KR20220024098A - 요법에 사용하기 위한 parp14의 표적화된 단백질 분해 - Google Patents

Abstract

본 발명은 PARP14를 분해하며, 예를 들어, 암 및 염증성 질환의 치료에 유용한 퀴나졸리논 및 관련 화합물에 관한 것이다.

Description

요법에 사용하기 위한 PARP14의 표적화된 단백질 분해

본 발명은 PARP14의 세포내 단백질 가수분해를 유발하며, 암 및 염증성 질환의 치료에 유용한 퀴나졸리논 및 관련 화합물에 관한 것이다.

폴리(ADP-리보스) 폴리머레이스(Poly(ADP-ribose) polymerases: PARP)는 유전자 발현, 단백질 분해 및 여러 세포 스트레스 반응을 포함한 기본적인 세포 과정을 조절하는 17개의 효소 패밀리의 구성원이다(문헌[Vyas S, et al. Nat Rev Cancer. 2014 Jun 5;14(7):502-509]). 스트레스 하에서 생존하기 위한 암세포의 능력은 기본적인 암 메커니즘이며, 신규한 치료법에 대한 새로운 접근 방식이다. PARP 패밀리의 한 구성원인 PARP1은 이미 임상에서 승인된 세 가지 약물과 후기 개발 단계에 있는 몇 가지 다른 약물을 통해 유전자 돌연변이에 의해 또는 세포독성 화학요법으로 유도된 DNA 손상으로 인해 유도된 세포 스트레스와 관련하여 효과적인 암 표적인 것으로 나타났다(문헌[Ohmoto A, et al. OncoTargets and Therapy. 2017; Volume 10:5195).

PARP 패밀리의 17개의 구성원은 촉매 도메인 내의 상동성을 기반으로 인간 게놈에서 확인되었다(문헌[Vyas S, et al. Nat Commun. 2013 Aug 7;4:2240]). 그러나, 이들의 촉매 활성은 3가지 상이한 범주로 나뉜다. 대부분의 PARP 패밀리 구성원은 모노-ADP-리보스 단위의 기질(모노PARP)로의 전달을 촉매하는 반면, 다른 구성원(PARP1, PARP2, TNKS, TNKS2)은 폴리-ADP-리보스 단위의 기질(폴리PARP)로의 전달을 촉매한다. 마지막으로, PARP13은 따라서 지금까지 촉매 활성이 시험관내 또는 생체내에서 입증될 수 없었던 유일한 PARP이다.

PARP14는 세포질뿐만 아니라 핵 모노PARP이다. 이는 원래 두 가지 다른 모노PARP(PARP9 또는 BAL1 및 PARP15 또는 BAL3)와 함께 미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B cell lymphoma: DLBCL)의 열등한 결과와 관련된 유전자인 BAL2(B Aggressive Lymphoma 2: B 공격형 림프종 2)로 확인되었다(문헌[Aguiar RC, et al. Blood. 2000 Dec 9;96(13):4328-4334 및 Juszczynski P, et al. Mol Cell Biol. 2006 Jul 1;26(14):5348-5359]). PARP14, PARP9 및 PARP15는 또한 N-말단에서의 매크로-도메인의 존재로 인해 매크로-PARP로도 지칭된다. 3개의 매크로PARP에 대한 유전자는 공동-조절을 시사하는 동일한 유전자좌에 위치된다. 실제로, PARP14 및 PARP9의 유전자 발현은 정상 조직 및 암 유형에 걸쳐 높은 상관관계가 있다. PARP14는 정상 조직과 비교하여 확립된 암 세포주를 포함하여 정상 조직에 비해 종양에서 과발현된다. PARP14 발현이 높은 암의 문헌의 예는 DLBCL(문헌[Aguiar RCT, et al. J Biol Chem. 2005 Aug 1;280(40):33756-33765]), 다발성 골수종(multiple myeloma: MM)(문헌[Barbarulo A, et al. Oncogene. 2012 Oct 8;32(36):4231-4242]) 및 간세포 암종(hepatocellular carcinoma: HCC)(문헌[Iansante V, et al. Nat Commun. 2015 Aug 10;6:7882])이다. MM 및 HCC 세포주에서, RNA 간섭(RNAi) 매개성 PARP14 넉다운은 세포 증식 및 생존을 저해한다. 다른 연구는 PARP14의 효소적 활성이 시험관내에서 전립선암 세포주의 생존에 필요함을 보여준다(문헌[Bachmann SB, et al. Mol Cancer. 2014 May 27;13:125]).

PARP14는 STAT1(IFN-γ의 경우)(문헌[Iwata H, et al. Nat Commun. 2016 Oct 31;7:12849]) 또는 STAT6(IL-4의 경우)(문헌[Goenka S, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2006 Mar 6;103(11):4210-4215; Goenka S, et al. J Biol Chem. 2007 May 3;282(26):18732-18739; 및 Mehrotra P, et al. J Biol Chem. 2010 Nov 16;286(3):1767-1776])의 전사 하류에 영향을 미치는 IFN-γ 및 IL-4 신호전달의 하류 조절인자로서 확인되었다. Parp14 -/- 넉아웃(knockout: KO) 마우스는 변연부(marginal zone) B 세포를 감소시켰으며, IL-4가 시험관내에서 B 세포 생존을 부여하는 능력은 Parp14 KO 환경에서도 감소되었다(문헌[Cho SH, et al. Blood. 2009 Jan 15;113(11):2416-2425]). 이러한 감소된 생존 신호전달은 대사 적합성(metabolic fitness)을 유지하고 Mcl-1 발현을 증가시키는 Parp14 KO B 세포의 능력의 감소와 기계론적으로 연결되어 있다. Parp14 KO는 Eμ-Myc 림프종 모델에서 생존을 연장시킬 수 있으며, 이는 Myc-유도성 림프종 형성에서 PARP14의 역할을 시사한다(문헌[Cho SH, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2011 Sep 12;108(38):15972-15977]). 유전자 발현 데이터는 인간 B 세포 림프종에서도 PARP14의 역할을 가리킨다. PARP14를 포함한 BAL 단백질은 T 세포 및 수지상 세포의 활발한 염증성 침투 및 IFN-γ 유전자 시그니처의 존재를 특징으로 하는 게놈적으로 정의된 B 세포 림프종의 하위유형인 숙주 반응(host response: HR) DLBCL에서 고도로 발현된다(미만성 거대 B-세포 림프종의 분자적 프로파일링은 숙주 염증성 반응을 특징으로 하는 것을 포함하는 강력한 하위유형을 확인함. 문헌[Monti S, et al. Blood. 2005;105(5):1851]). 실제로, PARP14는 모든 유형의 인터페론(I, II 및 III; www.interferome.org)으로 다양한 세포 시스템의 자극에 의해 mRNA가 증가된 인터페론 자극 유전자인 것으로 여겨진다.

IL-4 및 IFN-γ 신호전달 경로의 하류 역할로 인해, PARP14는 T 헬퍼 세포 및 대식세포 분화에 연루되어 있다. 대식세포에서 유전적 PARP14 불활성화는 전-종양 M2 표현형을 감소시키면서 항종양 면역과 관련된 전-염증성 M1 표현형을 왜곡한다. 인간 및 마우스 대식세포 모델에서 PARP14 넉아웃 또는 넉다운으로 IFN-γ의 하류인 M1 유전자 발현은 증가되는 반면, IL-4의 하류인 M2 유전자 발현은 감소되는 것으로 밝혀졌다. 유사하게는, 유전자 PARP14 넉아웃은 피부 및 기도 염증 환경에서 Th2 T 헬퍼 세포 표현형을 감소시키는 것으로 나타났으며, 이는 다시 IL-4 신호 전달에서 PARP14의 조절 역할과 관련이 있다(문헌[Mehrotra P, et al. J Allergy Clin Immunol. 2012 Jul 25;131(2):521 및 Krishnamurthy P, et al. Immunology. 2017 Jul 27;152(3):451-461]).

PARP14는 STAT6(전사 6의 활성인자)의 전사를 조절하고, 알레르기성 기도 질환(천식 병태)을 촉진하는 것으로 알려진 T 세포 및 B 세포에서의 T_H2 반응을 촉진하는 것으로 나타났다. 알레르기성 기도 질환의 모델에서 PARP14의 유전자 고갈과 이의 효소적 활성은 폐 염증 및 IgE 수준을 감소시켰으며, 이는 이러한 모델에서 천식 과정의 주요한 판독값(readout)이다. 또한, PARP14의 효소적 활성은 STAT6 의존적 방식으로 T_H2 표현형 분화를 촉진하였다. (문헌[Mehrotra P, et al. J Allergy Clin Immunol. 2012 Jul 25;131(2):521]). 따라서, PARP14 촉매 활성의 저해는 알레르기성 기도 질환에 대한 잠재적인 신규한 요법일 수 있다.

대부분의 임상적으로 사용되는 약제학적 작용제는 단백질 기능의 소분자 저해를 기반으로 한다. 그러나, 저해보다는 단백질 분해를 제공하는 대안적인 접근법도 또한 임상적 효능을 제공할 가능성이 있다. 따라서, 단백질 표적의 유비퀴틴화를 통한 표적화된 단백질 분해가 약물 발견에서 효과적인 전략으로 부상하였다. 표적 단백질에 동시에 결합하고 유비퀴틴 라이게이스(예를 들어, 유비퀴틴 E3 라이게이스)를 동원하는 이종이작용성 소분자는 표적 단백질의 유비퀴틴화 및 분해를 초래하는 것으로 나타났다(문헌[Bondeson, D. P., et al. Nat Chem Biol. 2015 11(8):611-617]).

PARP14와 유비퀴틴 E3 라이게이스 둘 다에 결합하여 PARP14 분해를 유발할 수 있는 소분자와 같은 암 및 염증성 질환을 포함하여 다양한 질환의 치료에 유용한 새로운 약물의 개발이 필요하다.

본 발명은 하기 화학식 (A1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:

Q-L¹-E (A1)

상기 식에서 구성 요소는 아래에 정의된다.

본 발명은 추가로 화학식 (A1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 화학식 (A1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 PARP14와 접촉시키는 단계를 포함하는, PARP14를 분해하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 화학식 (A1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 세포와 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 IL-10을 줄이는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 치료적 유효량의 화학식 (A1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이되, 질환 또는 장애는 PARP14의 과발현 또는 증가된 활성을 특징으로 한다.

본 발명은 추가로 치료적 유효량의 화학식 (A1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 치료적 유효량의 화학식 (A1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 치료를 필요로 하는 환자에서 염증성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 본 명세서에 기재된 화합물의 용도를 제공한다. 본 개시내용은 또한 요법에 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 화합물을 제공한다.

도 1은 실시예 1의 화합물에 대한 PARP14 분해 검정의 웨스턴 블롯을 보여준다.
도 2는 실시예 2의 화합물에 대한 PARP14 분해 검정의 웨스턴 블롯을 보여준다.
도 3은 실시예 3의 화합물에 대한 PARP14 분해 검정의 웨스턴 블롯을 보여준다.
도 4는 실시예 4의 화합물에 대한 PARP14 분해 검정의 웨스턴 블롯을 보여준다.
도 5는 매칭된 정상 조직과 비교하여 다양한 암 유형에서 PARP14의 mRNA 발현 수준을 보여준다.
도 6a는 세포에서 IL-10 생성의 감소와 관련하여 실시예 D에 기술된 절차의 실험적 레이아웃을 보여준다.
도 6b는 실시예 D에 기술된 바와 같이 처리된 세포의 ELISA에 의해 측정된 조직 배양 상청액에서의 IL-10 수준을 보여준다.

본 개시내용은 특히, 하기 화학식 (A1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:

Q-L¹-E (A1)

식 중:

Q는 PARP14에 결합하는 소분자 PARP14 표적화 모이어티이고;

L¹은 모이어티 Q 및 모이어티 E에 공유적으로 연결되는 링커이며; 그리고

E는 E3 유비퀴틴 라이게이스에 결합하는 E3 유비퀴틴 라이게이스 결합 모이어티이다.

일부 실시형태에서, 하기 화학식 (A1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본 명세서에 제공된다:

Q-L¹-E (A1)

식 중:

Q는 하기 화학식 I로 표시되는 모이어티이고:

상기 식에서:

W는 CR^W 또는 N이고;

X는 CR^X 또는 N이며;

Y는 CR^Y 또는 N이고;

Z는 CR^Z 또는 N이되;

W, X, Y 및 Z 중 2개 이하가 동시에 N이고;

고리 A는 단일고리형 또는 다중고리형 C_3-14 사이클로알킬이거나 또는 고리 A는 단일고리형 또는 다중고리형 4 내지 18원 헤테로사이클로알킬이되, 고리 A는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R^A에 의해 선택적으로 치환되고, 고리 A는 고리 A가 다중고리형일 때 비-방향족 고리를 통해 화학식 I의 -(L)_m- 모이어티에 부착되고;

L은 -(CR⁵R⁶)_t-, -(CR⁵R⁶)_p-O-(CR⁵R⁶)_q-, -(CR⁵R⁶)_p-S-(CR⁵R⁶)_q-, -(CR⁵R⁶)_p-NR³-(CR⁵R⁶)_q-, -(CR⁵R⁶)_p-CO-(CR⁵R⁶)_q-, -(CR⁵R⁶)_r-C(O)O-(CR⁵R⁶)_s-, -(CR⁵R⁶)_r-CONR³-(CR⁵R⁶)_s-, -(CR⁵R⁶)_p-SO-(CR⁵R⁶)_q-, -(CR⁵R⁶)_p-SO₂-(CR⁵R⁶)_q-, -(CR⁵R⁶)_r-SONR³-(CR⁵R⁶)_s- 또는 -NR³CONR⁴-이며;

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택되고;

R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 H 및 C_1-4 알킬로부터 선택되며;

R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 H, 할로, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알킬, 아미노, C_1-4 알킬아미노 및 C_2-8 다이알킬아미노로부터 선택되고;

각각의 R^A는 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, C_3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-4 알킬, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1,OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, C(=NR^e1)R^b1, C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1S(O)R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1 및 S(O)₂NR^c1R^d1로부터 독립적으로 선택되되; 상기 R^A의 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, C_3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-4 알킬, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬은 각각 Cy¹, Cy¹-C_1-4 알킬, 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1S(O)R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1 및 S(O)₂NR^c1R^d1로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

R^W, R^X, R^Y 및 R^Z는 각각 H, 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, C_3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-4 알킬, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, C(=NR^e2)R^b2, C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2S(O)R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2로부터 독립적으로 선택되되; 상기 R^W, R^X, R^Y 또는 R^Z의 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, C_3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-4 알킬, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬은 각각 Cy², Cy²-C_1-4 알킬, 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2S(O)R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되되;

W가 CR^W이고, X가 CR^X이고, Y가 CR^Y이고, Z가 CR^Z일 때, R^W, R^X, R^Y 및 R^Z 중 적어도 하나는 H가 아니고;

각각의 Cy¹은 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴-C_1-4 알킬, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1S(O)R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1 및 S(O)₂NR^c1R^d1로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 각각 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴, C_3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 Cy²는 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴-C_1-4 알킬, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2S(O)R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 각각 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴, C_3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되며;

각각의 R^a1, R^b1, R^c1, R^d1, R^a2, R^b2, R^c2 및 R^d2는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-4 알킬, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되되, 상기 R^a1, R^b1, R^c1, R^d1, R^a2, R^b2, R^c2 또는 R^d2의 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-4 알킬, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬은 Cy³, Cy³-C_1-4 알킬, 할로, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, CN, OR^a3, SR^a3, C(O)R^b3, C(O)NR^c3R^d3, C(O)OR^a3, OC(O)R^b3, OC(O)NR^c3R^d3, NR^c3R^d3, NR^c3C(O)R^b3, NR^c3C(O)NR^c3R^d3, NR^c3C(O)OR^a3, C(=NR^e3)NR^c3R^d3, NR^c3C(=NR^e3)NR^c3R^d3, S(O)R^b3, S(O)NR^c3R^d3, S(O)₂R^b3, NR^c3S(O)₂R^b3, NR^c3S(O)₂NR^c3R^d3 및 S(O)₂NR^c3R^d3으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 Cy³은 할로, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, CN, OR^a3, SR^a3, C(O)R^b3, C(O)NR^c3R^d3, C(O)OR^a3, OC(O)R^b3, OC(O)NR^c3R^d3, NR^c3R^d3, NR^c3C(O)R^b3, NR^c3C(O)NR^c3R^d3, NR^c3C(O)OR^a3, C(=NR^e3)NR^c3R^d3, NR^c3C(=NR^e3)NR^c3R^d3, S(O)R^b3, S(O)NR^c3R^d3, S(O)₂R^b3, NR^c3S(O)₂R^b3, NR^c3S(O)₂NR^c3R^d3 및 S(O)₂NR^c3R^d3으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 각각 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴, C_3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬이며;

R^a3, R^b3, R^c3 및 R^d3은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-4 알킬, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-4 알킬, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬은 각각 OH, CN, 아미노, 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬 및 C_1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;

또는 R^c1 및 R^d1은 이들이 부착된 N 원자와 함께 할로, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, CN, OR^a3, SR^a3, C(O)R^b3, C(O)NR^c3R^d3, C(O)OR^a3, OC(O)R^b3, OC(O)NR^c3R^d3, NR^c3R^d3, NR^c3C(O)R^b3, NR^c3C(O)NR^c3R^d3, NR^c3C(O)OR^a3, C(=NR^e3)NR^c3R^d3, NR^c3C(=NR^e3)NR^c3R^d3, S(O)R^b3, S(O)NR^c3R^d3, S(O)₂R^b3, NR^c3S(O)₂R^b3, NR^c3S(O)₂NR^c3R^d3 및 S(O)₂NR^c3R^d3으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;

또는 R^c2 및 R^d2는 이들이 부착된 N 원자와 함께 할로, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, CN, OR^a3, SR^a3, C(O)R^b3, C(O)NR^c3R^d3, C(O)OR^a3, OC(O)R^b3, OC(O)NR^c3R^d3, NR^c3R^d3, NR^c3C(O)R^b3, NR^c3C(O)NR^c3R^d3, NR^c3C(O)OR^a3, C(=NR^e3)NR^c3R^d3, NR^c3C(=NR^e3)NR^c3R^d3, S(O)R^b3, S(O)NR^c3R^d3, S(O)₂R^b3, NR^c3S(O)₂R^b3, NR^c3S(O)₂NR^c3R^d3 및 S(O)₂NR^c3R^d3으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;

각각의 R^e1, R^e2 및 R^e3은 H, C_1-4 알킬 및 CN으로부터 독립적으로 선택되며;

m은 0 또는 1이고,

n은 0, 1 또는 2이며;

p는 0, 1 또는 2이고;

q는 0, 1 또는 2이되, p+q는 0, 1 또는 2이며;

r은 0 또는 1이고;

s는 0 또는 1이되, r+s는 0 또는 1이며; 그리고

t는 1, 2 또는 3이고;

L¹은 모이어티 Q 및 모이어티 E에 공유적으로 연결되는 링커이며;

E는 E3 유비퀴틴 라이게이스에 결합하는 E3 유비퀴틴 라이게이스 결합 모이어티이고; 그리고

물결선은 L¹기에 대한 부착점을 나타내고;

임의의 전술한 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬기는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 포함하며;

임의의 전술한 헤테로사이클로알킬기의 하나 이상의 고리-형성 C 또는 N 원자는 옥소(=O)기로 선택적으로 치환되고; 그리고

임의의 전술한 헤테로사이클로알킬기의 하나 이상의 고리-형성 S 원자는 1개 또는 2개의 옥소(=O)기로 선택적으로 치환된다.

