもよい。
類似の型の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどを用いる軟質または硬質の充填されたゼラチンカプセル中で、充填剤として使用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒の固体投与形態は、製薬の分野において周知の腸溶性コーティング剤および他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルにより、調製することができる。それらは、任意に、不透明化剤を含んでもよく、また、腸管の特定の部位においてのみ、またはここにおいて優先的に、任意に遅延された様式において、活性成分を放出する組成のものであってもよい。用いることができる包埋組成物の例は、ポリマー性の物質およびロウを含む。類似の型の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどを用いる軟質または硬質の充填されたゼラチンカプセル中で、充填剤として使用することができる。
活性剤は、上に述べたとおりの1以上の賦形剤をもつマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬製剤分野において知られている他のコーティングなどの、コーティングおよび外郭で調製され得る。かかる固体剤形において、活性剤は、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも1個の不活性希釈剤と混和され得る。かかる固体剤形はまた、通常の実践の場合、不活性な希釈剤以外に追加の物質、例として、錠剤化潤滑剤および他の錠剤化補助剤(ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなど)を含んでいてもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤のケースにおいて、剤形はまた、緩衝剤を含んでいてもよい。それらは、任意に不透明化剤を含んでもよく、それらが、活性成分(単数または複数)のみを、またはこれを優先的に、腸管のある部分において、任意に遅延様式で、放出するという組成物から成り得る。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを包含する。
局所投与のために好適な処方物は、液体または半液体の調製物、例えば、リニメント剤、ローション、ゲル、アプリカント(applicant)、水中油型または油中水型エマルジョン、例えばクリーム、軟膏またはペースト剤;または溶液もしくは懸濁液、例えば滴下剤を含む。皮膚表面への局所投与のための処方物は、薬物を、ローション、クリーム、軟膏または石鹸などの皮膚科学的に受入可能なキャリアと共に分散させることにより、調製することができる。有用なキャリアは、皮膚上にフィルムまたは層を形成して投与を限局して除去を阻害することができる。内部組織表面への局所投与のために、剤は、液体の組織接着剤または組織表面への吸着を増強することが知られている他の物質中に分散させることができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースまたはフィブリノーゲン/トロンビン溶液を有利に用いてもよい。あるいは、ペクチン含有処方物などの組織コーティング溶液を用いてもよい。眼用処方物、点耳剤、および点眼剤もまた、本発明の範囲内であるものとして企図される。加えて、本開示は、経皮貼付剤の使用を企図し、これは、身体への剤の制御された送達を提供するという、さらなる利点を有する。かかる投与形態は、剤を適切な媒体中で溶解または分散することにより作製することができる。吸収促進剤もまた、皮膚を越えての剤の流動を増大させるために、用いることができる。速度は、速度制御膜を提供することにより、または、剤をポリマーマトリックスもしくはゲル中に分散させることにより、制御することができる。
加えて、局所用処方物のためのキャリアは、水アルコール系(例えば、クイド(quid)およびゲル)、無水のオイル、またはシリコーンベースの系、またはエマルジョン系の形態であってもよく、これは、これらに限定されないが、水中油型、油中水型、水中油中水型(water-in-oil-in-water)およびシリコーン中水中油型(oil-in-water-in-silicone)のエマルジョンを含む。エマルジョンは、薄いローション(これはまた、スプレーまたはエアロゾル送達のためにも好適であり得る)、クリーミーなローション、軽いクリーム、重いクリームなどを含む、広範なコンシステンシーをカバーすることができる。エマルジョンはまた、マイクロエマルジョン系を含んでもよい。他の好適な局所用キャリアとして、無水の固体および半固体(ゲルおよびスティックなど);ならびに水性ベースのムース系が挙げられる。
また、本開示により包含されるのは、キット(例えば、医療用パック)である。提供されるキットは、本明細書において記載される医薬組成物または化合物および容器(例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および/またはディスペンサーパッケージ、または他の好適な容器)を含んでもよい。いくつかの態様において、提供されるキットは、任意にさらに、本明細書において記載される医薬組成物または化合物の希釈または懸濁のための医薬用賦形剤を含む、第2の容器を含んでもよい。いくつかの態様において、第1の容器において提供される本明細書において記載される医薬組成物または化合物および第2の容器は、組み合わされて、1つの単位投与形態を形成する。
したがって、一側面において、提供されるのは、本明細書において記載される化合物または医薬組成物を含む第1の容器を含む、キットである。ある態様において、キットは、それを必要とする対象において疾患(例えば、神経学的障害、神経変性疾患、タウオパチー)を処置するために有用である。ある態様において、キットは、それを必要とする対象において疾患(例えば、神経学的障害、神経変性疾患、タウオパチー)を予防するために有用である。ある態様において、キットは、それを必要とする対象において疾患(例えば、神経学的障害、神経変性疾患、タウオパチー)を発症するリスクを軽減するために有用である。ある態様において、キットは、対象または細胞におけるタウタンパク質の分解を促進するために有用である。ある態様において、キットは、いかなるヒト組織内の神経学的障害を(例として、放射性標識された式Iで表される化合物の使用を通して)イメージングおよび/または検出することに有用である。ある態様において、キットは、対象または細胞における、タウタンパク質の分解を促進するために有用である。ある態様において、キットは、中枢神経系内の神経学的障害を(例として、放射性標識された式Iで表される化合物の使用を通して)イメージングおよび/または検出することに有用である。ある態様において、キットは、対象または細胞における、タウタンパク質の分解を促進するために有用である。ある態様において、キットは、中枢神経系内の神経学的障害を(例として、放射性標識された式Iで表される化合物の使用を通して)イメージングおよび/または検出することに有用である。ある態様において、キットは、いかなるヒト組織内のタウタンパク質の病的な凝集を(例として、放射性標識された式Iで表される化合物の使用を通して)イメージングおよび/または検出することに有用である。ある態様において、キットは、中枢神経系内のタウタンパク質の病的な凝集を(例として、放射性標識された式Iで表される化合物の使用を通して)イメージングおよび/または検出することに有用である。ある態様において、キットは、脳内のタウタンパク質の病的な凝集を(例として、放射性標識された式Iで表される化合物の使用を通して)イメージングおよび/または検出することに有用である。
ある態様において、本明細書において記載されるキットは、キットを使用するための指示をさらに含む。本明細書において記載されるキットはまた、米国食品医薬品局(FDA)などの規制当局により必要とされるような情報を含んでもよい。ある態様において、キット中に含まれる情報は、処方の情報である。ある態様において、キットおよび指示は、それを必要とする対象において疾患(例えば、神経学的障害、神経変性疾患またはタウオパチー)を処置することを提供する。ある態様において、キットおよび指示は、それを必要とする対象において疾患(例えば、神経学的障害、神経変性疾患またはタウオパチー)を予防することを提供する。ある態様において、キットおよび指示は、それを必要とする対象において疾患(例えば、神経学的障害、神経変性疾患またはタウオパチー)を発症するリスクを軽減することを提供する。ある態様において、キットおよび指示は、対象または細胞におけるタウタンパク質の分解を促進することを提供する。ある態様において、キットおよび指示は、中枢神経系内の神経学的障害を(例として、放射性標識された式Iで表される化合物の使用を通して)診断することを提供する。ある態様において、キットおよび指示は、中枢神経系内の神経学的障害を(例として、放射性標識された式Iで表される化合物の使用を通して)イメージングおよび/または検出することを提供する。ある態様において、キットおよび指示は、中枢神経系内のタウタンパク質の病的な凝集を(例として、放射性標識された式Iで表される化合物の使用を通して)イメージングおよび/または検出することを提供する。本明細書に記載のキットは、別個の組成物として、本明細書に記載の1以上の追加の医薬品を包含していてもよい。
処置の方法
アルツハイマー病(AD)の死後検査の主要な神経病理学的所見は、細胞内神経原線維変化(NFT)の検出を通してADの存在を確認する。NFTは、凝集された高リン酸化タウタンパク質のフィラメントに由来する。NFTの存在と重症度は、一般にしかし必ずではないが、認知症および認知障害の重症度と相互に関係があり、および、認知症および後期ステージのNFTの臨床症候の症状の前に、ADの病理的なプロセスが始まることが明らかになっている。したがって、タウタンパク質分解による、NFTに先行する異常なタウ種またはNFTそのものの低減および/または脱離は、ADおよび他のタウオパチーの処置の魅力的な方法である。
アルツハイマー病(AD)の死後検査の主要な神経病理学的所見は、細胞内神経原線維変化(NFT)の検出を通してADの存在を確認する。NFTは、凝集された高リン酸化タウタンパク質のフィラメントに由来する。NFTの存在と重症度は、一般にしかし必ずではないが、認知症および認知障害の重症度と相互に関係があり、および、認知症および後期ステージのNFTの臨床症候の症状の前に、ADの病理的なプロセスが始まることが明らかになっている。したがって、タウタンパク質分解による、NFTに先行する異常なタウ種またはNFTそのものの低減および/または脱離は、ADおよび他のタウオパチーの処置の魅力的な方法である。
サリドマイドおよびレナリドミドを包含する、免疫調節剤は、セレブロンに結合する。結果的に、タウタンパク質およびE3ユビキチンリガーゼ(例として、セレブロン)に結合する二官能性化合物の使用は、タウオパチーとしてもまた知られる、タウタンパク質凝集に関連する疾患を処置するための戦略を提供する。
本開示は、神経学的障害を処置する方法を提供する。ある態様において、本出願は、神経変性疾患を処置する方法を提供する。ある態様において、本出願は、タウオパチーを処置する方法を提供する。ある態様において、本出願は、原発性年齢関連タウオパチー(PART)/神経原線維変化優勢老人性認知症、慢性外傷性脳症、拳闘家痴呆、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、ピック病、前頭側頭型認知症および染色体17関連パーキンソニズム、リティコ・ボディク疾患、神経節膠腫、神経節細胞腫、髄膜血管腫症、脳炎後のパーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳障害、結節性硬化症、ハラーホルデン・スパッツ疾患、リポフスチン沈着症、ハンチントン病、アルツハイマー病、または嗜銀顆粒疾患を処置する方法を提供する。ある態様において、本出願は、アルツハイマー病を処置する方法を提供する。
本開示は、神経学的障害を予防するための方法を提供する。ある態様において、本出願は、神経変性疾患を予防する方法を提供する。ある態様において、本出願は、タウオパチーを予防する方法を提供する。ある態様において、本出願は、原発性年齢関連タウオパチー(PART)/神経原線維変化優勢老人性認知症、慢性外傷性脳症、拳闘家痴呆、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、ピック病、前頭側頭型認知症および染色体17関連パーキンソニズム、リティコ・ボディク疾患、神経節膠腫、神経節細胞腫、髄膜血管腫症、脳炎後のパーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳障害、結節性硬化症、ハラーホルデン・スパッツ疾患、リポフスチン沈着症、ハンチントン病、アルツハイマー病、または嗜銀顆粒疾患を予防する方法を提供する。ある態様において、本出願は、アルツハイマー病を予防する方法を提供する。