일부 실시형태에서, W가 CR^W이고, X가 CR^X이고, Y가 CR^Y이고, Z가 CR^Z이고, m이 1일 때, R^X 및 R^Y는 둘 다 메톡시가 아니다.

일부 실시형태에서, Q는 다음 이외의 모이어티이다:

상기 식에서, 물결선은 L¹기에 대한 부착점을 나타낸다.

일부 실시형태에서, W는 CR^W이고; X는 CR^X이고; Y는 CR^Y이고; Z는 CR^Z이다.

일부 실시형태에서, W는 N이고; X는 CR^X이고; Y는 CR^Y이고; Z는 CR^Z이다.

일부 실시형태에서, W는 CR^W이고; X는 N이고; Y는 CR^Y이고; Z는 CR^Z이다.

일부 실시형태에서, W는 CR^W이고; X는 CR^X이고; Y는 N이고; Z는 CR^Z이다.

일부 실시형태에서, W는 CR^W이고; X는 CR^X이고; Y는 CR^Y이고; Z는 N이다.

일부 실시형태에서, 고리 A는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R^A로 선택적으로 치환되는 단일고리형 또는 다중고리형 C_3-14 사이클로알킬이되, 고리 A는 고리 A가 다중고리형일 때 비-방향족 고리를 통해 화학식 I의 -(L)_m- 모이어티에 부착된다.

일부 실시형태에서, 고리 A는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R^A로 선택적으로 치환되는 단일고리형 C_3-7 사이클로알킬이다.

일부 실시형태에서, 고리 A는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R^A로 선택적으로 치환되는 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다.

일부 실시형태에서, 고리 A는 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다.

일부 실시형태에서, 고리 A는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R^A로 선택적으로 치환되는 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다.

일부 실시형태에서, 고리 A는 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다.

일부 실시형태에서, 고리 A는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R^A로 선택적으로 치환되는 사이클로헥실이다.

일부 실시형태에서, 고리 A는 사이클로헥실이다.

일부 실시형태에서, 고리 A는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R^A로 선택적으로 치환되는 단일고리형 또는 다중고리형 4 내지 18원 헤테로사이클로알킬이되, 고리 A는 고리 A가 다중고리형일 때 비-방향족 고리를 통해 화학식 I의 -(L)_m- 모이어티에 부착된다.

일부 실시형태에서, 고리 A는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R^A로 선택적으로 치환되는 단일고리형 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬이다.

일부 실시형태에서, 고리 A는 단일고리형 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬이다.

일부 실시형태에서, 고리 A는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R^A로 선택적으로 치환되는 옥세탄일, 테트라하이드로피란일, 옥세판일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 아제판일이다.

일부 실시형태에서, 고리 A는 옥세탄일, 테트라하이드로피란일, 옥세판일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 아제판일이다.

일부 실시형태에서, 고리 A는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R^A로 선택적으로 치환되는 옥세탄일, 테트라하이드로피란일, 옥세판일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 아제판일 또는 테트라하이드로티오피란일이다.

일부 실시형태에서, 고리 A는 옥세탄일, 테트라하이드로피란일, 옥세판일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 아제판일 또는 테트라하이드로티오피란일이다.

일부 실시형태에서, 고리 A는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R^A로 선택적으로 치환되는 피페리딘일이다.

일부 실시형태에서, 고리 A는 피페리딘일이다.

일부 실시형태에서, 고리 A는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R^A로 선택적으로 치환되는 피페리딘-4-일이다.

일부 실시형태에서, 고리 A는 피페리딘-4-일이다.

일부 실시형태에서, 고리 A는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R^A로 선택적으로 치환되는 테트라하이드로피란일이다.

일부 실시형태에서, 고리 A는 테트라하이드로피란일이다.

일부 실시형태에서, 고리 A는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R^A로 선택적으로 치환되는 테트라하이드로피란-4-일이다.

일부 실시형태에서, 고리 A는 테트라하이드로피란-4-일이다.

일부 실시형태에서, L은 -(CR⁵R⁶)_t-이다.

일부 실시형태에서, L은 -(CR⁵R⁶)_t-이고, t는 1이다.

일부 실시형태에서, L은 -(CR⁵R⁶)_t-이고, t는 2이다.

일부 실시형태에서, L은 -(CR⁵R⁶)_t-이고, t는 3이다.

일부 실시형태에서, L은 -CH₂-이다.

일부 실시형태에서, m은 0이다.

일부 실시형태에서, m은 1이다.

일부 실시형태에서, n은 0이다.

일부 실시형태에서, n은 1이다.

일부 실시형태에서, n은 2이다.

일부 실시형태에서, R¹ 및 R²는 둘 다 H이다.

일부 실시형태에서, R¹ 및 R² 중 하나는 H이고, 다른 하나는 메틸이다.

일부 실시형태에서, 각각의 R^A는 C_1-6 알킬, OR^a1, C(O)R^b1, NR^c1R^d1 및 S(O)₂R^b1로부터 독립적으로 선택되되; 상기 C_1-6 알킬은 Cy¹, Cy¹-C_1-4 알킬, 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1S(O)R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1 및 S(O)₂NR^c1R^d1로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

일부 실시형태에서, 각각의 R^A는 C_1-6 알킬, 할로, C_1-6 할로알킬, OR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬 및 5 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되되; 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬 및 5 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬은 각각 Cy¹, Cy¹-C_1-4 알킬, 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1S(O)R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1 및 S(O)₂NR^c1R^d1로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

일부 실시형태에서, 각각의 R^A는 할로, C_1-6 할로알킬, OR^a1, C(O)NR^c1R^d1 및 C(O)OR^a1로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시형태에서, R^A는 OR^a1이다.

일부 실시형태에서, 각각의 R^A는 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴-C_1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, CN, OR^a1, NR^c1R^d1, C(O)NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, C(O)R^b1, C(O)OR^a1 및 S(O)₂R^b1로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴-C_1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬은 각각 할로, CN, OR^a1, NR^c1R^d1, C(O)R^b1 및 NR^c1C(O)R^b1로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

일부 실시형태에서, 각각의 R^W, R^X, R^Y 및 R^Z는 H, 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-4 알킬, CN, OR^a2, C(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, C(=NR^e2)R^b2, C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2S(O)R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2 및 NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2로부터 독립적으로 선택되되; 상기 R^W, R^X, R^Y 및 R^Z의 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬 및 C_6-10 아릴-C_1-4 알킬은 각각 Cy², Cy²-C_1-4 알킬, 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2S(O)R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

일부 실시형태에서, 각각의 R^W, R^X, R^Y 및 R^Z는 H, 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-4 알킬, CN, OR^a2, C(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2 및 NR^c2C(O)R^b2로부터 독립적으로 선택되되; 상기 R^W, R^X, R^Y 및 R^Z의 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬 및 C_6-10 아릴-C_1-4 알킬은 각각 Cy², Cy²-C_1-4 알킬, 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2S(O)R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

일부 실시형태에서, W는 CR^W이고, R^W는 H가 아니다.

일부 실시형태에서, W는 CR^W이고, R^W는 H이다.

일부 실시형태에서, R^W는 할로이다.

일부 실시형태에서, R^W는 F이다.

일부 실시형태에서, R^W는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 할로 및 OR^a2로부터 선택되되, 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 각각 OR^a2로 선택적으로 치환된다.

일부 실시형태에서, R^W는 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, CN, 할로 및 OR^a2로부터 선택되되, 상기 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬은 각각 OR^a2로 선택적으로 치환된다.

일부 실시형태에서, R^X 및 R^Z는 둘 다 할로겐이 아니다.

일부 실시형태에서, R^Z는 H이다.

일부 실시형태에서, W가 CR^W이고, X가 CR^X이고, Y가 CR^Y이고, Z가 CR^Z이며 m이 1 또는 2일 때, R^X 및 R^Y는 둘 다 C_1-6 알콕시가 아니다.

일부 실시형태에서, W가 CR^W이고, X가 CR^X이고, Y가 CR^Y이고, Z가 CR^Z이며 m이 1 또는 2일 때, R^X 및 R^Y는 동일하지 않다.

일부 실시형태에서, X는 CR^X이고, R^X는 H가 아니다.

일부 실시형태에서, X는 CR^X이고, R^X는 H이다.

일부 실시형태에서, R^X는 C_1-6 알킬, 할로 및 OR^a2로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, Y는 CR^Y이고, R^Y는 H가 아니다.

일부 실시형태에서, Y는 CR^Y이고, R^Y는 H이다.

일부 실시형태에서, Y는 CR^Y이고, R^Y는 NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, C(=NR^e2)R^b2, C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2S(O)R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2 및 NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시형태에서, Y는 CR^Y이고, R^Y는 C_1-6 알킬, OR^a2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, C(=NR^e2)R^b2, C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2S(O)R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2 및 NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시형태에서, Y는 CR^Y이고, R^Y는 NR^c2R^d2 및 NR^c2C(O)R^b2로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시형태에서, R^Y는 C_1-6 알킬, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 할로, CN, OR^a2, SR^a2, C(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, C(=NR^e2)R^b2, C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2S(O)R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2 및 NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2로부터 독립적으로 선택되되, 상기 R^Y의 C_1-6 알킬, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 각각 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, OR^a2, NR^c2R^d2 및 S(O)₂R^b2로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

일부 실시형태에서, Y는 CR^Y이고, R^Y는 C_1-6 알킬 및 OR^a2로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시형태에서, Y는 CR^Y이고, R^Y는 OR^a2이다.

일부 실시형태에서, Z는 CR^Z이고, R^Z는 H가 아니다.

일부 실시형태에서, Z는 CR^Z이고, R^Z는 H이다.

일부 실시형태에서, Z는 CR^Z이고, R^Z는 C_1-6 알킬이다.

일부 실시형태에서, Z는 CR^Z이고, R^Z는 C_1-6 알킬, 할로 또는 CN이다.

일부 실시형태에서, 각각의 R^a1, R^b1, R^c1, R^d1, R^a2, R^b2, R^c2 및 R^d2는 H, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되되, C_1-6 알킬은 Cy³, Cy³-C_1-4 알킬, 할로, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, CN, OR^a3, SR^a3, C(O)R^b3, C(O)NR^c3R^d3, C(O)OR^a3, OC(O)R^b3, OC(O)NR^c3R^d3, NR^c3R^d3, NR^c3C(O)R^b3, NR^c3C(O)NR^c3R^d3, NR^c3C(O)OR^a3, C(=NR^e3)NR^c3R^d3, NR^c3C(=NR^e3)NR^c3R^d3, S(O)R^b3, S(O)NR^c3R^d3, S(O)₂R^b3, NR^c3S(O)₂R^b3, NR^c3S(O)₂NR^c3R^d3 및 S(O)₂NR^c3R^d3으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

일부 실시형태에서, 각각의 R^a1, R^b1, R^c1, R^d1, R^a2, R^b2, R^c2 및 R^d2는 H, C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시형태에서, 각각의 R^a1, R^b1, R^c1, R^d1, R^a2, R^b2, R^c2 및 R^d2는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, C_3-7 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-4 알킬, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, C_3-7 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-4 알킬, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬은 각각 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, 할로, CN, OR^a3, C(O)R^b3, C(O)OR^a3 및 S(O)₂R^b3으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

일부 실시형태에서, R^a2는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, C_3-7 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-4 알킬, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬로부터 선택되되, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, C_3-7 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-4 알킬, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬은 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, 할로, CN, OR^a3, C(O)R^b3, C(O)OR^a3 및 S(O)₂R^b3으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

일부 실시형태에서, R^c2 및 R^d2는 각각 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, C_3-7 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-4 알킬, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, C_3-7 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-4 알킬, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬은 각각 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, 할로, CN, OR^a3, C(O)R^b3, C(O)OR^a3 및 S(O)₂R^b3으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

일부 실시형태에서, Cy³은 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, 할로, CN, OR^a3, C(O)R^b3, C(O)OR^a3 및 S(O)₂R^b3으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬이다.

일부 실시형태에서, Cy³은 C(O)R^b3으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬이다.

일부 실시형태에서, Cy³은 할로 및 C(O)CH₃으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 피페리딘일이다.

일부 실시형태에서, Q는 하기 화학식 II로 표시되는 모이어티이다:

상기 식에서, 물결선은 L¹기에 대한 부착점을 나타낸다.

일부 실시형태에서, Q는 하기 화학식 IIIA, IIIB, IIIC, IIID 또는 IIIE로 표시되는 모이어티이다:

상기 식에서, 물결선은 L¹기에 대한 부착점을 나타낸다.

일부 실시형태에서, Q는 하기 화학식 IVA 또는 IVB로 표시되는 모이어티이다:

상기 식에서, 물결선은 L¹기에 대한 부착점을 나타낸다.

일부 실시형태에서, Q는 다음으로부터 선택되는 화합물의 라디칼이다:

4-옥소-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-7-카보나이트릴;

8-메틸-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

6-메틸-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

6-메톡시-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

8-클로로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

8-메톡시-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

8-메틸-2-(1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)에틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-8-메틸-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-메틸-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

8-벤질-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-벤질-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

8-메틸-2-((((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

8-메틸-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 트라이플루오로아세테이트;

8-메틸-2-(((1-메틸피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

8-메틸-2-((피롤리딘-3-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

8-메틸-2-(((1-메틸피롤리딘-3-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((1-아세틸피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;

8-메틸-2-(((1-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

8-메틸-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)설폰일)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

2-((아제판-4-일티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((4-(다이메틸아미노)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;

2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;

2-((((시스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;

2-((아제티딘-3-일티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;

2-((((트랜스)-4-메톡시사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;

2-((((시스)-4-메톡시사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;

4-옥소-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-8-카보나이트릴;

7-페녹시-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-메톡시-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

8-메틸-2-(((1-메틸피페리딘-3-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-플루오로-8-메틸-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-클로로-8-메틸-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

8-메틸-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;

2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;

2-((((트랜스)-3-(벤질옥시)사이클로뷰틸)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;

8-메틸-2-((옥세탄-3-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;

8-메틸-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;

8-메틸-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온;

2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온;

6-클로로-8-메틸-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7,8-다이플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-플루오로-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((트랜스-3-하이드록시사이클로뷰틸)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;

8-메틸-2-((피페리딘-3-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((트랜스-4-아미노사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((시스-4-아미노사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-8-메틸-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((트랜스-3-아미노사이클로뷰틸)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((4-아미노사이클로헵틸)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((트랜스-4-아미노사이클로헵틸)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((시스-4-아미노사이클로헵틸)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-2-(((4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-2-(((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-2-(((시스-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸-5-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸-5-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((시스-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸-5-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((트랜스-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((시스-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((4-(아미노메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((시스-4-(아미노메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((트랜스-4-(아미노메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((4-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((시스-4-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸 퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((트랜스-4-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸 퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((트랜스-3-(하이드록시메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린 -4(3H)-온;

2-(((시스-3-(하이드록시메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;

2-((((시스)-3-((다이메틸아미노)메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸 퀴나졸린-4(3H)-온;

8-메틸-2-(((트랜스-4-((메틸아미노)메틸)사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-아미노-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

N-(4-옥소-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-7-일)아세트아마이드;

N-(4-옥소-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-7-일)벤즈아마이드;

N-메틸-4-옥소-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3,4-다이하이드로 퀴나졸린-7-카복사마이드;

4-옥소-N-페닐-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3,4-다이하이드로 퀴나졸린-7-카복사마이드;

7-(페닐아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(피리딘-3-일아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(피리딘-2-일아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-((4-메톡시페닐)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-((3-메톡시페닐)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-((2-메톡시페닐)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(피라진-2-일아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(피리딘-4-일아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(피리미딘-5-일아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-7-(티아졸-2-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-((2-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-((4-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-((5-메틸피리딘-3-일)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(아이속사졸-3-일아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

8-메틸-7-(페닐아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(벤질옥시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-7-(페닐아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-7-(페닐아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((시스-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-7-(페닐아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((시스-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-7-(피리딘-3-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-7-(피리딘-3-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로펜틸아미노)-2-(((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로펜틸아미노)-2-(((시스-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((트랜스-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-7-(페닐아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((시스-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-7-(페닐아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((시스-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-7-(피리딘-3-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((트랜스-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)티오)메틸)-7-(피리딘-3-일아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로헥실아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(다이메틸아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(메틸아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-모폴리노-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로펜틸아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(아이소프로필아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-((피리딘-4-일메틸)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-((피리딘-2-일메틸)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(벤질아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-((1-페닐에틸)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로뷰틸아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-((피리딘-3-일메틸)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로프로필아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로헥실(메틸)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-[(1-벤질-3-피페리딜)아미노]-2-(테트라하이드로피란-4-일설판일메틸)-3H- 퀴나졸린-4-온;

7-(3-피페리딜아미노)-2-(테트라하이드로피란-4-일설판일메틸)-3H-퀴나졸린-4-온;

7-((1-벤질피페리딘-4-일)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(피페리딘-4-일아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(피롤리딘-3-일아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-((1-아세틸피페리딘-3-일)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-((1-메틸피페리딘-3-일)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-((1-아세틸피롤리딘-3-일)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

8-메틸-7-페녹시-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로헥실아미노)-2-(((트랜스-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로헥실아미노)-2-(((시스-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

8-메틸-2-(((1-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

N-(4-((4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-일)메틸)페닐)아세트아마이드;

2-(((1-(4-(다이메틸아미노)벤질)피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;

4-((4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-일)메틸)벤조나이트릴;

2-(((1-((1H-피라졸-3-일)메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;

8-메틸-2-(((1-((1-메틸-1H-인다졸-3-일)메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)-퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((1-((1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;

8-메틸-2-(((1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

8-메틸-2-(((1-((3-메틸피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

8-메틸-2-(((1-페네틸피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

8-메틸-2-(((1-((1-메틸-1H-인다졸-6-일)메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

8-메틸-2-(((1-((3-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

N-(3-((4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-일)메틸)페닐)아세트아마이드;

2-(((1-((1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((1-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((1-((1-벤질-1H-이미다졸-5-일)메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((1-((1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(2-((4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-일)메틸)페녹시)아세토나이트릴;

8-메틸-2-(((1-((2-옥소인돌린-6-일)메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((1-((5-메톡시피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;

8-메틸-2-(((1-((4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-2-(((1-(2,3-다이하이드록시프로필)피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;

(R)-2-(((1-(2,3-다이하이드록시프로필)피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-8-메틸-2-(((1-(피롤리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((1-(2-아미노에틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;

N-(2-(4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-일)에틸)피콜린아마이드;

2-(((1-(3-아미노프로필)피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((1-글리실피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((1-(3-아미노프로파노일)피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((1-(3-(다이메틸아미노)프로파노일)피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;

(R)-1-(4-아미노-5-(4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-일)-5-옥소펜틸)구아니딘;

(S)-1-(4-아미노-5-(4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)메틸) 티오)피페리딘-1-일)-5-옥소펜틸)구아니딘;

2-(((1-(L-라이실)피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((1-(D-라이실)피페리딘-4-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;

8-메틸-2-(((1-(3-(피리딘-2-일)프로파노일)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

8-메틸-2-(((1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

8-메틸-2-(((1-(피리딘-2-일설폰일)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온; 그리고

7-(사이클로뷰틸아미노)-5-플루오로-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

N-(((트랜스)-4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥실)메틸)아세트아마이드;

7-(사이클로펜틸아미노)-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로펜틸아미노)-2-((((1R,4R)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)티오)-메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

2-((((트랜스)-4-(2-아미노에틸)사이클로헥실)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((3-(아미노메틸)사이클로뷰틸)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;

2-((((트랜스)-3-(2-아미노에틸)사이클로펜틸)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온

7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-((((1R,4R)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로펜틸아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온;

(S)-7-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로펜틸아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)피리도[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온;

7-(사이클로펜틸아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4(3H)-온;

2-((아제판-4-일티오)메틸)-7-(사이클로펜틸아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((3-(아미노메틸)사이클로펜틸)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;

7-((3-메틸아이속사졸-5-일)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

(R)-7-((1-(메틸설폰일)피페리딘-3-일)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로뷰틸아미노)-2-((((1R,4R)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-((1-(메틸설폰일)아제티딘-3-일)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

(R)-7-((1-(메틸설폰일)피페리딘-3-일)아미노)-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로펜틸옥시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

8-메틸-2-((옥세판-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로펜틸아미노)-2-((((1R,4R)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로뷰틸아미노)-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

(R)-7-((1-(메틸설폰일)피페리딘-3-일)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온;

7-아이소뷰틸-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로펜틸아미노)-5-메틸-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

시스-4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥세인-1-카복사마이드;

트랜스-4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥세인-1-카복사마이드;

5-클로로-7-(사이클로펜틸아미노)-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로펜틸아미노)-5-메톡시-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

메틸 4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-카복실레이트;

2-((트랜스)-4-(((8-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥실) 아세트아마이드;

7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-(((트랜스-3-플루오로피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-((((3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-((((3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-((((시스)-3-플루오로피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-((((3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-((((3S,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-(((1-(2-하이드록시아세틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

2-((사이클로헥실티오)메틸)-7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온;

시스-4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥세인-1-카복실산;

트랜스-4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥세인-1-카복실산;

트랜스-4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥세인-1-카복사마이드;

7-(사이클로프로필메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)-N,N-다이메틸피페리딘-1-카복사마이드;

2-(((시스-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-(((트랜스-3-(트라이플루오로메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-(((시스-4-플루오로피롤리딘-3-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로펜틸아미노)-5-(하이드록시메틸)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로펜틸아미노)-5-(플루오로메틸)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로펜틸아미노)-6-플루오로-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-(((트랜스-2-(트라이플루오로메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-(((시스-2-(트라이플루오로메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로프로필메톡시)-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온;

7-((사이클로뷰틸메틸)아미노)-6-메톡시-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-((2,2-다이플루오로사이클로펜틸)아미노)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로펜틸아미노)-5,6-다이플루오로-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-7-((트랜스-4-모폴리노사이클로헥실)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-7-((시스-4-모폴리노사이클로헥실)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로프로필메톡시)-5-플루오로-2-(((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로뷰틸메톡시)-5-메틸-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;

(R)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-(((트랜스-6-플루오로아제판-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-(((시스-6-플루오로아제판-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

2-((((시스)-6-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일)티오)메틸)-7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((트랜스-4-(아미노메틸)-4-플루오로사이클로헥실)티오)메틸)-7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((시스-4-(아미노메틸)-4-플루오로사이클로헥실)티오)메틸)-7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온;

6-플루오로-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-(((1-메틸피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로헥실아미노)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로헥실아미노)-5-플루오로-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로헥실아미노)-5-플루오로-2-((((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

(R)-5-플루오로-7-((1-(메틸설폰일)피페리딘-3-일)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로뷰틸아미노)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-((2-사이클로펜틸에틸)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-클로로-7-(사이클로펜틸아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로펜틸아미노)-2-(((1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-(((1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-((2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로펜틸아미노)-5-메틸-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로펜틸아미노)-2-(((1-(2,2-다이플루오로에틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로펜틸아미노)-2-(((1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((시스-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일)티오)메틸)-8-메틸퀴나졸린-4(3H)-온;

7-((사이클로뷰틸메틸)아미노)-5-플루오로-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(((2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸)아미노)-5-플루오로-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-(((1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로펜틸아미노)-2-(((1-(2,2-다이플루오로프로필)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-((사이클로프로필메틸)아미노)-5-플루오로-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-((3,3-다이플루오로사이클로펜틸)아미노)-5-플루오로-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-7-(((R)-1-(메틸설폰일)피페리딘-3-일)아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;

(R)-2-(((1-아세틸피페리딘-4-일)티오)메틸)-7-((1-(메틸설폰일)피페리딘-3-일)아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-2-(((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-7-(((R)-1-(메틸설폰일)피페리딘-3-일)아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로펜틸아미노)-2-(((1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)티오)메틸)-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온;

7-((사이클로프로필메틸)아미노)-5-플루오로-2-(((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)-7-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로펜틸아미노)-2-(((1-(1,1-다이옥시도티에탄-3-일)피페리딘-4-일)티오)메틸)-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온;

7-((사이클로프로필메틸)아미노)-5-플루오로-2-(((1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로프로필메톡시)-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-(((1-(2-(메틸설폰일)에틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-7-((2-모폴리노에틸)아미노)-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로프로필메톡시)-5-플루오로-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-(((1-(2-하이드록시-2-메틸프로파노일)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로뷰틸메톡시)-5-플루오로-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-(((1-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로펜틸메톡시)-5-플루오로-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-일)-N-메틸아세트아마이드;

7-(((2,2-다이플루오로사이클로프로필)메틸)아미노)-5-메틸-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-일)아세토나이트릴;

2-(트랜스-4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥실)아세트아마이드;

5-플루오로-7-((2-모폴리노에틸)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-7-((1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-((사이클로뷰틸메틸)아미노)-6-플루오로-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로헥실아미노)-6-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로프로필메톡시)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-((사이클로프로필메틸)아미노)-6-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로펜틸아미노)-6-플루오로-2-(((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로펜틸아미노)-5,6-다이플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로프로필메톡시)-5-플루오로-2-(((시스-3-플루오로피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-((사이클로뷰틸메틸)아미노)-2-(((1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)티오)메틸)-6-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로프로필메톡시)-5-플루오로-2-(((트랜스-3-플루오로피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-7-((1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-((1-(2,2-다이플루오로프로필)피페리딘-4-일)메톡시)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-((1-(2,2-다이플루오로에틸)피페리딘-4-일)메톡시)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-7-((1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-7-((1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-((사이클로뷰틸메틸)아미노)-6-플루오로-2-(((시스-3-플루오로피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로뷰틸메톡시)-2-(((1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)티오)메틸)-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-7-((트랜스-2-플루오로사이클로펜틸)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-7-아이소뷰톡시-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로뷰틸메톡시)-5-플루오로-2-(((1-(2-하이드록시아세틸)피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로뷰틸메톡시)-2-(((2,2-다이메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로뷰틸메톡시)-2-((사이클로헥실티오)메틸)-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온;

2-((사이클로헥실티오)메틸)-7-(사이클로펜틸아미노)-5,6-다이플루오로퀴나졸린-4(3H)-온;

트랜스-4-(((7-(사이클로뷰틸메톡시)-5-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥세인-1-카복사마이드;

7-((1-(2,2-다이플루오로에틸)피페리딘-3-일)메톡시)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로펜틸아미노)-5,6-다이플루오로-2-(((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로펜틸메톡시)-5-플루오로-2-(((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-((2,2-다이플루오로사이클로프로필)메톡시)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로펜틸아미노)-2-(((1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)티오)메틸)-5,6-다이플루오로퀴나졸린-4(3H)-온;

7-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)메톡시)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-2-(((트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-7-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-7-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-7-((테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;

(R)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-7-((테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-7-((테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;

5,6-다이플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-7-(((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;

(S)-5,6-다이플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-7-(((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;

(R)-5,6-다이플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-7-(((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-7-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-7-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-7-(((트랜스)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-7-(((3S,4S)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-7-(((3R,4R)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5,6-다이플루오로-7-(((시스)-3-메톡시사이클로뷰틸)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

N-((시스)-4-(((7-(사이클로프로필메톡시)-5-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥실)아세트아마이드;

N-((트랜스)-4-(((7-(사이클로프로필메톡시)-5-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥실)아세트아마이드;

7-(((시스)-3-에톡시사이클로뷰틸)아미노)-5,6-다이플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-2-((((시스)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)티오)메틸)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-((1-아세틸피페리딘-4-일)메톡시)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

2-((((트랜스)-4-(아미노메틸)-4-플루오로사이클로헥실)티오)메틸)-7-(사이클로뷰틸메톡시)-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-7-(((3S,4S)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-7-(((3R,4R)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-((사이클로프로필메틸)아미노)-5,6-다이플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5,6-다이플루오로-7-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-((사이클로뷰틸메틸)아미노)-2-(((1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)티오)메틸)-5,6-다이플루오로퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-7-(((트랜스)-2-플루오로사이클로펜틸)아미노)-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-7-(((시스)-2-플루오로사이클로펜틸)아미노)-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-7-(옥세탄-3-일메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-((1,4-다이옥산-2-일)메톡시)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-((2,2-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5,6-다이플루오로-7-(((트랜스)-4-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥실)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5,6-다이플루오로-7-(((시스)-4-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥실)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

(R)-5,6-다이플루오로-7-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(((R)-1-아세틸피롤리딘-3-일)아미노)-5,6-다이플루오로-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-((2,2-다이플루오로사이클로펜틸)아미노)-5-플루오로-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-((1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)메톡시)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-7-(((트랜스)-3-플루오로피페리딘-4-일)메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-클로로-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5,6-다이플루오로-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-7-((1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)피페리딘-4-일)아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-((5,5-다이메틸테트라하이드로퓨란-3-일)메톡시)-5-플루오로-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-2-((((트랜스)-4-메톡시사이클로헥실)티오)메틸)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-2-((((시스)-4-메톡시사이클로헥실)티오)메틸)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-2-(((4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-7-(((시스)-2-하이드록시사이클로펜틸)메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

(트랜스)-4-((5,6-다이플루오로-4-옥소-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-7-일)아미노)사이클로헥세인-1-카보나이트릴;

(시스)-4-((5,6-다이플루오로-4-옥소-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-7-일)아미노)사이클로헥세인-1-카보나이트릴;

5,6-다이플루오로-7-(((트랜스)-3-메톡시사이클로뷰틸)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5,6-다이플루오로-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-7-(((시스)-3-메톡시사이클로뷰틸)아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-메틸-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-2-((((시스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;

2-(((4,4-다이플루오로사이클로헥실)티오)메틸)-5-플루오로-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-((1-아세틸피롤리딘-3-일)메톡시)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(2-사이클로헥실에틸)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)-5,6-다이플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-7-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)티오)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-7-(((시스)-4-플루오로피롤리딘-3-일)메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-7-(((시스)-4-플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-2-((((시스)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)티오)메틸)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;

5,6-다이플루오로-2-((((시스)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)티오)메틸)-7-(((시스)-3-메톡시사이클로뷰틸)아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-2-((((트랜스)-4-(트라이플루오로메톡시)사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-브로모-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;

5,6-다이플루오로-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-7-(((트랜스)-4-메톡시사이클로헥실)아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;

N-((트랜스)-4-(((7-(사이클로프로필메톡시)-5-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥실)프로피온아마이드;

5,6-다이플루오로-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-7-(((시스)-4-메톡시사이클로헥실)아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;

N-(4-(((7-(사이클로프로필메톡시)-5-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)-1-메틸사이클로헥실)아세트아마이드;

5,6-다이플루오로-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)-7-(((R)-테트라하이드로-2H-피란-3-일)아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-2-((((트랜스)-3-하이드록시사이클로뷰틸)티오)메틸)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;

4-옥소-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)메톡시)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-5-카보나이트릴;

5,6-다이플루오로-7-(네오펜틸아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-7-(((시스)-3-하이드록시-3-메틸사이클로뷰틸)메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-7-(((트랜스)-3-하이드록시-3-메틸사이클로뷰틸)메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

N-((시스)-3-(((5-플루오로-4-옥소-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로뷰틸)아세트아마이드;

5-플루오로-7-(((시스)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

N-((트랜스)-4-(((5,6-다이플루오로-7-(((시스)-3-메톡시사이클로뷰틸)아미노)-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥실)아세트아마이드;

7-((1-(사이클로프로페인카보닐)피페리딘-4-일)메톡시)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

N-((트랜스)-4-(((5-플루오로-4-옥소-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)메톡시)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥실)아세트아마이드;

N-((트랜스)-4-(((7-(사이클로뷰틸아미노)-5,6-다이플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥실)아세트아마이드;

N-((트랜스)-3-(((5-플루오로-4-옥소-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로뷰틸)아세트아마이드;

7-(1-사이클로펜틸에톡시)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4(3H)-온;

N-((트랜스)-4-(((7-(사이클로프로필메톡시)-5-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥실)사이클로프로페인카복사마이드;

7-((1-아세틸피페리딘-4-일)메톡시)-5-플루오로-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-7-((1-아이소뷰티릴피페리딘-4-일)메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-7-((1-프로피오닐피페리딘-4-일)메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-7-(피페리딘-4-일메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5,6-다이플루오로-7-((1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-((1-아세틸피페리딘-3-일)메톡시)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5,6-다이플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-7-(((시스)-3-(트라이플루오로메톡시)사이클로뷰틸)아미노)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-아미노-5,6-다이플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로프로필메톡시)-2-((((트랜스)-4-(다이메틸아미노)사이클로헥실)티오)메틸)-5-플루오로-7,8-다이하이드로퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-2-((((시스)-3-하이드록시사이클로뷰틸)티오)메틸)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;

5,6-다이플루오로-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5,6-다이플루오로-7-((2-메톡시-2-메틸프로필)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5,6-다이플루오로-7-((((시스)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-((1-아세틸피페리딘-4-일)메톡시)-5-플루오로-2-((((시스)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

메틸 4-(((5-플루오로-4-옥소-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-7-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트;

5-플루오로-2-((((트랜스)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)티오)메틸)-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-((((트랜스)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-((((시스)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-7-((4-메틸모폴린-2-일)메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-7-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-7-(네오펜틸옥시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-((1-아세틸피페리딘-4-일)메톡시)-5-플루오로-2-((((트랜스)-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-2-((((시스)-4-(트라이플루오로메톡시)사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-(((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)-5,6-다이플루오로-2-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5,6-다이플루오로-7-(메틸아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)-7-(3,3,3-트라이플루오로-2,2-다이메틸프로폭시)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-((1-아세틸피페리딘-4-일)메톡시)-5-플루오로-2-((((시스)-4-하이드록시사이클로헥실)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

7-((1-아세틸피페리딘-4-일)메톡시)-5-클로로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5-플루오로-7-((1-(2-메톡시아세틸)피페리딘-4-일)메톡시)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

5,6-다이플루오로-7-((((트랜스)-3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온;

N-((트랜스)-4-(((5-플루오로-4-옥소-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥실)아세트아마이드; 그리고

7-((3,3-다이플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)-5-플루오로-2-(((테트라하이드로-2H-피란-4-일)티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온.

전술한 화합물은 실시예 A에 기술된 검정에 따라 PARP14 억제성 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.

일부 실시형태에서, L¹은 고리 A에 대한 공유 결합을 통해 모이어티 Q에 연결된다.

유비퀴틴 라이게이스 결합 모이어티 및 링커는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 각각 그 전문이 참조에 의해 원용되어 있는 문헌[Bondeson, D. P., et al. Nat Chem Biol. 2015 11(8):611-617; An S, et al. EBioMedicine 2018 36:553-562; Paiva S-L. et al, Curr. Op. in Chem. Bio. 2010, 50:111-119]; 및 국제 특허 WO 2017/197056에 잘 설명되어 있다.

일부 실시형태에서, E는 폰 히펠-린다우(Von Hippel-Lindau: VHL) E3 유비퀴틴 라이게이스 결합 모이어티, MDM2 E3 유비퀴틴 라이게이스 결합 모이어티, 세레블론 E3 유비퀴틴 라이게이스 결합 모이어티 또는 세포자멸사 단백질(inhibitor of apoptosis protein: IAP) E3 유비퀴틴 라이게이스 결합 모이어티의 저해제이며, 이들 각각은 결합 검정에서 결정된 바와 같이 약 10μM 미만의 IC₅₀을 갖는다. 예를 들어, E는 세레블론 E3 유비퀴틴 라이게이스 결합 모이어티이다. E는 폰 히펠-린다우(VHL) E3 유비퀴틴 라이게이스 결합 모이어티일 수 있다. E는 MDM2 E3 유비퀴틴 라이게이스 결합 모이어티일 수 있다. E는 IAP E3 유비퀴틴 라이게이스 결합 모이어티일 수 있다.

일부 실시형태에서, E는 이미드, 티오이미드, 아마이드 또는 티오아마이드로부터 유래되는 화학기를 포함한다.

일부 실시형태에서, E는 탈리도마이드(thalidomide), 레날리도마이드(lenalidomide), 포말리도마이드(pomalidomide), 이들의 유사체, 이들의 등배체(isostere) 또는 이들의 유도체이다.

일부 실시형태에서, E는 다음으로부터 선택되는 구조를 갖는 모이어티이다:

및

상기 식에서, 물결선은 L¹기에 대한 부착점을 나타낸다.

일부 실시형태에서, E는 다음의 구조를 갖는다:

상기 식에서, 물결선은 L¹에 대한 부착점을 나타낸다.

일부 실시형태에서, E는 다음의 구조를 갖는다:

상기 식에서, 물결선은 L¹기에 대한 부착점을 나타낸다.

일부 실시형태에서, E는 다음의 구조를 갖는다:

상기 식에서, 물결선은 L¹기에 대한 부착점을 나타낸다.

일부 실시형태에서, 링커 L¹은 1개 내지 3개의 R^q 치환기로 선택적으로 치환되는 1개 내지 40개, 1개 내지 30개, 1개 내지 25개, 1개 내지 20개, 1개 내지 15개, 1개 내지 10개 또는 1개 내지 5개의 사슬 원자의 사슬이되, L¹의 하나 이상의 사슬 탄소 원자는 카보닐(C=O)을 형성하기 위해 산화될 수 있고, 하나 이상의 N 및 S 사슬 원자는 각각 아민 옥사이드, 설폭사이드 또는 설폰일기를 형성하기 위해 선택적으로 산화될 수 있고; 그리고

각각의 R^q는 OH, CN, -COOH, NH₂, 할로, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, C_1-6 알킬티오, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬, NH(C_1-6 알킬) 및 N(C_1-6 알킬)₂로부터 독립적으로 선택되되, R^q의 C_1-6 알킬, 페닐, C_3-6 사이클로알킬, 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 각각 할로, OH, CN, -COOH, NH₂, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알킬, C_1-4 할로알콕시, 페닐, C_3-10 사이클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R^q는 OH, CN, -COOH, NH₂, 할로, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, NH(C_1-6 알킬) 및 N(C_1-6 알킬)₂로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시형태에서, L¹은 다음의 구조를 갖는다:

상기 식에서, 각각의 G는 -C(O)-, -NR^GC(O)-, -NR^G-, -O-, -S-, -C(O)O-, -OC(O)NR^G-, -NR^GC(O)NR^G-, -S(O₂)- 또는 -S(O)NR^G-로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R^G는 H, 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택되며;

a는 0 또는 1이고;

b는 0 또는 1이며; 그리고

c는 0 또는 1이되, 물결선은 모이어티 Q 및 모이어티 E에 대한 부착점을 나타낸다.

일부 실시형태에서, a는 0이다.

일부 실시형태에서, a는 1이다.

일부 실시형태에서, b는 0이다.

일부 실시형태에서, b는 1이다.