ある態様において、本出願は、(例として、細胞における)タウタンパク質の分解を促進する方法を提供する。ある態様において、本出願は、それを必要とする対象において、タウタンパク質の分解を促進する方法を提供する。ある態様において、本出願は、E3ユビキチンリガーゼを結合しおよびタウタンパク質の分解を促進する方法を提供する。ある態様において、E3ユビキチンリガーゼの標的とされるのは、セレブロンである。
ある態様において、方法は、それを必要とする対象(例えば、神経変性疾患を有する対象)に、タウタンパク質と相互作用する化合物、例えば、タウタンパク質の修飾因子、タウタンパク質の結合剤である化合物、タウタンパク質を修飾する化合物、またはタウタンパク質の分解を促進する化合物を投与することを含む。化合物はまた、E3ユビキチンリガーゼの阻害剤、E3ユビキチンリガーゼの修飾因子、E3ユビキチンリガーゼの結合剤、E3ユビキチンリガーゼを修飾する化合物、またはE3ユビキチンリガーゼと別のタンパク質との相互作用を妨害する化合物であってもよい。ある態様において、方法は、式Iの化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグ、もしくは組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの態様において、方法は、式Iの化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグ、もしくは組成物を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
本開示はまた、神経学的障害の処置における使用のための、式Iの化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグ、もしくは組成物を提供する。ある態様において、神経学的障害は、神経変性疾患である。ある態様において、神経変性疾患は、タウオパチーである。ある態様において、タウオパチーは、原発性年齢関連タウオパチー(PART)/神経原線維変化優勢老人性認知症、慢性外傷性脳症、拳闘家痴呆、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、ピック病、前頭側頭型認知症および染色体17関連パーキンソニズム、リティコ・ボディク疾患、神経節膠腫、神経節細胞腫、髄膜血管腫症、脳炎後のパーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳障害、結節性硬化症、ハラーホルデン・スパッツ疾患、リポフスチン沈着症、ハンチントン病、アルツハイマー病、または嗜銀顆粒疾患である。ある態様において、タウオパチーは、アルツハイマー病である。
本開示はまた、神経学的障害の処置のための医薬の製造における、式Iの化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグ、もしくは組成物の使用を提供する。ある態様において、神経学的障害は、神経変性疾患である。ある態様において、神経変性疾患は、タウオパチーである。ある態様において、タウオパチーは、原発性年齢関連タウオパチー(PART)/神経原線維変化優勢老人性認知症、慢性外傷性脳症、拳闘家痴呆、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、ピック病、前頭側頭型認知症および染色体17関連パーキンソニズム、リティコ・ボディク疾患、神経節膠腫、神経節細胞腫、髄膜血管腫症、脳炎後のパーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳障害、結節性硬化症、ハラーホルデン・スパッツ疾患、リポフスチン沈着症、ハンチントン病、アルツハイマー病、または嗜銀顆粒疾患である。ある態様において、タウオパチーは、アルツハイマー病である。
ある態様において、本開示の方法は、対象に、式Iの化合物、またはその薬学的に受入可能な塩、共結晶、互変異生体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多型、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグ、もしくは組成物の有効量を投与することを含む。いくつかの態様において、有効量は、治療有効量である。いくつかの態様において、有効量は、予防有効量である。
ある態様において、処置されている対象は、動物である。動物は、いずれの性別のものでもよく、発達の任意の段階におけるものであってよい。ある態様において、対象は、哺乳動物である。ある態様において、処置されている対象は、ヒトである。ある態様において、対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの家畜化された動物である。ある態様において、対象イヌまたはネコなどの伴侶動物である。ある態様において、対象は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジまたはヤギなどの家畜動物である。ある態様において、対象は、動物園の動物である。別の態様において、対象は、げっ歯類(例えば、マウス、ラット)、イヌ、ブタ、または非ヒト霊長類などの研究動物である。ある態様において、動物は、遺伝子操作された動物である。ある態様において、動物は、トランスジェニック動物である。
本明細書において記載される特定の方法は、1つ以上のさらなる医薬品を、本明細書において記載される化合物と組み合わせて投与することを含んでもよい。さらなる医薬品は、式Iの化合物と同じ時点において、または式Iの化合物とは異なる時点において、投与することができる。例えば、式Iの化合物および任意のさらなる医薬品は、同じ投与スケジュールまたは異なる投与スケジュールにおけるものであってよい。式Iの化合物のうちの全てまたは一部の用量を、さらなる医薬品のうちの全てまたは一部の用量の前に投与しても、さらなる医薬品のうちの全てまたは一部の用量の後に投与しても、さらなる医薬品の投与スケジュール内に投与しても、またはこれらの組み合わせであってもよい。式Iの化合物およびさらなる医薬品の投与のタイミングは、異なるさらなる医薬品について、異なっていてもよい。
ある態様において、追加の医薬品は、神経学的障害の処置において有用な剤を含む。ある態様において、追加の医薬品は、神経変性疾患の処置において有用である。ある態様において、追加の医薬品は、タウオパチーの処置において有用である。ある態様において、追加の医薬品は、原発性年齢関連タウオパチー(PART)/神経原線維変化優勢老人性認知症、慢性外傷性脳症、拳闘家痴呆、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、ピック病、前頭側頭型認知症および染色体17関連パーキンソニズム、リティコ・ボディク疾患、神経節膠腫、神経節細胞腫、髄膜血管腫症、脳炎後のパーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳障害、結節性硬化症、ハラーホルデン・スパッツ疾患、リポフスチン沈着症、ハンチントン病、アルツハイマー病、または嗜銀顆粒疾患の処置において有用である。ある態様において、追加の医薬品は、非ホジキンリンパ腫の処置において有用である。ある態様において、追加の医薬品は、アルツハイマー病の処置において有用である。
別の側面において、本開示は、方法が式Iで表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグ、あるいは組成物を対象へ投与することを含む、タウタンパク質の分解を促進する方法を提供する。
別の態様において、本開示は、方法が式Iで表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体が濃縮された誘導体、またはプロドラッグ、または組成物を対象へ投与することを含む、E3ユビキチンリガーゼを結合しおよびタウタンパク質の分解を促進するための方法を提供する。ある態様において、E3ユビキチンリガーゼは、セレブロンである。
診断方法
タウオパチーの病的な発展は、しばしば臨床症候の症状の前に始まり、よって異常なおよび/または凝集されたタウタンパク質のin vivoイメージングは、神経疾患の早くおよび正確な診断に有用であってもよい。とりわけ、ADの病理的なプロセスは、認知症の臨床症候の症状の前に始まり、そして異常なタウおよびNFTのin vivoイメージングは、ADの早くおよび正確な診断に有用であてもよい。神経炎の病的状態の形成が認知症の臨床的重症度と相互に関係するため、タウの病的状態の定量的な評価はまた、認知症の重症度を追跡し、および予想することにも役に立つことができるだろう。本開示の化合物は、過剰にリン酸化されたタウタンパク質を構成要素として含有する形、ならびにタウからおよび他の翻訳後修飾から形成される他の異常な高分子量(化学)種を包含する、病的な形のタウを認識し、およびよって、化合物は、神経変性に関係のある異常なタウの検出のためのプローブとして使用され得る。よって、イメージングの技法は、神経原繊維病的状態の病的な形成を予防するまたは軽減する新規の処置と組み合わせて、処置の有効性の評価に有用であるだろう。
タウオパチーの病的な発展は、しばしば臨床症候の症状の前に始まり、よって異常なおよび/または凝集されたタウタンパク質のin vivoイメージングは、神経疾患の早くおよび正確な診断に有用であってもよい。とりわけ、ADの病理的なプロセスは、認知症の臨床症候の症状の前に始まり、そして異常なタウおよびNFTのin vivoイメージングは、ADの早くおよび正確な診断に有用であてもよい。神経炎の病的状態の形成が認知症の臨床的重症度と相互に関係するため、タウの病的状態の定量的な評価はまた、認知症の重症度を追跡し、および予想することにも役に立つことができるだろう。本開示の化合物は、過剰にリン酸化されたタウタンパク質を構成要素として含有する形、ならびにタウからおよび他の翻訳後修飾から形成される他の異常な高分子量(化学)種を包含する、病的な形のタウを認識し、およびよって、化合物は、神経変性に関係のある異常なタウの検出のためのプローブとして使用され得る。よって、イメージングの技法は、神経原繊維病的状態の病的な形成を予防するまたは軽減する新規の処置と組み合わせて、処置の有効性の評価に有用であるだろう。
ある態様において、本開示は、造影剤としての、放射性標識された式Iで表される化合物に関する。それらの造影剤は、タウタンパク質と相互に作用し、結合するタウタンパク質結合部分を含有し、in vivoで凝集されたタウタンパク質をイメージングする能力を提供するため有用である。式Iで表される化合物は、規則的な投与によってタウタンパク質の分解を導くため、式Iで表される化合物の治療効果の進行は、化合物の放射性標識された形または他のタウタンパク質についての周知の造影剤の使用を通して、モニターされてもよい。
ある態様において、イメージングは、陽電子放射断層撮影(PET)および単一光子放射型コンピュータ断層撮影法(SPECT)からなる群から選択される、蛍光イメージング技法または核イメージング技法、中枢神経系内のまたはその一部(例として、脳)内の放射性標識されたまたはタグされた化合物の分布をモニタリングまたは可視化するための、蛍光イメージング技法および/または核イメージング技法を採用することによって達成される。
PETおよびSPECTは、感受性のよい技法であり、そして少量の放射性標識化合物またはトレーサーを必要とする。標識された化合物は、in vivoで、対応する非放射性的な化合物(non-radioactively compound)と正確に同じ仕方で輸送され、蓄積されおよび転換される。トレーサー、またはプローブは、11C、13N、15O、18F、64Cuおよび124IなどのPETイメージングに有用な放射性核種によって、または99Tc、77Br、61Cu、153Gd、123I、125I、131Iおよび32PなどのSPECTイメージングに有用な放射性核種によって、放射性標識されることができる。
PETは、患者の組織における陽電子放射性同位体を運ぶ分子イメージングトレーサーの分布に基づきイメージを創造する。PET方法は、調査される組織または器官における細胞レベルの機能不全を検出する可能性を有する。PETは、腫瘍および転移のイメージングためなど、臨床腫瘍学において使用されてきており、およびある脳疾患の診断ならびに脳および心臓の機能をマッピングするために使用されてきている。同様に、SPECTは、真の3D表示が役に立つであろうところ、例えば腫瘍、感染(白血球)、甲状腺または骨をイメージングすることの、いかなるガンマ線イメージングの研究を補うために使用されることができる。
本開示はまた、神経学的障害を検出する方法であって、式Iで表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、または式Iで表される化合物を含む医薬組成物を中枢神経系の組織と接触させることを含む方法をも提供する。ある態様において、神経学的障害は、神経変性疾患である。ある態様において、神経変性疾患は、タウオパチーである。ある態様において、タウオパチーは、原発性年齢関連タウオパチー(PART)/神経原線維変化優勢老人性認知症、慢性外傷性脳症、拳闘家痴呆、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、ピック病、前頭側頭型認知症および染色体17関連パーキンソニズム、リティコ・ボディク疾患、神経節膠腫、神経節細胞腫、髄膜血管腫症、脳炎後のパーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳障害、結節性硬化症、ハラーホルデン・スパッツ疾患、リポフスチン沈着症、ハンチントン病、アルツハイマー病、または嗜銀顆粒疾患である。ある態様において、タウオパチーは、アルツハイマー病である。