일부 실시형태에서, c는 0이다.

일부 실시형태에서, c는 1이다.

일부 실시형태에서, a는 1이고, b는 1이고, c는 1이다.

일부 실시형태에서, a는 0이고, b는 1이고, c는 0이다.

일부 실시형태에서, a는 1이고, b는 1이고, c는 0이다.

일부 실시형태에서, 각각의 G는 -C(O)- 및 -NR^GC(O)-로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, G는 -NR^GC(O)-이다.

일부 실시형태에서, R^G는 H이다.

일부 실시형태에서, 링커 L¹은 다음으로부터 선택된다:

,

,

,

상기 식에서, 물결선은 모이어티 Q 및 모이어티 E에 대한 부착점을 나타낸다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 하기 화학식 (A2)의 화합물:

또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 하기 화학식 (A3)의 화합물:

또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 하기 화학식 (A4)의 화합물:

또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 하기 화학식 (A5)의 화합물:

또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 하기 화학식 (A6)의 화합물:

또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.

일부 실시형태에서, 화학식 (A1)의 화합물은,

,

,

및

;

또는 임의의 전술한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.

명료함을 위해, 별도의 실시형태의 맥락에서 기술된 본 발명의 소정의 특징은 단일 실시형태에서 조합하여 제공될 수도 있음이 추가로 이해되어야 한다. 반대로, 간결함을 위해, 단일 실시형태의 맥락에서 기술된 본 발명의 다양한 특징이 또한 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다.

본 명세서의 다양한 위치에서, 본 발명의 화합물의 치환기는 그룹 또는 범위로 개시될 수 있다. 본 발명은 구체적으로 이와 같은 그룹 및 범위의 구성원의 각각 및 모든 개별 하위조합을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C_1-6 알킬"은 구체적으로 메틸, 에틸, C₃ 알킬, C₄ 알킬, C₅ 알킬 및 C₆ 알킬을 개별적으로 개시하도록 의도된다.

본 명세서의 다양한 위치에서, 다양한 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 고리가 기재된다. 달리 명시되지 않는 한, 이들 고리는 원자가에 의해 허용되는 임의의 고리 구성원에서 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 예를 들어, 용어 "피리딘일", "피리딜" 또는 "피리딘 고리"는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-4-일 고리를 지칭할 수 있다.

"n"이 정수인 용어 "n-원"은 전형적으로 고리-형성 원자의 수가 "n"인 모이어티에서 고리-형성 원자의 수를 기술한다. 예를 들어, 피페리딘일은 6-원 헤테로사이클로알킬 고리의 예이고, 피라졸일은 5-원 헤테로아릴 고리의 예이며, 피리딜은 6-원 헤테로아릴 고리의 예이고, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌은 10-원 사이클로알킬기의 예이다.

본 명세서의 다양한 위치에서, 2가의 연결기를 정의하는 변수가 기술될 수 있다. 구체적으로, 각각의 연결 치환기는 연결 치환기의 순방향(forward) 및 역방향(backward) 형태 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, -C(O)NR^G-는 -C(O)NR^G- 및 -NR^GC(O)- 둘 다를 포함하며, 해당 형태 각각을 개별적으로 개시하도록 의도된다. 구조가 연결기를 필요로 하는 경우, 해당 기에 대해 열거된 마쿠쉬 변수는 연결기인 것으로 이해된다. 예를 들어, 구조가 연결기를 필요로 하고 해당 변수에 대한 마쿠쉬 그룹 정의가 "알킬" 또는 "아릴"을 열거한다면, "알킬" 또는 "아릴"은 각각 알킬렌기 또는 아릴렌기를 연결하는 것을 나타내는 것으로 이해된다.

변수가 여러 번 나타나는 본 발명의 화합물의 경우, 각각 변수는 변수를 정의하는 군으로부터 독립적으로 선택되는 상이한 모이어티일 수 있다. 예를 들어, 동일한 화합물에 동시에 존재하는 2개의 R기를 갖는 구조가 기재된 경우, 2개의 R기는 R에 대해 정의된 군으로부터 독립적으로 선택되는 상이한 모이어티를 나타낼 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 어구 "선택적으로 치환된"은 비치환된 또는 치환된 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "치환된"은 수소 원자가 비-수소기로 대체되는 것을 의미한다. 주어진 원자에서의 치환은 원자가에 의해 제한된다는 것이 이해되어야 한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C_i-j"(여기서, i 및 j는 정수임)는 화학기와 조합하여 사용되며, 범위를 정의하는 i 내지 j로 화학기에서 탄소 원자의 수의 범위를 지정한다. 예를 들어, C_1-6 알킬은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 포화된 탄화수소기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1개 내지 7개, 1개 내지 6개, 1개 내지 4개 또는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬 모이어티의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, 2-메틸-1-뷰틸, 3-펜틸, n-헥실, 1,2,2-트라이메틸프로필, n-헵틸 등과 같은 화학기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 용어 "알킬렌"은 연결 알킬기를 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 "알켄일"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 알켄일 모이어티는 2개 내지 6개 또는 2개 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 예시적인 알켄일기는 에텐일, n-프로펜일, 아이소프로펜일, n-뷰텐일, sec-뷰텐일 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 "알킨일"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬기를 지칭한다. 예시적인 알킨일기는 에틴일, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 알킨일 모이어티는 2개 내지 6개 또는 2개 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다. 일부 실시형태에서, 할로는 F 또는 Cl이다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "할로알킬"은 동일하거나 상이할 수 있는 할로겐 원자 치환기의 최대 전체 원자가를 갖는 알킬기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 할로겐 원자는 플루오로 원자이다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1개 내지 6개 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 예시적인 할로알킬기는 CF₃, C₂F₅, CHF₂, CCl₃, CHCl₂, C₂Cl₅ 등을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "알콕시"는 화학식 -O-알킬의 기를 지칭한다. 예시적인 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예를 들어, n-프로폭시 및 아이소프로폭시), t-뷰톡시 등을 포함한다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1개 내지 6개 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 "할로알콕시"는 화학식 -O-(할로알킬)의 기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1개 내지 6개 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 예시적인 할로알콕시기는 -OCF₃이다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 "아미노"는 NH₂를 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "알킬아미노"는 화학식 -NH(알킬)의 기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 알킬아미노기는 1개 내지 6개 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 예시적인 알킬아미노기는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노(예를 들어, n-프로필아미노 및 아이소프로필아미노) 등을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "다이알킬아미노"는 화학식 -N(알킬)₂의 기를 지칭한다. 예시적인 다이알킬아미노기는 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 다이프로필아미노(예를 들어, 다이(n-프로필)아미노 및 다이(아이소프로필)아미노) 등을 포함한다. 일부 실시형태에서, 각각의 알킬기는 독립적으로 1개 내지 6개 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 고리화된 알킬 및 알켄일기를 포함하는 비-방향족 고리형 탄화수소를 지칭한다. 사이클로알킬기는 모노-고리형 또는 다중고리형(예를 들어, 2개, 3개 또는 4개의 융합된, 브리지된 또는 스피로 고리를 가짐) 고리 시스템을 포함할 수 있다. 또한, 사이클로알킬 고리에 융합된(즉, 공통의 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 고리(예를 들어, 아릴 또는 헤테로아릴 고리)를 갖는 모이어티, 예를 들어, 사이클로펜테인, 사이클로헥센, 사이클로헥세인 등의 벤조 유도체 또는 사이클로펜테인 또는 사이클로헥세인의 피리도 유도체가 사이클로알킬의 정의에 포함된다. 사이클로알킬기의 고리-형성 탄소 원자는 옥소로 선택적으로 치환될 수 있다. 사이클로알킬기는 또한 사이클로알킬리덴을 포함한다. 용어 "사이클로알킬"은 또한 브리지헤드(bridgehead) 사이클로알킬기(예를 들어, 적어도 하나의 브리지헤드 탄소를 포함하는 비-방향족 고리형 탄화수소 모이어티, 예컨대, 아다만탄-1-일) 및 스피로사이클로알킬기(예를 들어, 단일 탄소 원자에 융합된 적어도 2개의 고리를 포함하는 비-방향족 탄화수소 모이어티, 예컨대, 스피로[2.5]옥테인 등)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬기는 3개 내지 10개의 고리 구성원 또는 3개 내지 7개의 고리 구성원을 갖는다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬기는 단일고리형 또는 이중고리형이다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬기는 단일고리형이다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬기는 C_3-7 단일고리형 사이클로알킬기이다. 예시적인 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헥사다이엔일, 사이클로헵타트라이엔일, 노본일, 노핀일, 노칸일, 테트라하이드로나프탈렌일, 옥타하이드로나프탈렌일, 인단일 등을 포함한다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.

본 명세서에서 사용되는 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "사이클로알킬알킬"은 화학식 사이클로알킬-알킬-의 기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 알킬 부분은 1개 내지 4개, 1개 내지 3개, 1개 내지 2개 또는 1개의 탄소 원자(들)를 갖는다. 일부 실시형태에서, 알킬 부분은 메틸렌이다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬 부분은 3개 내지 10개의 고리 구성원 또는 3개 내지 7개의 고리 구성원을 갖는다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬기는 단일고리형 또는 이중고리형이다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬 부분은 단일고리형이다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬 부분은 C_3-7 단일고리형 사이클로알킬기이다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬"은 질소, 황, 산소 및 인으로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 고리 구조의 일부로서 하나 이상의 알켄일렌 또는 알킨일렌기를 선택적으로 포함할 수 있는 비-방향족 고리 또는 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로사이클로알킬기는 모노- 또는 다중고리형(예를 들어, 2개, 3개 또는 4개의 융합된, 브리지된 또는 스피로 고리를 가짐) 고리 시스템을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬기는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 단일고리형 또는 이중고리형기이다. 또한, 비-방향족 헤테로사이클로알킬 고리에 융합된(즉, 공통의 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 고리(예를 들어, 아릴 또는 헤테로아릴 고리)를 갖는 모이어티, 예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린 등이 헤테로사이클로알킬의 정의에 포함된다. 헤테로사이클로알킬기는 또한 브리지헤드 헤테로사이클로알킬기(예를 들어, 적어도 하나의 브리지헤드 원자를 포함하는 헤테로사이클로알킬 모이어티, 예컨대, 아자아다만탄-1-일 등) 및 스피로헤테로사이클로알킬기(예를 들어, 단일 원자에 융합된 적어도 2개의 고리를 포함하는 헤테로사이클로알킬 모이어티, 예컨대, [1,4-다이옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-N-일] 등)를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬기는 3개 내지 10개의 고리-형성 원자, 4개 내지 10개의 고리-형성 원자 또는 약 3개 내지 8개의 고리 형성 원자를 갖는다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬기는 2개 내지 20개의 탄소 원자, 2개 내지 15개의 탄소 원자, 2개 내지 10개의 탄소 원자 또는 약 2개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬기는 1개 내지 5개의 헤테로원자, 1개 내지 4개의 헤테로원자, 1개 내지 3개의 헤테로원자 또는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로사이클로알킬기의 고리(들)에 있는 탄소 원자 또는 헤테로원자는 카보닐, N-옥사이드 또는 설폰일기(또는 다른 산화된 연결)을 형성하기 위해 산화될 수 있거나, 또는 질소 원자는 4차화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬 부분은 C_2-7 단일고리형 헤테로사이클로알킬기이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬기는 모폴린 고리, 피롤리딘 고리, 피페라진 고리, 피페리딘 고리, 테트라하이드로피란 고리, 테트라하이드로피리딘, 아제티딘 고리 또는 테트라하이드로퓨란 고리이다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬알킬"은 화학식 헤테로사이클로알킬-알킬-의 기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 알킬 부분은 1개 내지 4개, 1개 내지 3개, 1개 내지 2개 또는 1개의 탄소 원자(들)를 갖는다. 일부 실시형태에서, 알킬 부분은 메틸렌이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬 부분은 3개 내지 10개의 고리 구성원, 4개 내지 10개의 고리 구성원 또는 3개 내지 7개의 고리 구성원을 갖는다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬기는 단일고리형 또는 이중고리형이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬 부분은 단일고리형이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬 부분은 C_2-7 단일고리형 헤테로사이클로알킬기이다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "아릴"은 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등과 같지만 이들로 제한되지 않는 단일고리형 또는 다중고리형(예를 들어, 융합된 고리 시스템) 방향족 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 아릴기는 6개 내지 10개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시형태에서, 아릴기는 단일고리형 또는 이중고리형기이다. 일부 실시형태에서, 아릴기는 페닐 또는 나프틸이다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "아릴알킬"은 화학식 아릴-알킬-의 기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 알킬 부분은 1개 내지 4개, 1개 내지 3개, 1개 내지 2개 또는 1개의 탄 원자(들)를 갖는다. 일부 실시형태에서, 알킬 부분은 메틸렌이다. 일부 실시형태에서, 아릴 부분은 페닐이다. 일부 실시형태에서, 아릴기는 단일고리형 또는 이중고리형기이다. 일부 실시형태에서, 아릴알킬기는 벤질이다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 단일고리형 또는 다중고리형(예를 들어, 융합된 고리 시스템) 방향족 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴기는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 단일고리형 또는 이중고리형기이다. 예시적인 헤테로아릴기는 피리딜, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 트라이아진일, 퓨릴, 티엔일, 이미다졸일, 티아졸일, 인돌일, 피릴, 옥사졸일, 벤조퓨릴, 벤조티엔일, 벤즈티아졸일, 아이속사졸일, 피라졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 인다졸일, 1,2,4-티아다이다졸일, 아이소티아졸일, 퓨린일, 카바졸일, 벤즈이미다졸일, 인돌린일, 피롤일, 아졸일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤즈아이속사졸일, 이미다조[1,2-b]티아졸일 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 헤테로아릴기의 고리(들)에 있는 탄소 원자 또는 헤테로원자는 카보닐, N-옥사이드 또는 설폰일기(또는 다른 산화된 연결)을 형성하기 위해 산화될 수 있거나, 또는 질소 원자는 고리의 방향족 성질이 보존된다면 4차화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴기는 3개 내지 10개의 탄소 원자, 3개 내지 8개의 탄소 원자, 3개 내지 5개의 탄소 원자, 1개 내지 5개의 탄소 원자 또는 5개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴기는 3개 내지 14개, 4개 내지 12개, 4개 내지 8개, 9개 내지 10개 또는 5개 내지 6개의 고리-형성 원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴기는 1개 내지 4개, 1개 내지 3개 또는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "헤테로아릴알킬"은 화학식 헤테로아릴-알킬-의 기를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 알킬 부분은 1개 내지 4개, 1개 내지 3개, 1개 내지 2개 또는 1개의 탄소 원자(들)를 갖는다. 일부 실시형태에서, 알킬 부분은 메틸렌이다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴 부분은 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 단일고리형 또는 이중고리형기이다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴 부분은 5개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다.

본 명세서에 기재된 화합물은 비대칭(예를 들어, 하나 이상의 입체중심을 가짐)일 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체와 같은 모든 입체이성질체가 의도된다. 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 포함하는 본 발명의 화합물은 광학적으로 활성인 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 라세미 혼합물의 분해(resolutoin)에 의해 또는 입체선택적 합성에 의해서와 같은 광학적으로 비활성인 출발 물질로부터 광학적으로 활성인 형태를 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 올레핀의 기하이성질체, C=N 이중 결합 등이 또한 본 명세서에 기재된 화합물에 존재할 수 있고, 이러한 모든 안정한 이성질체가 본 발명에서 상정된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하이성질체는 이성질체의 혼합물 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 호변이성질체 형태를 포함한다. 호변이성질체 형태는 양성자의 동시 이동과 함께 인접한 이중 결합을 갖는 단일 결합의 스와핑으로부터 유발된다. 호변이성질체 형태는 동일한 실험식 및 총 전하를 갖는 이성질체성 양성자화 상태인 양성자성 호변이성질체를 포함한다. 예시적인 양성자성 호변이성질체는 케톤-에놀 쌍, 아마이드-이미드산 쌍, 락탐-락팀 쌍, 에나민-이민 쌍 및 환상(annular) 형태를 포함하며, 여기서 양성자는 헤테로고리형 시스템의 2개 이상의 위치, 예를 들어, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H- 1,2,4-트라이아졸, 1H- 및 2H- 아이소인돌 및 1H- 및 2H-피라졸을 차지할 수 있다. 호변이성질체 형태는 평형 상태이거나 또는 적절한 치환에 의해 하나의 형태로 입체적으로 잠금될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 중간체 또는 최종 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함한다. 동위원소는 원자 번호가 동일하지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 중수소 원자를 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "화합물"은 달리 명시되지 않는 한, 묘사된 구조의 모든 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 및 동위원소를 포함하는 것을 의미한다.

모든 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 물 및 용매와 같은 다른 물질과 함께(예를 들어, 수화물 및 용매화물의 형태로) 발견될 수 있거나 또는 단리될 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 염은 실질적으로 단리된다. "실질적으로 단리된"은 형성되거나 또는 검출되었던 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리되는 것을 의미한다. 부분적 분리는, 예를 들어, 본 발명의 화합물이 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 본 발명의 화합물 또는 이의 염의 적어도 약 50중량%, 적어도 약 60중량%, 적어도 약 70중량%, 적어도 약 80중량%, 적어도 약 90중량%, 적어도 약 95중량%, 적어도 약 97중량% 또는 적어도 약 99중량%를 포함하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 이의 염을 단리하는 방법은 당업계에서 일상적인 것이다.

용어 "소분자 PARP14 표적화 모이어티"는 PARP14에 결합하는 화학기를 지칭한다. 소분자 PARP14 표적화 모이어티는 PARP14의 활성을 저해하는 화합물로부터 유래되는 기일 수 있다. 일부 실시형태에서, 소분자 PARP14 표적화 모이어티는 효소적 검정에서 1μM 미만의 IC₅₀으로 PARP14의 활성을 저해한다(예를 들어, 실시예 A 참조).

용어 "유비퀴틴 라이게이스"는 분해를 위해 기질 단백질을 표적으로 하는 특정 기질 단백질로 유비퀴틴의 전달을 촉진하는 단백질 패밀리를 지칭한다.

어구 "약제학적으로 허용 가능한"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하는데 적합하고, 합리적인 이익/위험비에 상응하는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 사용된다.

본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용 가능한 염"은 기존의 산 또는 염기 모이어티를 이의 염 형태로 전환함으로써 변형된 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 미네랄염 또는 유기산염; 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리염 또는 유기염 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어, 무독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 무독성염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 염은 종래의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리산 또는 유리 염기 형태를 물 또는 유기 용매 중 또는 이들 둘 다의 혼합물 중 적절한 염기 또는 산의 화학량론적 양과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 염의 목록은 각각의 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 및 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)]에서 찾을 수 있다.

합성

본 발명의 화합물(이의 염을 포함)은 공지의 유기 합성 기법을 사용하여 제조될 수 있고, 수많은 가능한 합성 경로 중 어느 하나에 따라 합성될 수 있다.

본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응은 유기 합성 분야의 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예를 들어, 용매의 어는 온도에서 용매의 끓는 온도 범위일 수 있는 온도에서 출발 물질(반응물), 중간체 또는 생성물과 실질적으로 반응하지 않을 수 있다. 주어진 반응은 1종의 용매 또는 1종 초과의 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라, 특정 반응 단계에 적합한 용매가 당업자에 의해 선택될 수 있다.

본 발명의 화합물의 제조는 다양한 화학기의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호의 필요성 및 적절한 보호기의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기의 화학적 성질은, 예를 들어, 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999)]에서 찾을 수 있다.

반응은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 핵 자기공명 분광법(예를 들어, ¹H 또는 ¹³C), 적외선 분광법(예를 들어, UV-가시광) 또는 질량 분광분석법과 같은 분광 수단에 의해 또는 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography: HPLC) 또는 박층 크로마토그래피와 같은 크로마토그래피에 의해 모니터링될 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 표현 "주위 온도", "실온" 및 "r.t."는 당업계에서 이해되며, 일반적으로 온도, 예를 들어, 반응이 수행되는 약 실온의 온도, 예를 들어, 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도인 반응 온도를 지칭한다.

본 발명의 화합물은 문헌에 공지된 수많은 제조 경로에 따라 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 예시적인 합성 방법이 아래 반응식에 제공된다.

반응식 1

반응식 1은 위에 정의된 바와 같은 Q기에 상응하는, 본 개시내용의 퀴나졸리논 화합물의 일반 합성을 나타낸다. 대부분이 상업적으로 이용 가능하거나 또는 당업자에게 공지된 경로를 통해 제조될 수 있는 치환된 아미노벤조산(1-A)은 실온에서 메탄올과 같은 양성자성 용매 중 소듐과 같은 금속의 미리-제조된 용액의 존재하에 클로로아세토나이트릴로 처리함으로써 클로로메틸퀴나졸리논(1-B)으로 전환될 수 있다. 1-B의 클로로기는 실온에서 DMF와 같은 극성 용매 중 티오아세트산으로 처리함으로써 티오아세테이트(1-C)로 전환될 수 있다. 헤테로사이클(고리 A)의 도입은 90℃와 같은 승온에서 DMF와 같은 극성 용매 중 수성 소듐 하이드록사이드와 같은 염기의 존재하에 적절한 친전자체(1-D)로 처리함으로써 수행될 수 있으며, 여기서 Lv는 Br, I, 메테인설포네이트 또는 파라-톨루엔설포네이트와 같은 적절한 이탈기이다. 대안적으로, 본 발명의 퀴나졸리논은 실온에서 DMF와 같은 극성 용매 중 수성 소듐 하이드록사이드와 같은 염기의 존재하에 티오아세테이트-치환된 헤테로사이클 또는 트랜스-4-머캅토사이클로헥산올로 처리함으로써 클로로메틸퀴나졸리논(1-B)으로부터 제조될 수 있다.

반응식 2

반응식 2는 본 발명의 화합물의 일반 합성을 나타낸다. 대부분이 상업적으로 이용 가능하거나 또는 당업자에게 공지된 경로를 통해 제조될 수 있는 치환된 인돌린-2,3-다이온(1-1)은 과산화수소 및 염기(예를 들어, NaOH)로 처리함으로써 카복실산(1-2)으로 전환될 수 있다. 염기(예를 들어, K₂CO₃)의 존재하에 메틸 아이오다이드로 처리하면 메틸 에스터(1-3)를 제공할 수 있다. 산(예를 들어, HCl)의 존재하에 2-클로로아세토나이트릴로 처리하면 상응하는 퀴나졸리논(1-4)을 제공할 수 있다. 염기(예를 들어, NaOH)의 존재하에 티오아세테이트-치환된 헤테로사이클로 처리한 후 산으로 처리하면 티오에터(1-5)를 제공할 수 있다. 염기(예를 들어, K₂CO₃)의 존재하에 메틸 브로모에스터로 알킬화하면 화합물(1-6)을 제공할 수 있으며, 이는 산(예를 들어, HCl)으로 처리하여 산 1-7로 전환될 수 있다. 산 1-7은 펩타이드 커플링 조건(예를 들어, EDCI, HOBt 및 DIPEA; 또는 HATU, DIPEA)하에 모이어티 E에 연결되어 화합물 1-8을 제공할 수 있다.

반응식 3

반응식 3은 화합물 2-2의 합성을 나타낸다. 염기(예를 들어, NaOH)의 존재하에 티오아세테이트-치환된 사이클로알킬로 화합물 1-4를 처리하면 화합물 2-1을 제공할 수 있다. 화합물 2-1은 펩타이드 커플링 조건(예를 들어, EDCI, HOBt 및 DIPEA; 또는 HATU, DIPEA)하에 모이어티 E에 연결되어 화합물 2-2를 제공할 수 있다.

사용 방법

본 개시내용의 화합물은 PARP14 및 유비퀴틴 E3 라이게이스 둘 다에 결합하여 PARP14 분해를 유발할 수 있으며, 이는 암을 포함한 다양한 질환의 치료에 유용하다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물은 세포에서 PARP14를 분해할 수 있으며, 이는 세포를 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체와 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 환자에서 PARP14를 분해시키는 방법이 본 명세서에 제공되되, 방법은 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. "PARP14를 분해시키는 것"은, 예를 들어, 그 구조를 변경하거나 또는 PARP14를 여러 펩타이드 또는 아미노산 단편으로 분해함으로써 PARP14를 불활성화하는 것을 의미한다.

본 발명의 화합물은 세포에서 IL-10의 생성을 추가로 저해할 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 세포를 본 발명의 화합물과 접촉시킴으로써 세포에서 IL-10의 생성을 저해하거나 또는 감소시키는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 PARP14의 비정상적인 발현 또는 활성과 관련된 다양한 질환의 치료에 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 암의 치료에 유용하다. 일부 실시형태에서, 본 발명에 따라 치료 가능한 암은 백혈병 및 림프종과 같은 조혈 악성 종양을 포함한다. 예시적인 림프종은 호지킨 또는 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, B-세포 림프종(예를 들어, 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)), 만성 림프구성 림프종(CLL), T-세포 림프종, 모양 세포 림프종 및 버킷 림프종을 포함한다. 예시적인 백혈병은 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL) 및 만성 골수성 백혈병(CML)을 포함한다.

본 발명의 화합물의 투여에 의해 치료 가능한 다른 암은 간암(예를 들어, 간세포 암종), 방광암, 골암, 신경교종, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 자궁내막암, 상피암, 식도암, 유잉 육종, 췌장암, 담낭암, 위암(gastric cancer), 위장관 종양, 두경부암, 장암, 카포시 육종, 신장암, 후두암, 간암(예를 들어, 간세포 암종), 폐 암, 전립선암, 직장암, 피부 암, 위암(stomach cancer), 고환암, 갑상선암 및 자궁암을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 투여에 의해 치료 가능함 암은 다발성 골수종, DLBCL, 간세포 암종, 방광암, 식도암, 두경부암, 신장암, 전립선암, 직장암, 위암, 갑상선암, 자궁암, 유방암, 신경교종, 여포성 림프종, 췌장암, 폐 암, 결장암 또는 흑색종이다.

본 발명의 화합물은 또한 심장학, 바이러스학, 신경변성, 염증 및 통증과 같은 질환 영역, 특히 질환이 PARP14의 과발현 또는 증가된 활성을 특징으로 하는 질환 영역에서 PARP14-관련 장애에 치료적 유용성을 가질 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 염증성 질환의 치료에 유용하다. 일부 실시형태에서, 본 발명에 따라 치료 가능한 염증성 질환은 염증성 장 질환(예를 들어, 크론병 또는 궤양성 대장염), 염증성 관절염, 염증성 탈수초성 질환, 건선, 알레르기 및 천식 패혈증, 알레르기성 기도 질환(예를 들어, 천식) 및 루프스를 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "세포"는 시험관내, 생체외 또는 생체내에 있는 세포를 지칭하도록 의미된다. 일부 실시형태에서, 생체외 세포는 포유동물과 같은 유기체로부터 절단된 조직 샘플의 일부일 수 있다. 일부 실시형태에서, 시험관내 세포는 세포 배양물의 세포일 수 있다. 일부 실시형태에서, 생체내 세포는 포유동물과 같은 유기체에서 살아 있는 세포이다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "접촉시키는"은 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템에서 지시된 모이어티를 함께 집합시키는 것을 지칭한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물과 PARP14를 "접촉시키는" 또는 세포와 "접촉시키는" 것은 PARP14를 갖는 인간과 같은 개체 또는 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것뿐만 아니라, 예를 들어, 본 발명의 화합물을 PARP14를 함유하는 세포 또는 정제된 제제를 함유하는 샘플에 도입하는 것을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 상호교환적으로 사용되는 용어 "개체" 또는 "환자"는 포유동물 및 특히 인간을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 어구 "치료적 유효량"은 연구자, 수의학자, 의사 또는 다른 임상의에 의해 시도되는 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 일으키는 활성 화합물 또는 약제학적 작용제의 양을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 1) 질환의 병리 또는 증상을 경험하거나 또는 나타내는 개체에서 질환을 저해하는 것(즉, 병리 및/또는 증상의 추가적인 발생을 저지하는 것) 또는 2) 질환의 병리 또는 증상을 경험하거나 또는 나타내는 개체에서 질환을 개선시키는 것(즉, 병리 및/또는 증상을 반전시키는 것)을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 "예방하는" 또는 "예방"은 질환에 취약할 수 있지만 질환의 병리 또는 증상을 아직 경험하거나 또는 나타내지 않은 개체에서 질환을 예방하는 것을 지칭한다.

병용 요법

예를 들어, 화학치료제 또는 다른 항암제, 면역 강화제, 면역억제제, 면역요법, 방사선, 항-종양 및 항-바이러스 백신, 사이토카인 요법(예를 들어, IL2, GM-CSF 등) 및/또는 카이네이스(타이로신 또는 세린/트레오닌), 후성유전 또는 신호 전달 저해제와 같은 1종 이상의 추가적인 약제학적 작용제 또는 치료 방법이 본 발명의 화합물과 조합될 수 있다. 작용제는 단일 투여 형태로 본 발명의 화합물과 조합될 수 있거나 또는 작용제는 별개의 투여 형태로서 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.

암의 치료를 위해 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 작용제는 화학치료제, 표적화된 암요법, 면역요법 또는 방사선 요법을 포함한다. 본 발명의 화합물은 유방암 및 다른 종양의 치료를 위해 항-호르몬제와 조합하여 효과적일 수 있다. 적합한 예는 타목시펜(tamoxifen) 및 토레미펜(toremifene)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 항-에스트로겐 작용제, 레트로졸(letrozole), 아나스트로졸 및 엑세메스테인(exemestane), 아드레노코르티코스테로이드(adrenocorticosteroid)(예를 들어, 프레드니손), 프로게스틴(progestin)(예를 들어, 메가스트롤 아세테이트(megastrol acetate)) 및 에스트로겐 수용체 길항제(예를 들어, 풀베스트란트(fulvestrant))를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 아로마테이스 저해제이다. 전립선암 및 다른 암의 치료를 위해 사용되는 적합한 항-호르몬 작용제도 또한 본 발명의 화합물과 조합될 수 있다. 이들은 플루타마이드(flutamide), 바이칼루타마이드(bicalutamide) 및 닐루타마이드(nilutamide)를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 항-안드로겐, 류프롤라이드(leuprolide), 고세렐린(goserelin), 트립토렐린(triptorelin) 및 히스트렐린(histrelin), LHRH 길항제(예를 들어, 데가렐릭스(degarelix), 안드로겐 수용체 차단제(예를 들어, 엔잘루타마이드(enzalutamide)) 및 안드로겐 생성을 저해하는 작용제(예를 들어, 아비라테론(abiraterone))를 포함하는 황체형성 호르몬-방출 호르몬(luteinizing hormone-releasing hormone: LHRH) 유사체를 포함한다.

혈관신생 저해제는 FGFR 저해제와 조합하여 일부 종양에서 효과적일 수 있다. 이들은 VEGF 또는 VEGFR에 대한 항체 또는 VEGFR의 카이네이스 저해제를 포함한다. VEGF에 대한 항체 또는 다른 치료적 단백질은 베바시주맙(bevacizumab) 및 아플리바셉트(aflibercept)를 포함한다. VEGFR 카이네이스의 저해제 및 다른 항-혈관신생 저해제는 수니티닙(sunitinib), 소라페닙(sorafenib), 악시티닙(axitinib), 세디라닙(cediranib), 파조파닙(pazopanib), 레고라페닙(regorafenib), 브리바닙(brivanib) 및 반데타닙(vandetanib)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.

적합한 화학치료제 또는 다른 항암제는, 예를 들어, 알킬화제(제한 없이, 질소 머스타드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 설포네이트, 나이트로소우레아 및 트라이아젠을 포함), 예컨대, 우라실 머스타드, 클로르메틴, 사이클로포스파마이드(Cytoxan™), 아이포스파마이드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트라이에틸렌-멜라민, 트라이에틸렌티오-포스포르아민, 부설판, 카무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진 및 테모졸로마이드를 포함한다.

다른 항암제(들)는 CTLA-4, 4-1BB, PD-1 및 PD-L1과 같은 공동자극 분자에 대한 항체 치료제 또는 사이토카인(IL-10, TGF-β 등)에 대한 항체를 포함한다. 예시적인 암 면역요법 항체는 알레투주맙(alemtuzumab), 이필리무맙(ipilimumab), 니볼루맙(nivolumab), 오파투무맙(ofatumumab) 및 리툭시맙(rituximab)을 포함한다.

대부분의 이들 화학치료제의 안전하고 효과적인 투여를 위한 방법은 당업계에 공지되어 있다. 또한, 이의 투여는 표준 문헌에 기술되어 있다. 예를 들어, 다수의 화학치료제의 투여는 문헌["Physicians' Desk Reference" (PDR, e.g., 1996 edition, Medical Economics Company, Montvale, NJ)]에 기술되어 있으며, 이의 개시내용은 그 전문이 제시하는 바와 같이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.

약제학적 제형 및 투여 형태

의약품으로 이용될 때, 본 발명의 화합물은 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체의 조합을 지칭한다. 이들 조성물은 약학 분야에 잘 알려진 방식으로 제조될 수 있고, 국부 또는 전신 치료가 바람직한지 여부 및 치료될 부위에 따라 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여는 경구, 국소(안과 및 비강내, 질 및 직장 전달을 포함하는 점막 포함), 폐(예를 들어, 분무기에 의한 것을 포함하는 분말 또는 에어로졸의 흡입(insufflation) 또는 취입(insufflation); 기관내, 비강내, 상피 및 경피), 안구 또는 비경구일 수 있다.

본 발명은 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 조합하여 활성 성분으로서 위의 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물의 제조시, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나 또는, 예를 들어, 캡슐, 사쉐, 종이 또는 다른 용기의 형태의 이러한 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로서 제공될 때, 이는 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반-고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 알약, 분말, 로젠지, 사쉐, 카쉐, 엘릭서, 현탁액, 에멀션, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질 중), 예를 들어, 최대 10 중량%의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사용 용액 및 멸균 패키지 분말의 형태일 수 있다.

조성물은 단위 투여 형태로 제형화될 수 있다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 기타 포유동물에 대해 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하며, 각각 단위는 적합한 약제학적 부형제와 회합하여 목적하는 치료적 효과를 생성하는 것으로 계산된 활성 물질의 미리 결정된 양을 포함한다.

활성 화합물은 넓은 투여 범위에 걸쳐 효과적일 수 있으며, 일반적으로 약제학적 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여된 화합물의 양은 일반적으로 개별 환자의 치료될 병태, 선택된 투여 경로, 투여된 실제 화합물, 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도 등을 포함한 관련 상황에 따라 의사에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다.

정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분은 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 포함하는 고체 예비-제형 조성물을 형성하기 위해 약제학적 부형제와 혼합된다. 이러한 예비-제형 조성물을 균질한 것으로 언급할 때, 활성 성분은 전형적으로 정제, 알약 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 단위 투여 형태로 쉽게 세분화될 수 있도록 조성물 전체에 고르게 분산된다. 그런 다음, 이 고체 예비-제형은, 예를 들어, 0.1㎎ 내지 약 500㎎의 본 발명의 활성 성분을 포함하는 위에 기술된 유형의 단위 투여 형태로 세분화될 수 있다.

본 발명의 정제 또는 알약은 장기간 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하기 위해 코팅되거나 또는 그렇지 않으면 배합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있고, 후자는 전자 위에 외피(envelope)의 형태이다. 두 성분은 위에서의 분해를 방지하고, 내부 성분을 십이지장으로 온전하게 통과시키거나 또는 지연 방출되도록 하는 역할을 하는 장용층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용층 또는 코팅을 위해 사용될 수 있고, 이러한 물질은 수많은 고분자산 및 고분자산과 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 이러한 물질의 혼합물을 포함한다.

본 발명의 화합물 및 조성물이 투여 경구로 또는 주사에 의한 투여를 위해서 혼입될 수 있는 액체 형태는 수성 용액, 적합하게 가향된 시럽, 수성 또는 유성 현탁액 및 면실유, 참깨유, 코코넛유 또는 땅콩유와 같은 식용유를 포함한 가향된 에멀션뿐만 아니라 엘릭서 및 유사한 약제학적 비히클을 포함한다.

흡입 또는 취입을 위한 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 수성 또는 유기 용매 중의 용액 및 현탁액, 또는 이들의 혼합물 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기에 기술된 바와 같은 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 국부 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 코 호흡 경로에 의해 투여된다. 조성물은 불활성 기체를 사용하여 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접적으로 흡입될 수 있거나 또는 분무 장치는 페이스 마스크 텐트 또는 간헐적 양압 호흡기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.

환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 투여될 것, 예방 또는 요법과 같은 투여의 목적, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다. 치료적 적용에서, 조성물은 질환을 이미 앓고 있는 환자에게 질환의 증상 및 이의 합병증을 치유하거나 또는 적어도 부분적으로 저지하는데 충분한 양으로 투여될 수 있다. 효과적인 용량은 치료될 질환 병태뿐만 아니라 환자의 질환의 중증도, 연령, 체중 및 일반 병태 등과 같은 인자에 따라 주치 임상의의 판단에 의해 달라질 것이다.

환자에게 투여되는 조성물은 위에 기재된 약제학적 조성물의 형태일 수 있다. 이러한 조성물은 종래의 멸균 기법에 의해 멸균될 수 있거나 또는 멸균 여과될 수 있다. 수성 용액은 그대로 사용하기 위해 포장되거나 또는 동결건조될 수 있으며, 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균 수성 담체와 조합된다.

본 발명의 화합물의 치료적 투여량은, 예를 들어, 치료가 이루어지는 특정 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강과 병태 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 약제학적 조성물에서 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는 투여, 화학적 특성(예를 들어, 소수성) 및 투여 경로를 포함한 수많은 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 비경구 투여를 위해 약 0.1 내지 약 10% w/v의 화합물을 포함하는 수성 생리학적 완충 용액으로 제공될 수 있다. 일부 전형적인 용량 범위는 하루당 약 1 ㎍/㎏ 내지 약 1 g/㎏ 체중이다. 일부 실시형태에서, 용량 범위는 하루당 약 0.01 ㎎/㎏ to 약 100 ㎎/㎏ 체중이다. 투여는 질환 또는 장애의 유형 및 진행 정도, 특정 환자의 전체 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적인 생물학적 효능, 부형제의 제형 및 투여 경로와 같은 변수에 좌우될 것이다. 유효 용량은 시험관내 또는 동물 모델 테스트 시스템으로부터 유래된 용량-반응 곡선으로부터 추정될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 항-바이러스제, 항암제, 백신, 항체, 면역 강화제, 면역 억제제, 항-염증제 등과 같은 임의의 약제학적 작용제를 포함할 수 있는 하나 이상의 추가적인 활성 성분과 조합하여 제형화될 수 있다.