本開示は、タウタンパク質の中枢神経系の組織(例として、脳)における病的な凝集を検出する方法であって、式Iで表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、または式Iで表される化合物を含む医薬組成物を中枢神経系の組織と接触させることを含む方法を提供する。ある態様において、接触させることは、式Iで表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を対象に投与し、そして中枢神経系内へ化合物を分配することを許容することを包含する。
本開示はまた、対象においてタウタンパク質をイメージングするための方法であって、該方法は、式Iで表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、または式Iで表される化合物を含む医薬組成物を対象へ投与することを含む方法をも提供する。ある態様において、方法は、中枢神経系(例として、脳)内のタウタンパク質の病的な凝集をイメージングすることを含む。
本開示はまた、対象における神経学的障害を診断するための方法であって、式Iで表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、または式Iで表される化合物を含む医薬組成物を、中枢神経系の組織と接触させることを含む方法をも提供する。ある態様において、神経学的障害は、神経変性疾患である。ある態様において、神経変性疾患は、タウオパチーである。ある態様において、タウオパチーは、原発性年齢関連タウオパチー(PART)/神経原線維変化優勢老人性認知症、慢性外傷性脳症、拳闘家痴呆、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、ピック病、前頭側頭型認知症および染色体17関連パーキンソニズム、リティコ・ボディク疾患、神経節膠腫、神経節細胞腫、髄膜血管腫症、脳炎後のパーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳障害、結節性硬化症、ハラーホルデン・スパッツ疾患、リポフスチン沈着症、ハンチントン病、アルツハイマー病、または嗜銀顆粒疾患である。ある態様において、タウオパチーは、アルツハイマー病である。
ある態様において、中枢神経系の組織は、脳組織である。ある態様において、化合物は、in vivoで組織と接触される。他の態様において、化合物は、in vitroで組織と接触される。ある態様において、化合物は、対象への化合物の投与の後、組織に接触し、そして化合物を中枢神経系内へ分配することを許容する。
例
本明細書に記載の発明がより完全に理解され得るために、以下の例を記す。本出願に記載の例は、本明細書に提供される化合物、医薬組成物および方法を説明するために提示されるが、これらの範囲を限定するものとして、決して解釈されるべきではない。
本明細書に記載の発明がより完全に理解され得るために、以下の例を記す。本出願に記載の例は、本明細書に提供される化合物、医薬組成物および方法を説明するために提示されるが、これらの範囲を限定するものとして、決して解釈されるべきではない。
式Iの化合物は、以下に詳細に記載される合成スキームおよび手順を用いて調製することができる。
合成中間体の調製
合成中間体の調製
3-(4-(4-ニトロピリジン-3-イル)フェニル)プロパン-1-オール(C):1,4-ジオキサン(40mL)およびH2O(10mL)中、3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-1-オール(A)(1.65g、6.29mmol)、3-ブロモ-4-ニトロピリジン(B)(1.16g、5.72mmol)、Na2CO3(1.52g、14.3mmol)、およびPd(PPh3)4(330mg、0.286mmol)の溶液を、それがNH4Cl(飽和水溶液、100mL)によってクエンチされる前、110℃において16時間攪拌した。その結果得られた混合物を、CH2Cl2(3×80mL)によって抽出し、組み合わせた有機相を、無水Na2SO4で乾燥し、および減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物(950mg、3.68mmol、64%収率)を得た。
3-(4-(3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロピル)フェニル)-4-ニトロピリジン(D):25℃においてCH2Cl2(35mL)中の攪拌されたC(950mg、3.68mmol)の溶液に、イミダゾール(751mg、11.04mmol)およびTBDPSCl(2.01g、7.36mmol)を加えた。この温度で3時間撹拌した後、NH4Cl(飽和水溶液、100mL)によって反応をクエンチした。結果得られた混合物をCH2Cl2(2×50mL)によって抽出し、組み合わせた有機相を塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、および減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物(1.62g、3.26mmol、89%収率)を得た。
7-(3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロピル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール(E):P(OEt)3(20mL)中のD(1.62g、3.26mmol)の溶液を、それを減圧下で濃縮する前、110℃において3時間攪拌した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物(1.32g、2.84mmol、87%収率)を得た。
tert-ブチル7-(3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロピル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-カルボキシレート(F):CH2Cl2(30mL)中の攪拌されたE(1.32g、2.84mmol)およびDMAP(213mg、1.75mmol)の溶液に、25℃においてEt3N(1.06g、10.47mmol)および(Boc)2O(1.52g、6.98mmol)を加えた。この温度で2時間攪拌した後、反応をNH4Cl(飽和水溶液、100mL)によってクエンチした。その結果得られた混合物をCH2Cl2(2×50mL)によって抽出し、組み合わせた有機相を塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、および減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物(1.42g、2.52mmol、89%収率)を得た。
tert-ブチル7-(3-ヒドロキシプロピル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-カルボキシレート(G):THF(25mL)における攪拌されたF(1.42g、2.52mmol)の溶液に、0℃においてTBAF(THFにおいて1.0M、3.8mL、3.8mmol)を一滴ずつ加えた。この温度で2時間撹拌した後、反応を酢酸(0.2mL)によってクエンチした。混合物を、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物(670mg、2.05mmol、81%収率)を得た。
tert-ブチル7-(3-オキソプロピル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール-5-カルボキシレート(H):CH2Cl2(7mL)中の攪拌されたDMSO(1.30g、16.6mmol)の溶液に、-78℃において、CH2Cl2(6mL)中のオキサリル塩化物(783mg、6.16mmol)を一滴ずつ加えた。この温度で0.5時間攪拌した後、CH2Cl2(6mL)中のG(670mg、2.05mmol)の溶液を一滴ずつ加えた。混合物をこの温度で2時間攪拌し、これに続き、Et3N(1.035g、10.25mmol)を一滴ずつ加えた。反応混合物を1時間かけてゆっくり0℃に温め、およびNH4Cl(飽和水溶液、30mL)によってクエンチした。その結果得られた混合物をCH2Cl2(2×30mL)によって抽出し、組み合わせた有機相を塩水(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥しおよび減圧下で濃縮し、表題の化合物を提供した。Hの粗生成物を、さらなる精製なしに次のステップにおいて使用した。
3-(5-(tert-ブトキシカルボニル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)プロパン酸(I):THF(10mL)、t-BuOH(5mL)およびH2O(5mL)中の攪拌された上記のHの残留物の溶液に25oCでNaH2PO4・H2O(2.55g、18.5mmol)、2-メチル-ブテン(5mL)および亜塩素酸ナトリウム(1.64g、18.5mmol)を加えた。この温度で2時間攪拌した後、反応物をH2O(50mL)で希釈した。その結果得られた混合物をCH2Cl2(2×50mL)によって抽出し、組み合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥しおよび減圧下で濃縮し、表題の化合物を提供した。Iの粗生成物をさらなる精製なしに、次のステップにおいて使用した。
3-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)プロパン酸(J):CH2Cl2(12mL)およびTFA(6mL)におけるIの粗生成物の溶液を、それを減圧下で濃縮する前に、25℃において12時間、攪拌した。残留物をNaOH(0.5M、水溶液、20mL)中に溶解し、およびCH2Cl2(4×15mL)によって抽出した。水相に一滴ずつHCL(水溶液、1.0M)を加えて、pHを6~7に調節した。その結果得られた混合物を、CHCl3/I-PrOH(4/1、3×30mL)によって抽出し、組み合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥し、および減圧下で濃縮し、表題の化合物(3ステップの間に357mg、1.48mmol、73%収率)を供給した。
例示化合物の調製
N-(6-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)ヘキシル)-3-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)プロパンアミド(1;QC-01-178))
N-(6-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)ヘキシル)-3-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)プロパナミド(1):CH2Cl2(0.6mL)中のカルボン酸J(6.8mg、0.02mmol)、EDCI(11.5mg、0.06mmol)、DMAP(2.2mg、0.02mmol)およびDIPEA(14.3mg、0.12mmol)の溶液に、25℃で、4-((6-アミノヘキシル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(K)(9.7mg、0.26mmol)を加えた。その結果得られた反応混合物をこの温度で4時間、攪拌し、および次いで減圧下で濃縮した。残留物を逆相HPLCによって精製し、表題の化合物をTFA塩(9.6mg、0.014mmol、70%収率)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.03 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.61 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.46 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 12.4, 6.5 Hz, 2H), 3.06 - 3.00 (m, 4H), 2.89 (ddd, J = 17.0, 13.9, 5.4 Hz, 1H), 2.66 - 2.52 (m, 2H), 2.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.06 - 2.01 (m, 1H), 1.49 - 1.43 (m, 2H), 1.37 - 1.31 (m, 2H), 1.29 - 1.23 (m, 2H), 1.22 - 1.16 (m, 2H).