실시예

장비: ¹H NMR 스펙트럼은 Bruker AVANCE 400㎒ 분광계를 사용하여 400㎒에서 기록되었다. MestReC 또는 MestReNova 소프트웨어를 사용하여 NMR 해석을 수행하여 화학적 이동 및 다중성을 할당하였다. 높이가 같거나 또는 같지 않은 두 개의 인접한 피크가 관찰되는 경우, 이러한 두 개의 피크는 다중선 또는 이중선으로 표시될 수 있다. 이중선의 경우, 이 소프트웨어를 사용하여 결합 상수가 할당될 수 있다. 임의의 주어진 예에서, 물 및/또는 용매 피크에 의한 모호성으로 인해 하나 이상의 양성자가 관찰되지 않을 수 있다. LCMS 장비 및 조건은 다음과 같다:

LC: 애질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies) 1290 시리즈, 2액 펌프, 다이오드 어레이 검출기. Agilent Poroshell 120 EC-C18, 2.7㎛, 4.6×50㎜ 칼럼. 이동상: A: 물 중 0.05% 폼산(v/v), B: ACN 중 0.05% 폼산(v/v). 유속: 25℃에서 1 ㎖/분. 검출기: 214㎚, 254㎚. 기울기 정지 시간, 10분. 시간표:

MS: G6120A, 사중극 LC/MS, 이온 공급원: ES-API, TIC: 70 m/z 내지 1000 m/z, 단편화: 60, 건조 가스 유동: 10 ℓ/분, 분무기 압력: 35 psi, 건조 가스 온도: 350℃, Vcap: 3000V.

샘플 준비: 샘플을 1 ㎎/㎖ 내지 10 ㎎/㎖의 ACN 또는 메탄올에 용해시킨 다음, 0.22㎛ 필터 막을 통해 여과하였다. 주사 부피: 1㎕ 내지 10㎕.

정의: ACN(아세토나이트릴); Boc(tert-뷰톡시카보닐); Boc₂O(다이-tert-뷰틸 다이카보네이트); CDCl₃(중수소화 클로로폼); CD₃OD(중수소화 메탄올); conc.(농축된); DCM(다이클로로메테인); DIPEA(N,N-다이아이소프로필에틸아민); DMF(N,N-다이메틸형태아마이드); DMSO(다이메틸설폭사이드); DMSO-d ₆ (중수소화 다이메틸설폭사이드); EDCI(1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드); ES-API(전자분무 대기압 이온화); EtOAc(에틸 아세테이트); g(그램); h(시간); HATU(1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리듐 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트); HOBt(하이드록시벤조트라이아졸); ¹H NMR(양성자 핵 자기 공명); HPLC(고성능 액체 크로마토그래피); Hz(헤르츠); KSAc(포타슘 티오아세테이트); L(리터); LCMS(액체 크로마토그래피-질량 분광분석법); M(몰); MeOH(메탄올); ㎎(밀리그램); ㎒(메가헤르츠); min(분); ㎖(밀리리터), m㏖(밀리몰); MsCl(메테인설폰일 클로라이드); NMP(N-메틸-2-피롤리돈); ppm(백만분의 일); RT(실온); TFA(트라이플루오로아세트산); THF(테트라하이드로퓨란); TIC(총 이온 크로마토그램); TLC(박층 크로마토그래피); v/v(부피/부피).

중간체의 합성

Int-1: tert-뷰틸 4-(아세틸티오)피페리딘-1-카복실레이트

DMF(200㎖) 중 tert-뷰틸 4-브로모피페리딘-1-카복실레이트(50g, 189.3m㏖)의 용액에 KSAc(25.9g, 227.1m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 N₂ 분위기하에 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(300㎖)에 붓고, EtOAc(300㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(500㎖×3)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 갈색 오일로서 표제 화합물(47.2g, 96.1%)을 수득하였다. ¹H NMR(400㎒, CDCl₃) δ 3.87 - 3.84(m, 2H), 3.64 - 3.57(m, 1H), 3.08 - 3.02(m, 2H), 2.31(s, 3H), 1.92 - 1.87(m, 2H), 1.58 - 1.45(m, 2H), 1.45(s, 9H).

Int-2: 4-(6-아미노헥실아미노)-2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)아이소인돌린-1,3-다이온 하이드로클로라이드

단계 1: tert-뷰틸 N-[6-[[2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-1,3-다이옥소-아이소인돌린-4-일]아미노]헥실]카바메이트

NMP(12㎖) 중 2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-4-플루오로-아이소인돌린-1,3-다이온(300㎎, 1.1m㏖; 시그마 알드리치(Sigma Aldrich)로부터 구입) 및 tert-뷰틸 N-(6-아미노헥실)카바메이트(258㎎, 1.2m㏖)의 용액에 DIPEA(280㎎, 2.2m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(5㎖)로 희석시키고, EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC(DCM:MeOH, 30:1, v/v)로 정제하여 녹색 고체로서 표제 화합물(200㎎, 39%)을 수득하였다. LCMS: [M+Na]⁺ 495.2.

단계 2: 4-(6-아미노헥실아미노)-2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)아이소인돌린-1,3-다이온 하이드로클로라이드

tert-뷰틸 N-[6-[[2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-1,3-다이옥소-아이소인돌린-4-일]아미노]헥실]카바메이트(200㎎, 0.42m㏖)의 용액에 HCl/EtOAc(10㎖, 18m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, EtOAc로 세척하여 녹색 고체로서 표제 화합물(140㎎, 81%)을 수득하였다. LCMS: [M+H]⁺ 373.2.

Int-3: S-((1r,4r)-4-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)사이클로헥실) 에테인티오에이트

단계 1: (1s,4s)-4-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)사이클로헥실 메테인설포네이트

N₂ 분위기하에 실온에서 DCM(25㎖) 중 tert-뷰틸((1s,4s)-4-하이드록시사이클로헥실)카바메이트(5g, 23.2m㏖) 및 트라이에틸아민(4.7g, 46.5m㏖)의 용액에 MsCl(4.0g, 34.8m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하고, 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(DCM:MeOH, 15:1, v/v)로 정제하여 6.4g의 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR(400㎒, DMSO-d ₆) δ 6.90 - 6.82(m, 1H), 4.8(br s, 1H), 3.35 - 3.32(m, 1H), 3.15(s, 3H), 1.94 - 1.88(m, 2H), 1.71 - 1.59(m, 4H), 1.51 - 1.46(m, 2H), 1.39(s, 9H).

단계 2: S-((1r,4r)-4-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)사이클로헥실) 에테인티오에이트

DMF(15㎖) 중 (1s,4s)-4-((tert-뷰톡시카보닐)아미노)사이클로헥실 메테인설포네이트(3.3g, 11.3m㏖)의 용액에 KSAc(1.9g, 16.9m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 N₂ 분위기하에 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 물(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:EtOAc, 15:1, v/v)로 정제하여 갈색 고체로서 표제 화합물(0.9g, 29% 수율)을 수득하였다. LCMS: [M+H]⁺ 274.3.

Int-4: 8-[[2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-1,3-다이옥소-아이소인돌린-4-일]아미노]옥탄산

NMP(2㎖) 중 2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-4-플루오로-아이소인돌린-1,3-다이온(100㎎, 0.36m㏖; 시그마 알드리치로부터 구입)의 용액에 8-아미노옥탄산(69㎎, 0.43m㏖) 및 DIPEA(234㎎, 1.8m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 10㎖의 1N HCl로 희석시키고, EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(DCM:MeOH, 40:1에서 20:1, v/v)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(50㎎, 33%)을 수득하였다. LCMS: [M+H]⁺ 416.2.

Int-5: 3-[[2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-1,3-다이옥소-아이소인돌린-4-일]아미노]프로판산

NMP(4㎖) 중 2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-4-플루오로-아이소인돌린-1,3-다이온(200㎎, 0.72m㏖; 시그마 알드리치로부터 구입)의 용액에 3-아미노프로판산(97㎎, 1.1m㏖) 및 DIPEA(467㎎, 3.6m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1N HCl(10㎖)로 희석시키고, EtOAc(10㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC(DCM:MeOH=20:1, v/v)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(60㎎, 24%)을 수득하였다. LCMS: [M+H]⁺ 346.1.

실시예 1: 2-(4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-일)- N -(6-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아미노)헥실)아세트아마이드 트라이플루오로아세테이트

단계 1: 2-아미노-4,6-다이플루오로-벤조산

0℃에서 1N NaOH(137㎖, 137m㏖) 중 4,6-다이플루오로인돌린-2,3-다이온(25.0g, 136.5m㏖)의 현탁액에 H₂O₂(30%, 45.0㎖)를 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(200㎖)에 붓고, 1N HCl로 pH를 6 내지 7로 조정하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 황색 고체로서 표제 화합물(21.7g, 92%)을 수득하였다. LCMS: [M+H]⁺ 174.1.

단계 2: 메틸 2-아미노-4,6-다이플루오로-벤조에이트

DMF(1ℓ) 중 2-아미노-4,6-다이플루오로-벤조산(94.0g, 543.0m㏖) 및 K₂CO₃(112.6g, 814.5m㏖)의 현탁액에 아이오도메테인(92.5g, 651.6m㏖)을 N₂ 분위기하에 적가하고, 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(3.5ℓ)로 반응 정지시키고, 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하였다. 케이크를 20:1 석유 에터:EtOAc의 용액 1ℓ로 세척하고, 진공하에 건조시켜 갈색 고체로서 표제 화합물(89g, 88%)을 수득하였다. LCMS: [M+H]⁺ 188.1.

단계 3: 메틸 2-아미노-4-(사이클로펜틸아미노)-6-플루오로벤조에이트

DMSO(5㎖) 중 메틸 2-아미노-4,6-다이플루오로벤조에이트(3g, 16.0m㏖, 1.0 당량)의 용액에 사이클로펜탄아민(2.73g, 32.0m㏖, 2.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(5㎖)로 희석시키고, DCM(40㎖×2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:DCM, 40:1, v/v 대 석유 에터:EtOAc, 30:1에서 20:1, v/v)로 정제하여 적색 고체로서 표제 화합물(863㎎, 21%)을 수득하였다. LCMS: [M+H]⁺ 253.1.

단계 4: 2-(클로로메틸)-7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온

다이옥산(240.0㎖, 960m㏖) 중 4N HCl 중 메틸 2-아미노-4-(사이클로펜틸아미노)-6-플루오로벤조에이트(48.0g, 190.3m㏖) 및 2-클로로아세토나이트릴(60.2㎖, 951.3m㏖)의 혼합물을 100℃에서 밀봉된 튜브에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 석유 에터:EtOAc의 10:1 용액의 770㎖로 희석시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 케이크를 진공하에 건조시켜 갈색 고체로서 표제 화합물(56.0g, 99.5% 수율)을 수득하였다. LCMS: [M+H]⁺ 296.1.

단계 5: tert-뷰틸 4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)메틸) 티오)피페리딘-1-카복실레이트

THF(20㎖) 중 2-(클로로메틸)-7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온(1g, 3.4m㏖) 및 tert-뷰틸 4-아세틸설판일피페리딘-1-카복실레이트(1.1g, 4.1m㏖)의 용액에 2M NaOH(6.8㎖, 13.5m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(50㎖)로 희석시키고, EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(DCM:MeOH, 30:1, v/v)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(500㎎, 31%)을 수득하였다. LCMS: [M+H]⁺ 477.2.

단계 6: 7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드

EtOAc 중 40㎖의 1.5M HCl 중 tert-뷰틸 4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-카복실레이트(450㎎, 0.94m㏖)의 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 황색 고체로서 7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-(4-피페리딜설판일메틸)-3H-퀴나졸린-4-온(350㎎, 98.5% 수율)을 수득하였다. LCMS: [M+H]⁺ 377.2.

¹H NMR(400㎒, DMSO-d ₆) δ 8.90(br s, 1H), 8.77(br s, 1H), 6.53(s, 1H), 6.51(d, J=14.0 Hz, 1H), 3.80 - 3.77(m, 1H), 3.73(s, 2H), 3.25 - 3.22(m, 2H), 3.17 - 3.11(m, 1H), 2.94- 2.86(m, 2H), 2.16 - 2.13(m, 2H), 2.02 - 1.93(m, 2H), 1.78 - 1.66(m, 4H), 1.63 - 1.52(m, 2H), 1.50 - 1.42(m, 2H).

단계 7: tert-뷰틸 2-[4-[[7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3H-퀴나졸린-2-일]메틸설판일]-1-피페리딜]아세테이트

NMP(10㎖) 중 7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-2-((피페리딘-4-일티오)메틸)퀴나졸린-4(3H)-온 하이드로클로라이드(1.0g, 2.4m㏖)의 용액에 tert-뷰틸 2-브로모아세테이트(567㎎, 2.91m㏖) 및 K₂CO₃(1.0g, 7.26m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과액을 물(30㎖)로 희석시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(DCM:MeOH, 100:1에서 50:1, v/v)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(430㎎, 36%)을 수득하였다. LCMS: [M+H]⁺ 491.1.

단계 8: 2-[4-[[7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3H-퀴나졸린-2-일]메틸설판일]-1-피페리딜]아세트산 하이드로클로라이드

2M HCl/EtOAc(12㎖, 24m㏖) 중 tert-뷰틸 2-[4-[[7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3H-퀴나졸린-2-일]메틸설판일]-1-피페리딜]아세테이트(430㎎, 0.88m㏖)의 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 황색 고체로서 표제 화합물(390㎎, 94.5% 수율)을 수득하였다. LCMS: [M+Na]+ 435.2.

단계 9: 2-[4-[[7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3H-퀴나졸린-2-일]메틸설판일]-1-피페리딜]-N-[6-[[2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-1,3-다이옥소-아이소인돌린-4-일]아미노]헥실]아세트아마이드 트라이플루오로아세테이트

N₂ 분위기하에 DMF(20㎖) 중 2-[4-[[7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3H-퀴나졸린-2-일]메틸설판일]-1-피페리딜]아세트산 하이드로클로라이드(127㎎, 0.27m㏖) 및 4-(6-아미노헥실아미노)-2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)아이소인돌린-1,3-다이온 하이드로클로라이드(110㎎, 0.27m㏖)의 용액에 EDCI(258㎎, 1.35m㏖), HOBt(91㎎, 0.67m㏖) 및 DIPEA(139㎎, 1.08m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(30㎖)로 희석시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:EtOAc, 1:1, v/v), 역상 칼럼(바이오타지(Biotage), 물 중 45% 내지 55% ACN, 0.1% TFA) 및 분취 HPLC(시마즈(Shimadzu), Sepax BR 분취-C18, 10㎛, 250×21.2㎜ 칼럼, 0.1% TFA를 포함한 물 중 ACN의 기울기로 용리, 20 ㎖/분의 유속)로 정제하여 녹색 고체로서 표제 화합물(85㎎, 35% 수율)을 수득하였다. LCMS: [M+H]+ 789.2. ¹HNMR(400㎒, DMSO-d ₆) δ 11.11(s, 1H), 9.73(s, 1H), 8.55 - 8.44(m, 1H), 7.60 - 7.57(m, 1H), 7.10 - 7.08(m, 1H), 7.04 - 7.02(m, 1H), 6.88(s, 1H), 6.56 - 6.36(m, 3H), 5.07 - 5.03(m, 1H), 3.96 - 3.74(m, 3H), 3.59(s, 1H), 3.50 - 3.41(m, 2H), 3.34 - 3.25(m, 2H), 3.20 - 2.99(m, 4H), 2.97 - 2.84(m, 2H), 2.63 - 2.54(m, 2H), 2.22 - 2.21(m, 2H), 2.09 - 1.84(m, 4H), 1.80 - 1.63(m, 4H), 1.61 - 1.52(m, 4H), 1.49 - 1.39(m, 4H), 1.37 - 1.27(m, 4H).

실시예 2: (2 S ,4 R )-1-((S)-2-(7-(2-(4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-일)아세트아미도)헵탄아미도)-3,3-다이메틸뷰타노일)-4-하이드록시- N -(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사마이드

단계 1: 에틸 7-[[2-[4-[[7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3H-퀴나졸린-2-일]메틸설판일]-1-피페리딜]아세틸]아미노]헵타노에이트

N₂ 분위기하에 실온에서 DMF(10㎖) 중 2-[4-[[7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3H-퀴나졸린-2-일]메틸설판일]-1-피페리딜]아세트산 하이드로클로라이드(200㎎, 0.42m㏖; 실시예 1로부터, 단계 8)의 용액에 에틸 7-아미노헵타노에이트(160㎎, 0.92m㏖), EDCI(265㎎, 1.38m㏖), 트라이에틸아민(233㎎, 2.3m㏖) 및 HOBt(187㎎, 1.38m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(20㎖×3)로 추출하고, 합한 유기층을 물(20㎖)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켜 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 분취 TLC(DCM:MeOH, 10:1, v/v)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(170㎎, 61% 수율)을 수득하였다. LCMS: [M+H]⁺ 590.2.

단계 2: 7-[[2-[4-[[7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3H-퀴나졸린-2-일]메틸설판일]-1-피페리딜]아세틸]아미노]헵타노산

MeOH(5㎖/) 중 에틸 7-[[2-[4-[[7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3H-퀴나졸린-2-일]메틸설판일]-1-피페리딜]아세틸]아미노]헵타노에이트(168㎎, 0.28m㏖)의 용액에 2N NaOH(0.57㎖, 1.14m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 황색 고체로서 표제 화합물(128㎎, 0.23m㏖, 80% 수율)을 수득하였다. LCMS: [M+H]⁺ 562.1.

단계 3: (2S,4R)-1-((S)-2-(7-(2-(4-(((7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)피페리딘-1-일)아세트아미도)헵탄아미도)-3,3-다이메틸뷰타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사마이드

NMP(5㎖) 중 7-[[2-[4-[[7-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로-4-옥소-3H-퀴나졸린-2-일]메틸설판일]-1-피페리딜]아세틸]아미노]헵타노산(50㎎, 0.09m㏖)의 용액에 (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-다이메틸-뷰타노일]-4-하이드록시-N-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카복사마이드(115㎎, 0.27m㏖), EDCI(42㎎, 0.27m㏖), HOBt(36㎎, 0.27m㏖), DIPEA(46㎎, 0.36m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물을 첨가하고, 생성된 현탁액을 여과하였다. 여과액을 분취-HPLC(시마즈, Sepax BR 분취-C18, 10㎛, 250×21.2㎜ 칼럼, 0.1% TFA를 포함한 물 중 ACN의 기술기로 용리, 20 ㎖/분의 유속)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(5㎎, 6% 수율)을 수득하였다. LCMS: [M+H]⁺ 975.2. ¹HNMR(400㎒, CD₃OD) δ 8.98 (s, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 5H), 6.47 (t, J=12.0 Hz, 2H), 4.65 - 4.62 (m, 1H), 4.58 - 4.51 (m, 3H), 4.38 - 4.34(t, J=15.6 Hz, 1H), 3.91 - 3.78 (m, 5H), 3.70 - 3.60 (m, 2H), 3.25 - 3.21 (m, 2H), 3.13 - 3.07 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.30 - 2.19 (m, 5H), 2.11 - 2.00 (m, 4H), 1.87 - 1.83 (m, 2H), 1.79 - 1.75(m, 2H), 1.69 - 1.64(m, 2H), 1.62 - 1.50(m, 6H), 1.34 - 1.29(m, 6H), 1.03(s, 9H).

실시예 3: 8-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아미노)- N -((1r,4r)-4-(((5-플루오로-4-옥소-7-((테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메톡시)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥실)옥탄아마이드

단계 1: 2,6-다이플루오로-4-하이드록시-벤조산

물(933㎖) 중 2,6-다이플루오로-4-하이드록시-벤조나이트릴(200g, 1290m㏖)의 용액에 물(533㎖) 중 NaOH(181g, 4513m㏖)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 6N HCl로 pH를 2로 조정하였다. 현탁액을 여과하였다. 케이크를 물(500㎖)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물(222.2g, 99% 수율)을 수득하였다. LCMS: [M-H] 173.0.

단계 2: 메틸 2,6-다이플루오로-4-하이드록시-벤조에이트

0℃에서 메탄올(3500㎖) 중 2,6-다이플루오로-4-하이드록시-벤조산(811g, 4658m㏖)의 용액에 티오닐 클로라이드(1386g, 11646m㏖)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물(2500㎖)로 희석시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하였다. 케이크를 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 회백색 고체로서 표제 화합물(739g, 84% 수율)을 수득하였다. LCMS: [M+H]⁺ 189.1.

단계 3: 메틸 2,6-다이플루오로-4-(테트라하이드로피란-4-일메톡시)벤조에이트

DMSO(150㎖) 중 메틸 2,6-다이플루오로-4-하이드록시-벤조에이트(20g, 106m㏖), 4-(브로모메틸)테트라하이드로피란(22.8g, 127.6m㏖) 및 K₂CO₃(22g, 160m㏖)의 혼합물을 질소 분위기하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(1000㎖)로 희석하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켜 황색 고체로서 표제 화합물(30g, 99% 수율)을 수득하였다. LCMS: [M+H]⁺ 287.2.

단계 4: 메틸 2-[(2,4-다이메톡시페닐)메틸아미노]-6-플루오로-4-(테트라하이드로피란-4-일메톡시)벤조에이트

NMP(200㎖) 중 메틸 2,6-다이플루오로-4-(테트라하이드로피란-4-일메톡시)벤조에이트(30g, 105m㏖), (2,4-다이메톡시페닐)메탄아민(23.6㎖, 157.2m㏖) 및 K₂CO₃(36.2g, 262m㏖)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물(1500㎖)로 희석시키고, EtOAc(300㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 황색 고체로서 표제 화합물(40g, 88% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR(400㎒, DMSO-d ₆) δ 8.05 - 8.03(m, 1H), 7.18 - 7.16(m, 1H), 6.59(s, 1H), 6.49 - 6.45(m, 1H), 6.05 - 6.01(m, 2 H), 4.26(d, 2 H, J=5.6 Hz), 3.90 - 3.83(m, 4 H), 3.81(s, 3 H), 3.75(s, 6 H), 3.35 - 3.29(m, 2 H), 1.96 - 1.91(m, 1 H), 1.68 - 1.62(m, 2 H), 1.31 - 1.26(m, 2 H).

단계 5: 메틸 2-아미노-6-플루오로-4-(테트라하이드로피란-4-일메톡시)벤조에이트

DCM(200㎖) 중 메틸 2-[(2,4-다이메톡시페닐)메틸아미노]-6-플루오로-4-(테트라하이드로피란-4-일메톡시)벤조에이트(40g, 92m㏖) 및 트라이에틸실레인(29.5㎖, 184.6m㏖)의 용액에 TFA(100㎖, 1346m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 수성 NaHCO₃ 용액으로 pH를 8 내지 9로 조정하고, EtOAc(400㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 황색 고체로서 표제 화합물(20g, 77% 수율)을 수득하였다. LCMS: [M+H]⁺ 284.2.

단계 6: 2-(클로로메틸)-5-플루오로-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온

2N HCl/다이옥산(120㎖, 240m㏖) 중 메틸 2-아미노-6-플루오로-4-(테트라하이드로피란-4-일메톡시)벤조에이트(20g, 71m㏖) 및 2-클로로아세토나이트릴(13.4㎖, 211.8m㏖)의 혼합물을 질소 분위기하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 여과에 의해 수집하고, EtOAc(100㎖) 및 물(100㎖)로 세척하였다. 잔류물을 진공하에 건조시켜 황색 고체로서 표제 화합물(14g, 61%)을 수득하였다. LCMS: [M+H]⁺ 327.1.

단계 7: tert-뷰틸((1r,4r)-4-(((5-플루오로-4-옥소-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥실)카바메이트

THF(2㎖) 중 2-(클로로메틸)-5-플루오로-7-(테트라하이드로피란-4-일메톡시)-3H-퀴나졸린-4-온(200㎎, 0.61m㏖) 및 S-[4-(tert-뷰톡시카보닐아미노)사이클로헥실] 에테인티오에이트(201㎎, 0.73m㏖)의 용액에 2N NaOH(2㎖, 4m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 물(20㎖)로 반응 중지시키고, 혼합물을 EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(DCM:MeOH, 30:1, v/v)로 정제하여 갈색 고체로서 표제 화합물(250㎎, 78%)을 수득하였다. LCMS: [M+H]⁺ 522.3.

단계 8: 2-[(4-아미노사이클로헥실)설판일메틸]-5-플루오로-7-(테트라하이드로피란-4-일메톡시)-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드

1N HCl/EtOAc(5㎖, 5m㏖) 중 tert-뷰틸((1r,4r)-4-(((5-플루오로-4-옥소-7-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥실)카바메이트(250㎎, 0.48m㏖)의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 감압하에 농축시켜 갈색 고체로서 표제 화합물(120㎎, 55%)을 수득하였다. LCMS: [M+H]⁺ 422.3.

단계 9: 8-[[2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-1,3-다이옥소-아이소인돌린-4-일]아미노]-N-[4-[[5-플루오로-4-옥소-7-(테트라하이드로피란-4-일메톡시)-3H-퀴나졸린-2-일]메틸설판일]사이클로헥실]옥탄아마이드

DMF(1㎖) 중 8-[[2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-1,3-다이옥소-아이소인돌린-4-일]아미노]옥탄산(50㎎, 0.12m㏖)의 용액에 HATU(69㎎, 0.18m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 DIPEA(31㎎, 0.24m㏖) 및 2-[(4-아미노사이클로헥실)설판일메틸]-5-플루오로-7-(테트라하이드로피란-4-일메톡시)-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드(66㎎, 0.14m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10㎖)로 희석시키고, EtOAc(15㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC(DCM:MeOH, 20:1, v/v)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(45㎎, 46%)을 수득하였다. LCMS: [M+H]⁺ 819.0. ¹H NMR(400㎒, DMSO-d ₆) δ 12.16(s, 1H), 11.10(s, 1H), 7.64 - 7.53(m, 2H), 7.10 - 7.06(m, 1H), 7.03 - 6.99(m, 1H), 6.91 - 6.85(m, 2H), 6.59 - 6.49(m, 1H), 5.10 - 4.99(m, 1H), 4.01 - 3.93(m, 2H), 3.92 - 3.84(m, 2H), 3.59(s, 2H), 3.53 - 3.44(m, 1H), 3.31 - 3.27(m, 2H), 2.94 - 2.81(m, 1H), 2.73 - 2.64(m, 1H), 2.62 - 2.54(m, 1H), 2.05 - 1.95(m, 6H), 1.90 - 1.72(m, 2H), 1.70 - 1.61(m, 2H), 1.59 - 1.50(m, 2H), 1.49 - 1.41(m, 2H), 1.37 - 1.09(m, 15H).

실시예 4: 3-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아미노)- N -((1 r ,4 r )-4-(((5-플루오로-4-옥소-7-((테트라하이드로-2 H -피란-4-일)메톡시)-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-일)메틸)티오)사이클로헥실)프로판아마이드

DMF(1㎖) 중 2-[(4-아미노사이클로헥실)설판일메틸]-5-플루오로-7-(테트라하이드로피란-4-일메톡시)-3H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드(30㎎, 0.07m㏖; 실시예 3으로부터, 단계 8) 및 EDCI(25㎎, 0.13m㏖)의 용액에 HOBt(18㎎, 0.13m㏖), 트라이에틸아민(27㎎, 0.26m㏖) 및 3-[[2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-1,3-다이옥소-아이소인돌린-4-일]아미노]프로판산(27㎎, 0.08m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물(2㎖)을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 미정제 물질을 역상 칼럼(H₂O/ACN=60/40 v/v)으로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(15㎎, 31%)을 수득하였다. LCMS: [M+H]⁺ 748.9; ¹HNMR(400㎒, DMSO-d ₆) δ 12.18(s, 1H), 11.10 (s, 1H), 7.08 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.56(m, 1H), 7.12(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.02(d, J=6.8 Hz, 1H), 6.91 - 6.87(m, 2H), 6.71(s, 1H), 5.07 - 5.01(m, 1H), 3.98 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.88 - 3.86(m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.55 - 3.45(m, 3H), 3.36 - 3.27(m, 2H), 2.90 - 2.84(m, 1H), 2.74 - 2.64(m, 1H), 2.60 - 2.56(m, 1H), 2.45 - 2.42(m, 1H), 2.39 - 2.31 (m, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 4H), 1.80 - 1.76 (m, 2H), 1.68 - 1.65(m, 2H), 1.38 - 1.23(m, 4H), 1.20 - 1.08(m, 2H).

실시예 A. PARP14의 저해에 대한 효소적 검정

인간 PARP14의 촉매 도메인(1611번 잔기 내지 1801번 잔기, GenBank 등록 번호 NM_017554)을 대장균 세포에서 과발현시켰다. N-말단 His-TEV 융합 태그를 사용하여 세포 용해물로부터 단백질을 정제하였다. 효소적 검정에서 사용하기 위해 단백질 상에 His-TEV 태그를 남겨 두었다.

바이오티닐화된 나이코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드(biotinylated nicotinamide adenine dinucleotide: 바이오틴-NAD)에 의해 PARP14의 자가-변이(auto-modification)을 모니터링하는 분해-향상 란탄족 형광 면역검정(dissociation-enhanced lanthanide fluorescence immunoassay: DELFIA)을 사용하여 PARP14 효소적 저해를 측정하였다. Mosquito(티티피 랩테크(TTP Labtech))를 사용하여 384-웰 니켈-코팅된 흰색 마이크로플레이트(써모(Thermo))에서 각 테스트 화합물의 1㎕의 용량 반응 곡선을 발견하였다. 검정 완충액(20mM HEPES pH=8, 100mM NaCl, 0.1% 소 혈청 알부민, 2mM DTT 및 0.002% Tween20)에 40㎕의 PARP14를 추가하여 50㎕ 부피에서 반응을 수행하고, 25℃에서 30분 동안 테스트 화합물과 인큐베이션한 다음, 10㎕의 바이오틴-NAD(바이오로그(Biolog))를 첨가하였다. PARP14 및 바이오틴-NAD의 최종 농도는 각각 50nM 및 3μM이었다. 25℃에서 3시간 동안 반응을 진행한 다음, 5㎕의 10 mM 비변형 나이코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드(시그마-알드리치)로 반응을 중지시켰다. 반응 중지된 반응물을 100㎕의 TBST 세척 완충액(50mM Tris-HCl, 150mM NaCl 및 0.1% Tween20)으로 3회 세척하였다. 다음으로, 세척하고 건조시킨 플레이트에 DELFIA 검정 완충액(퍼킨 엘머)에 희석된 25㎕의 DELFIA 유로퓸-N1 스트렙타비딘(퍼킨 엘머(Perkin Elmer))을 첨가하였다. 25℃에서 30분 동안 인큐베이션한 후, 플레이트를 TBST 세척 완충액으로 5회 세척하였다. 마지막으로, 25㎕의 DELFIA 향상 용액을 첨가하였다. 5분 인큐베이션 후, 플레이트를 340㎚의 여기 및 615㎚의 방출을 사용하여 LANCE/DELFIA 탑 미러(퍼킨 엘머)가 장착된 Envision 플레이트판독기에서 판독하여 각각의 웰에 존재하는 유료퓸의 양을 측정하고, 자가변이 반응에서 전달된 바이오틴-NAD의 양을 통지하였다. 2% DMSO 비히클의 음성 대조군 또는 100μM의 루카파립의 양성 대조군을 포함하는 대조군 웰을 사용하여 아래 기재된 바와 같이 저해%를 계산하였다:

여기서 ex615_cmpd는 화합물 처리된 웰로부터의 방출이고, ex615_min은 루카파립 처리된 양성 대조군 웰로부터의 방출이며, ex615_max는 DMSO 처리된 음성 대조군 웰로부터의 방출이다.

저해% 값은 화합물 농도의 함수로 플로팅하였고, 다음 4개-매개변수 적합을 적용하여 IC₅₀ 값을 얻었다:

여기서 상단과 하단은 일반적으로 float형이 허용되지만, 3개-매개변수 적합에서는 각각 100 또는 0으로 고정될 수 있다. Hill 계수는 일반적으로 float형이 허용되지만, 3개-매개변수 적합에서 1로 고정될 수도 있다. Y는 저해%이고, X는 화합물 농도이다.

본 명세서에서 정의된 바와 같이 Q기에 해당하는 소정의 화합물에 대한 IC₅₀ 데이가 아래 표 A-1에 제공된다("+"는 1μM 미만이고; "++"는 1μM 이상 10μM 미만이고; "+++"는 10μM 이상임).

실시예 B: PARP14 분해 검정

KYSE270 세포를 6-웰 플레이트에 0.5e⁶ 세포/웰의 밀도로 시딩하고, 밤새 인큐베이션하였다. 일단 부착되면, 세포를 농도를 증가시키면서 실시예 1 내지 4의 화합물로 처리하거나(0.001μM, 0.01μM, 0.1μM, 1μM 및 10μM; 0.003μM, 0.03μM, 0.3μM 및 3μM도 실시예 1의 화합물에 대해 평가됨) 또는 DMSO로 24시간 동안 처리하였다. 배지를 부드럽게 흡인하고, 세포를 얼음 위에 있는 동안 2㎖의 얼음 냉각된 PBS로 3회 세척하였다. PBS를 완전히 흡인하고, 75㎕의 새로 준비된 용해 완충액(써모 피셔(Thermo Fisher) 78501)을 세포에 첨가한 후, 완충액으로 긁어내었다. 용해물을 미세원심분리 튜브에 수집하고, 얼음 위에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 용해물을 4℃에서 15분 동안 10,000rpm에서 원심분리하고, 상청액을 새로운 미세원심분리 튜브에 수집하였다. Pierce BCA 단백질 검정 키트(써모 피셔 23250)와 호환되는 환원제를 사용하여 단백질 농도를 측정하였다. 5% β-머캅토에탄올을 포함하는 로딩 완충액(LI-COR 928-40004)에 샘플을 제조하고, 95℃에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 단백질 용해물을 웰당 60㎍의 단백질을 포함한 MOPS 실행 완충액의 4% 내지 12% Tris-아세테이트 겔에서 분리하였다. 웨스턴 블롯 전달은 14분 동안 20볼트로 PVDF 막(LI-COR Immobilon)으로 수행하였다. 일차 항체(PARP14: 사내 제작 마우스 항체(15A6 Lot1C), β-액틴: D6A8(8457))를 실온에서 2시간 동안 오디세이 차단 완충액(LI-COR 927-50000)을 사용하여 1:1,000 희석으로 인큐베이션하고, 이차 항체(LI-COR 926-68072, 926-32211)로 검출하였다. 마우스 항체 15A6 Lot1C는 재조합 인간 PARP14 촉매 도메인 단백질로 면역화하여 생성하였다. 하이브리도마 융합 후, 모 클론을 PARP14 촉매 도메인에 대한 반응성에 대해 스크리닝한 다음, 이를 서브클로닝하여 15A6-1을 포함하는 단일클론을 생성하였다. 단일클론상청액을 THP-1 및 THP-1 PARP14 KO 세포에 대한 웨스턴 블롯팅에 의해 테스트하여 반응성을 확인하였다. PARP14 항체는 1ℓ의 무혈청 배지 + 2% 저 IgG FBS에서 15A6-1 하이브리도마 단일클론을 배양하여 생성하였다. 항체를 단백질 G 친화성 크로마토그래피에 의해 배양 배지로부터 정제하였다.

24시간 동안 실시예 1 내지 4의 화합물로 KYSE270 세포를 처리하면 PARP14가 용량 의존적으로 고갈된다. 더 높은 농도에서, 실시예 1, 3 및 4는 "후크 효과(hook effect)"로 알려져 있으며 문헌[Crews et al, Nature Chem. Biol. 2015, 11, 611]에 기술되어 있는 삼원 복합-매개성 메커니즘과 일치하는 효능의 개선을 보여준다. 도 1은 실시예 1의 화합물에 대한 PARP14 분해 검정의 웨스턴 블롯을 보여준다. 도 2는 실시예 2의 화합물에 대한 PARP14 분해 검정의 웨스턴 블롯을 보여준다. 도 3은 실시예 3의 화합물에 대한 PARP14 분해 검정의 웨스턴 블롯을 보여준다. 도 4는 실시예 4의 화합물에 대한 PARP14 분해 검정의 웨스턴 블롯을 보여준다.

실시예 C: 다양한 암 유형에서 PARP14의 mRNA 발현 수준

도 5는 이들의 매칭된 정상 조직과 비교하여 다양한 암 유형에서 PARP14의 mRNA 발현 수준을 예시한다. RNA 시퀀싱 데이터는 암 게놈 컨소시엄(The Cancer Genome Consortium: TCGA)에서 다운로드하여 분석하였다. 개별점은 개별 샘플로부터의 값을 나타내고, 박스는 데이터의 사분위간(interquartile) 또는 중간 50%를 나타내며, 수평선은 그룹 중앙값, 수직선은 데이터의 상위 및 하위 사분위수(quartile)를 나타낸다. PARP14 mRNA는 여러 암 유형에서 정상 조직에 비해 더 높은 것이 분명하다. BLCA=방광암, BRCA=유방암, ESCA=식도암, HNSC=두경부암, KIRP=유두신장암, KIRC=투명세포신장암, READ=직장암, STAD=위암, THCA=갑상선암, UCEC - 자궁암. * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001, 윌콕슨 테스트.

실시예 D: 세포에서 IL-10 생성의 감소

도 6a 및 도 6b는 실시예 1의 화합물을 사용한 시험관내 처리가 IL-4로 자극된 M2-유사 대식세포에서 IL-10 생성을 감소시킴을 예시한다. 도 6a는 실험적 레이아웃을 보여준다.

말초 인간 혈액에서 단핵구를 단리하고, M-CSF 및 실시예 1의 화합물(1μM, 0.1μM 또는 0.01μM)의 존재하에 72시간 동안 배양하였다. M-CSF는 단핵구를 M-0 대식세포로 분화시킨다. 그 뒤에, 배지를 IL-4 및 실시예 1의 화합물(1μM, 0.1μM 또는 0.01μM)을 함유하는 새로운 배지로 교체하고, 세포를 추가로 48시간 동안 인큐베이션하였다.

도 6b는 위에 기재된 바와 같이 처리된 세포의 ELISA에 의해 측정된 조직 배양 상청액에서 IL-10 수준을 보여준다.