N-(6-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)ヘキシル)-3-(5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル)プロパンアミド(1;QC-01-178))
例の化合物2~7を、対応するアミン出発材料およびカルボン酸Jを採用する、化合物1に類似したやり方によって調製した。
(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-ジメチル-2-(3-{2-[2-(3-{5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル}プロパナミド)エトキシ]エトキシ}プロパナミド)ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(8;FMF-05-129-1)
(M):DMF(5mL)中の攪拌されたカルボン酸10(30mg、0.125mmol)、HATU(53mg、1.38mmol)およびDIPEA(70μL、0.375mmol)の溶液に、25℃において対応する一級アミン(33mg、0.138mmol)を加えた。反応混合物を16時間攪拌し、0.1N NaOH水溶液(15mL)で希釈し、およびCH2Cl2(3x20mL)によって抽出した。組み合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥し、および減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCMにおける0~5%MeOH)によって精製し、化合物M(18mg、0.040mmol、32%収率)を得た。MS (ESI) m/z 456 (M+H)+
(N):CH2Cl2(2mL)およびTFA(1mL)中のM(18mg、0.04mmol)の溶液を、それを減圧下で濃縮する前に、25℃において12時間攪拌し、化合物N(20mg、0.04mmol、量子収率)を得た。MS (ESI) m/z 400 (M+H)+
(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-ジメチル-2-(3-{2-[2-(3-{5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル}プロパナミド)エトキシ]エトキシ}プロパナミド)ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(8):化合物O(25mg、0.06mmol)をDMF(2mL)中の攪拌されたカルボン酸N(20mg、0.04mmol)、HATU(27mg、0.07mmol)およびDIPEA(35μL、0.18mmol)の溶液に25℃において加えた。反応混合物を16時間攪拌し、飽和のNaHCO3(15mL)水溶液で希釈し、およびCH2Cl2(3x20mL)によって抽出した。組み合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥し、および減圧下で濃縮した。残留物を逆相HPLCによって精製し、化合物8(FMF-05-129-1)(10mg、0.01mmol、25%収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.82 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 9.9, 7.9 Hz, 2H), 7.97 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 3H), 7.40 - 7.37 (m, 3H), 4.91 (h, J = 7.0 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 26.0, 9.0 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 3H), 3.54 (s, 6H), 3.51 - 3.35 (m, 6H), 3.21 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.82 (s, 5H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.46 (s, 4H), 2.34 (dt, J = 14.8, 6.2 Hz, 1H), 2.19 - 1.97 (m, 1H), 1.76 (dddd, J = 38.8, 13.3, 8.9, 4.4 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 1.07 (s, 4H), 0.93 (d, J = 5.1 Hz, 9H). MS (ESI) m/z 827 (M+H)+
例の化合物9~14を、対応するアミン出発材料およびカルボン酸Jを採用する、化合物8に類似したやり方によって調整した。
2-{[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]オキシ}-N-{2-[2-(2-{2-[(5-{5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル}ピリジン-2-イル)オキシ]アセタミド}エトキシ)エトキシ]エチル}アセトアミド(15;FMF-05-183-1)
(R):MeCNおよびH2O(4:1、10mL)中の化合物P(500mg、2.02mmol)、化合物Q(655mg、2.23mmol)、NaHCO3(510mg、6.06mmol)、およびPd(dppf)2Cl2(70mg)を、90℃において30分間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、H2O(50mL)で希釈し、およびDCM(3x100mL)によって抽出した。有機物を、真空中で組み合わせおよび濃縮した。その結果得られた固体を、冷たいDCM(3mL)で洗浄し、化合物Rを白色粉末(340mg、1.02mmol、51%)として供給し、それはさらなる精製なしに使用された。MS (ESI) m/z 334 (M+H)+
(S)化合物R(340mg、1.02mmol)を、MeCN(1mL)および1N NaOH水溶液(1mL)中に溶解し、および16時間、60℃において撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、および濃HCL(36%)によってpH5に酸性化した。その結果得られた沈殿物を濾過し、化合物Sをさらなる精製なしに使用する白色固体として供給した。(309 mg, 0.97 mmol, 95%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 8.62 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.16 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H). MS (ESI) m/z 320 (M+H)+
(U):化合物S(50mg、0.15mmol)、化合物T(42mg、0.17mmol)、HATU(72mg、0.19mmol)、DIPEA(61uL、0.47mmol)、およびDMF(3mL)を60℃において30分間加熱し、室温に冷却し、および16時間攪拌した。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液(30mL)で希釈し、およびDCM(3x50mL)によって抽出した。組み合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥し、および減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCMにおける0~15%MeOH)によって精製し、化合物U(36mg、0.065mmol、44%)を供給した。1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 9.20 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 6.6, 4.4 Hz, 6H), 3.48 (q, J = 5.4 Hz, 4H), 3.37 (s, 2H), 3.33 (p, J = 1.7 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H). MS (ESI) m/z 550 (M+H)+
(V):化合物U(41mg、0.07mmol)、TFA(1mL)およびDCM(1mL)を、室温で2時間、撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、化合物Vをさらなる精製なしに使用されたTFA塩(42mg、0.07mmol)として供給した。MS (ESI) m/z 450 (M+H)+
2-{[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]オキシ}-N-{2-[2-(2-{2-[(5-{5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル}ピリジン-2-イル)オキシ]アセトアミド}エトキシ)エトキシ]エチル}アセトアミド:化合物V(42mg、0.07mmol)、化合物W(27mg、0.08mmol)、HATU(32mg、0.08mmol)、およびDIPEA(40uL、0.21mmol)を、DMF(1mL)中で、室温で16時間攪拌した。反応混合物を濾過し、およびHPLCによって精製し、化合物15(FMF-05-183-1)をTFA塩(35mg、0.04、54%)として供給した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.24 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.67 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 3H), 7.81 - 7.77 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 11.1 Hz, 4H), 3.52 (s, 4H), 3.46 (dt, J = 7.9, 5.8 Hz, 4H), 3.30 (dq, J = 17.7, 5.8 Hz, 4H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.04 (dtd, J = 13.0, 5.4, 2.3 Hz, 1H), 1.30 - 1.16 (m, 1H). MS (ESI) m/z 765 (M+H)+
例の化合物16~18を、対応するアミン出発材料およびカルボン酸Sを採用する、化合物15に類似したやり方によって調製した。
N-[2-(2-{[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]アミノ}エトキシ)エチル]-2-[(5-{5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル}ピリジン-2-イル)オキシ]アセトアミド(19;FMF-05-167-1)
表題の化合物を対応するアミン出発材料および化合物Sを採用する、化合物1に類似したやり方によって調製した。化合物S(50mg、0.15mmol)、対応するアミン(61mg、0.17mmol)、HATU(18mg、0.05mmol)、およびDIPEA(30uL、0.15mmol)を、室温で16時間攪拌した。反応混合物を濾過およびHPLCによって精製し、化合物19(FMF-05-167-1)をTFA塩(7mg、0.009、23%)として供給した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 9.77 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.2, 4.4 Hz, 1H), 8.22 - 8.18 (m, 1H), 8.09 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 2H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.09 - 4.98 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 4H), 3.54 - 3.43 (m, 4H), 3.31 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 3.15 (qd, J = 7.4, 4.3 Hz, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.35 (d, J = 28.5 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 663 (M+H)+
表題の化合物を対応するアミン出発材料および化合物Sを採用する、化合物1に類似したやり方によって調製した。化合物S(50mg、0.15mmol)、対応するアミン(61mg、0.17mmol)、HATU(18mg、0.05mmol)、およびDIPEA(30uL、0.15mmol)を、室温で16時間攪拌した。反応混合物を濾過およびHPLCによって精製し、化合物19(FMF-05-167-1)をTFA塩(7mg、0.009、23%)として供給した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 9.77 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.2, 4.4 Hz, 1H), 8.22 - 8.18 (m, 1H), 8.09 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 2H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.09 - 4.98 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 4H), 3.54 - 3.43 (m, 4H), 3.31 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 3.15 (qd, J = 7.4, 4.3 Hz, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.35 (d, J = 28.5 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 663 (M+H)+
N-{2-[2-(2-{[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]オキシ}エトキシ)エトキシ]エチル}-3-{5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル}プロパナミド(20;FMF-06-038-1)
(AA):化合物X(100mg、0.61mmol)、化合物Y(256mg、0.92mmol)、およびEt3N(430uL、3.06mmol)を、DMF(2mL)中で、90℃において16時間、攪拌した。反応混合物を、室温に冷却しおよび濾過した。沈殿物をEtOAc(20mL)で洗浄し、および組み合わせた濾過液と有機物を減圧下で2mLの体積へ濃縮した。Et3N(430uL、3.06mmol)および化合物Z(250mg、0.53mmol)を濃縮された濾過液に加え、および反応混合物を3時間、90℃において加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、およびフラッシュクロマトグラフィーによって表題の化合物(270mg、0.57mmol、93%)を供給した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.77 - 6.70 (m, 1H), 5.09 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 4.37 - 4.33 (m, 2H), 3.84 - 3.79 (m, 2H), 3.64 (dd, J = 5.8, 3.8 Hz, 2H), 3.54 - 3.48 (m, 4H), 3.37 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.06 (q, J = 5.8 Hz, 3H), 2.60 (ddd, J = 17.0, 4.4, 2.4 Hz, 1H), 2.03 (dtd, J = 13.0, 5.3, 2.2 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H). MS (ESI) m/z 506 (M+H)+
(AA):化合物X(100mg、0.61mmol)、化合物Y(256mg、0.92mmol)、およびEt3N(430uL、3.06mmol)を、DMF(2mL)中で、90℃において16時間、攪拌した。反応混合物を、室温に冷却しおよび濾過した。沈殿物をEtOAc(20mL)で洗浄し、および組み合わせた濾過液と有機物を減圧下で2mLの体積へ濃縮した。Et3N(430uL、3.06mmol)および化合物Z(250mg、0.53mmol)を濃縮された濾過液に加え、および反応混合物を3時間、90℃において加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、およびフラッシュクロマトグラフィーによって表題の化合物(270mg、0.57mmol、93%)を供給した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.77 - 6.70 (m, 1H), 5.09 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 4.37 - 4.33 (m, 2H), 3.84 - 3.79 (m, 2H), 3.64 (dd, J = 5.8, 3.8 Hz, 2H), 3.54 - 3.48 (m, 4H), 3.37 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.06 (q, J = 5.8 Hz, 3H), 2.60 (ddd, J = 17.0, 4.4, 2.4 Hz, 1H), 2.03 (dtd, J = 13.0, 5.3, 2.2 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H). MS (ESI) m/z 506 (M+H)+
(BB):化合物AA(156mg、0.31mmol)を2mL DCMおよび2mL TFAに溶解し、および室温において2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、化合物BB(161mg、0.31mmol、100%)を供給し、そしてさらなる精製なしに使用した。MS (ESI) m/z 406 (M+H)+
N-{2-[2-(2-{[2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル]オキシ}エトキシ)エトキシ]エチル}-3-{5H-ピリド[4,3-b]インドール-7-イル}プロパナミド:化合物BB(10mg、0.042mmol)、化合物J(24mg、0.046mmol)、HATU(20mg、0.05mmol)、およびDIPEA(26uL、0.126mmol)を、DMF(2mL)中に溶解し、および室温で4時間攪拌した。反応混合物を濾過し、およびHPLCによって精製し、化合物20(FMF-06-038-1)を、TFA塩.(3mg、0.004mmol、10%)として供給した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.62 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.93 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.59 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 5.08 (dd, J = 12.8, 5.3 Hz, 1H), 4.33 - 4.27 (m, 2H), 3.64 - 3.59 (m, 6H), 3.17 - 3.13 (m, 6H), 3.07 - 3.02 (m, 2H), 2.90 - 2.84 (m, 2H), 2.61 - 2.57 (m, 1H), 2.06 - 2.01 (m, 1H). MS (ESI) m/z 626 (M-H)-
例の化合物21~24を、対応するアミン出発材料およびカルボン酸Jを採用する、化合物20に類似したやり方によって調製した。
タウ分解アッセイ
アッセイを、ヒト細胞においてタウを分解する例示化合物の能力を実証するアッセイを行った。下に記載の実験において対照として採用された化合物は、以下:
を包含する。
アッセイを、ヒト細胞においてタウを分解する例示化合物の能力を実証するアッセイを行った。下に記載の実験において対照として採用された化合物は、以下:
例のタンパク質1~12を、培養ヒト前頭側頭葉認知症(FTD)ニューロン中でタウタンパク質を分解する能力について評価した。数個の例示化合物は、24時間の化合物によるニューロンの処置(図1、2、および8~10)の後、ヒトタウA152Tニューロン(5週分化)およびタウP301Lニューロン(8週分化)中の高リン酸化のタウおよび総タウを有意に分解した(図1~2、および8~10)。各条件について、分化神経細胞(6ウェルプレート)の1ウェルを洗浄し、PBS中に収集し、ペレット化し、および2%のSDS(Sigma)、プロテアーゼインヒビター(Roche Complete Mini Tablets)、およびホスファターゼインヒビター(Sigma)をもつRIPA緩衝液(Boston Bio-products)中で溶解し、これに続き、5分間、ウォーターソニケーター(Bransonic Ultrasonic Baths、Thomas Scientific)の中で超音波処理し、および15分間、20,000gで遠心分離した。上清を新しいチューブに移行し、総タンパク質濃度をPierce BCA タンパク質アッセイキット(Thermo)によって定量化し、およびSDS-PAGEゲルにウェル当たり10μg総タンパク質(あらかじめ煮沸された試料)をロードした。ウェスタンブロットを、Novex NuPAGE SDS-PAGEゲルシステム(Invitrogen)で行った。すべての試料を、7%TrIs-アセタートゲルにおいてTrIs-アセタートランニングバッファー(Invitrogen)で分離した。ブロットを、ローディングコントロールとしてのβ-アクチンとともに、タウ(TAU5)およびリン酸化タウ(Ser396)に対する抗体で;これに続き、対応するHRP標識二次抗体(Cell Signaling Technology)で、およびSuperSignal West Pico Chemiluminescent Substrate(Thermo)の検出によって探査した。メンブレンをオートラジオグラフィーのフィルム(LabScientific)に曝露し、およびフィルムをEpson Perfection V800 Photo Scannerを使用してスキャンした。タンパク質のバンド密度(ピクセル平均密度)をAdobe Photoshop CS5ヒストグラム機能を使用して定量化した。ビヒクル単独(DMSO)は、タウに効果を有さなかった一方で、様々な分解活性が化合物間で観察されたが、しかしながらタウA152TニューロンとタウP301Lニューロンとの間で全体的に同様の相対レベルの分解活性が観察された。化合物を、0.1、1、5、または10μMのいずれかの、示唆される用量において加えた。タウレベルに効果を有さないことによって確認されたように、それがCRBNに結合するが、しかしタウを連動するはずがないという理由で、レナリドミド(1μMまたは10μM)をまたいくつかの実験の対照としても評価した。
それがCRBNに結合しないため、それがタウをCRBNに漸加するはずがないという理由で、タウ結合部分、T807、の効果をまた対照実験においても評価した。4週分化ニューロン、非突然変異(8330-8)とタウA152T(19-5-RC6)の両方を採用した。ニューロンを、24時間、T807で処置した(10μg/mL=59.4μMで)。分化細胞の1つのウェル(6ウェルプレート、処置されたまたは処置されていない)を洗浄しおよびPBS中に収集し、ペレット化しおよび3XDTTによって補充された200μLのサンプルバッファー(New England Biolabs)中に直接溶解し、15分間煮沸し、および各ライセートの10μLをMOPSランニングバッファーで4~12%BIs-TrIsゲルにおけるSDS-PAGEによって実行した。ブロットを、ローディングコントロールとしてのGAPDHとともに、総タウ(DA9)およびリン酸化タウ(Ser396、PHF1、AT8)に対する抗体で探査した。この実験の結果は、T807がタウレベルに効果を有さず、およびタウを分解しなかったこと(図3)を示した。相補的に、図5はまた、1μMの同じ用量において他の例示化合物と付随して処置されたとき、T807がタウおよびリン酸化タウにおいて効果がないことも示した。