전혈로부터의 일차 인간 단핵구의 단리: 건강한 공여자로부터 수집된 전혈(iSPECIMEN; 500㎖)로부터 일차 단핵구를 단리하였다. 혈액을 EasySep 완충액(스템셀 테크놀로지스(STEMCELL Technologies) 20144)으로 1:1의 비로 희석시키고, 제조사의 지침에 따라 PBMC 단리를 위해 SepMate 튜브(스템셀 테크놀로지스 85450)에 있는 lymphoprep(스템셀 테크놀로지스 07811)에 적층하였다. 단리된 PBMC를 풀링하고, EasySep 완충액으로 세척하고, RBC 용해를 위해 적절한 부피의 암모늄 클로라이드 용액(스템셀 테크놀로지스 07850; 10㎖ 내지 15㎖)에 재현탁하고, 10분 동안 부드럽게 흔들었다. EasySep 완충액으로 총 부피를 40㎖로 증가시켜 RBC 용해물을 희석한 다음, 세포를 1500rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 계수를 위해 새로운 EasySep 완충액을 사용하여 PBMC를 재현탁하였다. EasySep 인간 단핵구 단리 키트(스템셀 테크놀로지스 19359)를 사용하여 제조사의 지침에 따라 PBMC 세포 집단으로부터 단핵구를 단리하였다. 후속 검정을 위한 계수 및 시딩을 위해 농축된 단핵구 세포 집단을 새로운 EasySep 완충액에 재현탁하였다.

단핵구에서 대식세포로의 분화, M2 분극화 및 PARP14 저해: 제0일에 단핵구를 12-웰 플레이트에 배지 1㎖당 100만개 세포의 밀도로 50 ng/㎖의 M-CSF(스템셀 테크놀로지스 78057)를 함유하는 ImmunoCult SF 대식세포 배지(스템셀 테크놀로지스 10961)에 시딩하고, 6일 동안 대식세포로 성장시키고 분화시켰다. 제4일에, 배지의 초기 부피의 절반을 각각의 웰에 첨가하였다. 단핵구 시딩 6일 후, 세포를 25 ng/㎖의 인간 재조합 IL-4(스템셀 테크놀로지스 78045)로 처리하고, 72시간에 샘플을 수집하였다(배지 및 세포). 시딩 후 제6일에 세포를 1 μ㏖/ℓ, 0.1 μ㏖/ℓ 및 0.01 μ㏖/ℓ의 실시예 1의 화합물 또는 DMSO로 처리하였다.

IL-10 결정: 인간 일차 M2 대식세포의 상청액에서 IL-10의 수준을 제조사의 지침에 따라 IL-10 ELISA 키트(스템셀 테크놀로지스 02013)로 결정하였다. 간략하게는, 표시된 시점에서 상청액을 수집하고, 사용할 준비가 될 때까지 -80℃에 보관하기 전 임의의 부유 세포를 고갈시켰다. IL-10 농도를 키트의 IL-10 표준 곡선에서 결정하고, 총 세포 단백질로 정규화하였다.

본 명세서에 기재된 것 외에 본 발명의 다양한 변형은 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변형은 또한 첨부된 청구범위의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다. 본 출원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물을 포함하는 각각의 참고문헌은 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.

Claims (59)

1. 하기 화학식 (A1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
   Q-L¹-E (A1)
   식 중,
   Q는 하기 화학식 I로 표시되는 모이어티이고:
   

   

   ,
   상기 식에서:
   W는 CR^W 또는 N이고;
   X는 CR^X 또는 N이며;
   Y는 CR^Y 또는 N이고;
   Z는 CR^Z 또는 N이되;
   W, X, Y 및 Z 중 2개 이하가 동시에 N이고;
   고리 A는 단일고리형 또는 다중고리형 C_3-14 사이클로알킬이거나 또는 고리 A는 단일고리형 또는 다중고리형 4 내지 18원 헤테로사이클로알킬이되, 고리 A는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R^A로 선택적으로 치환되고, 고리 A는 고리 A가 다중고리형일 때 비-방향족 고리를 통해 화학식 I의 -(L)_m- 모이어티에 부착되며;
   L은 -(CR⁵R⁶)_t-, -(CR⁵R⁶)_p-O-(CR⁵R⁶)_q-, -(CR⁵R⁶)_p-S-(CR⁵R⁶)_q-, -(CR⁵R⁶)_p-NR³-(CR⁵R⁶)_q-, -(CR⁵R⁶)_p-CO-(CR⁵R⁶)_q-, -(CR⁵R⁶)_r-C(O)O-(CR⁵R⁶)_s-, -(CR⁵R⁶)_r-CONR³-(CR⁵R⁶)_s-, -(CR⁵R⁶)_p-SO-(CR⁵R⁶)_q-, -(CR⁵R⁶)_p-SO₂-(CR⁵R⁶)_q-, -(CR⁵R⁶)_r-SONR³-(CR⁵R⁶)_s- 또는 -NR³CONR⁴-이고;
   R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택되고;
   R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 H 및 C_1-4 알킬로부터 선택되며;
   R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 H, 할로, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알킬, 아미노, C_1-4 알킬아미노 및 C_2-8 다이알킬아미노로부터 선택되고;
   각각의 R^A는 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, C_3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-4 알킬, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, C(=NR^e1)R^b1, C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1S(O)R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1 및 S(O)₂NR^c1R^d1로부터 독립적으로 선택되되; 상기 R^A의 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, C_3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-4 알킬, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬은 각각 Cy¹, Cy¹-C_1-4 알킬, 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1S(O)R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1 및 S(O)₂NR^c1R^d1로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
   R^W, R^X, R^Y 및 R^Z는 각각 독립적으로 H, 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, C_3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-4 알킬, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, C(=NR^e2)R^b2, C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2S(O)R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2로부터 선택되되; 상기 R^W, R^X, R^Y 또는 R^Z의 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, C_3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-4 알킬, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬은 각각 Cy², Cy²-C_1-4 알킬, 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2S(O)R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
   W가 CR^W이고, X가 CR^X이고, Y가 CR^Y이고 그리고 Z가 CR^Z일 때, R^W, R^X, R^Y 및 R^Z 중 적어도 하나는 H가 아니며;
   각각의 Cy¹은 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴-C_1-4 알킬, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1S(O)R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1 및 S(O)₂NR^c1R^d1로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 각각 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴, C_3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
   각각의 Cy²는 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴-C_1-4 알킬, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2S(O)R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 각각 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴, C_3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
   각각의 R^a1, R^b1, R^c1, R^d1, R^a2, R^b2, R^c2 및 R^d2는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-4 알킬, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되되, 상기 R^a1, R^b1, R^c1, R^d1, R^a2, R^b2, R^c2 또는 R^d2의 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-4 알킬, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬은 Cy³, Cy³-C_1-4 알킬, 할로, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, CN, OR^a3, SR^a3, C(O)R^b3, C(O)NR^c3R^d3, C(O)OR^a3, OC(O)R^b3, OC(O)NR^c3R^d3, NR^c3R^d3, NR^c3C(O)R^b3, NR^c3C(O)NR^c3R^d3, NR^c3C(O)OR^a3, C(=NR^e3)NR^c3R^d3, NR^c3C(=NR^e3)NR^c3R^d3, S(O)R^b3, S(O)NR^c3R^d3, S(O)₂R^b3, NR^c3S(O)₂R^b3, NR^c3S(O)₂NR^c3R^d3 및 S(O)₂NR^c3R^d3으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
   각각의 Cy³은 할로, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, CN, OR^a3, SR^a3, C(O)R^b3, C(O)NR^c3R^d3, C(O)OR^a3, OC(O)R^b3, OC(O)NR^c3R^d3, NR^c3R^d3, NR^c3C(O)R^b3, NR^c3C(O)NR^c3R^d3, NR^c3C(O)OR^a3, C(=NR^e3)NR^c3R^d3, NR^c3C(=NR^e3)NR^c3R^d3, S(O)R^b3, S(O)NR^c3R^d3, S(O)₂R^b3, NR^c3S(O)₂R^b3, NR^c3S(O)₂NR^c3R^d3 및 S(O)₂NR^c3R^d3으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 각각 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴, C_3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬이며;
   R^a3, R^b3, R^c3 및 R^d3은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-4 알킬, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_6-10 아릴, C_3-7 사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-4 알킬, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴-C_1-4 알킬 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알킬 및 C_1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
   또는 R^c1 및 R^d1은 이들이 부착된 N 원자와 함께 할로, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, CN, OR^a3, SR^a3, C(O)R^b3, C(O)NR^c3R^d3, C(O)OR^a3, OC(O)R^b3, OC(O)NR^c3R^d3, NR^c3R^d3, NR^c3C(O)R^b3, NR^c3C(O)NR^c3R^d3, NR^c3C(O)OR^a3, C(=NR^e3)NR^c3R^d3, NR^c3C(=NR^e3)NR^c3R^d3, S(O)R^b3, S(O)NR^c3R^d3, S(O)₂R^b3, NR^c3S(O)₂R^b3, NR^c3S(O)₂NR^c3R^d3 및 S(O)₂NR^c3R^d3으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하거나;
   또는 R^c2 및 R^d2는 이들이 부착된 N 원자와 함께 할로, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, CN, OR^a3, SR^a3, C(O)R^b3, C(O)NR^c3R^d3, C(O)OR^a3, OC(O)R^b3, OC(O)NR^c3R^d3, NR^c3R^d3, NR^c3C(O)R^b3, NR^c3C(O)NR^c3R^d3, NR^c3C(O)OR^a3, C(=NR^e3)NR^c3R^d3, NR^c3C(=NR^e3)NR^c3R^d3, S(O)R^b3, S(O)NR^c3R^d3, S(O)₂R^b3, NR^c3S(O)₂R^b3, NR^c3S(O)₂NR^c3R^d3 및 S(O)₂NR^c3R^d3으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
   각각의 R^e1, R^e2 및 R^e3은 H, C_1-4 알킬 및 CN으로부터 독립적으로 선택되며;
   m은 0 또는 1이고,
   n은 0, 1 또는 2이며;
   p는 0, 1 또는 2이고;
   q는 0, 1 또는 2이되, p+q는 0, 1 또는 2이며;
   r은 0 또는 1이고;
   s는 0 또는 1이되, r+s는 0 또는 1이며; 그리고
   t는 1, 2 또는 3이고;
   L¹은 모이어티 Q 및 모이어티 E에 공유적으로 연결되는 링커이며;
   E는 E3 유비퀴틴 라이게이스에 결합하는 E3 유비퀴틴 라이게이스 결합 모이어티이고; 그리고
   물결선은 L¹기에 대한 부착점을 나타내며;
   임의의 전술한 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬기는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 고리-형성 헤테로원자를 포함하고;
   임의의 전술한 헤테로사이클로알킬기의 하나 이상의 고리-형성 C 또는 N 원자는 옥소(=O)기로 선택적으로 치환되며; 그리고
   임의의 전술한 헤테로사이클로알킬기의 하나 이상의 고리-형성 S 원자는 1개 또는 2개의 옥소(=O)기로 선택적으로 치환된다.
2. 제1항에 있어서, 링커 L¹은 1 내지 3개의 R^q 치환기로 선택적으로 치환된 1개 내지 40개, 1개 내지 30개, 1개 내지 25개, 1개 내지 20개, 1개 내지 15개, 1개 내지 10개 또는 1개 내지 5개 사슬 원자의 사슬이되, L¹의 하나 이상의 사슬 탄소 원자는 카보닐(C=O)을 형성하기 위해 산화될 수 있고, 상기 하나 이상의 N 및 S 사슬 원자는 각각 선택적으로 산화되어 아민 옥사이드, 설폭사이드 또는 설폰일기를 형성할 수 있으며; 그리고
   각각의 R^q는 OH, CN, -COOH, NH₂, 할로, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, C_1-6 알킬티오, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬, C_3-6 사이클로알킬, NH(C_1-6 알킬) 및 N(C_1-6 알킬)₂로부터 독립적으로 선택되되, 상기 R^q의 C_1-6 알킬, 페닐, C_3-6 사이클로알킬, 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬 및 5 내지 6원 헤테로아릴은 각각 할로, OH, CN, -COOH, NH₂, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 할로알킬, C_1-4 할로알콕시, 페닐, C_3-10 사이클로알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 4 내지 6원 헤테로사이클로알킬로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
3. 제1항에 있어서, 링커 L¹은 하기 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
   

   

   
   각각의 G는 -C(O)-, -NR^GC(O)-, -NR^G-, -O-, -S-, -C(O)O-, -OC(O)NR^G-, -NR^GC(O)NR^G-, -S(O₂)- 또는 -S(O)NR^G-로부터 독립적으로 선택되고;
   각각의 R^G는 H, 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택되며;
   a는 0 또는 1이고;
   b는 0 또는 1이며; 그리고
   c는 0 또는 1이되, 상기 물결선은 모이어티 Q 및 모이어티 E에 대한 부착점을 나타낸다.
4. 제3항에 있어서, a는 1이고, b는 1이고, c는 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
5. 제3항에 있어서, a는 0이고, b는 1이고, c는 0인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
6. 제3항에 있어서, a는 1이고, b는 1이고, c는 0인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
7. 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 G는 -C(O)- 및 -NR^GC(O)-로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
8. 제1항에 있어서, 링커 L¹은,
   

   

   ,

   

   ,

   

   ,

   

   로부터 선택되되, 상기 물결선은 모이어티 Q 및 모이어티 E에 대한 부착점을 나타내는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, E는 폰 히펠-린다우(Von Hippel-Lindau: VHL) E3 유비퀴틴 라이게이스 결합 모이어티인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, E는 다음으로부터 선택되는 구조를 갖는 모이어티인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    

    

    ,

    

    ,

    

    ,

    

    ,

    

    ,

    

    ,

    

    ,

    

    ,

    

    ,

    

    ,

    

    ,

    

    및

    

    
    상기 물결선은 L¹기에 대한 부착점을 나타낸다.
11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, E는 다음의 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    

    

    
    상기 물결선은 L¹에 대한 부착점을 나타낸다.
12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, E는 다음의 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    

    

    
    상기 물결선은 L¹에 대한 부착점을 나타낸다.
13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, E는 다음의 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    

    

    
    상기 물결선은 L¹에 대한 부착점을 나타낸다.
14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, W는 CR^W이고; X는 CR^X이고; Y는 CR^Y이고; 그리고 Z는 CR^Z인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, W는 N이고; X는 CR^X이고; Y는 CR^Y이고; 그리고 Z는 CR^Z인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, W는 CR^W이고; X는 N이고; Y는 CR^Y이고; 그리고 Z는 CR^Z인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
17. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, W는 CR^W이고; X는 CR^X이고; Y는 N이고; 그리고 Z는 CR^Z인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
18. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, W는 CR^W이고; X는 CR^X이고; Y는 CR^Y이고; 그리고 Z는 N인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R^A로 선택적으로 치환된 단일고리형 또는 다중고리형 C_3-14 사이클로알킬이되, 고리 A는 고리 A가 다중고리형일 때 비-방향족 고리를 통해 화학식 I의 -(L)_m- 모이어티에 부착되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R^A로 선택적으로 치환된 사이클로헥실인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R^A로 선택적으로 치환된 단일고리형 또는 다중고리형 4 내지 18원 헤테로사이클로알킬이되, 고리 A는 고리 A가 다중고리형일 때 비-방향족 고리를 통해 화학식 I의 -(L)_m- 모이어티에 부착되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
22. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R^A로 선택적으로 치환된 피페리딘일인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
23. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R^A로 선택적으로 치환된 피페리딘-4-일인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, L은 -CH₂-인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, m은 0인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
26. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
27. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R¹ 및 R²는 둘 다 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R^A는 C_1-6 알킬, OR^a1, C(O)R^b1, NR^c1R^d1 및 S(O)₂R^b1로부터 독립적으로 선택되되; 상기 C_1-6 알킬은 Cy¹, Cy¹-C_1-4 알킬, 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1C(=NR^e1)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1S(O)R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1 및 S(O)₂NR^c1R^d1로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
30. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R^A는 할로, C_1-6 할로알킬, OR^a1, C(O)NR^c1R^d1 및 C(O)OR^a1로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R^W, R^X, R^Y 및 RZ는 H, 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-4 알킬, CN, OR^a2, C(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2 및 NR^c2C(O)R^b2로부터 독립적으로 선택되되; 상기 R^W, R^X, R^Y 및 R^Z의 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬 및 C_6-10 아릴-C_1-4 알킬은 각각 Cy², Cy²-C_1-4 알킬, 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2S(O)R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
32. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, W는 CR^W이고, R^W는 H가 아닌, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
33. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R^W는 할로인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
34. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R^W는 F인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, X는 CR^X이고, R^X는 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 CR^Y이고, R^Y는 H가 아닌, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
37. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 CR^Y이고, R^Y는 C_1-6 알킬, OR^a2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, C(=NR^e2)R^b2, C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2S(O)R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2 및 NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
38. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 CR^Y이고, R^Y는 C_1-6 알킬, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 할로, CN, OR^a2, SR^a2, C(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, C(=NR^e2)R^b2, C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2S(O)R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2 및 NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2로부터 독립적으로 선택되되, 상기 R^Y의 C_1-6 알킬, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 각각 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, OR^a2, NR^c2R^{d2 및} S(O)₂R^b2로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
39. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 CR^Y이고, R^Y는 NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, C(=NR^e2)R^b2, C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2C(=NR^e2)NR^c2R^d2, NR^c2S(O)R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2 및 NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2.로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
40. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 CR^Y이고, R^Y는 C_1-6 알킬 및 OR^a2로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R^a2는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, C_3-7 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-4 알킬, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬로부터 선택되되, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, C_3-7 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-4 알킬, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬은 각각 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, 할로, CN, OR^a3, C(O)R^b3, C(O)OR^a3 및 S(O)₂R^b3으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
42. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 CR^Y이고, R^Y는 NR^c2R^d2 및 NR^c2C(O)R^b2로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R^c2 및 R^d2는 각각 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, C_3-7 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-4 알킬, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되되, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_6-10 아릴, C_3-7 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C_6-10 아릴-C_1-4 알킬, C_3-7 사이클로알킬-C_1-4 알킬 및 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬-C_1-4 알킬은 각각 C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, 할로, CN, OR^a3, C(O)R^b3, C(O)OR^a3 및 S(O)₂R^b3으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 CR^Z이고, R^Z는 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 하기 화학식 II를 갖는 모이어티인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    

    

    
    상기 물결선은 L¹기에 대한 부착점을 나타낸다.
46. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 하기 화학식 IIIA, IIIB, IIIC, IIID 또는 IIIE를 갖는 모이어티인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    상기 물결선은 L¹기에 대한 부착점을 나타낸다.
47. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 하기 화학식 IVA 또는 IVB를 갖는 모이어티인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    

    

    
    상기 물결선은 L¹기에 대한 부착점을 나타낸다.
48. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (A2)를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    

    

    .
49. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (A3)을 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    

    

    .
50. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (A4)를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    

    

    .
51. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (A5)를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    

    

    .
52. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (A6)을 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    

    

    .
53. 제1항에 있어서, 상기 화합물은,
    

    

    ,
    

    

    ,
    

    

    및
    

    

    ;
    또는 임의의 전술한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
54. 약제학적 조성물로서, 제1항 내지 제53항 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
55. PARP14를 분해하는 방법으로서, 제1항 내지 제53항 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 PARP14와 접촉시키는 단계를 포함하는, PARP14를 분해하는 방법.
56. 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제53항 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법.
57. 제56항에 있어서, 상기 암은 다발성 골수종, DLBCL, 간세포 암종, 방광암, 식도암, 두경부암, 신장암, 전립선암, 직장암, 위암, 갑상선암, 자궁암, 유방암, 신경교종, 여포성 림프종, 췌장암, 폐 암, 결장암 또는 흑색종인, 암을 치료하는 방법.
58. 치료를 필요로 하는 환자에서 염증성 질환을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제53항 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 질환을 치료하는 방법.
59. 세포에서 IL-10을 줄이는 방법으로서, 제1항 내지 제53항 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 세포와 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 IL-10을 줄이는 방법.

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