例の化合物2~5をそれらのヒトFTDニューロンの中でタウタンパク質を分解する能力について再評価し、ならびにE3ユビキチンリガーゼのCRBN、VHL、およびCHIP(図4A-E)におけるそれらの効果を評価した。各対照および処置について、分化神経細胞の1ウェル(6ウェルプレート)を洗浄しおよびPBSの中に収集し、ペレット化しおよび2%SDS(Sigma)、プロテアーゼインヒビター(Roche Complete Mini Tablets)およびホスファターゼインヒビター(Sigma)をもつRIPA緩衝液(Boston Bio-products)中に溶解し、これに続き、ウォーターソニケーター(Bransonic Ultrasonic Baths,Thomas Scientific)中で5分間の超音波処理、および20,000gで15分間遠心分離した。上清を新しいチューブに移行し、総たんぱく質濃度をPierce BCAタンパク質アッセイキット(Thermo)で定量化し、およびSDS-PAGEゲルをウェル当たり10μg総たんぱく質(あらかじめ煮沸された試料)でロードした。ウェスタンブロットを、MOPSランニングバッファーで4~12%BIs-TrIs勾配ゲルで、Novex NuPAGE SDS-PAGEゲルシステム(Invitrogen)によって行った。ブロットを、ローディングコントロールとしてのβ-アクチンとともに、CRBN、VHL、CHIPおよび総タウ(TAU5)に対する抗体で;これに続き、対応するHRP標識二次抗体(Cell Signaling Technology)で、およびSuperSignal West Pico Chemiluminescent Substrate(Thermo)の検出によって探査した。メンブレンをオートラジオグラフィーのフィルム(LabScientific)に暴露し、およびフィルムをEpson Perfection V800 Photo Scannerを使用してスキャンした。タンパク質のバンド密度(ピクセル平均密度)を、Adobe Photoshop CS5ヒストグラム機能を使用して定量化した。ビヒクル単独(DMSO)でタウに効果を有さなかった一方で、数個の化合物は、ヒトのタウA152Tニューロン(5週分化)およびタウP301Lニューロン(8週分化)における高リン酸化タウおよび合計タウを有意に分解した。レナリドミドをまた対照としても評価し、およびそれは、タウレベルに効果を有さなかった。加えて、例示化合物はCRBNに効果を有さなかったが、しかしVHLおよびCHIPに効果をまさに有した。アッセイはまた、A152TおよびP301Lニューロンにおいても有意なタウ集積を確認した。FTDニューロン(A152TおよびP301L)において、タウ集積は、CHIPおよびVHLの情報調節を包含する特定のタンパク質恒常性経路の乱れを導く。CHIPについて、タウ分解に最も高い効能を持つ化合物はまた、CHIPレベルに減少をももたらした。これは、CRBNがヒトニューロン中のタウタンパク質のディグレーターに安定および有用な標的であることの示唆であってもよい。
例の化合物2~5を、非突然変異対照、A152TおよびP301Lニューロン(6週分化)中のタウ分解アッセイにおいて、再度評価した。T807の誘導体は、どのようにしてシリーズが同定されたかに基づいてタウの非病状を認識するはずがないので、非突然変異ニューロンを陰性対照として採用し、検死後の脳ライセートおよび組織片中のタウの病的な形に結合する選択物を使用した。加えて、T807、レナリドミド、およびQC-03-075を対照として、ビヒクル(DMSO)とともに採用した。QC-03-075がCRBNに結合しないため、それは、陰性対照として機能を果たすべきである。各条件ついて、分化神経細胞の1ウェル(6ウェルプレート)を洗浄しおよびPBSの中に収集し、ペレット化しおよび2%SDS(Sigma)、プロテアーゼインヒビター(Roche Complete Mini Tablets)、およびホスファターゼインヒビター(Sigma)をもつRIPA緩衝液(Boston Bio-products)中で溶解し、これに続き、5分間、ウォーターソニケーター(Bransonic Ultrasonic Baths,Thomas Scientific)中で超音波処理し、および15分間、20,000gで遠心分離した。上清を新しいチューブへ移行し、総たんぱく質濃度を、Pierce BCAタンパク質アッセイキット(Thermo)によって定量化し、およびSDS-PAGEゲルをウェル当たり10μg総タンパク質(あらかじめ煮沸された試料)でロードした。ウェスタンブロットを、Novex NuPAGE SDS-PAGEゲルシステム (Invitrogen)で行い、およびTrIs-アセタートランニングバッファー(Invitrogen)で7%TrIs-アセタートゲルにおいて分離した。ブロットを、ローディングコントロールとしてのGAPDHとともに、総タウ(TAU5)、ホスホタウ(S396)およびCRBNに対する抗体で;これに続き、対応するHRP標識二次抗体(Cell Signaling Technology)で、およびSuperSignal West Pico Chemiluminescent Substrate(Thermo)の検出によって探査した。メンブレンを、オートラジオグラフィーのフィルム(LabScientific)に暴露しおよびフィルムを、Epson Perfection V800 Photo Scannerを使用してスキャンした。タンパク質のバンド密度は(ピクセル平均密度)をAdobe Photoshop CS5ヒストグラム機能を使用して定量化した。アッセイ結果は、非突然変異タウニューロン(図5A-C)におけるタウのレベルにほとんど効果を有さない一方で、タウの病的な形の効果的なディグレーターである例示化合物の能力を確認した。これらの結果は、3つの生物学的複製で確認された(図5C)。
例の化合物2、3、および5を、6週分化A152Tニューロンにおけるタウの分解の時間および用量依存効果を決定する評価をした(図6A-B)。各条件について、分化細胞の1つのウェル(6ウェルプレート、処置されたまたは処置されていない)を洗浄しおよびPBS中に収集し、ペレット化しおよび3XDTTで補充された150μlのサンプルバッファー(New England Biolabs)中に直接溶解し、15分間煮沸しおよび各ライセートの10μLをTrIs-アセタートランニングバッファー(Invitrogen)で7%TrIsアセタートゲルによってNovex NuPAGE SDS-PAGE System (Invitrogen)におけるSDS-PAGEによって実行した。ブロットを、ローディングコントロールとしてのGAPDHとともに、総タウ(TAU5)、およびホスホタウ(S396)に対する抗体で;これに続き、HRP標識二次抗体(Cell Signaling Technology)およびSuperSignal West Pico Chemiluminescent Substrate(Thermo)の検出によって探査した。メンブレンを、オートラジオグラフィーのフィルム(LabScientific)に暴露し、およびフィルムをEpson Perfection V800 Photo Scannerを使用してスキャンした。タンパク質のバンド密度(ピクセル平均密度)を、Adobe Photoshop CS5ヒストグラム機能を使用して定量化した。化合物の処理に際し、毒性または脱離を検出しなかった。結果は、上に記載の先のアッセイの知見を確認し、および化合物2および3が処置の24時間の後タウに用量依存効果を有することを示した。
例の化合物2、3および5をまた、8週の間分化したA152Tニューロンにおけるストレス脆弱性から救う能力についても評価した。QC-03-075を、陰性対照として採用した。化合物3は、それらのニューロンをストレス暴露(図7)の前に化合物3で8時間あらかじめ処置したとき、それが10μM βアミロイド(1~42)ペプチドにニューロンを16時間暴露したことによって引き起こされたストレス脆弱性から救うことにおいて効果的であること示した。結果はまた、Silva et al(Stem Cell Reports、2016、7(3)、325-40;doi: 10.1016/j.stemcr.2016.08.001)についてのように、例の化合物2,3、および5が神経細胞の生存性に効果を有さないことを実証した(図7)。βアミロイド(1~42)暴露による生存性の低減はタウレベルに依る。
In vivoアッセイ
本開示の化合物が、CNS治療薬としてのこれらの化合物の使用の重要な特質、血液脳関門(BBB)を横切る能力があるかどうかを決定するために、化合物3を血漿および脳組織の薬理動態研究においてマウスに投与した。慢性投与と相容れる安定な処方を投与の前に調製し、ならびに血漿および脳組織中の化合物の濃度を測定するための分析方法を発展した。マウスを、最大24時間まで、耐容性について加えてモニターした。
本開示の化合物が、CNS治療薬としてのこれらの化合物の使用の重要な特質、血液脳関門(BBB)を横切る能力があるかどうかを決定するために、化合物3を血漿および脳組織の薬理動態研究においてマウスに投与した。慢性投与と相容れる安定な処方を投与の前に調製し、ならびに血漿および脳組織中の化合物の濃度を測定するための分析方法を発展した。マウスを、最大24時間まで、耐容性について加えてモニターした。
畜産:制御された環境(標的の条件:温度18~26℃、相対湿度30~70%、12時間の人工光および12時間の暗がり)をもつ動物室環境において、研究の前に2~3日の新環境順応の間、オスのCD-1マウスをグループ収容した。すべての動物は、保証された齧歯類の動物の食事および水に自由なアクセスを有した。
処方&投薬:化合物3(QC-01-175)を、澄んだ、安定な溶液を産生するために水による20%PEG400中、5.00mg/mLにおいて処方した。腹腔内の(IP)投薬について、投薬日の朝に収集された動物の体重によって決定された体積用量によって投与処方を投与した。
資料の収集&プロセス
血液試料:血液試料(時間点当たり約0.03mL)を、各マウスから各時間点においてポリプロピレンチューブに収集した。すべての血液試料を、あらかじめ冷やされた市販のEDTA-K2チューブまたは抗凝血薬として2μlのEDTA-K2を含有するあらかじめ冷やされたプラスティック遠心管の中へ移行し、および遠心分離までウェットアイスの上に置いた。各収集された血液試料を血漿収集のために、4℃および3000gで15分間、遠心分離した。各マウスからの血漿を、各時間点において、ドライアイスの中のあらかじめラベル付けされたポリプロピレンチューブの中へ移行した。最終の収集の後、すべてのプラスマを、生分析までおよそ-80℃において保存した。
脳の試料:各指定された時間点において全脳を解剖し、およびプロセスする前に冷たい脱イオン水の中で2回すすいだ。それらを、次いでフィルター紙に吸い取って乾かし、計量し、および5倍の冷たい15mM PBS/MeOH(V:V、2:1)によって、力学的な方法を使用して均質化した均一化するとき、試料を氷水と一緒にし続け、およびさらに生化学分析まで-80℃において保存した。
生化学分析方法の発展:LC-MS/MS方法を発展し、および定量化の限界を決定するために適用された検量線とともに血液および脳における試験化合物濃度の定量決定に使用した。
In vivo試料分析:血漿および脳における濃度対時間のデータを、Cmax、Tmax、T1/2、およびAUC(0-t)とともに、Phoenix WinNonlin 6.3 software プログラムを使用する非区画化アプローチによって分析した。
結果:表3において要約されるように、化合物3は、20%PEG400/水のビヒクル中30mg/kgの用量における腹腔内注射(グループあたりn=3)を介してCD-1マウスに全身的に投与されたとき、脳透過性能力があった。加えて、マウスを最大24時間までモニターし、および副作用を全く観察しなかった。
化合物3は、十分に耐容されおよび血液脳関門を横切る能力があった。脳内で達成された用量は、効果的なタウ分解を可能にするex vivo細胞研究から推定された濃度の範囲内である。
均等物および範囲
クレームにおいて、「a」、「an」、および「the」などの冠詞は、1または1より多いことを意味してもよいが、それと反する指示がないか、またはそれとは別に、文脈から明らかでない場合に限る。ある群の1以上のメンバー間に「または」を包含するクレームまたは記載は、その群のメンバーのうち、1つ、1つより多いか、または、すべてが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに採用されるか、またはそれとは別に、それに関係があるか、を満たすと考えるが、それと反する指示がないか、またはそれとは別に、文脈から明らかでない場合に限る。本発明は、その群のうち、正確に1つのメンバーが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに採用されるか、またはそれとは別に、それに関係がある態様を包含する。本発明は、その群のメンバーのうち、1つより多いかまたはすべてが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに採用されるか、またはそれとは別に、それに関係がある態様を包含する。
クレームにおいて、「a」、「an」、および「the」などの冠詞は、1または1より多いことを意味してもよいが、それと反する指示がないか、またはそれとは別に、文脈から明らかでない場合に限る。ある群の1以上のメンバー間に「または」を包含するクレームまたは記載は、その群のメンバーのうち、1つ、1つより多いか、または、すべてが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに採用されるか、またはそれとは別に、それに関係があるか、を満たすと考えるが、それと反する指示がないか、またはそれとは別に、文脈から明らかでない場合に限る。本発明は、その群のうち、正確に1つのメンバーが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに採用されるか、またはそれとは別に、それに関係がある態様を包含する。本発明は、その群のメンバーのうち、1つより多いかまたはすべてが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに採用されるか、またはそれとは別に、それに関係がある態様を包含する。
しかも、本発明は、列挙されたクレームの1以上からの1以上の限定、要素、節、および記述用語(descriptive terms)が、別のクレーム中へ導入される、すべての変動、組み合わせ、および順列を網羅する。例えば、別のクレームに従属するいずれのクレームも、同じ基本クレームに従属するいずれか他のクレーム中に見出される1以上の限定を包含するように修飾され得る。要素が、例として、マーカッシュ群形式において列挙されたものとして提示されている場合、要素の各下位群もまた開示されており、いずれの要素(単数または複数)も群から除去され得る。一般に、本発明、または本発明の側面が、特定の要素および/または特長を含むとして見なされる場合、本発明のある態様または本発明のある側面は、かかる要素および/または特長からなるか、または実質的にそれからなると理解されるべきである。簡潔さを目的として、それらの態様は、本明細書中、in haec verbaで具体的に表明されていない。用語「含むこと(comprising)」および「含有すること(containing)」が、オープンであることを意図し、追加の要素またはステップの包含を容認することにもまた留意する。範囲が与えられるとき、エンドポイントも包含される。しかも、別段の指示がないか、またはそれとは別に、文脈および当業者の理解から明らかでない場合に限り、範囲として表現された値は、いずれか具体的な値、または本発明の異なる態様において述べられた範囲内の部分範囲を、文脈が明確に別段の指図をしない限り範囲の下限の単位の10倍まで、想定し得る。
本出願は、種々の発行済み特許、公開特許出願、雑誌記事、および他の公刊物を参照し、これらのすべては参照によって本明細書に組み込まれる。組み込まれる参照のいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合、本明細書がコントロールする(control)ものとする。加えて、先行技術に属する本発明のいずれか特定の態様は、クレームのいずれかの1以上からはっきりと除外され得る。かかる態様は当業者に知られていると思われるので、それらは、除外が本明細書においてはっきりと表明されていない場合であっても、除外され得る。本発明のいずれか特定の態様は、先行技術の存在に関するか否かにかかわらず、いずれかのクレームから、いずれかの理由で除外され得る。
当業者は、本明細書に記載の具体的な態様の多くの均等物を認識するか、またはせいぜいルーチンな実験法を使用して確かめる能力があるであろう。本明細書に記載の本態様の範囲は、上の記載に限定されることを意図せず、むしろ添付のクレームに表明されているとおりである。当業者は、以下のクレームにおいて定義されるとおり、本発明の精神または範囲から逸脱せずに、この記載への種々の変化および修飾がなされてもよいことを解するであろう。
Claims (73)
- 式I:
式中:
Tは、タウタンパク質結合部分であり;
Eは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり;
Lは、置換または非置換のアルキレン、置換または非置換のアルケニレン、置換または非置換のアルキニレン、置換または非置換のカルボシクリレン、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、置換または非置換のヘテロアリーレン、置換または非置換のヘテロアルキレン、結合、-O-、-N(RA)-、-S-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)NRA-、-NRAC(=O)-、-NRAC(=O)RA-、-C(=O)RA-、-NRAC(=O)O-、-NRAC(=O)N(RA)-、-OC(=O)-、-OC(=O)O-、-OC(=O)N(RA)-、-S(O)2NRA-、-NRAS(O)2-、またはそれらの組み合わせであり;および
RAの各出現は、独立して、水素、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは窒素原子へ付着されている場合、窒素保護基、または、2個のRA基は、連結して置換または非置換の複素環式の環を形成する、
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Tが、式T-I:
式中:
Lは、NまたはCR5であり;
Mは、NまたはCR6であり;
Pは、NまたはCR7であり;
Qは、NまたはCR8であり;
Xは、結合、あるいは置換または非置換のC1-12アルキレンであり、ここで1以上の炭素は、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、あるいは、任意にハロゲン、OH、またはC1-6アルキルによって置換され得るNC1-6アルキルによって置き換えられてもよく;
R9は、水素、-N3、アルキニル、OH、ハロゲン、NH2、N(C1-6アルキル)2、アリール、ヘテロアリール、または保護基であって、ここでアリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、任意に、SO2、NH2、あるいは、任意にハロゲンまたはC3-8シクロアルキルによって置換され得るC1-6アルキルによって置換されてもよく;
R3は、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-A-S-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-A-NRA-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R1、R2、およびR4~R8の各々は、独立して、水素、OH、ハロゲン、NH2、CH3、SO2、NO2、脱離基、保護基、アリール、ヘテロアリール、NHR12、N(R12)2C3-8シクロアルキル、N(R12)2ヘテロシクリル、または-(CH2)n-R12であり;
R12は、水素、-CH3、アリール、またはヘテロアリールであり;および
nは、0~12であり;
ここで、R1-8の1以上の炭素は、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NH-C1-6アルキル、NC1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る、
で表される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Tが、式T-I-a:
で表される、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Tが、式T-I-b:
で表される、請求項2または3に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - R3が、-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、または-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-である、請求項2~4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
- R3が、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、または-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-であり;および
Aが、非置換ヘテロアリーレンである、請求項2~5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Tが、式:
- Tが、式:
で表される、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Tが、式:
で表される、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Tが、式:
- Tが、式T-II:
式中:
X1は、CH、N、NH、O、またはSであり;
X2は、CH、C、またはNであり;
X3は、CR15またはNであり;
X4は、CR15またはNであり;
X5は、CR15またはNであり;
R13およびR15の各出現は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換または非置換のアルキル、アラルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アミノアリール、アルコキシ、-NRA(C=O)Oアルキル、-NRA(C=O)Oアリール、-NRA(C=O)アルキル、-NRA(C=O)アリール、-(C=O)Oアルキル、-(C=O)Oアリール、-(C=O)アルキル、-(C=O)アリール、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
R14は、-(CH2)n-O-、-A-(CH2)n-O-、-(CH2)n-A-O-、-A-O-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S-、-A-(CH2)n-S-、-(CH2)n-A-S-、-A-S-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-A-NRA-、-A-NRA-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、-(CH2)n-A-(C=O)NRA-、-(CH2)n-S(O)2NRA-、-A-(CH2)n-S(O)2NRA-、または-(CH2)n-A-S(O)2NRA-であり;
Aは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;および
nは、0~12であり;
ここで、R13、R14、およびR15の1以上の炭素は、任意に、C(O)、O、S、SO2、NH、NC1-6アルキル、NH-C1-6アルキル、NH2、またはN(C1-6アルキル)2によって置き換えられ得る、
で表される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Tが、式T-II-a:
で表される、請求項11に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Tが、式T-II-b:
によって表される、請求項11または12に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - R14が、-A-(CH2)n-NRA-、-A-(CH2)n-(C=O)NRA-、または-A-(CH2)n-S(O)2NRA-であり;および
Aが、非置換ヘテロシクリレンである、請求項11~13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Tが、式:
で表される、請求項1および11~14のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Tが、式T-IIIまたはT-IV:
式中:
R20およびR21は、独立して、ハロゲン、-OH、-COOH、-SO3H、-NO2、-SH、-NRxRy、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアルコキシであり;
Gは、置換または非置換のヘテロシクリレン、置換または非置換のアリーレン、あるいは置換または非置換のヘテロアリーレンであり;
R22は、-(CH2)n-O-、-(CH2)n-S-、-(CH2)n-NRA-、-(CH2)n-(C=O)NRA-、または-(CH2)n-S(O)2NRA-であり;
R23は、ハロゲン、-OH、-COOH、-SO3H、-NO2、-SH、-NRxRy、置換または非置換のアルキル、あるいは置換または非置換のアルコキシであり;
R24は、非置換アルキレン、1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されたアルキレン、非置換アルコキシレン、または1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されたアルコキシレンであり;
RxおよびRyは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
nは、0~12であり;
tは、0、1、2、3、または4であり;および
rは、0、1、または2である、
で表される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Tが、式T-III:
で表される、請求項1または16に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Tが、式T-III-a:
で表される、請求項1、16および17のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - R20が、非置換アルキル、1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されたアルキル、非置換アルコキシ、あるいは1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基によって置換されたアルコキシであり;
Gが、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり;および
R22が、-(CH2)n-NRA-または-(CH2)n-(C=O)NRA-である、請求項16~18のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Tが、式:
で表される、請求項1および16~19のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Tが、式T-IV:
で表される、請求項16に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Tが、式T-IV-a:
で表される、請求項16または21に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - R24が、非置換アルキレン、1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されたアルキレン、非置換アルコキシレン、あるいは1以上のハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されたアルコキシレンであり;
Gが、非置換アリーレンまたは非置換ヘテロアリーレンであり;および
R23は、NRxRyである、請求項16、21および22のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Tが、式:
で表される、請求項1、16および21~23のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Tが、式:
で表される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Tが、式:
で表される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Tが、式:
で表される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Lが、置換または非置換のアルキレン、置換または非置換のアルケニレン、あるいは置換または非置換のヘテロアルキレンである、請求項1~27のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
- Lが、
qが、1~12であり;
uが、1~12であり;
pが、1~10であり;および
sが、1~10である、請求項1~28のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Lが、
であり;
qが、1~5であり;
pが、2~5であり;および
sが、1~5である、請求項1~29のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Lが、非置換C3-C12アルキレン、または
であり、式中qは、1~12である、請求項1~28のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Eが、セレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分またはVHL E3ユビキチンリガーゼ結合部分である、請求項1~31のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
- Eが、式E-IIまたはE-III:
で表され、
式中:
Yは、-(CH2)k-、-(CH2)k-O-、-O(CH2)k-、-NRB(CH2)k-、-(CH2)k-NRB-、-(CH2)k-(C=O)NRB-、-O(CH2)k-(C=O)NRB-、-O(CH2)k-NRB(C=O)-、-NRB(C=O)-(CH2)k-O-、-NRB(CH2)k-NRB(C=O)-、または-(CH2)k-NRB(C=O)-であり;
XAは、C(O)またはC(R3A)2であり;
X1-X2は、C(R3A)=NまたはC(R3A)2-C(R3A)2であり;
各RBは、独立して、水素、あるいは置換または非置換のアルキルであり;
各R1Aは、独立して、ハロゲン、OH、C1-C6アルキル、またはC1-C6アルコキシであり;
各R3Aは、独立して、HまたはC1-C3アルキルであり;
各R3′は、独立して、C1-C3アルキルであり;
各R4Aは、独立して、HまたはC1-C3アルキルであり;あるいは2つのR4Aは、それらが付着される炭素原子と一緒に、C(O)、C3-C6炭素環式化合物、あるいはNおよびOから選択される1あるいは2ヘテロ原子を含む4-、5-、または6員のヘテロ環を形成し;
R5Aは、H、重水素、C1-C3アルキル、F、またはClであり;
kは、0、1、2、3、4、5、または6であり;
mは、0、1、2または3であり;および
nは、1または2である、請求項1~32のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Eが、式E-II-a:
で表される、請求項33に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Eが:
で表される、請求項1~32のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Eが、式:
で表される、請求項1~34のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Eが、式:
で表される、請求項1~32のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Eが、式:
で表される、請求項1~32のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - Eが、式:
で表される、請求項1~37のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 化合物が、式I-a:
で表され、ここでqは1~6である、請求項2、3、5、6、および28~39のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 化合物が、式I-b:
で表され、ここでqは1~6である、請求項2~6および28~40のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 化合物が、式I-c:
で表され、ここでqは1~6である、請求項11、12、14および28~39のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 化合物が、式I-d:
で表され、ここでqは1~6である、請求項11~14、28~39および42のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 化合物が、式I-e:
で表され、ここでqは1~5である、請求項16~19および28~39のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 化合物が、式I-f:
で表され、ここでqは1~5である、請求項16、21~23および28~39のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 化合物が、式I-g:
で表され、ここで、Tはタウタンパク質結合部分であり、およびqは1~6である、請求項1~32のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 化合物が、式I-h:
で表され、ここで、Tはタウタンパク質結合部分であり、およびqは1~6である、請求項1~32のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 化合物が、式I-I:
で表され、ここで、Tはタウタンパク質結合部分であり、およびqは1~6である、請求項1~32のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 化合物が、式I-j:
で表され、ここで、Tはタウタンパク質結合部分であり、およびqは1~4である、請求項1~32のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 化合物が、式I-k:
で表され、ここで、Tはタウタンパク質結合部分であり、およびqは1~4である、請求項1~32のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 化合物が、式I-l:
で表され、ここで、Tはタウタンパク質結合部分であり、およびqは1~4である、請求項1~32のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 化合物が、式I-m:
で表され、ここで、Tはタウタンパク質結合部分であり、およびqは1~6である、請求項1~32のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 化合物が、式I-n:
で表され、ここで、Tはタウタンパク質結合部分であり、およびqは1~4である、請求項1~32のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 化合物が、
である請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 化合物が、
である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 放射性核種によって富化された、請求項1~55のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含む、放射性標識化合物。
- 請求項1~56のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、および薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
- 神経学的障害の処置を、それを必要とする対象においてする方法であって、方法が、請求項1~56のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、あるいは請求項57に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、前記方法。
- 神経学的障害が、神経変性疾患である、請求項58に記載の方法。
- 神経変性疾患が、タウオパチーである、請求項59に記載の方法。
- タウオパチーが、原発性年齢関連タウオパチー(PART)/神経原線維変化優勢老人性認知症、慢性外傷性脳症、拳闘家痴呆、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、ピック病、前頭側頭型認知症および染色体17関連パーキンソニズム、リティコ・ボディク疾患、神経節膠腫、神経節細胞腫、髄膜血管腫症、脳炎後のパーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳障害、結節性硬化症、ハラーホルデン・スパッツ疾患、リポフスチン沈着症、ハンチントン病、アルツハイマー病、または嗜銀顆粒疾患である、請求項60に記載の方法。
- タウタンパク質の分解を、それを必要とする対象において促進する方法であって、方法が、請求項1~56のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、あるいは請求項57に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、前記方法。
- 神経学的障害を検出する方法であって、方法が、請求項1~56のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、あるいは請求項57に記載の医薬組成物を、組織と接触させることを含む、前記方法。
- タウタンパク質の病的な凝集を検出する方法であって、方法が、請求項1~56のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、あるいは請求項57に記載の医薬組成物を、組織と接触させることを含む、前記方法。
- 対象における神経学的障害を診断する方法であって、方法が、請求項1~56のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、あるいは請求項57に記載の医薬組成物を、組織と接触させることを含む、前記方法。
- 組織が、中枢神経系の組織である、請求項63~65のいずれか一項に記載の方法。
- 中枢神経系の組織が、脳組織である、請求項66に記載の方法。
- 神経学的障害の処置において、それを必要とする対象において使用するための、請求項1~56のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、あるいは請求項57に記載の医薬組成物。
- 神経学的障害が、神経変性疾患である、請求項68に記載の化合物または医薬組成物。
- 神経学的障害が、タウオパチーである、請求項69に記載の化合物または医薬組成物。
- タウオパチーが、原発性年齢関連タウオパチー(PART)/神経原線維タングル優勢老人性認知症、慢性外傷性脳症、拳闘家痴呆、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、ピック病、前頭側頭型認知症および染色体17関連パーキンソニズム、リティコ・ボディク疾患、神経節膠腫、神経節細胞腫、髄膜血管腫症、脳炎後パーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳障害、結節性硬化症、ハラーホルデン・スパッツ疾患、リポフスチン沈着症、ハンチントン病、アルツハイマー病、または嗜銀顆粒疾患である、請求項70に記載の化合物または医薬組成物。
- タウタンパク質の分解を、これを必要とする対象において促進することにおいて使用するための、請求項1~56のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、あるいは請求項57に記載の医薬組成物。
- 請求項1~56のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、あるいは請求項57に記載の医薬組成物;および、化合物、その薬学的に許容し得る塩、または医薬組成物を対象へ投与することについての指示書を含む、キット。
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